В статье приведены результаты обследования 85 пациентов с неонатальными судорогами (НС). Обсуждаются вопросы патогенеза и терапии этих состояний, показана важность современных инструментальных методов обследования и наиболее частые отдаленные последствия НС.
Modern approach to the understanding and treatment of neonatal seizures
Article conducted the results of the survey 85 patients with neonatal seizures (NS). Discussed questions the pathogenesis and treatment of these conditions, the importance of modern instrumental methods of examination and the most frequent long-term consequences of NA.
Несмотря на то, что неонатальные судороги (НС) являются следствием множества причин, основные из них, по мнению большинства исследователей, ишемически-гипоксическая энцефалопатия, интракраниальный геморраж, инфекции и конгенитальные мальформации. Все перечисленные диагнозы являются весьма обобщенными и не соответствуют требованиям современной классификации перинатальных поражений нервной системы . Несмотря на тот факт, что судороги новорожденных достоверно считаются признаком серьезного неврологического повреждения мозга, они вызывают множество научных споров о патогенезе. Например, НС - следствие повреждения мозга или то, что называют судорогами, повреждает мозг? К сожалению, факторы риска НС еще недостаточно изучены. Неонатальные судороги часты и могут быть первыми проявлениями неврологических дисфункций после различных повреждений. Приступы у новорожденных клинически значимы, прежде всего, потому, что очень немногие из них являются идиопатическими. Дальнейшие исследования, ведущие к своевременной диагностике основного состояния, важны, т.к. раннее начало может улучшить прогноз.
Неонатальные судороги приводят к нефизиологическому апоптозу, но не ясно, ведет ли это к дальнейшему клинически значимому повреждению нейронов при всех типах судорог, возможно ли предотвратить негативные последствия с помощью проводимой терапии. Поэтому многие клиницисты не уверены, когда требуется лечение припадков и как оценивать адекватность лечения.
Незрелый мозг кажется более склонным к судорогам; они более распространены в период новорожденности, чем в любое другое время в течение жизни. Это может свидетельствовать о более раннем развитии возбуждающих синапсов, преобладающих над тормозными влияниями, на ранних стадиях созревания. Распространенность клинических судорог у младенцев, родившихся в срок, составляет 0.7-2.7 на 1000 живорожденных. Заболеваемость выше у недоношенных младенцев - от 57,5 до 132 на 1000 живорожденных (вес при рождении <1500 г).
У 75% больных эпилепсия дебютирует в детском возрасте. Таким образом, в дальнейшем в большинстве случаев неврологи наблюдают эволюцию эпилепсии. Поэтому наиболее значимо время дебюта эпилепсии, ее адекватная терапия с основной целью - избежать трансформации одних эпилептических приступов в другие, добившись максимального их контроля.
Неонатальные судороги достоверно признаны одним из основных неврологических синдромов детей первых 4 недель жизни. На сегодняшний день это одна из наиболее дискутабельных проблем неврологии, начиная с определения. Если считать, что НС - генерализованная реакция нервной системы новорожденного на различные неврологические, соматические, эндокринные и метаболические расстройства , то можно относиться к ним как к преходящему, не требующему терапии симптому, весьма широко представленному в неонатологии. Известны и многие другие определения неонатальных судорог. К сожалению, ни одно из них не требует ни поиска причин, ни исследования последствий НС. Мы отдаем предпочтение точке зрения большинства неврологов, которые считают НС первым достоверным признаком тяжелого поражения мозга новорожденного, за исключением идиопатических судорог, встречающихся значительно реже . Большой разброс в статистике чаще всего указывает на ее несовершенство по многим объективным причинам. Минимальная частота НС наиболее типична для малоразвитых стран, где НС часто оказываются незамеченными ни неонатологами, ни родителями новорожденных, а методы диагностики несовершенны . Очень важен для клиницистов и малоизвестен тот факт, что для новорожденных более типичны скрытые судороги, их также называют электрографическими приступами. Большинство электрических припадков не сопровождаются клиническими коррелянтами. В то же время не все клинические припадки коррелируют с изменениями ЭЭГ. Неонатальные судороги отличаются по клиническому описанию от приступов у взрослых, и приступы у недоношенных детей отличаются от приступов у детей, рожденных в срок. Организация коры головного мозга, синаптогенез и миелинизация эфферентных нейронов слабо развиты у новорожденных, что редко приводит к бисинхронному распространению возбуждения. Поэтому для новорожденных более типичны фрагментарные припадки, и электрическая активность может не распространяться на поверхности электродов ЭЭГ. Только с помощью такого метода исследования как видео-ЭЭГ-мониторинг возможна дифференциальная диагностика различных вариантов апноэ . Феномен электроклинического разобщения чаще всего определяется у новорожденных с фрагментарными приступами, генерализованными тоническими и фокальными миоклоническими пароксизмами, которые могут не сопровождаться одновременными ЭЭГ-коррелятами.
Анализ литературы последних десятилетий показывает, что большинство авторов и в России, и за рубежом склоняется к гипоксически-ишемическим поражениям мозга в перинатальном периоде как основной причине возникновения НС . J.M. Rennie (1997) считает, что судороги представляют собой общий ответ мозга на произошедший инсульт . D. Evans, M. Levene (1998) обращают особенное внимание на значение гипоксии-ишемии средней степени тяжести и тяжелой, когда НС появляются в первые 24 часа жизни ребенка и имеют неблагоприятный прогноз . А H. Tekgul, K. Gauvreau с соавторами (2006), проведя исследование 89 детей с НС, указывают, что в 82% случаев у новорожденных этой группы была выявлена глобальная церебральная гипоксия-ишемия, которая привела к летальному исходу у 7% детей и у 28% к грубым неврологическим изменениям в возрасте 12-18 месяцев . Общепринятый в литературе термин гипоксически-ишемического поражения мозга иногда заменяют устаревшим понятием «гипоксически-ишемическая энцефалопатия». Так или иначе, критерии этого наиболее частого и угрожающего жизни состояния в перинатологии до сих пор не определены. Это совокупность показателей, к которым относятся оценка по шкале Апгар не только при рождении, но и через 5 минут, степень выраженности ацидоза, необходимость в ИВЛ, судороги и другие. Причинами НС являются многие патологические процессы матери и ребенка, в том числе метаболические нарушения, врожденные корковые мальформации, инфекции, из которых чаще всего бактериальный менингит.
Актуальность исследования неонатальных судорог определяется не только их недостаточной изученностью, но и в большей степени их тяжелыми неврологическими последствиями, к которым относят двигательные нарушения, когнитивный дефицит, социальную дезадаптацию и формирование поздней эпилепсии. Многие научные исследования посвящены поиску факторов риска развития НС, которые могли бы способствовать совершенствованию алгоритма ведения пациента с НС в зависимости от причины возникновения, неврологической симптоматики в первые часы жизни, показателей энергетического баланса организма новорожденного и инструментальных методов исследования .
Учитывая симптоматический характер большинства неонатальных судорог, мы поставили перед собой основную задачу - определить удельный вес перинатальной патологии мозга и, в частности интранатальной, в развитии НС. Не менее важным нам представляется оценка современных подходов к наблюдению и лечению пациентов с НС в практическом здравоохранении. Одной из задач мы считаем создание алгоритма ведения новорожденного с НС.
Материалы и методы . В исследование включены 85 детей в возрасте от 1 месяца до 17 лет, перенесших неонатальные судороги. Исключение составляли новорожденные с идиопатическими НС. Тщательная оценка акушерского и раннего постнатального анамнеза сочеталась с неврологическим осмотром ребенка. Пациентов в возрасте от 1 мес. до 1 года было 33 (1-я группа), от 1 года до 5 лет - 40 (2-я группа) и от 5 лет до 17 лет - 12 (3-я группа).
В 1-й возрастной группе у 76% пациентов в первые дни жизни, кроме НС, была верифицирована церебральная ишемия II-III степени, причем у 24% новорожденных она сочеталась с внутрижелудочковыми кровоизлияниями и у 18% - с синдромом угнетения ЦНС. О неврологических последствиях перинатальной патологии мозга принято говорить к возрасту 12-18 мес. У 52% пациентов с НС к 1 году жизни установлен диагноз эпилепсии и у 71% сформировался стойкий неврологический дефицит. У всех младенцев, по результатам УЗДГ, нарушения кровотока сочетались с признаками перенесенной гипоксии. Неоспоримым общепринятым алгоритмом обследования новорожденных с НС в мире является нейровизуализация (МРТ и КТ). Ни одному новорожденному из обследованных нами детей первой группы нейровизуализация на первом месяце жизни проведена не была. У 29% обследованных детей с повторяющимися эпилептическими приступами, по данным МРТ и РКТ, выявлены грубые изменения - к возрасту 1 года превалировала картина внутренней желудочковой гидроцефалии и кистозно-атрофические изменения полушарий головного мозга. НСГ, как наиболее доступный метод диагностики, была проведена у 60% пациентов с НС. У 9 обследованных детей преобладали перивентрикулярные кисты, у 4 - внутри-желудочковые кровоизлияния, еще у 5 - признаки внутрижелудочковой гидроцефалии. Данные офтальмоскопии, проведенной 65% пациентам, показали у 30% частичную атрофию зрительных нервов, у 70% - явления ангиопатии сетчатки разной степени выраженности.
При анализе данных анамнеза пациентов 2 возрастной группы (1 год - 5 лет) больших статистических различий в симптоматике первых дней жизни мы не отметили. В дальнейшем у 60% детей сформировался детский церебральный паралич, у 22% пациентов он сочетался с симптоматической фокальной эпилепсией и у 18% - с симптоматическим синдромом Веста. То есть к 5 годам более трети (40%) детей, перенесших НС, страдали эпилепсией. По данным МРТ, проведенной 13 детям из 40, у 13% обнаружена смешанная желудочковая гидроцефалия, у 10% - кистозно-атрофические изменения, у 7% отмечалась аномалия развития головного мозга, в частности, гипоплазия мозолистого тела. По результатам УЗДГ, у 30% пациентов преобладала асимметрия кровотока по позвоночным артериям, причем, у 20% из них она сочеталась с выраженной венозной дистонией, у 7% пациентов описаны признаки перенесенной гипоксии.
У всех 12 пациентов 3-й группы (5-17 лет) в периоде новорожденности отмечалась церебральная ишемия II-III степени; 100% показатель ишемических нарушений в этой группе, на наш взгляд, не имеет объективных причин, но еще раз позволяет отметить высокую частоту гипоксии-ишемии у новорожденных с НС. Степень ишемии преобладала у глубоконедоношенных детей, так же как и частота неврологических последствий. Данные неврологического осмотра и инструментальных методов исследования не отличались от двух предыдущих групп, что позволило нам сделать вывод о формировании неврологических исходов к возрасту 12-18 месяцев у детей с НС. Значимым отличием 3-й возрастной группы от первых двух мы считаем частоту головных болей (73%) и когнитивных нарушений в виде снижения памяти, восприятия, концентрации внимания у 62% пациентов, прошедших тестирование у психолога. Именно в этой группе пациентов можно достоверно судить об отдаленных последствиях неонатальных судорог. И наиболее частыми из поздних осложнений оказались цефалгии, по сути, перинатально обусловленные, и синдром дефицита внимания.
Диагноз эпилепсии сегодня требует обязательного проведения ЭЭГ-мониторинга, то есть продолженной записи ЭЭГ. К сожалению, мы обнаружили, что даже рутинная ЭЭГ не проводится всем пациентам с НС ни в первые дни жизни, ни в течение первого ее года. Поводом для проведения этого исследования послужили только начавшиеся приступы, которые требовали дифференциации с эпилептическими. Непрерывная ЭЭГ рекомендована для детей с перинатальной патологией ЦНС и НС, чтобы не пропустить судороги в случае их визуального отсутствия, определить частоту и продолжительность приступов. К сожалению, доступ к ЭЭГ-мониторингу ограничен в большинстве клиник, и интерпретация во многом зависит от специалиста, проводящего ЭЭГ, требуя значительного опыта. Обнаружение интериктальных нарушений фоновой ЭЭГ полезно для определения прогноза как у доношенных, так и у недоношенных новорожденных. Худший прогноз связан с паттерном «вспышка-угнетение» и персистированием стойких низкоамплитудных волн.
33 пациентам с НС в возрасте от 3 мес. до 17 лет в условиях стационара проведен видео-ЭЭГ-мониторинг. При мониторировании бодрствования в фоновой записи в 60,6% случаев (20 человек) на ЭЭГ зарегистрированы органические изменения. У подавляющего большинства - 72,7% пациентов (24 человека) во время исследования зарегистрирована эпилептиформная активность. У 15,2% (5 человек), госпитализированных в отделение детей грудного и раннего возраста с поражением центральной нервной системы и нарушением психики с диагнозом симптоматический синдром Веста, отмечались электроэнцефалографические изменения, характерные для различных вариантов модифицированной гипсаритмии.
При симптоматической фокальной и мультифокальной эпилепсии регистрировались региональные и мультирегиональные эпилептиформные изменения в 51,5% (17 человек) случаев, в 3% случаев (1 человек) отмечались комплексы, напоминающие доброкачественные эпилептиформные паттерны детства. У одного ребенка на ЭЭГ зарегистрировано угнетение корковой ритмики.
21 пациенту видео-ЭЭГ-мониторинг проводился после получения результатов рутинной ЭЭГ. При первичном проведении рутинной ЭЭГ эпилептиформные нарушения были выявлены у 23,8 % детей с неонатальными судорогами в анамнезе. Видео-ЭЭГ мониторинг бодрствования и сна выявил эпилептиформную активность в 85,7% случаях, причем в 61,9% случаях эпилептиформная активность была выявлена впервые лишь при проведении ЭЭГ-мониторингового обследования, то есть метод рутинной ЭЭГ с применением стандартной методики регистрации биоэлектрической активности мозга не выявил эпилептиформных нарушений. Изолированно, только в состоянии сна, эпилептиформная активность выявлена в 28,6% случаев, что увеличивает значимость проведения ЭЭГ мониторинговых исследований в данном физиологическом состоянии.
Главная цель в терапии неонатальных судорог - это купирование симптомов основного заболевания и поддержание оптимальных параметров дыхания, глюкозо-электролитного состава крови и теплового режима. Наибольшие дебаты вызывает вопрос - лечить или не лечить НС? Длительные или плохо контролируемые неонатальные судороги ассоциируются с худшим результатом, чем редкие или легко контролируемые припадки, но тяжесть лежащих в их основе расстройств может вести к плохому контролю приступов и неблагоприятному исходу. Нет никаких клинических данных, которые показывают, что противосудорожное лечение изменяет неврологический исход при контроле лежащих в основе неврологических нарушений. Многие из наиболее часто используемых схем АЭП являются неэффективными в купировании всех приступов, клинических или электрических. Аномальная активность ЭЭГ сохраняется у значительной части новорожденных, которые показывают клинически позитивный ответ на АЭП.
Вероятно, необходимо пытаться контролировать частые или длительные приступы, особенно, если нарушаются гомеостаз, вентиляция легких и показатели кровяного давления. Считается необходимым назначать АЭП при наличии трех приступов в час и больше, или если один приступ продолжается 3 минуты и более. После клинического контроля приступов сохраняющиеся ЭЭГ приступы редко лечат, поскольку они, как правило, краткие и фрагментарные - дальнейшее наращивание дозировок увеличивает риск побочных эффектов. Многие противосудорожные средства угнетают дыхание и нарушают функции миокарда. Длительность терапии также вызывает немалые дискуссии, но при контроле приступов в течение недели и нормальном неврологическом статусе обычно АЭП отменяют.
Препаратом первого выбора в неонатальной практике до сих пор остается фенобарбитал (ФБ) в дозе 20-40 мг/кг/сут в 2 приема. В то же время последние исследования показывают, что ФБ купирует только клинический компонент судорог и не влияет на частоту и длительность «электрических приступов», то есть формируется феномен электроклинического разобщения. Препаратом второй очереди выбора считается дифенин в дозе 10-20 мг/кг/сут. Исследования последних лет показывают хороший эффект вальпроатов в дозе 20 мг/кг/сут. Появились данные о положительном действии топирамата в неонатальной практике. Достоверных сравнительных данных о преимуществе определенного АЭП в терапии НС на сегодняшний день не получено.
Выводы
1. Неонатальные судороги в большинстве случаев являются следствием перинатального поражения мозга новорожденного, а наиболее часто гипоксии-ишемии.
2. Большая часть НС не визуализируется и проявляет себя лишь скрытыми, «электрическими» приступами.
3. На сегодняшний день не существует алгоритма ведения пациентов с НС. ЭЭГ-мониторинг и нейровизуализация проводятся исключительно редко в первые дни и месяцы жизни ребенка.
4. Лечение НС дискутируется, но требует прежде всего устранения причины развития НС, начиная с первых минут жизни.
5. Последствиями НС являются стойкий неврологический дефицит, когнитивные нарушения, эпилепсия.
Е.А. Морозова
Казанская государственная медицинская академия
Морозова Елена Александровна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры детской неврологии
Литература:
1. Arpino C. Prenatal and perinatal predictors of neonatal seizures on the first week of life C. Arpino, S. Domizio // Journal of Child Neurology. - 2001. - № 9. - Р. 17-23.
2. Evans D. Neonatal seizures / D. Evans, M. Levene // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. - 1998. - № 78. - Р. 70-75.
3. Murrey D.M. Prediction of seizures in asphyxiated neonates: correlation with continuous video-electroencephalographic monitoring / D.M. Murrey, C.A. Ryan, C.B. Boylan // Pediatrics. - 2006. - № 1. - Р. 1140-1151.
4. Mwaniki M. Neonatal seizures in a rural Kenyan District Hospital: aetiology, Incidence and outcome of hospitalization / Mwaniki, A.Mathenge, S. Gwer1 // Medicine. - 2010. - № 8. - Р. 8-16.
5. Rennie J.M. Neonatal seizures / J.M. Rennie // Eur. J Pediatr. - 1997. - № 156. - Р. 83-87.
6. Tekgul H. The Current Etiologic Profile and Neurodevelopmental Outcome of Seizures in Term Newborn Infants / H. Tekgul, K. Gauvreau, J. Soul // Pediatrics.-2006. - № 6. - Р. 1270-1280.
7. Zelnik N. Predictors of epilepsy in neonates with cerebral injury / N. Zelnik, М. Konopnicki, Т. Castel-Deutsch // Paediatr Neurol. - 2010. - № 14. - Р. 67-72.
8. Гузева В.И. Эпилепсия и неэпилептические пароксизмальные состояния у детей / В.И. Гузева. - М., 2007. - 568 с.
9. Эпилептология в медицине XXI века / А.А. Холин, Е.С. Ильина, К.В. Воронкова, А.С. Петрухин / под ред. Е.И. Гусева, А.Б. Гехт. - М., 2009. - 572 с.
I. Введение. Судороги у новорожденных являются неотложным состоянием, требующим проведения адекватного безотлагательного лечения. Судороги могут быть проявлением тяжелого заболевания, такого как менингит, которое необходимо лечить специфическими методами. Длительно сохраняющиеся судороги затрудняют дыхание и питание, а также могут служить причиной поражения мозга.
II. Патофизиология. Нейроны центральной нервной системы подвергаются деполяризации в результате транспорта натрия внутрь клеток. Реполяризация происходит вследствие выхода из клеток ионов калия. Судороги возникают при избыточной деполяризации, ведущей к мощному синхронному электрическому разряду. Volpe выделяет 3 возможных причины избыточной деполяризации: 1) нарушение функции натрий-калиевого насоса вследствие нарушения продукции энергии; 2) поражение мембраны нейрона, приводящее к изменению ее проницаемости для натрия и 3) относительное преобладание нейромедиаторов возбуждения над нейромедиаторами торможения. Однако главный механизм возникновения неонатальных судорог неизвестен.
Существует множество причин судорогу новорожденных, но наиболее частыми являются лишь несколько из них.
— Перинатальная асфиксия
Метаболические нарушения
Гипогликемия
Гипокальциемия
Электролитный дисбаланс: гипо- и гипернатриемия
— Инфекции
Менингит
Энцефалит
Сифилис, цитомегалия, токсоплазмоз
Абсцесс мозга
— Синдром отмены
— Действие токсических веществ (особенно местных анестетиков)
— Родовая травма
Субдуральная гематома
Кровоизлияние в желудочки и кору головного мозга
— Наследственные заболевания, протекающие с судорогами
Доброкачественная семейная эпилепсия
Туберозный склероз
Синдром Зельвегера
— Гипертензия
— Пиридоксинзависимое состояние
— Нарушения обмена аминокислот
В данной главе будут рассмотрены только самые распространенные причины судорог.
А. Перинатальная асфиксия. Перинатальная асфиксия является самой частой причиной судорог у новорожденных. Они появляются в течение первых 24 ч жизни в большинстве случаев и могут прогрессировать вплоть до развития развернутого эпилептического статуса. У недоношенных новорожденных обычно преобладает тонический характер судорог, в то время как у доношенных они, как правило, многоочаговые клонические. Сопутствующие субтильные судороги отмечаются и у тех, и у других.
1. Внутричерепные кровоизлияния. Внутричерепные кровоизлияния, субарахноидальное, перивентрикулярное или внутрижелудочковое, могут быть результатом гипоксических инсультов, которые могут привести к неонатальным судорогам.
а, Субарахноидальное кровоизлияние. При первичном субарахноидальном кровоизлиянии судороги часто появляются на 2-й день жизни, в периоде между приступами состояние ребенка не нарушено.
б. Перивентрикулярное или внутрижелудочковое кровоизлияние, происходящее из субэпендимального герминативного матрикса, сопровождается субтильными судорогами, децеребрационной позой или генерализованными тоническими судорогами в зависимости от тяжести кровоизлияния.
Б. Метаболические нарушения
1. Гипогликемия часто встречается у новорожденных с ЗВУР и от матерей с сахарным диабетом (НМД). Появление судорог зависит от длительности гипогликемии и времени, прошедшего до начала лечения.
2. Гипокальциемия характерна для новорожденных с низкой массой тела при рождении, НМД, перенесших асфиксию в родах, с синдромом Ди Георге и новорожденных от матерей с гиперпаратиреоидизмом. Часто она сопровождается гипомагниемией.
3. Гипонатриемия является следствием неправильно проводимой инфузионной терапии или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона.
4. Гипернатриемия наблюдается при обезвоживании или введении избыточного количества гидрокарбоната натрия.
5. Другие метаболические нарушения
а. Пиридоксинзависимое состояние ведет к развитию судорог, резистентных к терапии антиконвульсантами. У таких новорожденных судороги отмечаются уже внутриутробно; околоплодные воды в этом случае окрашены меконием. Новорожденные напоминают детей, перенесших асфиксию.
б. Нарушения обмена аминокислот. Судороги у новорожденных с нарушениями обмена аминокислот всегда сопровождаются другими неврологическими расстройствами. При этом часто имеют место гипераммониемия и ацидоз.
В. Инфекции. Инфекционные заболевания центральной нервной системы бактериального и небактериального происхождения могут быть результатом инфицирования новорожденного в антенатальном, интранатальном и раннем неонатальном периодах.
1. Бактериальная инфекция. Менингит, вызванный стрептококком группы В, Escherichia coli или Listeria monocytogenes, сопровождается судорогами в первую неделю жизни.
2. Небактериальная инфекция. Небактериальные внутриутробные инфекции, такие как токсоплазмоз, цитомегалия, краснуха, а также вызванные вирусами простого герпеса и Коксаки В, сопровождаются поражением центральной нервной системы и судорогами.
Г. Синдром отмены. Три категории наркотических средств, принимаемые матерью, вызывают привыкание и синдром отмены (иногда сопровождающийся судорогами) у новорожденных. Это анальгетики, такие как героин, метадон и пропоксифен (дарвон), снотворные, такие как секобарбитал и алкоголь.
Д. Токсические вещества. Случайное введение местных анестетиков плоду во время родов (при проведении парацервикальной блокады) может вызывать генерализованные тонико-клонические судороги у новорожденного. Матери часто отмечают отсутствие эффекта от обезболивания родов.
III. Частота. Судороги у новорожденных встречаются нечасто: от 1,5 до 14 на 1000 живорожденных.
IV. Клинические проявления
А. Тремор или истинные судороги? Важно уметь отличить тремор от судорог. Тремор не сопровождается патологическими движениями глазных яблок и прекращается при пассивном сгибании конечности. Возникновение тремора провоцируется различными стимулами, в то время как судороги появляются спонтанно. Движения конечностей при треморе мелкоамплитудные, при судорогах - клонические, отрывистые.
Б. Судороги у новорожденных отличаются от судорог у детей старшего возраста. Разница, по-видимому, связана с особенностями анатомии и физиологии нервной системы новорожденного. В мозге новорожденного не завершены пролиферация глии, миграция нейронов, установление контактов аксонов и дендритов, миелинизация нервов. По данным детской больницы Сент-Луи, у новорожденных встречаются следующие виды судорожной активности, расположенные в порядке уменьшения частоты их встречаемости: субтильные судороги, генерализованные тонические, многоочаговые клонические, очаговые клонические, миоклонические.
I. Субтильные судороги. Встречаются как у недоношенных, так и у доношенных новорожденных. Они представляют собой тоническую горизонтальную девиацию глазных яблок с нистагмом или без него, мигание или дрожание век, сосательные, чмокающие движения, слюнотечение, эпизоды апноэ, движения «пловца», «гребца», «велосипедиста». Апноэ, сопровождающееся патологическими изменениями на электроэнцефалограмме, названо конвульсивным апноэ. Оно отличается от неконвульсивного апноэ (возникающего при сепсисе, заболеваниях легких или метаболических нарушениях) отсутствием изменений на электроэнцефалограмме. Кроме того, при неконвульсивном апноэ длительностью 20 с и более частота сердечных сокращений падает на 40% и ниже в течение 8 с, в то время как при конвульсивном апноэ частота сердечных сокращений не меняется, даже если длительность приступа превышает 20 с. Апноэ как проявление судорожной активности обычно сопровождают или ему предшествуют другие субтильные судороги, У недоношенных новорожденных апноэ очень редко бывает проявлением судорог.
2. Генерализованные тонические судороги. Они встречаются преимущественно у недоношенных новорожденных. Представляют собой тоническое разгибание верхних и нижних конечностей (как при децеребрационной позе) или тоническое сгибание верхних конечностей и разгибание нижних (как при «декортикационной» позе).
3. Многоочаговые клонические судороги. Встречаются преимущественно у доношенных новорожденных. Клонические движения отмечаются в разных конечностях, одновременно или поочередно, и характеризуются специфической «неджексоновской» миграцией.
4. Очаговые клонические судороги. У доношенных новорожденных встречаются чаще, чем у недоношенных. Представляют собой четко локализованные клонические подергивания, обычно не сопровождающиеся потерей сознания.
5. Миоклонические судороги. Встречаются как у доношенных, так и у недоношенных новорожденных. Характеризуются единичными или множественными синхронными сгибательными подергиваниями верхних или нижних конечностей. В последующем на ЭЭГ может появиться гипсаритмия.
V. Диагноз
А. Анамнез. Поскольку часто бывает трудно получить точные данные анамнеза новорожденных, транспортированных в неонатальный центр третьего уровня из других клиник, врачи должны предпринимать согласованные усилия для установления соответствующих анамнестических данных.
1. Семейный анамнез. Указание на неонатальные судороги в семейном анамнезе встречается при врожденных дефектах метаболизма и доброкачественной семейной эпилепсии.
2. Прием матерью наркотических средств. Имеет принципиальное значение при синдроме отмены.
3. Роды. Информация о родах должна включать данные о способе Их обезболивания, методе и механизме родоразрешения, состоянии плода в родах и проведенных реанимационных мероприятий. Сведения об инфекционных заболеваниях матери во время беременности могут указывать на инфекционную этиологию судорог.
Б. Физикальное обследование
1. Тщательное общее физикальное обследование должно предшествовать хорошо спланированному неврологическому обследованию. Определите следующее:
а. Гестационный возраст.
б. Артериальное давление.
в. Наличие повреждений кожи.
г. Наличие гепатоспленомегалии.
2. Неврологическое обследование. Неврологическое обследование должно включать оценку состояния сознания, черепно-мозговых нервов, врожденных рефлексов, моторной и сенсорной функций. Особое внимание следует обратить на размеры и «наполнение» большого родничка, наличие кровоизлияний в сетчатку, хориоретинита, размеры зрачков и реанимацию их на счет, движения глазных яблок, изменения мышечного тонуса, состояние рефлексов новорожденного.
3. Характеристика судорог. При обнаружении судорог их следует подробно описать, включая локализацию первых судорожных движений, их дальнейшее распространение, характер, длительность и уровень сознания в момент приступа. Особое внимание следует обратить на наличие субтильных судорог.
В. Лабораторные исследования. При выборе лабораторных тестов, которые должны быть выполнены в первую очередь, необходимо учитывать информацию, полученную при сборе анамнеза и физикальном обследовании, и отдать предпочтение методам, направленным на исключение наиболее распространенных и поддающихся лечению причин судорог.
1. Биохимический анализ крови. Необходимо определить уровни глюкозы, кальция, натрия, азота мочевины и магния в сыворотке крови и газы артериальной крови. Это поможет установить нарушения, которые привели к появлению судорог.
2. Исследование ликвора. Обязательно следует выполнить исследования спинномозговой жидкости, так как опоздание с началом лечения менингита или нелеченый менингит приводят к тяжелым последствиям.
3. Метаболические нарушения. При наличии в семейном анамнезе указаний на судороги в неонатальном периоде, специфическом запахе от ребенка, непереносимости молока, ацидозе, алкалозе или судорог, не поддающихся лечению антиконвульсантами, необходимо искать другие врожденные дефекты метаболизма.
а. Следует определить уровень аммония в сыворотке крови.
б. Уровни аминокислот должны быть определены в моче и плазме. Мочу необходимо исследовать на наличие восстанавливающих веществ.
(1) Нарушения цикла мочевины. Отмечается респираторный алкалоз в результате прямой стимуляции дыхательного центра аммонием.
(2) ДНФГ. При болезни кленового сиропа добавление к моче 2,4-динитрофенилгидразина (2,4-ДНФГ) вызывает образование «пушистого» желтого осадка.
Г. Радиологические исследования
1. Компьютерная томография. Позволяет получить детальную информацию о поражении головного мозга. Компьютерная томография является эффективным методом диагностики инфаркта, кровоизлияния, кальцификатов и пороков развития мозга. Накопленный за последние годы опыт применения этого метода показал, что с его помощью можно получить ценную информацию о причинах судорог у доношенных новорожденных, особенно в случае асимметричных судорог.
Д. Другие методы исследования
I. Электроэнцефалография. ЭЭГ в момент судорог будет с отклонениями от нормы. В период между приступами ЭЭГ может быть нормальной. Однако проведение ЭЭГ в момент судорожного приступа не должно задерживать выполнение других диагностических и терапевтических мероприятий. Диагностическая ценность ЭЭГ выше, если она получена в течение первых нескольких дней жизни, так как в последующие дни диагностические признаки, свидетельствующие о неблагоприятном прогнозе, исчезают. Электроэнцефалография необходима для подтверждения судорожной активности, когда она выражается в субтильных судорогах или если ребенку вводили миорелаксанты. Результаты ЭЭГ имеют прогностическое значение для доношенных новорожденных, у которых диагностированы судороги. Для правильной интерпретации данных ЭЭГ важно знать клиническое состояние ребенка (в том числе во время сна) и все препараты, которые ему вводили.
VI. Лечение. Так как повторные судороги могут привести к повреждению мозга, показана срочная терапия. Метод лечения зависит от причины судорог.
A. Гипогликемия. Новорожденным с судорогами на фоне гипогликемии необходимо ввести внутривенно 10% раствор глюкозы в воде в дозе 2-4 мл/кг, а затем начать непрерывную инфузию глюкозы из расчета 6-8 мг/кг/мин.
Б. Гипокальциемию необходимо корригировать медленным внутривенным введением кальция глюконата. При низком уровне магния в сыворотке крови (менее 0,76 ммоль/л) следует ввести сульфат магния.
B. Противосудорожная терапия. К лечению противосудорожными препаратами прибегают, когда исключены метаболические причины судорог. Доза насыщения фенобарбитала и фенитоина снимает приступ судорог у 70% новорожденных.
1. Фенобарбитал. Обычно его вводят в первую очередь (дозы см. в главе 69). Считают, что доза насыщения и поддерживающая доза фенобарбитала не зависят ни от гестационного возраста, ни от массы тела при рождении. Если с помощью одного фенобарбитала судороги контролировать не удается, применяют другой противосудорожный препарат.
2. Фенитоин (дилантин) большинство клиницистов используют в качестве второго противосудорожного препарата.
3. Седуксен (диазепам) в лечении судорог у новорожденных широко не применяли. Когда он использовался в качестве третьего препарата, улучшения контроля судорог не было. Однако при постоянном введении в дозе 0,3 мг/кг/ч внутривенно седуксен достаточно эффективно контролировал судороги у 8 новорожденных. У всех у них наступила гиперсомния, но проведения искусственной вентиляции легких не потребовалось.
4. Лоразепам. Лоразепам, введенный внутривенно, оказался довольно эффективным и безопасным препаратом, даже при 4-6 инъекциях в течение 24 ч. Недавно были опубликованы предварительные результаты его использования.
5. Паральдегид давал хороший противосудорожный эффект при ректальном или внутривенном введении.
Г. Продолжительность противосудорожной терапии. Оптимальная продолжительность противосудорожной терапии не установлена. В то время как одни считают, что лечение фенобарбиталом должно быть очень длительным, другие рекомендуют прекращать его после 2 нед отсутствия судорог.
VII. Прогноз. С 1969 г. отмечается улучшение неврологического исхода у детей, у которых отмечались судороги в неонатальном периоде, но заболеваемость и смертность все еще остаются на уровне приблизительно 50%. Как и следовало ожидать, прогноз зависит от причины судорог. Прогноз при судорогах из-за недостатка кальция очень хороший, в то время как при врожденных пороках - плохой. Риск смерти или развития осложнений при симптоматической гипогликемии составляет 50%, при инфекции центральной нервной системы - 70%. У новорожденных с асфиксией и судорогами в 60% случаев прогноз плохой. У 17% детей с судорогами в неонатальном периоде они возобновляются в последующие годы жизни.
5. Жулев, Е. Н. Металлокерамические протезы: руководство / Е. Н. Жулев. - Н. Новгород: НГМА, 2005. - 288 с.
6. Зубопротезная техника: учебник / под ред. М. М. Расулова, Т. И. Ибрагимова, И. Ю. Лебеденко. - М. : Медицинское информационное агентство, 2005. - 448 с.
7. Ипатова, Е. В. Характеристика эффективности применения препаратов растительного происхождения в комплексном лечении хронического пародонтита по микробиологическим показателям / Е. В. Ипатова, О. Н. Ипатов, О. В. Лебедева // Реабилитация больных с челюстно-лицевой патологией: Материалы IV межрегион. науч.-практ. конф., посвященной 60-летию Рязанского гос. мед. университета (Рязань, 20-21 мая 2004 г.). - Рязань, 2004. - С. 89-93.
8. Красшъншов, А. П. Справочник по антисептике / А. П. Кра-сильников. - Минск: Высшая школа, 1995. - 367 с.
9. Кулъский, Л. А. Серебряная вода / Л. А. Кульский, Л. И. Таранов // Наукова думка журн. - 1978. - № 5.
10. Кулъский, Л. А. Серебряная вода / Л. А. Кульский. - 9-е изд. -Киев: Наукова думка, 1987. - 134 с.
11. Курляндский, В. Ю. Актуальные вопросы ортопедической стоматологии / В. Ю. Курляндский [и др.]. - М., 1968. - С. 140.
12. Лебеденко, И. Ю. Использование отечественных сплавов благородных металлов в ортопедической стоматологии / И. Ю. Лебеденко, В. А. Парунов, С. В. Анисимова // Стоматология. - 2006. -№ 5. - С. 52-55.
13. Николаев, В. А. Лабораторно-экспериментальное обоснование применения нового бескадмиевого стоматологического сплава-припоя на основе золота: автореф. дис.....канд. мед. наук /
B. А. Николаев. - М., 2001. - 20 с.
14. Новые методы диагностики лечебных заболеваний в медицине. - 2000. - С. 194-195.
15. Попков, В. А. Стоматологическое материаловедение: учеб. пособие / В. А. Попков [и др.]. - М. : МЕДпресс-информ, 2006. -384 с.
16. Рузуддинов, С. Влияние протезных материалов на активность ферментов смешанной слюны: дис. ... канд. мед. наук /
C. Рузуддинов. - М., 1974.
17. Стоматология. - 1976. - № 5. - С. 57-60.
18. Ткаченко, Т. Б. Нарушения микроциркуляции пародонта при гингивитах и пародонтитах легкой степени и их фармакологическая коррекция: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Т. Б. Ткаченко. - СПб., 1999. - 16 с.
19. Трезубое, В. Н. Ортопедическая стоматология / В. Н. Тре-зубов [и др.] // Пропедевтика и основы частного курса: учеб. для мед. вузов; под ред. проф. В. Н. Трезубова. - 3-е изд., испр. и доп. - М. : МЕДпресс-информ, 2008. - 416 с.
20. Трезубое, В. Н. Ортопедическая стоматология / В. Н. Трезубов [и др.] // Технология лечебных и профилактических аппаратов: учеб. для мед. вузов / под ред. проф. В. Н. Трезубова. - 2-е изд., испр. и доп. - М. : МЕДпресс-информ, 2008. - 320 с.
21. Трезубое, В. Н. Ортопедическая стоматология. Прикладное материаловедение: учеб. для мед. вузов / В. Н. Трезубов [и др.] ; под ред. проф. В. Н. Трезубова. - 4-е изд., испр. и доп. -М. : МЕДпресс-информ, 2008. - 384 с.
22. Трезубое, В. Н. Ортопедическое лечение с применением металлокерамических зубных протезов: учеб. пособие / В. Н. Трезубов [и др.] ; под ред. В. Н. Трезубова. - М. : Медицинское информационное агентство, 2007. - 200 с.
23. Трезубое, В. Н. Применение антисептической биодегради-рующей композиции «Аргакол» при лечении протетических поражений слизистой оболочки полости рта / В. Н. Трезубов [и др.] // Материалы науч.-практ. конф. «Стоматология XXI века». -Н. Новгород, 2008. - С. 129-130.
24. Шалимое, А. А. Острый перитонит / А. А. Шалимов. -Киев, 1981.
25. Щербакое, А. С. Ортопедическая стоматология: учеб. для мед. вузов / А. С. Щербаков [и др.]. - 5-е изд., доп. и изм. - СПб. : Фолиант, 1999. - 516 с.
26. Saxen, L. The scientific basis of periodontal treatment / L. Saxen // Int. Dent. J. - 1985. - Vol. 35. - № 4. - P. 291-296.
27. Seymour, R. A. Pharmacological control of periodontal disease / R. A. Seymour, I. Heasman // Antimicrobial agents // J. Dent. - 1995. -Vol. 23. - № 1. - P. 5-14.
A. Е. Понятишин, А. Б. Пальчик,
B. Н. Березин, В. Л. Паршина
СУДОРОГИ НОВОРОЖДЕННЫХ. УСТАНОВЛЕННЫЕ, СПОРНЫЕ И НЕРЕШЕННЫЕ ВОПРОСЫ
Кафедра психоневрологии ФПК и ПП Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии; Детская городская больница Святой Ольги, Санкт-Петербург
Осложнением, а иногда единственным клиническим проявлением целого ряда неврологических заболеваний и патологических состояний у новорожденных являются «неонатальные судороги» (НС), развитие которых достоверно соотносится с неблагоприятными исходами . У новорожденных детей отмечается ограниченный
репертуар неврологических симптомов, при этом судороги - наиболее очерченный клинический феномен, указывающий на острую церебральную дисфункцию, т. е., по сути, НС являются неспецифическим ответом «незрелого» мозга на повреждающее воздействие . Только в редких случаях судороги новорожденных могут быть соотнесены с дебютом эпилепсии как нозологиче-ски самостоятельного заболевания . Выделяют три возрастзависимых эпилептических синдрома неона-тального периода, включенных в международную классификацию эпилепсий (1989, 2001) - «доброкачественные семейные НС», «ранняя миоклоническая» и «ранняя инфантильная» эпилептические энцефалопатии. Дефиниция «эпилепсия» к «идиопатическим несемейным НС» («судороги 5-го дня»), по мнению J. Engel (2006), необязательна .
Традиционно «неонатальные судороги» определяют как патологические, стимулнезависимые, повторные, относительно кратковременные клинические феномены, которые манифестируют пароксизмальным изменением основных
неврологических функций новорожденного и являются следствием чрезмерных разрядов нейронов коры головного мозга. При этом НС могут сопровождаться нарушением сознания и проявляются не только конвульсивными сокращениями мышц конечностей, но нередко необычными моторными, поведенческими автоматизмами, глазными и вегетативными реакциями . В настоящее время рекомендуется с осторожностью употреблять термин «судороги» и шире использовать дефиницию «эпилептические приступы», поскольку это точнее отражает клинико-электрографические проявления у новорожденных . Во многих отделениях интенсивной терапии принята тактика диагностики НС, основанная исключительно на клинических критериях, т. е. без ЭЭГ-подтвер-ждения . Однако выявленные в последние десятилетия данные указывают, что нередко при пароксиз-мальных феноменах, которых традиционно считают НС, отсутствуют иктальные (приступные) электрографические корреляты. С другой стороны, у новорожденных, находящихся в критическом состоянии, иногда на ЭЭГ регистрируется «приступная» активность без наличия в этот момент пароксизмальных проявлений. Установленные факты представляют трудности корректной диагностики эпилептических пароксизмов, интерпретации электрографических изменений, выбора оптимальной тактики лечения и прогнозирования исходов .
Известно, что судороги у новорожденных встречаются чаще, чем в популяции детей старшего возраста, при этом их диагностика нередко вызывает сложности, поскольку феноменологически эпилептические приступы у младенцев не так хорошо оформлены и структурно организованы . Недооценка тяжести состояния новорожденных может быть причиной гиподиагностики судорожного синдрома, позднего начала лечения и, соответственно, возрастания риска развития стойкого неврологического дефицита.
Необходимость ранней диагностики НС определяется следующими аспектами:
1) судороги у новорожденных обычно обусловлены серьезными интракраниальными нарушениями, а в ряде случаев - жизнеугрожающими состояниями, своевременная диагностика которых требует специфического лечения;
2) статусное течение судорог требует обеспечения адекватной поддержки функционирования внутренних органов и систем ребенка;
3) предполагается, что судороги «сами по себе» могут быть причиной повреждения мозга ребенка;
4) диагностика НС в комплексе с установлением этиологии являются важным клиническим критерием прогноза развития детей .
Нередко происходит обратный процесс - гипердиагностика судорожного синдрома с последующим необоснованным назначением антиконвульсантов, что теоретически может приводить к неблагоприятным последствиям .
Несмотря на большое количество исследований, посвященных изучению НС, до настоящего времени оста-
ется множество неустановленных, спорных, а зачастую противоречивых представлений практически по всем аспектам проблемы .
ЭТИОЛОГИЯ НЕОНАТАЛЬНЫХ СУДОРОГ И НЕОНАТАЛЬНЫХ ЭПИЛЕПСИЙ
Неонатальные судороги как клинический симптом являются неспецифическим ответом незрелого мозга ребенка на воздействие неблагоприятных факторов. Более чем в 90 % случаев судороги у новорожденных, по сути, являются симптоматическими и только у 5-7 % соответствуют критериям идиопатических, т. е. генетически детерминированных или неизвестной этиологии . Практически все многообразие патологических интрак-раниальных процессов, ряд соматических, эндокринных и метаболических расстройств, встречающихся у детей раннего возраста, могут приводить к развитию судорожного синдрома. Многие из них уникальны и являются значимыми только в периоде новорожденности . Неонатальные судороги чаще являются симптомом острого транзиторного церебрального инсульта, например, асфиктической энцефалопатии, внутричерепных ге-моррагий и т. д., но могут быть и клиническим дебютом ряда статичных неврологических заболеваний - церебральных дизгенезий, факоматозов, некоторых генетических и хромосомных синдромов . Гипоксически-ишемическая энцефалопатия является основной (5060 %) причиной симптоматических судорог у зрелых новорожденных, тогда как у недоношенных детей - это инт-равентрикулярные геморрагии. Гипогликемические состояния и электролитный дисбаланс часто встречаются у новорожденных, однако, относительно редко являются единственной первопричиной судорожного синдрома .
«Доброкачественные семейные неонатальные судороги» - одна из форм неонатальной эпилепсии, передающаяся по аутосомно-доминантному типу. Это генетически детерминированное заболевание, которое является наглядным примером, своего рода клинической моделью «каналопатий». Гены, кодирующие синтез белков, необходимых для функционирования вольтажзави-симых нейрональных калиевых каналов, располагаются на длинном плече 20д (ген КСКр2) и 8д (ген КСКр3) хромосом . Соответствующие генные мутации приводят к развитию характерной клинической картины. Этиология «доброкачественных несемейных неонатальных судорог» неизвестна. Имеются факты, указывающие на низкий уровень цинка в ликворе. Предполагается связь развития заболевания с ротавирусной инфекцией. Описаны случаи спорадических мутаций в гене КСКр2 у детей с «доброкачественными НС» без семейного анамнеза, что может сближать этиопатогенетические механизмы доброкачественных «семейных» и «несемейных» форм неонатальной эпилепсии .
«Ранняя инфантильная эпилептическая энцефалопатия» (синдром Отахара) - полиэтиологическое заболевание, развитие которого в 90-95 % случаев связывают
с церебральными структурно-морфологическими нарушениями различного генеза, например, с кортикальными мальформациями, с кистозно-атрофическими изменениями мозга и с факоматозами . У детей с крипто-генным вариантом синдрома описана мутация гена БТХВР1, кодирующая функцию синаптического высвобождения и транспортировки «возбуждающих» нейро-трансимиттеров . Этиология «ранней миоклониче-ской энцефалопатии» (РМЭ) часто остается неустановленной. В последние годы появились сообщения, в которых показана связь развития заболевания с врожденными дефектами метаболизма (некетонической ги-перглицинэмией, пропионовой ацидурией, пиридоксин-зависимыми состояниями и др.). У ряда детей с РМЭ выделена мутация гена в 11р15.5 хромосоме, кодирующая функцию высвобождения и транспортировки ми-тохондриального глутамата .
Клинически обоснованное использование методов нейровизуализации, биохимические, иммунологические, ликворологические, а при необходимости генетические и гистологические исследования позволяют диагностировать большую часть неврологических заболеваний у новорожденных. Однако даже в современных условиях в 3-10 % случаев не удается установить причину неона-тальных судорог .
ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ НЕОНАТАЛЬНЫХ СУДОРОГ И НЕОНАТАЛЬ-НЫХ ЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ
Патогенез неонатальных судорог, как и эпилепсии в целом, сложен и до конца не изучен. Считается, что физиологической основой развития судорог является чрезмерная деполяризация мембран нервных клеток, что приводит к возникновению гиперсинхронного электрического разряда в пуле нейронов коры головного мозга. В норме динамические процессы деполяризации и репо-ляризации обеспечивают стабильный мембранный потенциал нейрона .
Клиницистам давно известно, что судороги у новорожденных встречаются чаще, чем в популяции детей старшего возраста и взрослых . Открытые в последние годы тонкие молекулярно-мембранные возрастзависимые (транзиторные) механизмы функционирования клеточной мембраны «незрелого» нейрона отчасти приблизили к пониманию феномена повышенной склонности «развивающегося» мозга к судорогам. Следующие воз-растзависимые особенности могут способствовать дисбалансу ионного равновесия на мембране клетки:
1) преобладание у новорожденных хлоридного котран-спортера ККСС1 над КСС2, что приводит к повышению, в сравнении со «зрелым» нейроном, внутриклеточной концентрации ионов С1-. Активация в этих условиях ГАМК-эргических мембранных рецепторов вызывает не поступление С1- внутрь клетки (гиперполяризация), как происходит в «зрелом мозге», а, наоборот, по градиенту концентрации выход С1- во внеклеточное пространство (деполяризация). Соответственно, «тормозной» нейро-
медиатор ГАМК в первые недели/месяцы жизни детей обладает парадоксальным, «возбуждающим» эффектом;
2) значительная экспрессия в сравнении со зрелым мозгом «возбуждающих»» глутаматэргических мембранных рецепторов - NMDA и AMPA;
3) задержка созревания в неонатальном мозге анти-конвульсантной ГАМК-системы в substantia nigra . Воздействие в этих условиях триг-герных факторов (гипоксия-ишемия, метаболические нарушения и др.) может привести к чрезмерной деполяризации «незрелого» нейрона.
Патогенез «доброкачественных семейных неонаталь-ных судорог» связывают с калиевой «каналопатией». Генные мутации KCNQ2-Q3 приводят к дисфункции нейро-нальных калиевых каналов, в результате уменьшается транспортировка ионов К+ в межклеточное пространство, что приводит к избыточной деполяризации на мембране нейрона. Калиевые каналы диффузно и неравномерно представлены в коре головного мозга, что может быть одним из объяснений преобладания мультифокальных эпилептических приступов при ДСНС . Остается не совсем понятным, почему клинические проявления заболевания ограничиваются строго определенным, относительно кратковременным периодом жизни ребенка. Рассматриваются две гипотезы. Предполагается, что дисфункция нейрональных калиевых каналов сама по себе не может вызвать судороги у ребенка. Для развития эпилептических приступов необходимо сочетание «канало-патии» с нарушением баланса между возбуждающими и тормозными нейромедиаторами, что является физиологической «нормой» у детей раннего возраста. В течение недель/месяцев отмечается исчезновение нейроме-диаторного дисбаланса, что клинически выражается самокупированием эпилептического синдрома . Другое объяснение этого факта связывают с различной экспрессией калиевых каналов в различные периоды раннего коркового онтогенеза .
Убедительных экспериментальных моделей, позволяющих изучать патогенез неонатальных эпилептических энцефалопатий - «ранней миоклонической энцефалопатии» и «ранней инфантильной эпилептической энцефалопатии», в настоящее время не существует .
В отличие от взрослых и детей старшего возраста, судороги у новорожденных редко имеют развернутую клиническую картину и чаще представлены абортивными или фокальными приступами. Считается, что феноменологическая «незрелость» НС связана с онтогенетическими особенностями фетального мозга - это, в первую очередь, незавершенность к моменту рождения корково-ней-рональной организации, синаптогенеза и миелинизации структур мозга; недостаточно развиты комиссуральные межполушарные связи; относительно хорошо сформированы лимбическая система мозга и ее связи со стволовыми структурами; неравномерная представленность в коре ионных каналов . Отмеченные анатомо-физиологические особенности незрелого мозга отчасти объясняют преобладание у новорожденных фокальных
судорог, склонность к развитию фрагментарных приступов, отсутствие встречаемости первично-генерализован-ныи тонико-клонических судорожный приступов и отсутствие в ряде случаев регистрации на ЭЭГ эпилептифор-мных разрядов в момент клинического пароксизма. С другой стороны, принято считать, что любой пароксиз-мальный клинический феномен, по сути, является эпилептическим, если развивается в результате гиперсинхронного разряда большого количества нейронов коры головного мозга . В этом определении подразумевается, что эпилептическая активность инициируется в коре головного мозга и, соответственно, должна регистрироваться на конвекситальной ЭЭГ в момент клинического пароксизма. Однако использование видео ЭЭГ-мониторинга показало, что у новорожденных в 2/3 случаев отсутствует строгая корреляция между клиническими феноменами, традиционно считающимися судорогами и регистрацией приступной эпилептиформной активности . Это состояние описытают как «клинические» или «электрографически неподтвержденные судороги». Нередко встречается обратная ситуация, когда на ЭЭГ ребенка, находящегося в критическом состоянии, регистрируется приступная эпилептиформная активность при отсутствии в этот момент каких-либо клинических паро-ксизмалынык проявлений («электрографические судороги»). Данные состояния определяют термином «клини-ко-электрографическая диссоциация (КЭД)». В связи с открытием феномена КЭД в последние годы обсуждается вопрос, что вообще считать судорогами у новорожден-нык и какова должна быть тактика ведения детей с «клиническими» и «электрографическими» судорогами .
Предлагаются следующие объяснения развития у новорожденный «клинических судорог», т. е. приступов без ЭЭГ-соответствия:
1) эти феномены являются эпилептическими, однако генерация пароксизмальной активности исходит из ядер ствола мозга, подкорковый образований и/или глубоких отделов височнык долей, а в силу незавершенной миели-низации эпилептическая активность не распространяется на поверхность и не регистрируется на ЭЭГ ;
2) альтернативная точка зрения предполагает, что в основе некоторый пароксизмальных феноменов, которые ранее априори считались судорогами, лежат неэпилептические механизмы. По сути, это примитивные рефлексы, манифестирующие в результате функциональной депрессии коры мозга и «высвобождения» стволовых структур из под ее ингибирующего влияния, т. е. реализация «феномена стволового высвобождения» .
«Электрографические судороги», т. е. случаи, когда на ЭЭГ регистрируется приступная активность без клинических проявлений, также представляет собой нерешенную проблему интерпретации и выбора оптимальной тактики лечения. Данный электрографический феномен встречается: 1) у детей, которым с целью синхронизации дыхания с аппаратом ИВЛ используют миорелаксанты; 2) у новорожденный с изначально эпилептическими при-
ступами, получающих антиконвулысантную терапию; 3) у детей с диффузными церебралыными инсулытами, находящихся в пре- или коматозном состоянии. Таким образом, предполагается, что «электрографические судороги» являются отражением функционального или медикаментозного подавления клинических проявлений, а в основе их развития лежат те же фундаментальные патофизиологические процессы, что и при истинных эпилептических пароксизмах . Частота нео-наталыных «электрографических судорог» неизвестна. M. Scher et al. (2002) отмечал данный ЭЭГ-феномен у новорожденных достоверно чаще, чем случаи полного клинико-электрографического совпадения . По мнению некоторых авторов, эти электрографические феномены должны рассматриватыся как своеобразные «эпилептические приступы1» с соответствующей тактикой лечения и прогнозирования исходов . Однако их диагностика возможна толыко при регистрации ЭЭГ в неонаталыном периоде.
До настоящего времени окончательно не решенным остается вопрос, насколько высока ролы самих судорог в повреждении головного мозга новорожденных и, соответственно, насколыко целесообразно проводиты длителы-ное профилактическое лечение судорожного синдрома . Эксперименталыные исследования показали, что повторные судороги, имеющие склонносты к затяжному течению в резулытате системных гемодинамических и метаболических нарушений, могут приводиты к изменению мозгового кровотока, снижению уровня АТФ, активации глутаматэргических механизмов и запуску процессов апоптоза, а в конечном итоге, к гибели нейронов . Более поздние эксперименты поставили под сомнение данную теорию. Быио показано, что «незрелый мозг» поддерживает достаточный «энергетический уровены» в условиях эпилептического статуса. Высказано предположение, что новорожденные относителыно устойчивы к повреждающему воздействию изолированных судорог . С другой стороны, исследования, вытолнен-ные в последние годы, указывают, что судороги у новорожденных если и не приводят непосредственно к гибели нейронов, то могут в резулытате активации сложных мо-лекулярно-биохимических процессов быты причиной снижения синтеза белка, нарушения глиалыной пролиферации, клеточной миграции, изменения нейроналыного синаптогенеза и задержки церебралыной миелинизации . Эксперименталыно индуцированные судороги у новорожденных крысят достоверно соотносилисы с последующими трудностями их обучения .
Исполызование антиэпилептических препаратов у новорожденных с пароксизмалыными клиническими феноменами без ЭЭГ-подтверждения их эпилептического генеза ставит вопрос, как это может отразитыся на последующем развитии детей . В клинических наблюдениях показано, что побочные эффекты традиционных антикон-вулысантов могут быгты причиной развития впоследствии когнитивных и поведенческих нарушений у детей . Кроме того, в эксперименталынык условиях показано, что
фенобарбитал, фенитоин, клоназепам, вальпроаты способны активировать механизмы апоптоза, в отличие от топирамата . Таким образом, неблагоприятные неврологические последствия у новорожденных детей с судорогами обусловлены первичным поражением головного мозга младенцев в результате воздействия этиологических факторов; опосредованным повреждающим воздействием судорог на мозг новорожденных; побочными эффектами длительного применения антиконвульсантов.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Истинная частота встречаемости НС не установлена, что связано с клиническим полиморфизмом, трудностями и спорными представлениями электроклинической диагностики, различными методологическими подходами к включению в анализ детей с судорогами, а также с изменением спектра церебральной патологии у новорожденных, происшедшей в последние десятилетия . Отсутствие точного и всеобъемлющего определения неонатальных судорог затрудняет эпидемиологические исследования и корректное сопоставление полученных результатов.
В исследованиях, основанных на клинических критериях диагноза, указывалось, что судороги встречаются у 0,5-0,8 % доношенных новорожденных, достигая 22,7 % у детей с экстремально малым сроком гестации . Более поздние эпидемиологические исследования показали, что «клинические судороги», т. е. без ЭЭГ подтверждения, встречаются у 0,2 % доношенных и у 1,1 % недоношенных новорожденных . В развивающихся странах частота «клинических судорог» в популяции новорожденных может достигать 12 % .
Электрографически подтвержденные судороги отмечают значительно реже - в 0,7-2,7 случаев на 1000 детей, родившихся живыми . В популяционном исследовании M. Carrascosa et al. (1996) в группе доношенных детей ЭЭГ-подтвержденные судороги диагностировали в 0,14 % случаев. При этом среди новорожденных 3236 недель гестации частота судорожного синдрома составила 1,3 %, а среди детей с экстремально малым сроком гестации полная клинико-электрографическая корреляция выявлена в 2,8 % случаев.
Таким образом, несмотря на различный подход к диагностике НС, приводимые данные отражают общую тенденцию снижения частоты развития судорог в зависимости от увеличения гестационного возраста новорожденных .
КЛАССИФИКАЦИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ
ФЕНОТИПЫ НЕОНАТАЛЬНЫХ СУДОРОГ
Несмотря на разнообразие клинических проявлений, выделяют четыре основных типа приступов, которые встречаются у новорожденных, - фрагментарные, клони-ческие, тонические и миоклонические . E. Mizrahi, P. Kellaway (1987) предлагают выделять «эпилептические спазмы» . В настоящее время отсутствует общепринятая классификация НС. Во многих неонатальных цент-
рах популярна классификация, предложенная I. Уо1ре (1989), в которую включены клинические феномены, традиционно считающиеся «неонатальными судорогами», т. е. автор априори считает их «эпилептическими» по ге-незу .
Существуют значительные феноменологические отличия НС от типов судорожных приступов, которые встречаются у детей старшего возраста. У новорожденных не встречаются генерализованные тонико-клонические судороги, абсансы, психомоторные приступы. В то же время автор выделяет ряд клинических феноменов, которые по-своему уникальны и характерны для детей раннего возраста.
Фрагментарные приступы (ФП) - наиболее частый вид приступов у новорожденных. При этом они нередко вызывают трудности диагностики, поскольку маскируются под неэпилептические феномены. К фрагментарным приступам относят такие пароксизмальные состояния, которые на основании клинических проявлений не могут быть четко классифицированы как клонические, тонические или миоклонические судороги . ФП чаще отмечают у новорожденных в дебюте обширных интравен-трикулярных геморрагий или при диффузных церебральных инсультах . Соответственно, ФП часто соотносятся с неблагоприятными исходами. При диагностике и дифференциации ФП с неэпилептическими феноменами актуальным становится видеоЭЭГ-мониторирование. Однако показано, что при фрагментарных приступах в 7585 % случаев на ЭЭГ не удается зарегистрировать «приступную» активность. По мнению ряда авторов, отсутствие иктальной корреляции является критерием исключения эпилептического генеза пароксизма .
Клонические судороги (КС) представляют собой ритмичные, продолженные во времени сокращения конечностей и/или лицевой мускулатуры со средней частотой 1-4 в секунду. Феноменологически сформированные КС встречаются у новорожденных старше 34-36 недель гес-тации. Недостаточно развитая кортикально-нейрональная организация у детей менее 28-30 недель гестации объясняет низкую частоту встречаемости КС у недоношенных . Выделяют фокальные, которые соотносятся с уни-латеральной церебральной патологией, и мультифокаль-ные КС, встречающиеся при диффузных инсультах. Первичные генерализованные КС у новорожденных не встречаются . В подавляющем большинстве случаев при КС отмечается иктальная электрографическая корреляция - регистрация в момент приступа фокальной или мультифокальной ритмичной «пик-волновой» активности .
Тонические судороги (ТС) проявляются кратковременным, симметричным напряжением конечностей (генерализованные ТС) либо напряжением одной из конечностей и/или адверсией головы и глаз (фокальные ТС). Первично-генерализованные тонико-клонические судороги, начинающиеся с тонической фазы и переходящие в кло-ническую, у новорожденных и детей первых месяцев жизни не встречаются, что связано с анатомофункцио-
нальной незрелостью мозга младенца. На ЭЭГ в приступ-ном периоде фокальных ТС практически постоянно регистрируются региональные, продолженные вспышки ритмичных тета/дельта волн или комплексов «пик-волна». При генерализованный ТС в большинстве случаев отсутствует иктальный паттерн на ЭЭГ, при этом фоновая активность часто резко угнетена. Некоторые авторы рассматривают ГТС как проявление примитивных рефлексов в структуре реализации феномена «стволового высвобождения», при этом прогноз считается крайне неблагоприятным .
Миоклонические судороги (МС) представляют собой серийные вздрагивания конечностей и туловища с вовлечением лицевой мускулатуры. Различают фокальные, мультифокальные и генерализованные миоклонические приступы . Миоклонические судороги необходимо дифференцировать с патологическими гиперкине-зами («спинальные», «подкорковые» миоклонии), а так же с «доброкачественным неонатальным миоклонусом сна» . Наиболее частыми причинами МС у детей раннего возраста являются церебральные мальформации, дефекты метаболизма и генетические синдромы. Миок-лонии нередко отмечаются в структуре неонатального абстинентного синдрома. Однако при этом не всегда удается установить их эпилептический генез. МС являются облигатным клиническим симптомом возрастзависимой формы эпилепсии - «Ранней миоклонической энцефалопатии». Проспективные наблюдения показали в большинстве случаев неблагоприятный прогноз у детей, имевших МС в раннем возрасте . При мульти-/ фокальных МС на ЭЭГ не во всех случаях регистрируют иктальный паттерн. При генерализованных МС на ЭЭГ регистрируют диффузные разряды заостренной активности высокой амплитуды .
Эпилептические спазмы (ЭС) - редкий вид эпилептических приступов у детей в неонатальном периоде, который представлен серийными пароксизмами в виде кратковременных (<10 с), диффузных тонических напряжений конечностей, мышц шеи и туловища. ЭС могут быть флексорными, экстензорными или смешанными. Эпилептические спазмы являются облигатным видом приступов в структуре синдрома Отахара . На ЭЭГ в момент эпилептического спазма регистрируется генерализованная амплитудная депрессия ритма и/или диффузная вспышка низкоамплитудной быстрой активности .
Описание феномена «клинико-электрографической диссоциации» поставило ряд вопросов и, в частности, что считать судорогами новорожденных, на основании каких критериев диагностировать НС - только клинических или только электрографических? Учитывая современные представления на происхождение «неонатальных судорог» (эпилептический и неэпилептический генез некоторых клинических феноменов, которые априори считаются «судорогами»), Е. Mizrahi, Р. Kellaway (1987) в зависимости от регистрации на ЭЭГ «приступной» эпи-лептиформной активности в сопоставлении с клиниче-
скими проявлениями предложили электро-клиническую классификацию неонаталынык судорог .
1. «Клинические судороги». Клинические феномены, часто не имеющие иктального электрографического подтверждения, - это основная часть ФП, генерализованные ТС и фокальные и мультифокальные МС.
2. «Электроклинические судороги». Клинические феномены, имеющие постоянное ЭЭГ-подтверждение. Это все виды КС, фокальные ТС, генерализованные МС, эпилептические спазмы, приступы, проявляющиеся девиацией глазнык яблок, и изолированные апноэ.
3. «Электрографические судороги». Случаи, когда у ребенка регистрируется «приступная» эпилептиформ-ная активность при отсутствии в этот момент пароксиз-мальнык клинических проявлений.
По мнению авторов, принципиально важно диагностировать и разграничивать эти состояния, поскольку это определяет тактику лечения в остром периоде (назначение антиконвульсантов при «электроклинических» и «электрографических судорогах» и нецелесообразность лечения при «клинических») и прогноз развития ребенка (максимально неблагоприятные исходы у детей с «клиническими» и «электрографическими судорогами») .
ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЭЭГ У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ С СУДОРОГАМИ
ЭЭГ и ее модификации остаются основными, объективными методами диагностики и дифференциации эпилептических и неэпилептических пароксизмов у детей, включая новорожденных . Различные нарушения фоновой активности являются неспецифическими маркерами дисфункции головного мозга младенца и достоверными предикторами прогноза психомоторного развития. Ряд электрографических паттернов фоновой ЭЭГ новорожденных с судорогами, например, «стойкая амплитудная депрессия», «вспышка - угнетение» и другие, часто соотносятся с неблагоприятными отдаленными исходами развития детей .
Эпилептиформные по морфологии заостренные волны на неонатальной ЭЭГ - с одной стороны, характерная и частая находка, а, с другой, наиболее сложная проблема интерпретации, особенно у детей с судорогами в меж-приступном периоде. Острые волны на неонатальной ЭЭГ могут быгть проявлением как нормальной («фронтальные острые волны», «спорадические спайки» и др.), так и патологической, но неэпилептической активности (например, «позитивные роландические спайки»). Регистрация острых волн на ЭЭГ у детей старшего возраста и взрослых с эпилепсией часто является критерием подтверждения диагноза в межприступном периоде . Однако патологические, одиночные острые волны нередко встречаются у новорожденных, у который никогда не отмечались судороги. Кроме того, патологическая «острая» активность нередко имеет фокально-/мультифокальную локализацию, которая не совпадает с фокусом «приступ-ной» эпилептиформной активности у новорожденных
с судорогами. По мнению E. Mizrahi et al. (2005), одиночные, неритмичные острые волны, а также короткие (менее 10 с) «пробеги» фокальных ритмичных острых волн, зарегистрированные у новорожденных в межприступном периоде судорог, не должны рассматриваться в контексте эпилептиформной активности. В данном случае диагностическое значение патологической активности принято считать неспецифическим маркером паренхиматозного повреждения . Соответственно, по мнению авторов, только обнаружение приступного паттерна является безусловным электрографическим критерием диагностики и подтверждения судорожного синдрома у новорожденных .
Иктальная активность на неонатальной ЭЭГ в значительной степени отличается от таковой у детей старшего возраста. У новорожденных крайне редко, если вообще встречается первично-генерализованная эпилептиформ-ная активность . Чаще электрографический пароксизм имеет (мульти-) фокальное начало над центральными или височными областями и распространяется по полушариям мозга, изменяя морфологию и другие характеристики, по мере развертывания клинической картины. Нередко отмечается два и более независимых фокуса патологической активности. Морфология и локализация «приступной» активности может значимо отличаться у одного ребенка при однотипных клинических пароксизмальных феноменах. Иктальная активность на неонатальной ЭЭГ наиболее часто представлена (муль-ти-) фокальным по локализации, отличным от фоновой активности по морфологии, амплитуде и частоте паттерном в виде ритмичной, продолжающейся более 10 секунд вспышки активности, имеющей отчетливое начало и окончание .
M. Scher (2002) выделяет четыре иктальных паттерна на неонатальной ЭЭГ: фокальная ритмичная «острая» активность на измененном и неизмененном фоне; мульти-фокальная ритмичная активность; фокально-/мультифо-кальный ритмичный паттерн в диапазоне основных ритмов (псевдоальфа-/бета-/тета-/дельта активность) . Первично генерализованные вспышки эпилептиформных комплексов встречаются только при генерализованных миоклонических приступах . Несколько чаще на неонатальной ЭЭГ отмечается феномен «вторичной билатеральной синхронизации», т. е. последовательное диффузное распространение эпилептиформной активности из первичного фокуса .
Иктальная активность может соотноситься с клиническим пароксизмальным феноменом, однако, чаще регистрируется без клинического соответствия («электрографические судороги»). Средняя продолжительность одного изолированного «электрографического эпилептического приступа» у новорожденных, как правило, не превышает 2-3 минут, однако их совокупная продолжительность может быть значительна. «Неонатальный электрографический эпилептический статус» принято определять, если непрерывная эпилептиформная активность регистрируется более 20-30 минут или суммарная ее продолжитель-
ность составляет более 50 % времени общей регистрации ЭЭГ . Считается, что прогноз психомоторного развития ребенка в большей степени зависит не столько от регистрации «приступной» эпилептиформной активности, сколько соотносится со степенью нарушений фоновой ЭЭГ .
Технические и организационные сложности при проведении многочасового ЭЭГ мониторинга новорожденным потребовали выделения когорты детей группы-риска по развитию «электроклинических» и «электрографических» НС с целью оптимизации дальнейшего обследования и подтверждения диагноза. Исследования N. Ьаго1а е! а1. (1998) показали, что при регистрации на рутинной ЭЭГ у новорожденных в первые часы жизни значимых изменений фоновой активности риск развития «электрографических судорог» в последующие 24 часа достигает 80-90 % . Е. В. Гуменник (2007) выделила 3 группы новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией, имеющих высокий риск развития «электрографических судорог», которым необходимо проведение ЭЭГ мониторирования. Это дети: 1) с грубыми нарушениями фоновой активности на краткосрочной ЭЭГ; 2) при регистрации приступной эпилептиформной активности на рутинной ЭЭГ; 3) дети с тяжелой асфиксией или находящиеся в пре-/коматозном состоянии .
В связи с тем, что ургентное проведение ЭЭГ мониторинга из-за технических сложностей часто затруднено, в последние годы в отделениях интенсивной терапии новорожденных популярной становится методика «мониторинга церебральной функции» или амплитудно-ин-тегративной ЭЭГ (аЭЭГ) . Интерпретация и оценка данных аЭЭГ достаточно проста и возможна практикующими неонатологами. Использование малого количества электродов, позволяет проведение многочасовых или даже суточных наблюдений. Показана высокая корреляция между результатами стандартной ЭЭГ и аЭЭГ, особенно при оценке нормальной и грубо патологической фоновой активности. Эффективность методики аЭЭГ в отношении диагностики «электрографических судорог» несколько ниже в сравнении со стандартной ЭЭГ. Из-за малого количества используемых электродов и значительно «сжатой» во времени электрографической картины могут быть пропущены и не диагностированы фокальные судороги иной, чем роландическая (отведения С3-С4), локализации, а также низкоамплитудная (< 2030 мкВ) и кратковременная (< 30 с) «приступная» эпилеп-тиформная активность . Совмещение двух методик (стандартная ЭЭГ и аЭЭГ) многократно увеличивает диагностические возможности электрографического исследования новорожденных.
По мнению I. Уо1ре (2001), визуальное наблюдение и оценка пароксизмального феномена достаточны для диагностики НС с последующим немедленным началом лечения . В настоящее время популярной становится тактика перед началом введением антиконвульсантов обя-
зательного ЭЭГ-подтверждения эпилептического генеза пароксизмального феномена, т. е. только регистрация иктальной активности. Это единственное и необходимое условие диагностики «неонатальных судорог» . Большинство авторов соглашаются, что ближайший и отдаленный прогноз детей с НС во многом определяется этиологией . В этой связи видится некоторый скептицизм в отношении перспектив улучшения исходов, несмотря на успешное лечение судорожного синдрома. С другой стороны, показан повреждающий эффект судорог «самих по себе» на развивающийся мозг младенца. Соответственно, лечение НС должно быть начато незамедлительно после их корректной электроклинической диагностики .
Фенобарбитал, фенитоин и бензодиазепины до настоящего времени остаются препаратами первого ряда при лечении судорожного синдрома у новорожденных. Недавно проведенное обзорно-аналитическое исследование показало, что в настоящее время нет убедительных данных, доказывающих большую эффективность в лечении НС других препаратов, чем традиционные антиконвуль-санты .
Стандартные схемы лечения позволяют купировать клинические проявления в 70-90 % случаев . Однако методика видеоЭЭГ-мониторинга показала, что полный клинико-электрографический контроль над НС при применении традиционных препаратов достигается только в 20-40 % случаев . Установлено, что сохранение эпилептической активности на ЭЭГ даже при отсутствии клинических проявлений обладает не меньшим повреждающим воздействием на мозг новорожденных . Соответственно, в условиях практической медицины оценка, основанная только на клинических результатах, может создать ложное представление об эффективности лечения неонатальных судорог. R. Sancar, M. Painter (2005) высказывают риторическое замечание, вынесенное в заголовок статьи: «После стольких лет использования традиционных антиконвульсантов мы все еще любим то, что на самом деле не работает!» .
Имеются единичные исследования, проведенные на небольшом контингенте новорожденных, указывающие на эффективность вальпроатов, карбамазепина, топира-мата . Эти факты требуют дальнейшего изучения и подтверждения.
В экспериментальных исследованиях показано, что «тормозной» нейромедиатор ГАМК в первые недели по-стнатальной жизни обладает парадоксальным, возбуждающим эффектом . Это частично объясняет низкую эффективность фенобарбитала и бензодиазепинов при лечении НС, поскольку эти препараты стимулируют ГАМК-эргические рецепторы. В последние годы поднимается вопрос о необходимости поиска принципиально новых антиконвульсантов при лечении неонатальных судорог . Например, в настоящее время идет активное изучение эффективности буметанида препарата, который используется в США, как диуретик. Буметанид блокирует поступление ионов Cl- во внутриклеточное простран-
ство «незрелого» нейрона, уменьшая и выравнивая его внутриклеточную концентрацию, тем самым снижается парадоксальный, возрастзависимый, «возбуждающий» эффект ГАМК. Первые эксперименты на животных моделях показали обнадеживающие результаты .
Нерешенным остается вопрос о длительности профилактического лечения НС. Предлагается использовать противоэпилептические препараты в течение нескольких дней в тех случаях, если приступы не возобновляются и в неврологическом статусе ребенка отсутствуют изменения. При сохранении угнетенного состояния длительность терапии продолжается в течение месяца жизни и в редких случаях до трех месячного возраста . С другой стороны, показан низкий риск (8 %) возобновления эпилептических пароксизмов у новорожденных после ранней отмены антиконвульсантов . Имеются также сообщения, что риск развития эпилепсии у детей с НС в последующие два-три года статистически не соотносится с продолжительностью лечения судорожного синдрома в неонатальном периоде . Следует учитывать, что длительное использование антиконвульсантов, в частности, фенобарбитала, также обладает повреждающим эффектом на развивающийся мозг младенца .
ЛИТЕРАТУРА
1. Гузееа, В. И. Применение топирамата в комбинированной терапии злокачественных эпилептических энцефалопатий с дебютом в неонатальном периоде / В. И. Гузева [и др.] // Рус. журн. детской неврологии. - 2006. - № 1. - С. 10-13.
2. Гузееа, В. И. Эпилепсия и неэпилептические пароксизмаль-ные состояния у детей / В. И. Гузева. - М. : МИА, 2007. - 563 с.
3. Гуменик, Е. В. Постгипоксические судороги у доношенных новорожденных (диагностика, лечение, прогноз) : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е. В. Гуменик. - СПб., 2007. - 22 с.
4. Мухин, К. Ю. Эпилепсия. Атлас электро-клинической диагностики / К. Ю. Мухин, А. С. Петрухин. - М. : Альварес Пабли-шинг, 2004. - 439 с.
5. Пальчик, А. Б. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных / А. Б. Пальчик, Н. П. Шабалов. - М. : МЕДпресс-информ, 2009. - 253 с.
6. Понятишин, А. Е. Электроэнцефалография в неонатальной неврологии / А. Е. Понятишин, А. Б. Пальчик. - СПб. : SOTIS, 2010. - 172 с.
7. Ben-Ari, Y. Effects of seizures on developmental processes in the immature brain / Y. Ben-Ari, G. Holmes // Lancet Neurol. - 2006. -№ 5. - Р.1055-1063.
8. Bergman, I. Outcome in neonates with convulsions treated in an intensive care unit / I. Bergman // Ann. Neurol. - 1983. -№ 14. - Р. 642-647.
9. Booth, D. Anticonvulsants for neonates with seizures / D. Booth, D. Evans // Cochrane Database Syst Rev. - 2004.
10. Boylan, G. Phenobarbitone, neonatal seizures, and video-EEG./ G. Boylan // G. Arch. Dis. Child Fetal. Neonat. Ed. - 2002. -№ 86. - Р. F165-F170.
11. Clansy, R. The exact ictal and interictal duration of electroencephalograph«; neonatal seizures / R. Clansy, A. Ledigo // Epilepsia. -1987. - № 28. - Р. 537-541.
12. Dalla Bernardina, B. Early myoclonic epileptic encephalopathy (EMEE) / B. Dalla Bernardina // Eur. J. Pediatr. - 1983. -№ 140. - Р. 248-252.
13. Engel, J. Report of the ILAE classification core group / J. Engel // Epilepsia. - 2006. - № 47. - Р. 1558-1568.
14. Evans, D. Neonatal seizures / D. Evans, M. Levene // Arch. Dis. Child Fetal. Neonatal. Ed. - 1998. - № 78. - P. F70-F75.
15. Ferriero, D. Neonatal brain injury / D. Ferriero // New Engl. J. Med. - 2004. - № 351. - P. 1985-1995.
16. Hellstrom- Westas, L. Low risk recurrence after early withdrawal of antiepileptic treatment in the neonatal period / L. Hellstrom-Westas // Arch. Dis. Child Fetal. Neonatal. Ed. - 1995. - № 72. -P. F97-F101.
17. Holmes, G. Consequences of neonatal seizures in the rat: morphological and behavioral effects / G. Holmes // Ann. Neurol. -1998. - № 44. - P. 845-857.
18. Holmes, G. New concepts in neonatal seizures / G. Holmes // Neuroreport. - 2002. - № 13. - P. 3-8.
19. Gal, P. Valproic acid efficacy, toxicity, and pharmacokinetics in neonate with intractable seizures / P. Gal // Neurology. - 1988. -№ 38. - P. 467-471.
20. Gilman, J. Rapid sequential phenobarbital treatment of neonatal seizures / J. Gilman // Pediatrics. - 1989. - № 83. - P. 674-678.
21. Kahle, K. The bumetanide-sensitive Na-K-2Cl cotransporter NKCC1 as a potential target of novel mechanism-based treatment strategy for neonatal seizures / K. Kahle, K. Staley // Neurosurg Focus. -2008. - № 25. - P. 1-8.
22. Kato, M. Clinical spectrum of Ohtahara syndrome caused by STXBP1 mutation / M. Kato, H. Saitsu // 28 International Epilepsy Congress. - Budapest, 2009. - P. 124.
23. Koenigsberger, R. Neonatal seizures / R. Koenigsberger // International Pediatrics. - 1999. - № 14. - P. 204-207.
24. Laroia, N. Current controversies in diagnosis and management of neonatal seizures / N. Laroia // Indian Pediatrics. - 2000. - № 37. -P. 367-372.
25. Latini, G. Status epilepticus and neurodevelopment outcome at 2 years of age in an extremely low weight infant / G. Latini // Biol. Neonate. - 2004. - № 85. - P. 68-72.
26. Lombroso, C. Neonatal seizures: gaps between the laboratory and the clinic / C. Lombroso // Epilepsia. - 2007. - № 48. -P. 83-106.
27. McBride, M. Electrographic seizures in neonates correlate with poor neurodevelopment outcome / M. McBride, N. Laroia, R. Guillet // Neurology. - 2000. - № 55. - P. 506-513.
28. Mizrahi, E. Characterization and classification of neonatal seizures / E. Mizrahi, P. Kellaway // Neurology. - 1987. - № 37. -P. 1837-1844.
29. Mizrahi, E. Neonatal seizures: earl-onset seizures syndromes and their consequences for development / E. Mizrahi, R. Clancy // Ment. Retard. Dev. Res. Rev. - 2000. - № 6. - P. 220-241.
30. Mizrahi, E. Atlas of neonatal EEG / E. Mizrahi, R. Hrachovy, P. Kellaway. - 3-d ed. - Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
31. Mizrahi, E. Symptomatic neonatal seizures / E. Mizrahi, K. Watanabe // Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. - 4-th ed. / eds by J. Roger . - Un. Kingdom: John Libbey & Co Ltd, 2005. - P. 17-38.
32. Ohtahara, S. Epileptic encephalopathies in early infancy with suppression-burst / S. Ohtahara, Y. Yamatogi // J. Clin Neurophysiol. -2003. - № 20. - P. 398-407.
33. Patrizi, S. Neonatal seizures: characteristic of EEG ictal activity in preterm and fullterm infants / S. Patrizi // Brain. Dev. - 2003. -№ 25. - P. 427-437.
34. Perlman, J. Seizures in preterm infant: effects on cerebral blood flow velocity, intracranial pressure, and arterial blood pressure / J. Perlman, J. Volpe // J. Pediatr. - 1983. - № 102. - P. 288-293.
35. Rennie, J. Neonatal seizures / J. Rennie // Eur. J. Pediatr. -1997. - № 156. - P. 83-87.
36. Ronen, G. Long-term prognosis in children with neonatal seizures / G. Ronen, D. Buckley, S. Penney // Neurology. - 2007. -№ 69. - P. 1816-1822.
37. Sancar, R. Neonatal seizures: after all of these years we still love what doesn"t work / R. Sancar, M. Painter // Neurology. - 2005. -№ 64. - P. 776-777.
38. Scher, M. Controversies regarding neonatal seizure recognition / M. Scher // Epileptic Dis. - 2002. - № 4. - P. 139-158.
39. Scher, M. Prenatal contributions to epilepsy: lessons from the bedside / M. Scher // Epileptic Dis. - 2003. - № 5. - P. 77-91.
40. Sheth, R. Electroencephalogram confirmatory rate in neonatal seizures / R. Scher // Pediatr Neur. - 1999. - № 20. - P. 27-30.
41. Silverstein, F. Neonatal seizures / F. Silverstein, F. Jensen // Ann. Neurol. - 2007. - № 62. - P. 112-120.
42. Stafstrom, C. Neurobiological mechanisms of developmental epilepsy: translating experimental findings into clinical application / C. Stafstrom // Semin. Pediatr. Neurol. - 2007. - № 14. - P. 164-172.
43. Sulzbacher, S. Late cognitive effects of early treatment with Phenobarbital / S. Sulzbacher // Clin. Pediatr. - 1999. - № 38. -P. 387-394.
44. Turanli, G. Benign neonatal sleep myoclonus mimicking status epilepticus / G. Turanli // J. Child. Neurol. - 2004. - № 19. - P. 62-63.
45. Udani, V. Long-term prognosis of neonatal seizures-where are we? / V. Udani // Indian Pediatr. - 2008. - № 45. - P. 739-741.
46. Verroti, A. New trends in neonatal seizures / A. Verroti, G. Latini, P. Cicioni // J. Pediatr. Neurol. - 2004. - № 2. - P. 191-197.
47. Volpe, J. Neonatal seizures: current concepts and revised classification / J. Volpe // Pediatrics. - 1989. - № 84. - P. 422-428.
48. Volpe, J. Neurology of the newborn / J. Volpe. - 5-th. ed. -Philadelphia: WB Saunders Co, 2007.
49. Weiner, S. Neonatal seizures electroclinical dissociation / S. Weiner // Pediatr. Neurol. - 1991. - № 7. - P. 363-368.
Морозова Т.М., Евтушенко С.К., Омельяненко А.А., Балахонова О.Н., Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
Резюме
Неонатальные судороги - часто первый признак неврологической дисфункции и важный показатель дальнейших когнитивных нарушений и задержки развития. Эта статья представляет идентификацию, клиническую манифестацию, диагностику, специфическое (стандартное и альтернативное) лечение судорог новорожденного.
Ключевые слова
судороги, новорожденные, лечение.
Неонатальные судороги (НС) - это полиэтиологический клинический синдром периода новорожденности, который указывает в первую очередь на церебральные нарушения.
НС возникают в первые 4 недели жизни доношенного новорожденного (с 1-го по 28-й день). Для преждевременно рожденных младенцев этот срок соответствует постконцепционному возрасту в 44 недели (постконцепционный возраст равен сумме гестационного периода до рождения и длительности постнатального периода).
Частота НС колеблется от 0,7 до 16 (L. Nirupama, 2000; M. Levene, 2002) на 1000 живорожденных детей, что объясняется сложностью идентификации. НС - неоднозначный возрастзависимый феномен, припадки часто неразвернутые, с отсутствием вторичной генерализации, и, как правило, остаются незамеченными, не всегда отличимы от нормальной активности. В процессе миелинизации и синаптогенеза припадки "эволюционируют". Кроме того, нередко регистрируются так называемые "скрытые" судороги, то есть судороги без клинических проявлений, которые диагностируются только электроэнцефалографически (L. Nirupama, 2000; M.S. Scher, 2002; G.B. Boylan, 2002).
В большинстве случаев (свыше 90 %) НС являются симптоматическими, и только примерно 10 % наследственно детерминированы (идиопатические НС). По наблюдениям Mizrahi и Kellaway, наибольший удельный вес имеет гипоксически-ишемическая энцефалопатия (ГИЭ) (32 %), внутричерепные кровоизлияния (ВЧК) составляют 17 %, внутриутробные инфекции (ВУИ) с поражением центральной нервной системы - 14 %, церебральные мальформации - 7 %, метаболические нарушения - 6 %, врожденные нарушения метаболизма - 3 %, факоматозы - 2 % и неизвестные причины - 10 %.
Так как незрелый мозг обладает высокой эпилептогенностью, наличие НС - часто первый признак неврологической дисфункции. Судороги обычно свидетельствуют о тяжести патологии и являются основным симптомом, предсказывающим когнитивный и двигательный дефицит в дальнейшем развитии ребенка. Прогноз НС неблагоприятен в большинстве случаев, летальность составляет от 15 до 40 %. У 11-90 % выживших детей драматичны и отдаленные последствия, проявляющиеся эпилептической энцефалопатией с нарушением когнитивных функций, трудностями в обучении и коммуникации, девиантным поведением, задержкой моторики.
Доказано, что устойчивость головного мозга к повреждающему действию судорог у новорожденных высока на протяжении первой недели жизни, а затем снижается (O. Cataltepe, 1995). Установлена обратно пропорциональная зависимость между степенью зрелости новорожденных и частотой возникновения судорог. Почему судороги опасны для развивающегося мозга?
Приступ снижает уровни АТФ, фосфокреатина, глюкозы и увеличивает уровень АДФ, пирувата, лактата => переход к гликолизу и анаэробному метаболизму =>дефицит глюкозы, гипоксия.
Увеличение лактата => локальное расширение сосудов и нарушение ауторегуляции мозгового кровотока => повышается риск кровотечения (из зародышевого матрикса и в полутень (penumbra) ишемических инфарктов).
Несмотря на увеличенный кровоток, высокий метаболический спрос вследствие припадка не компенсируется, происходит уменьшение белкового метаболизма/синтеза ДНК, РКН и непоправимое повреждение при делении клетки => замедление нейронального дифференцирования и миелинизации, нарушение синаптических связей и апоптоз.
Таким образом, припадок возникает, когда большая группа нейронов подвергается чрезмерной синхронизированной деполяризации. Нарушение уровня глутамата, аспартата, приток кальция, дефицит энергии, развитие гипоксии и утрата церебральной ауторегуляции кровотока с его увеличением обусловливают вторичный повреждающий эффект. В связи с этим возникает необходимость адекватной диагностики и терапии НС с первых дней жизни младенца.
В Международной классификации эпилепсии (1989 г.) НС отнесены к категории возрастзависимых судорожных синдромов, однако идиопатические НС верифицируются как формы наследственно обусловленных (семейных) эпилепсий, дебютирующих в неонатальном периоде.
Как полиэтиологический синдром НС имеют достаточно широкий спектр клинических проявлений и времени манифестации, что следует учитывать при установлении диагноза. Постановка нозологического диагноза, специфическим проявлением которого являются НС, определяется целым комплексом критериев: гестационный возраст, анамнестические семейные данные, в первую очередь пренатальная история развития, интранатальная ситуация и характер течения ранней неонатальной адаптации. Анамнез и сопутствующий неонатальным конвульсиям клинический синдромокомплекс являются важными ключами к раскрытию этиологии НС:
Семейная история конвульсий, относящихся к периоду новорожденности, свидетельствует о том, что младенец имеет генетический синдром. Некоторые из этих синдромов рассматриваются как доброкачественные и часто исчезают в пределах неонатального периода.
Детальная история беременности, поиск признаков, которые свидетельствуют о возможности TORCH-инфекции, эмбриональный дистресс, преэклампсия или материнская инфекция также могут облегчить этиологический поиск.
История родов не менее важна: тип родоразрешения и документированный травматический фактор. Оценка по шкале Апгар также предлагает этиологический фактор. Однако низкая оценка без потребности в реанимации и последующей интенсивной терапии вряд ли может быть связанной с НС.
Послеродовая история не менее существенна: НС у младенцев с беспрецедентной до рождения историей и родами, возможно, являются результатом постнатальных причин. Наличие тремора, возможно, предполагает родоразрешение с использованием анальгезии или неонатальную гипокальциемию. Нестабильность кровяного давления, лихорадка свидетельствуют в пользу инфекции или сепсиса.
Учитывая особенности морфофункциональной зрелости ЦНС новорожденного, выделяются следующие типы НС:
офтальмические (окулярные);
ороалиментарные;
моторные;
вегетативные.
фокальные;
мультифокальные;
генерализованные (билатеральные).
фокальные;
мультифокальные;
генерализованные.
фокальные;
генерализованные.
Фрагментарные НС:
Клонические НС:
Миоклонические НС:
Тонические НС:
Феноменологическая классификация НС (J. Volpe, 2001) и их семиотика:
1. Фрагментарные НС (мягкие, атипичные, стертые, абортивные - subtle).
1.1. Окулярные феномены: а) тоническая девиация; б) ритмичные нистагмоидные подергивания глазных яблок);
в) мигание, открывание глаз, замирание взора. Эти приступы необходимо дифференцировать с проявлениями ликворной дистензии, парезами глазодвигательных нервов, метаболической энцефалопатией (синдром Leigch), синдромом "танцующих глаз" при латентной нейробластоме.
1.2. Ороалиментарные (орально-буккально-лингвально-фациальные) автоматизмы: а) жевание; б) глотательные движения; в) сосательные движения; г) чмоканье; д) пароксизмальные движения языка; е) необычные гримасы, пароксизмальная улыбка.
1.3. Моторные феномены: а) "педалирующие", "боксирующие" или загребающие движения в конечностях с кратковременным изменением мышечного тонуса; б) адверсивные шейные атаки; в) хаотичные движения верхних и нижних конечностей.
1.4. Приступы: а) обмякания; б) замирания; в) утраты сознания; г) диффузного снижения мышечного тонуса; д) прекращения двигательной активности.
1.5. Вегетативные реакции: кратковременные изменения: а) частоты сердечных сокращений и артериального давления; б) цвета кожи (цианоз); в) слюнотечение; г) икота.
1.6. "Судорожные" апноэ.
Генез: ГИЭ, аномалии головного мозга, гередитарные метаболические нарушения, токсико-метаболические нарушения, церебральные кровоизлияния (инфратенториальные, паренхиматозные), ВУИ. Иктальная ЭЭГ - медленные волны и изменения по типу комплексов "пик - волна".
2. Клонические НС (КНС): ритмическое мышечное подергивание отдельных частей туловища, лица и конечностей обычно с частотой 1-3 в секунду. Встречаются у детей более 36 недель гестации.
2.1. Фокальные КНС: ритмичные клонические подергивания лица и конечностей с четкой латеризацией, сочетаются с адверсией головы и глаз. В ряде случаев формируют фокальный эпилептический статус. После приступа могут развиваться преходящие моно- или гемипарезы конечностей.
Генез: инфаркт мозга, гематома, бактериальный менингит, артериовенозная мальформация, опухоль и т.д. На ЭЭГ - фокальные очаги эпилептической активности по типу комплексов "пик - волна".
2.2. Мультифокальные КНС: судорожные приступы, затрагивающие отдельные группы мышц, неустойчивые, фрагментарные, мигрирующие с одной конечности на другую и с одной стороны тела на противоположную. Нередки сочетания с апноэ.
Генез: электролитные нарушения (гипомагнезиемия, гипокальциемия), низкий уровень пиридоксина, нарушения корковой дифференцировки и миграции. Редко возникают в восстановительную фазу после острой асфиксии.
2.3. Генерализованные КНС. Генерализованные клонические приступы в 95 % случаев у новорожденных имеют фокальную природу с вторичной генерализацией. При сформировавшемся генерализованном клоническом приступе отмечается потеря сознания, могут возникать нарушения ритма дыхания с цианозом, гиперсаливация. Подобные приступы свидетельствуют о зрелости мозга новорожденного и встречаются преимущественно у доношенных детей.
Генез: ГИЭ, родовая травма, метаболические расстройства.
3. Миоклонические НС (МНС).
3.1/3.2. Фокальные/мультифокальные МНС: а) аксиальные МНС - молниеносное сгибание головы, шеи типа "клевков", "кивков" с частотой 1-8 в секунду и реже, могут сочетаться с вегетативно-висцеральными нарушениями, расширением зрачков; б) МНС конечностей - ритмичные симметричные сгибания конечностей, чаще рук, с частотой один раз в секунду или 1-2 в 10 секунд. Часто имитируют спонтанный рефлекс Моро.
3.3. Генерализованные МНС - сочетание "клевков" с флексорным сгибанием или разгибанием конечностей, киванием головой. Относительно симметричные, синхронные миоклонические вздрагивания.
Генез: тяжелое диффузное поражение мозга, терминальная фаза асфиксии, наследственные болезни обмена (НБО), наследственные дегенеративные заболевания, церебральные мальформации. В дальнейшем миоклонические приступы могут стать составной частью синдромов West, Otahara, Аjkardi, Lennox - Gastaut.
4. Тонические НС (ТНС): свидетельствуют о повреждении структур переднего мозга.
4.1. Фокальные ТНС: а) стереотипные, часто кратковременные тонические изменения положения и мышечного тонуса в одной конечности, тоническое напряжение мышц шеи, флексия или экстензия одной конечности (имитация асимметричного шейно-тонического рефлекса); б) адверсия головы. Сопровождаются апноэ, тонической девиацией глазных яблок или фиксацией взора.
4.2. Генерализованные ТНС: а) приступы по типу децеребрационной ригидности длительностью менее одной минуты, заключающиеся в ретракции шейных мышц и экстензии рук и ног; б) флексия рук и экстензия ног по типу декортикационной позы. Сочетаются с девиацией глазных яблок кверху и приступообразным нарушением дыхания, которое напоминает затянувшийся вдох.
Генез: чаще встречаются в первые сутки жизни у маловесных детей с неонатальными ГИЭ, внутрижелудочковыми кровоизлияниями. Иктальная ЭЭГ: специфическая медленноволновая активность, исходящая из стволовых структур и базальных ганглиев.
Идиопатические НС, или нозологически самостоятельные эпилептические синдромы, подразделяются на доброкачественные идиопатические (среди которых выделяют две формы - доброкачественные семейные НС и доброкачественные идиопатические НС) и злокачественные идиопатические НС (ранняя миоклоническая энцефалопатия, ранняя инфантильная эпилептическая энцефалопатия, мигрирующая парциальная эпилепсия детей раннего возраста).
Доброкачественные семейные неонатальные судороги (P. Plouin, 1985) наследуются аутосомно-доминантно, генетический маркер локализован на 8-й или длинном плече 20-й хромосомы. Дебют - 2-3-й день жизни на фоне относительного благополучия. Возникают судороги преимущественно во сне с частотой 35 раз в сутки. Длительность приступа - 1-3 мин. Короткие мультифокальные клонические приступы сочетаются с апноэ, глазными и вегетативными феноменами, оральными автоматизмами. Продолжительность конвульсий - от 5-7 дней до 6 недель независимо от назначения антиконвульсантов. Иктальная ЭЭГ: супрессия амплитуды, генерализованные спайк-волны. Межприступная ЭЭГ соответствует возрастной норме.
Доброкачественные идиопатические неонатальные судороги ("припадки пятого дня"). Основная причина - острый дефицит цинка. Возникают у доношенных детей на фоне полного благополучия. Шкала Апгар на 5-й мин - не менее 9 баллов. Манифестация на 5-7-й день жизни. Частота приступов - до 15-20 в сутки или в виде неонатального эпилептического статуса генерализованных мультифокальных, реже очаговых клонических конвульсий длительностью до 20 часов. Судороги резистентны к терапии, сопровождаются апноэ до 1 минуты, цианозом. Иктальная ЭЭГ: θ - острые волны или альтернирующие вспышки θ-волн. Проспективно - нормальное развитие.
Ранняя миоклоническая энцефалопатия. Дебют - первые 28 дней. Отмечается серийность приступов до беспрерывного эпилептического статуса. Судороги в виде фрагментарных хаотичных миоклонических подергиваний в мышцах лица и конечностей. Характерно присоединение фокальных феноменов (отведение глаз, апноэ, покраснение лица) и тонического экстензионного разгибания конечностей. ЭЭГ-паттерн: "вспышка - угнетение" с модификацией в гипсаритмию и фокальные спайки через 3-5 месяцев.
Ранняя инфантильная эпилептическая энцефалопатия (синдром Отахара). Дебют в первые 20 суток жизни. Припадки тонические генерализованные или фокальные моторные, серийные (10-20 серий), частота 100-300 раз в сутки. Возникают как во время сна, так и в состоянии бодрствования. Наблюдаются также клонические судороги и миоклонии. ЭЭГ-паттерн: "вспышка - угнетение". Грубый неврологический дефицит.
Мигрирующая парциальная эпилепсия детей раннего возраста. Дебют - от 13 суток до 7 мес. Моторные приступы с вегетативным компонентом (апноэ, цианоз, гиперемия лица), вторичный полиморфизм с генерализацией, глазными симптомами. Частота - от 5 до 30 атак несколько раз в сутки или периодами по 2-5 суток. ЭЭГ-паттерн: мультифокальная активность преимущественно височной локализации, замедление фоновой активности. Прогрессирующий неврологический дефицит.
Рассмотрим основные этиологические факторы симптоматических НС.
Гипоксически-ишемическая энцефалопатия (35-56 %). Патологическое состояние, обусловленное тяжелой гипоксемией и ишемией: оценка по шкале Апгар ниже 4 баллов, проведение реанимационных мероприятий с первых минут жизни. Регистрируется снижение уровня РО2 ниже 40 мм вод.ст., избыток СО2, метаболический ацидоз - рН крови ниже 7,2. Клинические проявления: церебральное угнетение до комы, симптомы повышения ВЧД, отек мозга. Судороги в 1-е-3-и сутки жизни, часто повторяющиеся, генерализованные клонические, тонические, мультифокальные, атипичные со статусным течением. Недостаточная восприимчивость к антиконвульсантам.
ВЧК травматическое (10 %). Документирован прецедент в родах. Катастрофическое ухудшение состояния наблюдается в 1-е сутки, чаще на 3-8-й час жизни. Обращают на себя внимание изменение характера крика и потеря коммуникабельности, снижение мышечного тонуса и двигательной активности, признаки прогрессирующей внутричерепной гипертензии или острой гидроцефалии. Важны глазные симптомы (птоз, анизокория, страбизм, неподвижность взора, постоянный вертикальный и горизонтальный нистагм, нарушение окулоцефалического рефлекса и снижение реакции зрачков на свет, симптом сомкнутых век). Натальной травме сопутствуют: метаболический ацидоз, гипоксемия, прогрессирующая постгеморрагическая анемия, снижение гематокрита или отсутствие его прироста на фоне инфузионной терапии. Судороги: фокальные, клонические, генерализованные, тонические, апноэ, тонические позы, дыхательные расстройства.
Внутриутробные инфекции (5-10 %). Симптомы дебютируют в раннем неонатальном периоде: задержка внутриутробного развития, гепатоспленомегалия, желтуха, экзантемы, лихорадка, дыхательные расстройства, сердечно-сосудистая недостаточность, очаговые неврологические нарушения, судороги. Тромбоцитопения. Микроцефалия, кальцификаты в мозге. Стандарт диагностики ВУИ:
Непосредственное выявление возбудителя заболевания, его генома или антигенов, прямые методы - вирусологический, бактериологический, ПЦР, ДНК-гибридизация. Для диагностики поражений нервной системы используют цереброспинальную жидкость.
Обнаружение маркеров специфического иммунного ответа (непрямые методы диагностики). Выявление в сыворотке крови ребенка специфических антител к антигенам возбудителя. Требования: а) серологическое обследование должно проводиться до введения препаратов крови (плазмы, иммуноглобулинов и др.); б) серологическое обследование новорожденных и детей должно проводиться с одновременным серологическим обследованием матерей; в) серологическое обследование должно проводиться методом "парных сывороток" с интервалом в 2-3 нед. При этом исследование необходимо выполнять с использованием одной и той же методики в одной и той же лаборатории. Серологическими маркерами острой фазы инфекционного процесса являются IgM и низкоавидные IgG. По мере стихания остроты процесса авидность IgG-антител нарастает, образуются высокоавидные иммуноглобулины, которые практически полностью заменяют синтез IgM.
Церебральные мальформации (9-16 %). НС возникают при структурных нарушениях нейроонтогенеза в первые 20 недель беременности. Характер приступов: кратковременность (не более 1 мин), высокая частота автоматизмов в начальной фазе, вторичная генерализация приступов. Часто демонстративные и необычные двигательные феномены (педалирование, жестовые автоматизмы), выраженная моторная манифестация, включающая атипичные позы по типу билатеральных либо унилатеральных тонических поз и/или атонические эпизоды. Сложные парциальные приступы с минимальными нарушением сознания. Между приступами на ЭЭГ иногда отмечаются необычные и чрезвычайно активные фокальные эпилептические разряды в виде повторяющихся спайк-волн.
Стандарт диагностики церебральных мальформаций: 1) отсутствие явного прецедента, в том числе тяжелой гипоксии в родах; 2) судорожный синдром, резистентный к терапии; 3) мышечная гипотония в период новорожденности; 4) очаговый неврологический дефицит; 5) задержка темпов психомоторного развития и нарушение становления постуральных рефлексов; 6) радиологические методы исследования головного мозга, подтверждающие мальформацию (МРТ, ПЭТ); 7) специфические иммунологические исследования ликвора для верификации внутриутробного энцефалита.
Наследственные болезни обмена веществ составляют 3 %. Клиника НБО отличается полиморфизмом, диагностика трудна, лечение часто неэффективно. Однако приведенная цифра может быть и выше, учитывая 3 % новорожденных, у которых конвульсии сочетаются с гипогликемией, метаболическим ацидозом, желтухой, гипотрофией, диареей, рвотой, гепато- и спленомегалией, нистагмом, катарактой, одышкой. Задержка в диагностике НБО опасна развитием ВЧК, септического процесса. Среди НБО, дебютирующих НС, можно выделить:
дефицит аргининсукцинатлиазы;
дефицит карбамоилфосфатсинтетазы;
некетотическую гиперглицинемию;
болезнь с запахом мочи кленового сиропа;
изовалериановую ацидемию;
пропионовую ацидемию;
метилмалоновую ацидемию;
дефицит ацил-СоА-дегидрогеназы жирных кислот;
синдром Цельвегера;
дефицит биотинидазы;
дефицит орнитинкарбамоилтрансферазы;
тирозинемию I типа;
триптофанурию;
Hyperornithemia - Hyperammonemia - Homocitrullinuria (HHH) синдром.
Стандарт диагностики включает особенности анамнеза и клинические проявления, характерные для группы врожденных дефектов метаболизма:
Ведущие признаки НБО: аутосомно-рецессивный тип передачи генетического дефекта, системный характер поражения, неуклонная прогредиенция.
Анамнестические данные: генеалогический анамнез с изучением родословной - кровнородственный брак, неврологические признаки у одного из родителей, отсутствие указаний на патологию в период беременности и родов, наличие интервала благополучия между днем рождения и первыми признаками болезни. Особого внимания заслуживают: гибель плода, спонтанный аборт, гиперактивность плода внутриутробно, смерть детей в раннем детском возрасте, синдром внезапной детской смерти, синдром Рейе.
Нейродистресс-синдром (синдром острых неврологических нарушений): повышенная возбудимость или угнетение функций нервной системы, анорексия, рвота, потеря массы тела, глазодвигательные расстройства, необычные движения, мышечная гипотония, нарушение сознания (летаргия, кома), гипотермия, пирамидный синдром, полиорганные изменения, психомоторная ретардация.
Судороги полиморфные, мультифокальные, миоклонические, резистентные к терапии, склонны к статусному течению.
Респираторный дистресс: нарушение ритма дыхания (гиперпноэ, апноэ, одышка или ацидотическое дыхание), которые вызваны токсическим влиянием на дыхательный центр, при отсутствии патологии сердца и легких.
Экстраневральные аномалии сочетаются с неврологической симптоматикой. Полисистемность поражения проявляется фациальными дисморфиями, аномалиями кожи и волос, скелетными нарушениями, кардиомиопатиями, нарушением проводимости, аритмиями, фиброэластозом, легочными аномалиями, гепато- и спленомегалией, поражением поджелудочной железы, почек, поликистозом, нарушением слуха. Характерны также патология зрительного анализатора (катаракта, глаукома, гипоплазия зрительного нерва, дегенерация сетчатки) и специфические изменения запаха и цвета мочи.
Сочетание двух из вышеописанных симптомов должно направить клиническое мышление в сторону врожденных ошибок обмена.
Факоматозы (1,5-2 %). Манифестация НС в данном случае вариабельна, клиника полиморфна. Прогноз зависит от характера патологии. Среди факоматозов, проявляющихся НС, основное место занимают туберозный склероз (ТС) и энцефалотригеминальный ангиоматоз. Терапия малоэффективна.
Приступы при ТС чаще в виде генерализованных или фокальных клонических, реже - миоклонических атипичных судорог. Кожные проявления представлены депигментированными овальными пятнами типа "листьев ясеня". Нейрорадиологические признаки характеризуются кальцифицированными субэпендимальными и внутримозговыми туберсами, которые определяются обычно на втором году жизни.
НС в виде фокальных клонических, реже тонических или атипичных судорог, которые сочетаются с характерной кавернозной ангиомой на голове соответственно ветвям тройничного нерва, глаукомой и иногда контралатеральным гемипарезом, являются характерными признаками синдрома Штурге - Вебера. Лечение и прогноз зависят от характера морфологических изменений в мозге.
Метаболические и токсико-метаболические нарушения являются причиной НС в 5-10 % случаев. Ведущая роль среди них принадлежит гипокальциемии, гипомагнезиемии, гипогликемии.
Гипокальциемия - состояние, при котором уровень кальция в сыворотке падает ниже нормальных пределов: общий кальций снижается < 2,2 ммоль/л, ионизированный < 1,18 ммоль/л. Гипокальциемия встречается с момента рождения ребенка, но поскольку расходование кальция в организме новорожденного очень экономное, клинические симптомы гипокальциемии в виде судорог, тетании появляются при снижении уровня общего кальция у недоношенных ≤ 1,5 ммоль/л, у доношенных - ≤ 1,75-1,5 ммоль/л. По времени возникновения гипокальциемии подразделяют на ранние - в первые 24-48-72 часа жизни и поздние, как правило, они возникают на 6-7-й день после рождения.
Ятрогенные причины гипокальциемии: назначение барбитуратов, стероидных гормонов, аминогликозидов, винкристина, амфотерицина В, длительный прием фуросемида, введение соды, цитрата, гепарина. Необходимо подчеркнуть, что один из главных механизмов ятрогенной гипокальциемии - снижение уровня магния, что приводит к снижению содержания ПТГ.
Причины снижения ионизированного кальция при нормальных показателях общего кальция: введение цитрата при заменных гемотрансфузиях, гепарина, жировых эмульсий внутривенно, алкалоз на фоне гипервентиляции или при введении щелочных растворов. По длительности гипокальциемии подразделяются на транзиторные и персистирующие.
Лечение гипокальциемий у новорожденных
внутривенно глюконата кальция 10% раствор 1 мл/кг очень медленно. В случае гипокальциемии у маловесных детей ее коррекция проводится со скоростью 1-1,5 мг/кг элементарного кальция в час (только через линеомат);
внутримышечно сернокислая магнезия 25% раствор 0,2 мл/кг 2 р/сут.
Если эффекта нет, хотя, как правило, он развивается уже "на игле", то через 15-60 минут можно повторить введение глюконата кальция в прежней дозе. Необходимо отметить, что чаще всего безуспешность введения кальция вызвана тем, что забывают ввести сернокислую магнезию, но, к сожалению, вводят реланиум или седуксен, которые не оказывают эффекта. Их введение нецелесообразно! Для дальнейшего поддержания нормального уровня кальция препараты кальция назначают внутрь при каждом кормлении.
Необходимо помнить, что 1 мл 10% раствора глюконата кальция равен 9 мг элементарного кальция. Наличие персистирующей гипокальциемии у новорожденного - абсолютное показание для консультации эндокринолога и назначения соответствующей терапии.
Гипомагнезиемия: снижение уровня магния ниже 0,62 ммоль/л (норма 0,62-0,91 ммоль/л). Причины: стойкая диарея, прием диуретических препаратов, введение гиперосмолярных растворов глюкозы, избыточное количество хлорида и глюконата кальция, нарушение поступления магния с пищей, дефект всасывания в кишечнике. Клинические симптомы: генерализованные и фокальные судороги, гипервозбудимость, тремор, мышечное дрожание, необычный крик, мышечная гипотония, отеки, брадикардия, нарушение ритма дыхания.
Гипогликемия: снижение уровня глюкозы ниже 2,8 ммоль/л у доношенного и 1,1 ммоль/л у недоношенного младенца.
Причины гипогликемии: патология беременности (аномалия плаценты, многоплодная беременность), недоношенность и гипотрофия, асфиксия, родовая травма, сепсис, менингит, болезнь гиалиновых мембран, лечение матери сульфонамидами, введение матери во время родов более 6 г глюкозы в час, внезапное прекращение введения глюкозы новорожденному, позднее прикладывание к груди, адреногенитальный синдром, кровоизлияние в надпочечники. Гиперинсулинизм (аденома и гиперплазия поджелудочной железы, сахарный диабет у матери). НБО - органические ацидурии (пропионовая, метилмалоновая, изовалериановая, лейциноз, тирозинемия), митохондриальные энцефаломиопатии, гликогенозы. Синдром Беквита - Видемана (экзофтальм, макроглоссия, гигантизм и гиперплазия поджелудочной железы).
Клиника: судороги, отказ от груди, визгливый плач, цианоз, тахипноэ и апноэ, тахикардия, тремор, мышечная гипотония.
Лечение гипогликемии: внутривенно струйно 10% р-р глюкозы 2 мл/кг в течение 5-10 минут с последующим капельным введением 6-8 мг/кг/мин. Мониторинг уровня глюкозы крови через 30 минут. При достижении субнормальных уровней переход на 5% раствор глюкозы.
Пиридоксинзависимые НС встречаются при низком уровне пиридоксина и его кофермента - пиридоксаль-5-фосфата в крови. Пиридоксин и его коферменты принимают участие в синтезе антиэпилептических субстратов и тормозных медиаторов в ЦНС. Дефицит пиридоксина наблюдается при алиментарной недостаточности, аминоацидопатиях. Пиридоксинзависимые конвульсии могут возникать внутриутробно (в этом случае мать отмечает ритмичные клонические подергивания) и в первые 72 часа жизни. Клинически пиридоксинзависимые НС проявляются генерализованными клоническими, миоклоническими сокращениями по типу "клевков" и генерализованных вздрагиваний. Данный тип НС часто сочетается с задержкой развития. На ЭЭГ выявляется специфическая медленноволновая активность. Для купирования приступов назначается пиридоксин - не менее 100 мг в сутки.
Среди токсико-метаболических нарушений, приводящих к НС, выделяют гипербилирубинемию. Клиника билирубиновой энцефалопатии складывается из классического симптомокомплекса: летаргия, ригидность, опистотонус, высокий тон крика, температура и судороги. НС, вызванные билирубиновым поражением мозга (ядерная желтуха), возникают на 5-7-е сутки жизни и проявляются, как правило, генерализованными тоническими или фрагментарными судорогами с развитием апноэ и цианоза.
НС, обусловленные токсическим действием анестетиков и медикаментозных средств. Местные анестетики, используемые у рожениц при проведении перидуральной анестезии, парацервикальной блокады (лидокаином) или местно при эпизиотомии, могут проникать через плацентарный барьер. При этом клинические проявления напоминают состояния, обусловленные перенесенной асфиксией: брадикардия, гипотония, апноэ, нарушение рефлекторной деятельности, окулоцефалического рефлекса и зрачковых реакций, расширение зрачков. Судороги развиваются в первые 6 часов жизни и протекают в форме тонического генерализованного приступа. Нередко сочетаются с апноэ и легочной гиповентиляцией. В отличие от младенцев с ГИЭ у этих новорожденных состояние спонтанно улучшается спустя 24-48 ч. Терапия направлена на элиминацию препарата методом форсированного диуреза. Применение антиконвульсантов нецелесообразно.
Состояние церебральной возбудимости (тремор, гиперчувствительность к сенсорным раздражителям, возбудимость ребенка и двигательное беспокойство, уменьшение продолжительности сна, повышение мышечного тонуса, вегетативные расстройства), переходящее в судорожный припадок, может наблюдаться при так называемом синдроме отмены. Чаще всего эти нарушения фиксируются у детей матерей, принимавших наркотические и лекарственные препараты в период беременности. К веществам, наиболее часто вызывающим пассивную зависимость у плода, относятся: наркотические анальгетики, алкоголь, барбитураты, трициклические антидепрессанты. Судороги сопровождаются приступами цианоза, арефлексией и могут продолжаться до 3-7 дней. На 4-6-е сутки присоединяются гастроинтестинальные расстройства (вялое сосание, срыгивание, рвота и диарея). Лечебный эффект достигается при назначении фенобарбитала или диазепама (при гастроинтестинальных расстройствах).
Выявить основной этиологический фактор и должным образом диференцировать судороги, относящиеся к периоду новорожденности, от неэпилептических событий в этом периоде - еще одна задача дифференциальной диагностики. К пароксизмальным состояниям неэпилептического генеза относятся: jitteriness, апноэ дыхательного и кардиального генезов, офтальмические бессудорожные феномены, гиперэксплексия, доброкачественный ночной неонатальный миоклонус, тонические позы, синдром Сандифера.
Jitteriness (гипервозбудимость) - быстрое генерализованное дрожание всего тела. Тремор может возникать спонтанно либо провоцируется тактильной или звуковой стимуляцией и не сочетается с офтальмическими и вегетативными феноменами. Сознание сохранено. Дрожание уменьшается при пассивном сгибании или изменении положения конечностей. Судороги в отличие от дрожательного тремора - клонические, часто связаны с офтальмическими и вегетативными феноменами, не реагируют на пассивные двигательные и сенситивные стимулы.
Другими двигательными неэпилептическими феноменами являются: крупноразмашистый тремор, который появляется при вызывании асимметричного шейного тонического рефлекса и обусловлен реакцией красного ядра, пароксизмы экстензии с дорсифлексией больших пальцев рук, экстензия с тремором ног, спонтанный рефлекс Бабинского (stretches), циклические движения, гримасы. Все эти феномены причинно обусловлены, индуцируются внешними раздражителями и в отличие от миоклонических, тонических и клонических судорог купируются изменением положения ребенка или пассивным сгибанием конечностей.
Апноэ дыхательного и кардиального генезов следует отличать от эпилептических апноэ, при которых частота сердечных сокращений стабильна, а апноэ сочетаются с вегетативными феноменами, пароксизмами транзиторной мышечной гипотонии и изменениями на ЭЭГ.
Офтальмические бессудорожные феномены: нистагм, фиксированный взор, девиация глазных яблок, симптомы Грефе и Вилли, опсоклонус. Все эти феномены обычно причинно обусловлены и возникают при вестибулярных нагрузках. Им не сопутствуют нарушение ритма дыхания и двигательные стереотипные реакции. Офтальмические судороги спонтанны, непроизвольны, возникают в покое, сопровождаются приступами апноэ, вегетативной реакцией, двигательными стереотипиями.
Опсоклонус. Быстрые, конъюгирующие, разнонаправленные движения глазных яблок, усиливающиеся при звуковом раздражении. В ряде случаев он сопровождается миоклоническими подергиваниями различных мышечных групп. Сознание не нарушено. Опсоклонус обычно наблюдается при неонатальных формах дегенеративных заболеваний. В дальнейшем при его сочетании с миоклонусом и атаксией необходимо проводить дифференциальную диагностику с внутричерепным объемным процессом.
Гиперэксплексия. Наследственное заболевание, возникает только в ответ на провокацию, даже незначительными раздражителями. В основе лежит патологическое усиление четверохолмного "старт-рефлекса" среднего мозга. В тяжелых случаях ребенок, взятый на руки, вытягивается, отмечается диффузное повышение мышечного тонуса, иногда апноэ и брадикардия. Тонический эпизод купируется при насильственном сгибании шеи или бедер. ЭЭГ характеризуется нормальными основными ритмами.
Доброкачественный ночной неонатальный миоклонус. Быстрые миоклонические подергивания различных мышечных групп. Миоклонии билатеральные, асинхронные, асимметричные, нередко мигрируют с одной части тела на другую и наблюдаются во время сна. Дебютируют на первой неделе жизни. В отличие от миоклоний эпилептического генеза продолжительность пароксизмов доброкачественного миоклонуса короче (несколько минут). Видеоконтроль и ЭЭГ не показывают патологических эпилептических паттернов.
Тонические позы сопутствуют повышению внутричерепного давления, ядерной желтухе, ВЧК, раздражению мозговых оболочек, децеребрационной ригидности вследствие компрессии структур среднего мозга. Такого рода мышечное напряжение также причинно обусловлено. Косвенным отличительным признаком служит сила мышечного напряжения - ригидность при тонических судорогах выражена, не уменьшается в ответ на внешние воздействия, в то время как тоническое напряжение неэпилептического генеза уменьшается или усиливается при изменении положения тела ребенка.
Синдром Сандифера. При грыже пищеводного отверстия диафрагмы и гастроэзофагеальном рефлюксе у младенцев развиваются "дистонические" позы (перекручивание туловища, запрокидывание головы, развитие тортиколлиса), которые связаны с приемом пищи и облегчают ее прохождение из пищевода в желудок.
Таким образом, при диагностике НС необходимо учитывать наличие у младенцев определенных состояний, не относящихся к судорожным феноменам и не требующих специфического лечения.
НС требуют пристального внимания и жесткого мониторинга для того, чтобы максимально быстро установить истинный генез судорожного состояния у новорожденного. Не терпит отлагательств выявление обменных нарушений и инфекций ЦНС. Следует, однако, отметить, что даже при полном использовании всего современного арсенала диагностических средств причины 10 % судорог остаются неизвестными.
При определении тактики терапии возникает ряд принципиальных вопросов: каков генез НС, когда следует назначать антиконвульсанты, выбор первого препарата и его доза, необходимость смены антиэпилептического препарата, использование политерапии, определение времени отмены лечения.
Терапию судорожных состояний неонатального периода подразделяют на стандартную (стартовую, традиционную) и альтернативную. Альтернативная терапия назначается при резистентных НС, когда существуют факторы риска грубого неврологического дефицита. Кроме комбинирования различных антиконвульсантов, альтернативный подход в лечении НС также включает определенную диету, энпиты, витамины или кофакторы, специфичные для врожденных ошибок метаболизма.
При статусе необходимо иметь возможность проведения ИВЛ, осуществлять введение препаратов в/в:
Phenobarbital: 10 мг/кг, затем от 1 мг/кг/ч до 40 мг/кг/сут;
тонический и миоклонический характер НС;
высокая частота, полиморфизм припадков, статусное и серийное течение;
оценка по шкале Апгар ниже 4 баллов, реанимация новорожденного;
ИВЛ более 7 суток;
структурные изменения в мозге при нейровизуализации;
резистентность к проводимой стартовой противосудорожной терапии;
церебральные мальформации, НБО, факоматозы.
Необходимо помнить, что вальпроевая кислота противопоказана при гипераммониемии и некетотической гиперглицинемии.
Ответ на вопрос о сроках терапии (несколько дней до нормализации ЭЭГ или в течение 4-6 мес.) требует учета всего спектра причин НС и вероятности рецидивирования, составляющей 4-20 %. Когда судороги купированы, J.J. Volpe рекомендует пошагово приблизиться к отмене антиконвульсантов. И полностью отменить их, если результаты неврологических исследований нормальны (межприступная ЭЭГ соответствует возрасту, отсутствуют неврологические симптомы, грубые структурные аномалии). Если результаты анормальны, необходимо рассмотреть причины и провести замену противосудорожного препарата с учетом семиотики и феноменологии судорог. Если неврологический статус при повторных осмотрах остается нормальным в течение 1 месяца, антиконвульсант можно отменить за 2 недели. Если сохраняется неврологическая симптоматика, а на ЭЭГ отсутствуют эпилептические паттерны, лечение необходимо продолжить. Если на ЭЭГ присутствует анормальная активность, антиконвульсанты назначают на длительный срок. Каждые 3 месяца рекомендуют повторять обследование.
При прогнозировании исхода НС необходимо учитывать несколько факторов: генез НС (НБО, факоматозы, аномалии мозга), возраст младенца при их манифестации, особенности структурных изменений в мозге (наиболее неблагоприятны церебральные мальформации), характер НС (тонический и миоклонический), наличие семейной отягощенности по эпилепсии.
Литература
1. Барашнев Ю.И. Перинатальная неврология. - М.: Триада-Х, 2001. - 640 с.
2. Володин Н.Н., Медведев М.И., Суворова Н.Д. Судороги новорожденных - семиотика и дифференциальная диагностика // Журнал неврологии и психиатрии. - 2004. - № 11. - С. 64-69.
3. Евтушенко С., Омельяненко А. Клиническая электроэнцефалография у детей. - Донецк: Донеччина, 2005. - 860 с.
4. Эпилепсии и судорожные синдромы у детей: Руководство для врачей / Под ред. П.А. Темина, М.Ю. Никаноровой. - М.: Медицина, 1999. - 656 с.
5. Applegarth D.A., Toone J.R., Lowry R.B. Incidence of inborn errors of metabolism in British Columbia, 1969-1996 // Pediatrics. - 2000. - 105. - 107. Available at: http:/brediatrics.aappublications.org/cgi/content/full/105/ 1/107
6. Baxter P.S., Gardner-Medwin D., Barwick D.D., Ince P., Livingston J., Murdoch-Eaton D. Vigabatrin monotherapy in resistant neonatal seizures // Seizure. - 1995. - 4. - 57-59.
7. Cha B.H., Silveira D.C., Liu X., Hu Y., Holmes G.L. Effect of topiramate following recurrent and prolonged seizures during early development // Epilepsy Res. - 2002. - 51. - 217-232.
8. Chiaratti de Oliveira A., dos Santos A.M., Martins A.M., D’Almeida V. Screening for inborn errors of metabolism among newborns with metabolic disturbance and/or neurological manifestations without determined cause // Sao Paulo Med. J. - 2001. - 119. - 160-164.
9. Fischer J.H., Patel T.V., Fischer P.A. Fosphenytoin: clinical pharmacokinetics and comparative advantages in the acute treatment of seizures // Clin. Pharmacokinet. - 2003. - 42. - 33-58.
10. Riviello J.J., Jr. Drug Therapy for Neonatal Seizures: Part 1 // NeoReviews. - May 2004. - Vol. 5, № 5. - Р. 215-220.
11. Riviello J.J., Jr. Drug Therapy for Neonatal Seizures: Part 2 // NeoReviews. - June 2004. - Vol. 5, № 6. - Р. 262-268.
12. Mizrahi E.M., Kellaway P. Diagnosis and Management of Neonatal Seizures. - Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven, 1998.
13. Ng E., Klinger G., Shah V., Taddio A. Safety of benzodiazepines in newborns // Ann. Pharmacother. - 2002. - 36. - 1150-1155.
14. Ohno M., Shimotsuji Y., Abe J., Shimada M., Tamiya H. Zonisamide treatment of early infantile epileptic encephalopathy // Pediatr. Neurol. - 2000. - 23. - 341-344.
15. Okamato M., Nako Y., Tachibana A. et al. Efficacy of phenytoin against hyponatremic seizures due to SIADH after administration of anticancer drugs in a neonate // J. Perinatol. - 2002. - 22. - 247-248.
16. Ohno M., Shimotsuji Y., Abe J., Shimada M., Tamiya H. Zonisamide treatment of early infantile epileptic encephalopathy // Pediatr. Neurol. - 2000. - 23. - 341-344.
17. Sofue A., Hayakawa F., Okumura A. A case of infantile epileptic encephalopathy with frequent focal motor status convulsivus: successful treatment with zonisamide // No To Hattatsu. - 2002. - 34. - 43-48.
18. Sood A., Grover N., Sharma R. Biochemical abnormalities in neonatal seizures // Indian J. Pediatr. - 2003. - 70. - 221-224.
19. Volpe J.J. Neonatal seizures // Neurology of the Newborn. - 4th ed. - Philadelphia, Pa: WB Saunders, 2001. - 178-214.
Относятся к редким формам эпилепсии, к настоящему времени описано менее 200 случаев. Одинаково часто у мальчиков и девочек, в 100% случаев - наследственное отягощение с аналогичными приступами в период новорожденности.
Что провоцирует Доброкачественные семейные идиопатические неонатальные судороги:
Доказан аутосомно-доминантный тип наследования. Ген картирован на длинном плече 20-й хромосомы, локус 20q13.2, второй ген на длинном плече 8-й хромосомы, локус 8q24.
Симптомы Доброкачественных семейных идиопатических неонатальных судорог:
Возраст начала - 1-7-й день жизни, максимально часто 2-3-й сутки.
Приступы достигают частоты до 3-6 в день, длительностью 1-8 минут. Судороги сцеплены с ритмом «сон-бодрствование», чаще во сне. Приступы носят чаще фокальный характер: мягко протекающие кратковременные припадки типа апноэ или клоний, тонических проявлений, характерны глазные симптомы (фиксация взгляда широко раскрытых глаз, девиация глаз, вверх, нистагмоидные подергивания, моргания век, расширение зрачка), ороавтоматизмы (орофациальные, ороалиментарные). Период персистирования приступов - до нескольких недель.
Психика - без особенностей.
Неврология - без особенностей.
Диагностика Доброкачественных семейных идиопатических неонатальных судорог:
Основой для диагностики являются характер приступов, уточненные этиологические факторы и данные ЭЭГ, хотя они, естественно, недостаточно изучены. Очень низкая амплитуда активности в этом возрасте сравнима с уровнем «шума» самого энцефалографа. Специфических феноменов межприступная ЭЭГ не содержит. Во время приступа - билатеральная симметричная супрессия амплитуды на 5- 19 с (тоническая фаза с апноэ), затем - ритмичные вспышки «крутых» медленных волн, прерывающиеся высокоамплитудными полиспайками и острыми волнами (клоническая фаза).
Дифференциальная диагностика
Проводится с метаболическими нарушениями, перинатальными повреждениями и аномалиями головного мозга, доброкачественными идиопатическими судорогами новорожденных («судороги пятого дня»), инфекциями, недостаточностью холекальциферола.
Прогноз
Приступы спонтанно прекращаются через несколько недель жизни (68% - в первые 6 недель), без последствий. У части детей повторно возникают судороги в 3-4 мес. жизни, 10-15% трансформируются в эпилепсию.
Лечение Доброкачественных семейных идиопатических неонатальных судорог:
Фенобарбитал 5 мг/кг/сут.