Виды патологической боли. Тема: «Патофизиология боли. Как болевой сигнал поступает в головной мозг? Болевой рецептор, периферический нерв, спинной мозг, таламус – подробнее о них

Патофизиология боли

Боль является наиболее распространенным симптомом, причиняющим страдание миллионам людей во всем мире. Лечение и устранение боли является одной из важнейших задач, которую по своей важности можно сравнить с мероприятиями по спасению жизни. Что же такое боль?

Группа экспертов Международной ассоциации по изучению боли дало следующее определение этому понятию: "Боль - это неприятное ощущение и эмоциональное переживание, связанное с реальным или потенциальным повреждением тканей или описываемое в терминах этого повреждения".

Боль это своеобразное психофизиологическое состояние человека, возникающее в результате воздействия сверхсильных или разрушительных раздражителей и вызывающих функциональные или органические нарушения в организме. Само слово "болезнь" непосредственно связано с понятием "боль". Боль надо рассматривать как стрессорный фактор, который с участием симпатической нервной системы и системы "гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников" мобилизует функциональные и метаболические системы. Эти системы обеспечивают защиту организма от воздействия патогенного фактора. Боль включает такие компоненты как сознание, ощущение, мотивации, эмоции, а также вегетативные, соматические и поведенческие реакции. В основе ощущения и осознания боли лежат ноцицептивные и антиноцицептивные механизмы.

Система передачи и восприятия болевого сигнала относится к ноцицептивной системе. Болевые сигналы вызывают включение адаптивных реакций, направленных на устранение раздражителя или самой боли. В нормальных условиях боль играет роль важнейшего физиологического механизма. Если сила раздражителя велика и действие его продолжается длительное время, то происходит нарушение процессов адаптации, и физиологическая боль из защитного механизма превращается в патологический механизм.

Основные проявления боли

1. Двигательные (отдергивание конечности при ожоге, уколе)

2. Вегетативные (повышение АД, одышка, тахикардия)

3. Соматогенные (боли в области мышц, в костях, суставах)

4. Метаболические (активация обмена веществ)

Пусковым механизмом этих проявлений является активация нейроэндокринной и, в первую очередь, симпатической нервной системы.

Виды болей

При действии повреждающего фактора человек может ощущать две разновидности боли. При острой травме (например, при ударе об острый предмет, уколе) возникает локальная сильная боль. Это - первичная, эпикритическая боль. Структурной основой такой боли являются миелинизированные А δ –волокна и спиноталамокортикальный путь. Они обеспечивают точную локализацию и интенсивность болевого ощущения. Спустя 1-2 секунды эпикритическая боль исчезает. На ее смену возникает медленно возрастающая по интенсивности и длительно сохраняющаяся вторичная, протопатическая боль. Возникновение ее связано с медленно проводящими безмиелиновыми С-волокнами и спинокортикальной системой.

Классификация болей

1. По локализации повреждения выделяют:

а) соматическую поверхностную боль

б) соматическую глубокую боль

в) висцеральную боль

г) нейропатическую боль

д) центральную боль

2. По течению и временным параметрам различают:

а) острую боль

б) хроническую боль

3. По несовпадению боли с местом повреждения выделяют:

а) отраженную боль

б) проецируемую боль

По патогенезу

а) соматогенные (ноцицептивные) боли - раздражение рецепторов при травме, воспалении, ишемии (постоперационные и посттравматические болевые синдромы)

б) нейрогенные боли - при повреждении структур периферической или центральной нервной системы (невралгия тройничного нерва, фантомные боли, таламические боли, каузалгии)

в) психогенные боли - действие психологических и социальных факторов

Поверхностная Глубокая

Соматическая Висцеральная Острая Хроническая

По локализации По течению

Нейропатическая Центральная

По патогенезу При несовпадении боли

с местом повреждения

БОЛЬ

Сомато- Нейро- Психо- Отраженная Проецируемая

генная генная генная боль боль

Остановимся на характеристике некоторых видов боли

Висцеральная боль - это боль, локализующаяся во внутренних органах. Она носит разлитой характер, часто не поддается четкой локализации, сопровождается угнетением, подавленностью, изменением функции вегетативной нервной системы. Боль при заболеваниях внутренних органов возникает как следствие: 1) нарушения кровотока (атеросклеротические изменения сосудов, эмболия, тромбоз); 2) спазма гладкой мускулатуры внутренних органов (при язвенной болезни желудка, холецистите); 3) растяжении стенок полых органов (желчного пузыря, почечных лоханок, мочеточника); 4) воспалительных изменений в органах и тканях.

Болевая импульсация из внутренних органов передается в ЦНС по тонким волокнам симпатической и парасимпатической нервной системы. Висцеральная боль часто сопровождается формированием отраженной боли. Такая боль возникает в органах и тканях, не имеющих морфологических изменений, и обусловлена вовлечением в патологический процесс нервной системы. Такая боль может возникать при заболеваниях сердца (стенокардия). При поражении диафрагмы боль появляется в затылке или лопатке. Заболевания желудка, печени и желчного пузыря иногда сопровождаются зубной болью.

Особой разновидностью болей являются фантомные боли - боли, локализуемые больных в отсутствующей конечности. Перерезанные во время операции нервные волокна могут попасть в рубцы, прижаты заживающими тканями. В этом случае импульсация с поврежденных нервных окончаний через нервные стволы и задние корешки поступает в спинной мозг, где сохранен аппарат восприятия боли в отсутствующей конечности, доходят до зрительных бугров и коры головного мозга. В ЦНС возникает доминантный очаг возбуждения. Большую роль в развитии этих болей играют тонкие нервные проводники.

Этиология болей

1. Чрезвычайный раздражитель

Болевую реакцию может вызвать любой раздражитель (звук, свет, давление, температурный фактор), если сила его превышает порог чувствительности рецепторов. Большую роль в развитии болевого эффекта играют химические факторы (кислоты, щелочи), биологически активные вещества (гистамин, брадикинин, серотонин, ацетилхолин), ионы калия и водорода. Возбуждение рецепторов возникает также при их длительном раздражении (например, при хронических воспалительных процессах), действии продуктов распада тканей (при распаде опухоли), сдавлении нерва рубцом или костной тканью

2. Условия возникновения болей

Нарушение кожного покрова, усталость и бессоница, холод усиливают болевое ощущение. На особенности возникновения болей оказывает влияние время суток. Отмечено, что в ночное время усиливаются боли в области желудка, желчного пузыря, почечных лоханок, боли в области кистей рук и пальцев, боли при поражении сосудов конечностей. Способствуют усилению болей гипоксические процессы в нервных проводниках и тканях.

3. Реактивность организма

Тормозные процессы в ЦНС предупреждают развитие боли, возбуждение ЦНС усиливает болевой эффект. Усиливают боль страх, тревога, неуверенность в себе. Если организм ожидает нанесение болевого раздражения, то чувство боли снижается. Отмечено, что при сахарном диабете возрастают болевые ощущения в тройничном нерве, иннервирующем ротовую полость (челюсти, десна, зубы). Аналогичный эффект наблюдается при недостаточности функции половых желез.

С возрастом характер боли изменяется. Болевые ощущения приобретают хронический характер, боли становятся тупыми, что обусловлено атеросклеротическими изменениями сосудов и нарушением микроциркуляции в тканях и органах.

Современные теории боли

В настоящее время существует две теории для объяснения боли:

1. Теория "воротного" контроля (теория контроля афферентного входа)

2. Теория генераторных и системных механизмов боли

Теория воротного контроля

Согласно этой теории в системе афферентного входа в спинной мозг, в частности, в задних рогах спинного мозга действует механизм контроля за прохождением ноцицептивной импульсации. Установлено, что соматическая и висцеральная боль связана с импульсацией в медленно проводящих волокнах малого диаметра, относящихся к группе А δ (миелиновые) и С (безмиелиновые). Толстые миелиновые волокна (А  и А ) служат проводниками тактильной и глубокой чувствительности. Контроль за прохождением болевой импульсации осуществляется тормозными нейронами желатинозной субстанции спинного мозга (SG). Толстые и тонкие нервные волокна образуют синаптическую связь с нейронами задних рогов спинного мозга (Т), а также с нейронами желатинозной субстанции (SG). При этом толстые волокна повышают, а тонкие - тормозят, снижают активность нейронов SG. В свою очередь нейроны SG играют роль ворот, открывающих или закрывающих пути прохождения импульсам, которые возбуждают Т-нейроны спинного мозга.

Если импульсация поступает по толстым волокнам, то тормозные нейроны SG активируются, "ворота" закрыты и болевая импульсация по тонким нервным волокнам не поступает в задние рога спинного мозга.

При поражении толстых миелиновых волокон снижается их тормозной эффект на нейроны SG и "ворота" открываются. В этом случае по тонким нервным волокнам на Т-нейроны спинного мозга проходят болевые импульсы и формируют чувство боли. С этой точки зрения можно объяснить механизмы возникновения фантомных болей. При ампутации конечности в большей степени страдают толстые нервные волокна, нарушаются процессы торможения нейронов SG, "ворота" открываются и болевая импульсация поступает на Т-нейроны по тонким волокнам.

Теория генераторных и системных механизмов боли

Это теория Г.Н.Крыжановского. Согласно этой теории в возникновении патологической боли существенную роль играет образование генераторов патологически усиленного возбуждения (ГПУВ) в ноцицептивной системе. Они возникают в том случае, если болевая стимуляция достаточно длительная и способна преодолеть "воротный" контроль.

Такой ГПУВ представляет собой комплекс гиперреактивных нейронов, способных поддерживать повышенную активность без дополнительной стимуляции с периферии или из других источников. ГПУВ может возникать не только в системе афферентного входа в спинной мозг, но и в других отделах ноцицептивной системы. Под влиянием первичного ГПУВ в патологический процесс вовлекаются другие системы болевой чувствительности, которые в своей совокупности образуют патоалгическую систему с повышенной чувствительностью. Эта патоалгическая система составляет патофизиологическую основу болевого синдрома.

Механизмы развития боли

Основными механизмами боли являются:

1. Нейрофизиологические механизмы

2. Нейрохимические механизмы

Нейрофизиологические механизмы формирования боли представлены:

1. Рецепторным механизмом

2. Проводниковым механизмом

3. Центральным механизмом

Рецепторный механизм

Способностью воспринимать болевой раздражитель обладают как полимодальные рецепторы, так и специфические ноцицептивные рецепторы. Полимодальные рецепторы представлены группой механорецепторов, хеморецепторов и терморецепторов, расположенных как на кожной поверхности, так и во внутренних органах и сосудистой стенке. Воздействие на рецепторы сверхсильного раздражителя приводит к возникновению болевого импульса. Большую роль в формировании боли играет перенапряжение слуховых и зрительных анализаторов. Так, сверхсильные звуковые колебания вызывают выраженное болевое ощущение, вплоть до нарушения функции ЦНС (аэродромы, вокзалы, дискотеки). Аналогичную реакцию вызывает раздражение зрительных анализаторов (световые эффекты на концертах, дискотеках).

Количество болевых (ноцицептивных) рецепторов в различных органах и тканях неодинаково. Часть этих рецепторов расположено в сосудистой стенке, суставах. Наибольшее их количество находится в пульпе зуба, роговице глаза, надкостнице.

От болевых и полимодальных рецепторов импульсация передается по периферическим нервам в спинной мозг и ЦНС.

Проводниковый механизм

Этот механизм представлен толстыми и тонкими миелиновыми и тонкими немиелиновыми волокнами.

Первичная, эпикритическая, боль обусловлена проведением болевого сигнала по миелиновым волокнам типа А  . Вторичная, протопатическая, боль обусловлена проведением возбуждения по тонким медленно проводящим волокнам типа С. Нарушение трофики нерва приводит к блокаде тактильной чувствительности по толстым мякотным нервам, но ощущение боли сохраняется. При действии местных анестетиков вначале исчезает болевая чувствительность, а затем тактильная. Это связано с прекращением проведения возбуждения по тонким немиелинизированым волокнам типа С. Толстые миелинизированные волокна более чувствительны к недостатку кислорода, чем тонкие волокна. Поврежденные нервы более чувствительны к различным гуморальным воздействиям (гистамин, брадикинин, ионы калия), на которые они не реагируют в нормальных условиях.

Центральные механизмы боли

Центральными патофизиологическими механизмами патологической боли являются образование и деятельность генераторов повышенной возбудимости в каком-либо отделе ноцицептивной системы. Например, причиной возникновения таких генераторов в дорзальных рогах спинного мозга может быть усиленная длительная стимуляция периферических поврежденных нервов. При хроническом пережатии инфраорбитальной ветви тройничного нерва в его каудальном ядре появляется патологически усиленная электроактивность и образование генератора патологически усиленного возбуждения. Таким образом, боль периферического происхождения приобретает характер центрального болевого синдрома.

Причиной возникновения генераторов повышенной возбудимости может быть частичная деафферентация нейронов. При деафферентации происходит повышение возбудимости нервных структур, нарушение торможения и растормаживания деафферентированных нейронов, нарушение их трофики. Повышение чувствительности тканей к болевой импульсации может также возникать при денервационном синдроме. В этом случае происходит увеличение площади рецепторных зон, способных реагировать на катехоламины и другие биологически активные вещества и усиливать чувство боли.

Пусковым механизмом развития боли является первичный генератор патологически усиленного возбуждения. Под его влиянием изменяется функциональное состояние других отделов болевой чувствительности, повышается возбудимость их нейронов. Постепенно формируются вторичные генераторы в разных отделах ноцицептивной системы с вовлечением в патологический процесс высших отделов болевой чувствительности - таламуса, соматосенсорной и орбитофронтальной коры головного мозга. Эти зоны осуществляют восприятие боли и определяют ее характер.

Центральные механизмы болевой чувствительности представлены следующими образованиями. Нейрон, реагирующий на ноцицептивный раздражитель, расположен в спинном ганглии (Г). В составе задних корешков проводники этого ганглия входят в спинной мозг и оканчиваются на нейронах задних рогов спинного мозга (Т), образуя с ними синаптические контакты. Отростки Т-нейронов по спиноталамическому тракту (3) передают возбуждение в зрительные бугры (4) и оканчиваются на нейронах вентробазального комплекса таламуса (5). Нейроны таламуса передают импульсацию в кору головного мозга, которая определяет процесс осознания боли в определенной области тела. Наибольшая роль в этом процессе принадлежит соматосенсорной и орбитофронтальной зонам. С участием этих зон реализуются ответы на ноцицептивные раздражения с периферии.

Ганглий Т-нейрон Кора головного мозга

Кроме коры головного мозга значительная роль в формировании боли принадлежит таламусу, где ноцицептивное раздражение приобретает характер неприятного тягостного чувства. Если кора головного мозга перестает контролировать деятельность нижележащих отделов, то формируется таламическая боль без четкой локализации.

Локализация и вид боли зависит также от включения в процесс других образований нервной системы. Важной структурой, осуществляющего обработку болевого сигнала, является ретикулярная формация. При ее разрушении блокируется проведение болевого импульса в кору больших полушарий и выключается адренергический ответ ретикулярной формации на болевое раздражение.

Большую роль в развитии боли играет лимбическая система. Участие лимбической системы определяется формированием болевых импульсов, идущих от внутренних органов: эта система участвует в формировании висцеральной боли. Раздражение шейного симпатического узла вызывает сильные боли в зубах, нижней челюсти, ухе. При пережатии волокон соматической иннервации возникают соматолгии, локализованные в зоне иннервации периферических нервов и их корешков.

В ряде случаев при длительном раздражении поврежденных периферических нервов (тройничный, лицевой, седалищный) может развиваться болевой синдром, который характеризуется интенсивными жгучими болями и сопровождается сосудистыми и трофическими расстройствами. Этот механизм лежит в основе каузалгий.

Нейрохимические механизмы боли

Функциональные нейрофизиологические механизмы деятельности системы болевой чувствительности реализуются нейрохимическими процессами.

Периферические болевые рецепторы активируются под влиянием многих эндогенных биологически активных веществ: гистамина, субстанции Р, кининов, простагландинов, лейкотриенов, ионов калия и водорода. Показано, что стимуляция болевых рецепторов приводит к освобождению безмиелиновыми нервными волокнами типа С нейропептидов, таких как субстанция Р. Это - медиатор боли. В определенных условиях он может способствовать освобождению биологически активных веществ: гистамина, простагландинов, лейкотриенов. Последние повышают чувствительность ноцицепторов к кининам.

Субстанция Р Простагландины, Сенсибилизация Кинины

лейкотриены рецепторов

Важную роль в формировании боли играют ионы калия и водорода. Они облегчают деполяризацию рецепторов и способствуют возникновению в них афферентного болевого сигнала. При усиленной ноцицептивной стимуляции в задних рогах спинного мозга появляется значительное количество возбуждающих веществ, в частности, глутамата. Эти вещества обусловливают деполяризацию нейронов и являются одним из механизмов образования генераторов патологически усиленного возбуждения.

Антиноцицептивная система

Гуморальныe Опиаты Серотонин

механизмы

Норадреналин

АНТИНОЦИ-

ЦЕПТИВНАЯ

Торможение восходящей болевой

Нейрогенные чувствительности в нейронах

механизмы серого вещества, подкорковых

структур и ядер мозжечка

Формирование болевого импульса тесно связано с функциональным состоянием антиноцицептивной системы. Свое влияние антиноцицептивная система реализует через нейрогенные и гуморальные механизмы. Активация нейрогенных механизмов приводит к блокаде восходящей болевой импульсации. При нарушении нейрогенных механизмов болевые раздражения даже небольшой интенсивности вызывают сильную боль. Это может иметь место при недостаточности антиноцицептивных механизмов, отвечающих за систему "воротного" контроля, например, при травмах ЦНС, нейроинфекции.

Большую роль в деятельности антиноцицептивной системы играют нейрохимические механизмы. Они реализуются эндогенными пептидами и медиаторами.

Эффективными эндогенными аналгетиками являются опиоидные нейропептиды (энкефалины,  -эндорфин). Они угнетают ноцицептивные нейроны, изменяют активность нейронов высших отделов мозга, воспринимающих болевую импульсацию и участвующих в формировании болевого ощущения. Их эффекты реализуются через действие серотонина, норадреналина и гамма-аминомасляной кислоты.

ОПИАТЫ СЕРОТОНИН

НОРАДРЕНАЛИН

Серотонин является медиатором антиноцицептивной системы на спинальном уровне. При увеличении содержания серотонина в ЦНС снижается болевая чувствительность, усиливается действие морфина. Снижение концентрации серотонина в ЦНС повышает болевую чувствительность.

Норадреналин подавляет активность ноцицептивных нейронов задних рогов спинного мозга и ядер тройничного нерва. Его аналгезирующее действие связано с активацией -адренергических рецепторов, а также с вовлечением в процесс серотонинергической системы.

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) принимает участие в подавлении активности ноцицептивных нейронов к боли на спинальном уровне, в области задних рогов. Нарушение тормозных процессов, связанных со снижением активности ГАМК, вызывает образование в задних рогах спинного мозга генераторов патологически усиленного возбуждения. Это приводит к развитию тяжелого болевого синдрома спинального происхождения.

Нарушение вегетативных функций при боли

При сильной боли в крови повышается уровень кортикостероидов, катехоламинов, СТГ, глюкагона,  -эндорфина и снижается содержание инсулина и тестостерона. Со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдается гипертензия, тахикардия за счет активации симпатической нервной системы. При боли изменения со стороны дыхания проявляется в виде тахипноэ, гипокапнии. Нарушается кислотно-основное состояние. При сильной боли дыхание становится аритмичным. Ограничивается легочная вентиляция.

При боли активируются процессы гиперкоагуляции. В основе гиперкоагуляции лежит увеличение образования тромбина и повышение активности плазменного тромбопластина. При избыточной выработке адреналина из сосудистой стенки в кровь поступает тканевой тромбопластин. Особенно выражена гиперкоагуляция при инфаркте миокарда, сопровождающемся болевым синдромом.

При развитии боли происходит активация пероксидного окисления липидов и увеличение выработки протеолитических ферментов, что вызывает деструкцию тканей. Боль способствует развитию тканевой гипоксии, нарушению микроциркуляции и дистрофических процессов в тканях.

Это первый из описанных врачами Древней Греции и Рима симптомов – признаков воспалительного повреждения. Боль – это то, что сигнализирует нам о каком-либо неблагополучии, возникающем внутри организма или о действии некоего разрушающего и раздражающего фактора извне.

Боль, по мнению широко известного русского физиолога П. Анохина, призвана мобилизовывать разнообразные функциональные системы организма для его защиты от воздействия вредящих факторов. Боль включает в себя такие компоненты как: ощущение, соматические (телесные), вегетативные и поведенческие реакции, сознание, память, эмоции и мотивации. Таким образом, боль есть объединяющая интегративная функция целостного живого организма. В данном случае – человеческого организма. Ибо живые организмы, даже не обладая признаками высшей нервной деятельности, могут испытывать боль.

Имеются факты изменения электрических потенциалов у растений, которые фиксировались при повреждении их частей, а также такие же электрические реакции, когда исследователи наносили травму соседним растениям. Таким образом, растения реагировали на причиняемые им или соседним растениям повреждения. Только боль имеет такой своеобразный эквивалент. Вот такое интересное, можно сказать, универсальное свойство всех биологических организмов.

Виды боли – физиологическая (острая) и патологическая (хроническая).

Боль бывает физиологической (острой) и патологической (хронической) .

Острая боль

По образному выражению академика И.П. Павлова, является важнейшим эволюционным приобретением, и требуется для защиты от воздействия разрушающих факторов. Смысл физиологической боли заключается в отбрасывании всего, что угрожает жизненному процессу, нарушает равновесие организма с внутренней и внешней средой.

Хроническая боль

Это явление несколько более сложное, которое формируется в результате длительно существующих в организме патологических процессов. Процессы эти могут быть как врожденными, так и приобретенными в течение жизни. К приобретенным патологическим процессам относят следующие – длительное существование очагов воспаления, имеющих различные причины, всевозможные новообразования (доброкачественные и злокачественные), травматические повреждения, операционные вмешательства, исходы воспалительных процессов (например, образование спаек между органами, изменение свойств тканей, входящих в их состав). К врожденным патологическим процессам относятся следующие – различные аномалии расположения внутренних органов (например, расположение сердца снаружи грудной клетки), врожденные аномалии развития (например, врожденный дивертикул кишечника и прочие). Таким образом, длительно существующий очаг повреждения, приводит к постоянным и небольшим повреждениям структур организма, что также постоянно создает болевую импульсацию о повреждениях данных структур организма, затронутых хроническим патологическим процессом.

Так как данные повреждения минимальны, то и болевые импульсы довольно таки слабые, а боль становится постоянной, хронической и сопровождает человека повсеместно и практически круглосуточно. Боль становится привычной, однако никуда не исчезает и остается источником длительного раздражающего воздействия. Болевой синдром, существующий у человека шесть или более месяцев, приводит к значительным изменениям в организме человека. Происходит нарушение ведущих механизмов регуляции важнейших функций организма человека, дезорганизация поведения и психики. Страдает социальная, семейная и личностная адаптация данного конкретного индивида.

Как часто встречаются хронические боли?
Согласно исследованиям Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), каждый пятый житель планеты страдает хроническими болями, причиняемыми всевозможными патологическими состояниями, связанными с заболеваниями различных органов и систем организма. Это означает, что как минимум 20% людей страдают хроническими болями разной степени выраженности, различной интенсивности и длительности.

Что такое боль и как она возникает? Отдел нервной системы ответственный за передачу болевой чувствительности, вещества вызывающие и поддерживающие болевые ощущения.

Ощущение боли представляет собой сложный физиологический процесс, включающий периферические и центральные механизмы, и имеющий эмоциональную, психическую, а зачастую и вегетативную окраску. Механизмы болевого феномена полностью на сегодняшний день не раскрыты, несмотря на многочисленные научные исследования, которые продолжаются вплоть до сегодняшнего времени. Однако рассмотрим основные этапы и механизмы восприятия боли.

Нервные клетки, передающие болевой сигнал, виды нервных волокон.

Самый первый этап восприятия боли представляет собой воздействие на болевые рецепторы (ноцицепторы ). Данные болевые рецепторы расположены во всех внутренних органах, костях, связках, в коже, на слизистых оболочках различных органов, соприкасающихся с внешней средой (например, на слизистой кишечника, носа, горла и т.д.).

На сегодняшний день выделяют два основных вида болевых рецепторов: первые – это свободные нервные окончания, при раздражении которых возникает ощущение тупой, разлитой боли, а вторые представляют собой сложные болевые рецепторы, при возбуждении которых возникает чувство острой и локализованной боли. То есть характер болевых ощущений напрямую зависит от того, какие болевые рецепторы восприняли раздражающее воздействие. Относительно специфических агентов, которые могут раздражать болевые рецепторы, можно сказать, что к ним относятся различные биологически активные вещества (БАВ) , образующиеся в патологических очагах (так называемые, алгогенные вещества ). К данным веществам относятся различные химические соединения – это и биогенные амины, и продукты воспаления и распада клеток, и продукты локальных иммунных реакций. Все эти вещества, совершенно разные по химической структуре, способны оказывать раздражающее действие на болевые рецепторы различной локализации.

Простагландины – вещества, поддерживающие воспалительную реакцию организма.

Однако, существует ряд химических соединений, участвующих в биохимических реакциях, которые сами непосредственно не могут воздействовать на болевые рецепторы, однако усиливают эффекты веществ вызывающих воспаление. К классу данных веществ, например, относятся простагландины. Простагландины образуются из особых веществ – фосфолипидов , которые составляют основу клеточной мембраны. Данные процесс протекает следующим образом: некий патологический агент (например, ферментов образуются простагландины и лейкотриены. Простагландины и лейкотриены в целом называются эйкозаноиды и играют важную роль в развитии воспалительной реакции. Доказана роль простагландинов в формировании болевых ощущений при эндометриозе, предменструальном синдроме, а также синдроме болезненных менструаций (альгодисменорее).

Итак, мы рассмотрели первый этап формирования болевого ощущения – воздействие на специальные болевые рецепторы. Рассмотрим, что происходит дальше, каким образом человек чувствует боль определенной локализации и характера. Для понимания данного процесса необходимо ознакомиться с проводящими путями.

Как болевой сигнал поступает в головной мозг? Болевой рецептор, периферический нерв, спинной мозг, таламус – подробнее о них.

Биоэлектрический болевой сигнал, сформировавшийся в болевом рецепторе, по нескольким типам нервных проводников (периферическим нервам), минуя внутриорганные и внутриполостные нервные узлы, направляется к спинальным нервным ганглиям (узлам) , расположенным рядом со спинным мозгом. Эти нервные ганглии сопровождают каждый позвонок от шейных до некоторых поясничных. Таким образом, образуется цепочка нервных ганглиев, идущая справа и слева вдоль позвоночного столба. Каждый нервный ганглий связан с соответствующим участком (сегментом) спинного мозга. Дальнейший путь болевого импульса из спинальных нервных ганглиев направляется в спинной мозг, который непосредственно соединен с нервными волокнами.

На самом деле спинной мог – это неоднородная структура – в нем выделяют белое и серое вещество (как и в головном мозге). Если спинной мозг рассмотреть на поперечном разрезе, то серое вещество будет выглядеть как крылья бабочки, а белое будет окружать его со всех сторон, формируя округлые очертания границ спинного мозга. Так вот, задняя часть этих крылышек бабочки называется задними рогами спинного мозга. По ним нервные импульсы переправляются к головному мозгу. Передние же рога, по логике должны располагаться в передней части крыльев – так оно и происходит. Именно передние рога проводят нервный импульс от головного мозга к периферическим нервам. Так же в спинном мозге в центральной его части существуют структуры, которые непосредственно соединяют нервные клетки передних и задних рогов спинного мозга – благодаря этому имеется возможность формирования так называемой «кроткой рефлекторной дуги», когда некоторые движения происходят неосознанно - то есть без участия головного мозга. Примером работы короткой рефлекторной дуги является одергивание руки от горячего предмета.

Поскольку спинной мозг имеет сегментарное строение, следовательно, в каждый сегмент спинного мозга входят нервные проводники со своей зоны ответственности. При наличии острого раздражителя с клеток задних рогов спинного мозга возбуждение может резко переключаться на клетки передних рогов спинномозгового сегмента, что вызывает молниеносную двигательную реакцию. Коснулись рукой горячего предмета – одернули сразу руку. При этом болевая импульсация все равно достигает коры головного мозга, и мы осознаем, что прикоснулись к горячему предмету, хотя руку уже рефлекторно отдернули. Подобные нервно-рефлекторные дуги для отдельных сегментов спинного мозга и чувствительных периферических участков могут различаться в построении уровней участия центральной нервной системы.

Как нервный импульс достигает головного мозга?

Далее из задних рогов спинного мозга путь болевой чувствительности направляется в вышележащие отделы центральной нервной системы по двум путям – по так называемым «старым» и «новым» спиноталамическим (путь нервного импульса: спинной мозг – таламус) путям. Названия «старый» и «новый» являются условными и говорят лишь о времени появления указанных путей на историческом отрезке эволюции нервной системы. Не будем, однако, вдаваться в промежуточные этапы довольно сложного нервного пути, ограничимся лишь констатацией факта, что оба указанных пути болевой чувствительности оканчиваются в участках чувствительной коры головного мозга. И «старый», и «новый» спиноталамические пути проходят через таламус (особый участок головного мозга), а «старый» спиноталамический путь – еще и через комплекс структур лимбической системы мозга. Структуры лимбической системы мозга во многом участвуют в образовании эмоций и формировании поведенческих реакций.

Предполагается, что первая, более эволюционно молодая система («новый» спиноталамический путь) проведения болевой чувствительности рисует более определенную и локализованную боль, вторая же, эволюционно более древняя («старый» спиноталамический путь) служит для проведения импульсов, дающих ощущение тягучей, плохо локализованной боли. Дополнительно к этому, указанная «старая» спиноталамическая система обеспечивает эмоциональное окрашивание болевого ощущения, а также участвует в формировании поведенческих и мотивационных составляющих эмоциональных переживаний, связанных с болью.

Перед достижением чувствительных участков коры головного мозга, болевая импульсация проходит, так называемую, предварительную обработку в определенных отделах центральной нервной системы. Это уже упомянутый таламус (зрительный бугор), гипоталамус, сетчатая (ретикулярная) формация, участки среднего и продолговатого мозга. Первый, и, пожалуй, один из самых важных фильтров на пути болевой чувствительности – это таламус. Все ощущения из внешней среды, от рецепторов внутренних органов – всё проходит через таламус. Невообразимое количество чувствительной и болевой импульсации проходит ежесекундно, днем и ночью через данный участок мозга. Мы не ощущаем, как происходит трение клапанов сердца, движение органов брюшной полости, всевозможных суставных поверхностей друг о друга – и всё это благодаря таламусу.

При нарушении работы, так называемой, антиболевой системы (например, в случае отсутствия выработки внутренних, собственных морфиноподобных веществ, возникшей по причине употребления наркотических средств) вышеупомянутый шквал всевозможной болевой и прочей чувствительности просто захлестывает головной мозг, приводя к ужасающим по длительности, силе и выраженности эмоционально-болевым ощущениям. Такова причина, в несколько упрощенном виде, так называемой «ломки» при дефиците поступления извне морфиноподобных веществ на фоне длительного приема наркотических средств.

Как болевой импульс обрабатывается головным мозгом?

Задние ядра таламуса дают информацию о локализации источника боли, а срединные его ядра – о продолжительности воздействия раздражающего агента. Гипоталамус, как важнейший регуляторный центр вегетативной нервной системы, участвует в образовании вегетативного компонента болевой реакции опосредованно, через задействование центров регулирующих обмен веществ, работу дыхательной, сердечно-сосудистой и других систем организма. Ретикулярная формация координирует уже частично обработанную информацию. Особенно подчеркивается роль ретикулярной формации в формировании ощущения боли как некоего особого интегрированного состояния организма, с включением всевозможных биохимических, вегетативных, соматических составляющих. Лимбическая система мозга обеспечивает негативную эмоциональную окраску.Сам процесс осознания боли как таковой, определение локализации болевого источника (имеется ввиду конкретная область собственного тела) в совокупности со сложнейшими и разнообразнейшими реакциями на болевую импульсацию происходит непременно при участии мозговой коры.

Сенсорные участки коры головного мозга являются высшими модуляторами болевой чувствительности и играют роль, так называемого, коркового анализатора информации о факте, длительности и локализации болевого импульса. Именно на уровне коры происходит интеграция информации от различных видов проводников болевой чувствительности, что означает полновесное оформление боли как многогранного и многообразного ощущения.В конце прошлого века было выявлено, что каждый уровень построения болевой системы от рецепторного аппарата до центральных анализирующих систем мозга может обладать свойством усиления болевой импульсации. Как бы своего рода трансформаторные подстанции на линиях электропередач.

Приходится говорить даже о, так называемых, генераторах патологически усиленного возбуждения. Так, с современных позиций данные генераторы рассматриваются как патофизиологические основы болевых синдромов. Упомянутая теория системных генераторных механизмов позволяет объяснить, почему при незначительном раздражении болевой ответ бывает довольно значителен по ощущениям, почему после прекращения действия раздражителя ощущение боли продолжает сохраняться, а также помогает объяснить появление боли в ответ на стимуляцию зон кожной проекции (рефлексогенных зон) при патологии различных внутренних органов.

Хронические боли любого происхождения приводят к повышенной раздражительности, снижению работоспособности, потере интереса к жизни, нарушению сна, изменениям эмоционально-волевой сферы, часто доводят до развития ипохондрии и депрессии. Все указанные последствия уже сами по себе усиливают патологическую болевую реакцию. Возникновение подобной ситуации трактуется как образование замкнутых порочных кругов: болевой раздражитель – психо-эмоциональные нарушения – поведенческие и мотивационное нарушения, проявляющиеся в виде социальной, семейной и личностной дезадаптации – боль.

Антиболевая система (антиноцицептивная) – роль в организме человека. Порог болевой чувствительности

Наряду с существованием в организме человека болевой системы (ноцицептивной ), существует еще и антиболевая система (антиноцицептивная ). Что осуществляет антиболевая система? Прежде всего, для каждого организма существует свой, генетически запрограммированный порог восприятия болевой чувствительности. Данный порог позволяет объяснить, почему на раздражители одинаковой силы, продолжительности и характера разные люди реагируют по-разному. Понятие порога чувствительности – это универсальное свойство всех рецепторных систем организма, в том числе и болевых. Так же как и система болевой чувствительности, антиболевая система имеет сложное многоуровневое строение, начиная с уровня спинного мозга и заканчивая мозговой корой.

Как регулируется деятельность антиболевой системы?

Сложная деятельность антиболевой системы обеспечивается цепочкой сложных нейрохимических и нейрофизиологических механизмов. Основная роль в этой системе принадлежит нескольким классам химических веществ – мозговым нейропептидам, В их число входят и морфиеподобные соединения – эндогенные опиаты (бета-эндорфин, динорфин, различные энкефалины). Названные вещества могут считаться так называемыми эндогенными анальгетиками. Указанные химические вещества обладают угнетающим воздействием на нейроны болевой системы, активируют антиболевые нейроны, модулируют активность высших нервных центров болевой чувствительности. Содержание данных антиболевых веществ в центральной нервной системе при развитии болевых синдромов уменьшается. По всей видимости, этим и объясняется снижение порога болевой чувствительности вплоть до появления самостоятельных болевых ощущений на фоне отсутствия болевого раздражителя.

Следует также отметить, что в антиболевой системе наряду с морфиеподобными опиатными эндогенными анальгетиками большую роль играют и широко известные мозговые медиаторы, такие как: серотонин, норадреналин, дофамин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), а также гормоны и гормоноподобные вещества – вазопрессин (антидиуретический гормон), нейротензин. Интересно, что действие мозговых медиаторов возможно как на уровне спинного, так и головного мозга. Резюмируя вышесказанное, можно заключить, что включение антиболевой системы позволяет ослабить поток болевой импульсации и снизить болевые ощущения. При возникновении каких-либо неточностей в работе данной системы любая боль может быть воспринята как интенсивная.

Таким образом, все болевые ощущения регулируются совместным взаимодействием ноцицептивной и антиноцицептивной систем. Только их согласованная работа и тонкое взаимодействие позволяет адекватно воспринимать боль и её интенсивность, в зависимости от силы и продолжительности воздействия раздражающего фактора.

Механизмы регуляции болевой чувствительности являются многообразными и включают в себя как нервные, так и гуморальные компоненты. Закономерности, регулирующие взаимоотношения нервных центров, полностью справедливы и для всего, что связано с болью. Сюда относятся явления торможения или, наоборот, усиления возбуждения в тех или иных структурах нервной системы, связанных с болью, при возникновении достаточно интенсивной импульсации с других нейронов.

Но особо важное значение в регуляции болевой чувствительности играют гуморальные факторы.

Во-первых, уже упомянутые выше алгогенные вещества (гистамин, брадикинин, серотонин и др.), резко усиливая ноцицептивную импульсацию, формируют в центральных нервных структурах соответствующую реакцию.

Во-вторых, в развитии болевой реакции важную роль играет так называемое вещество π. Оно в большом количестве содержится в нейронах задних рогов спинного мозга и обладает выраженным алгогенным эффектом, облегчая ответы ноцицептивных нейронов, вызывая возбуждение всех высокопороговых нейронов задних рогов спинного мозга, то есть играет нейротрансмиттерную (передаточную) роль при проведении ноцицептивной импульсации на уровне спинного мозга. Обнаружены аксодендритические, аксосоматические и аксо-аксональные синапсы, терминали которых содержат в пузырьках вещество π.

В-третьих, ноцицепция подавляется таким тормозным медиатором центральной нервной системы, как γ-аминомасляная кислота.

И, наконец, в четвертых, исключительно важную роль в регуляции ноцицепции играет эндогенная опиоидная система.

В экспериментах с использованием радиоактивного морфина были обнаружены специфические участки его связывания в организме. Обнаруженные области фиксации морфина получили название опиатных рецепторов. Изучение областей их локализации показало, что наивысшая плотность этих рецепторов отмечена в области терминалей первичных афферентных структур, студенистом веществе спинного мозга, гигантоклеточном ядре и ядрах таламуса, гипоталамусе, центральном сером околоводопроводном веществе, ретикулярной формации и ядрах шва. Опиатные рецепторы широко представлены не только в центральной нервной системе, но и в ее периферических отделах, во внутренних органах. Было высказано предположение, что анальгетический эффект морфина определяется тем, что он связывает участки скопления опиоидных рецепторов и способствует уменьшению выделения алгогенных медиаторов, что и ведет к блокаде проведения ноцицептивной импульсации. Существование в организме разветвленной сети специализированных опиоидных рецепторов определило целенаправленный поиск эндогенных морфиноподобных веществ.

В 1975 г. из мозга животных были выделены олигопептиды, которые связывали опиоидные рецепторы. Эти вещества получили название эндорфинов и энкефалинов. В 1976 г. β-эндорфин был выделен из спинномозговой жидкости человека. В настоящее время известны α-, β- и γ-эндорфины, а также метионин- и лейцин-энкефалины. Гипоталамус и гипофиз считаются основными областями выработки эндорфинов. Большинство эндогенных опиоидов обладает мощным анальгетическим действием, но различные отделы ЦНС имеют неодинаковую чувствительность к их фракциям. Предполагают, что энкефалины также в основном вырабатываются в гипоталамусе. Эндорфиновые терминали представлены в головном мозге более ограниченно по сравнению с энкефалиновыми. Наличие по крайней мере пяти видов эндогенных опиоидов подразумевает и неоднородность опиоидных рецепторов, которых пока выделяют только пять типов, неодинаково представленных в нервных образованиях.

Предполагают два механизма действия эндогенных опиоидов:

1. Через активацию гипоталамических, а затем гипофизарных эндорфинов и их системное действие за счет распространения с током крови и спинномозговой жидкости;

2. Через активацию терминалей. содержащих оба вида опиоидов, с последующим воздействием непосредственно на опиатные рецепторы различных структур ЦНС и периферических нервных образований.

Морфин и большинство эндогенных опиатов блокируют проведение ноцицептивной импульсации уже на уровне рецепторов как соматических, так и висцеральных. В частности, эти вещества снижают в очаге повреждения уровень брадикинина, блокируют алгогенный эффект простагландинов. На уровне задних корешков спинного мозга опиоиды вызывают деполяризацию первичных афферентных структур, усиливая пресинаптическое торможение в соматической и висцеральной афферентных системах.

Крайне важным для врача является установление причины боли, ибо наличие последней есть сигнал неблагополучия в организме. Боль, как правило, является симптомом какого-либо патологического процесса (воспаления, опухоли, рубцового раздражения или, как при головной боли, следствием утомления, сосудистого спазма, менингита, кровоизлияния).

Все факторы, формирующие боль, получили название ноцицептивных или алгогенных. Их основной особенностью является способность вызывать повреждение ткани.

Они подразделяются на внешние (механические, химические, температурные, световые, звуковые и др.) и внутренние (субстанция Р, гистамин, серотонин, ацетилхолин, брадикинин, изменение концентрации ионов калия, водорода).

Раздражитель, вызывающий соответствующее чувство (модальность), может быть болевым только при достижении пороговой силы, способной вызвать повреждение, ибо только в этом случае возбуждаются болевые рецепторы и нервные проводники, имеющие высокий порог чувствительности. Отсюда становится понятным, почему боль рассматривают как сигнал неблагополучия (повреждения в организме).

Исходя из этого, причиной боли может быть раздражение болевых рецепторов, формирующих 5 основных чувств (осязание, обоняние, вкус, слух, зрение), под влиянием механических, физических, химических раздражителей, действии звука, света и т.д. Механические ноцицептивные раздражители - это удар, разрез, сдавление, сокращение или растяжение любого участка тела, например, мышцы, кишечника, мочевого пузыря, плевры и т.д.

Физическими ноцицептивными факторами могут быть тепло (свыше 40°С), холод (ниже 10°С), влияние волн различной длины (действие света, звука), барометрическое давление.

В качестве химических алгогенов могут выступать кислоты, щелочи, соли тяжелых металлов, многие другие соли, в том числе хлористый калий, а также такие вещества как субстанция Р, гистамин, серотонин, кинины (самый сильный болевой фактор, образующийся в организме - брадикинин), простагландины, вещества, раздражающие вкусовые рецепторы.

Очень важной причиной боли является гипоксия (например, при ишемии или инфаркте миокарда, рефлекторном спазме сосудов и т.д.). Обязательным условием нормального восприятия факторов среды является равновесие, которое имеется между болевой и противоболевой системой (аналитической). Поэтому нередко причиной боли (особенно хронической) является нарушение противоболевой системы. Примером такой боли является боль при поражении на уровне заднего рога и других центральных противоболевых образований. Исследованиями Г.Н. Крыжановского в эксперименте получены боли центрального происхождения путем введения столбнячного токсина в задний рог спинного мозга или в зрительный бугор. В этих случаях нарушается тормозное влияние противоболевой системы на болевые пути, и у экспериментальных животных возникает хроническая боль. Такой же болевой эффект наблюдается при повреждении зрительного бугра и второй соматосенсорной области коры. Причем, боли, как правило, носят тяжелый характер, а при поражении второй соматосенсорной области коры формируется явление гиперпатии, когда даже тактильное раздражение вызывает боль.

В формировании болевого ощущения имеет важное значение соотношение между болевой системой и афферентацией, поступающей в спинной и головной мозг по нервным волокнам в результате раздражения проприорецепторов, тактильных, обонятельных, слуховых, зрительных рецепторов. Дефицит этой информации, вероятно, уменьшает образование энкефалинов, эндорфинов и, таким образом, облегчается проведение ноцицептивной информации и формирование боли. Именно так, вероятно, формируются фантомные боли, кау- залгии, боли при деафферентации.

Блокада опиатных рецепторов налаксоном или разрушение опиатных структур ведет к состоянию гипералгезии, что связано со снижением порога боли. Наконец, важным этиологическим фактором боли является дефицит наркотика или эндогенных опиоидов. В результате этого у наркомана в состоянии абстиненции возникает симптомокомплекс с резко выраженным болевым синдромом.

Аналогичная причина боли может возникать в состоянии депрессии (при маниакально-депрессивном психозе). В этом случае, вероятно, имеет место ослабление функций различных звеньев антиноци- цептивнои системы. Важной причиной боли является стресс, который может быть вызван эмоциональным напряжением; особенно важна эта причина для возникновения головной боли.

В клинических условиях самыми частыми причинами боли являются травма, воспаление или повреждение различных отделов нервной системы. Наиболее часто больной приходит к врачу по поводу боли в области сердца, головной боли, невралгии, миозита, шейных и поясничных радикулитов, болей в суставах, метастазов рака, фантомных болей.

Слово боль объединяет в себе два противоречивых понятия. С одной стороны, по крылатому выражению древнеримских медиков: «боль — это сторожевой пес здоровья», а с другой стороны боль наряду с полезной, сигнальной функцией, предупреждающей организм об опасности, вызывает ряд патологических эффектов, таких как тягостное переживание, ограничение подвижности, нарушение микроциркуляции, снижение иммунной защиты, дизрегуляция функций органов и систем. Боль может приводить к выраженной дизрегуляционной патологии и может стать причиной шока и смерти [Кукушкин М. Л., Решетняк В. К., 2002] .

Боль является наиболее распространенным признаком многих заболеваний. Эксперты ВОЗ считают, что 90% всех заболеваний связано с болью. Пациенты с хронической болью в пять раз чаще обращаются за медицинской помощью, по сравнению с остальными людьми в популяции. Не случайно первый раздел фундаментального 10-томного руководства по внутренним болезням, изданного под редакцией Т. Р. Харрисона (1993), посвящен описанию патофизиологических аспектов боли. Боль всегда субъективна, и ее восприятие зависит от интенсивности, характера и локализации повреждения, от природы повреждающего фактора, от обстоятельств, при которых произошло повреждение, от психологического состояния человека, его индивидуального жизненного опыта и социального статуса.

Боль принято подразделять на пять компонентов:

Перцептуальный компонент, позволяющий определить место повреждения.
Эмоционально-аффективный компонент, формирующий неприятное психоэмоциональное переживание.
Вегетативный компонент, отражающий рефлекторные изменения работы внутренних органов и тонуса симпато-адреналовой системы.
Двигательный компонент, направленный на устранение действия повреждающих стимулов.
Когнитивный компонент, формирующий субъективное отношение к испытываемой в данной момент боли на основе накопленного опыта [Вальдман А. В, Игнатов Ю. Д.,1976] .

Основными факторами, влияющими на восприятие боли , являются:

Возраст.
Конституция.
Воспитание.
Предшествующий опыт.
Настроение.
Ожидание боли.
Страх.
Расса.
Национальность [Мелзак Р., 1991] .

Прежде всего восприятие боли зависит от половой принадлежности индивидуума. При предъявлении одинаковых по интенсивности болевых раздражителей у женщин объективный показатель боли (расширение зрачка) выражен сильнее. При использовании позитронной эмиссионной томографии было выявлено, что у женщин во время болевого раздражения отмечается значительно более выраженная активация структур мозга. Специальное исследование, проведенное на новорожденных, показало, что девочки проявляют более выраженную мимическую реакцию в ответ на болевое раздражение, чем мальчики. Возраст также имеет существенное значение для восприятия боли. Клинические наблюдения в большинстве случаев свидетельствуют о том, что интенсивность болевого восприятия снижается с возрастом. Например, число случаев безболевых инфарктов увеличивается у пациентов старше 65 лет, увеличивается также число случаев безболевой язвы желудка. Однако эти феномены могут объясняться различными особенностями проявления патологических процессов в пожилом возрасте, а не снижением болевого восприятия как такового.

При моделировании патологической боли аппликацией капсаицина на кожу у молодых и престарелых людей возникала боль и гипералгезия одинаковой интенсивности. Однако у престарелых отмечался удлиненный латентный период до начала болевых ощущений и до развития максимальной интенсивности боли. У престарелых людей ощущение боли и гипералгезия длятся дольше, чем у молодых. Был сделан вывод, что у престарелых пациентов снижена пластичность ЦНС при длительном болевом раздражении.

В клинических условиях это проявляется более медленным восстановлением и длительной повышенной болевой чувствительностью после повреждения тканей [Решетняк В. К., Кукушкин М. Л., 2003] . Известно также, что этнические группы, проживающие в северных регионах планеты, легче переносят боль по сравнению с южанами [Мелзак Р., 1981] . Как уже было сказано выше, боль является многокомпонентным феноменом и ее восприятие зависит и от многих факторов. Поэтому дать четкое, всеобъемлющее определение боли довольно затруднительно. Наиболее популярным определением принято считать формулировку, предложенную группой экспертов Международной Ассоциации по изучению боли: «Боль — это неприятное ощущение и эмоциональное переживание, связанное с реальным или потенциальным повреждением тканей или описываемое в терминах такого повреждения». Данное определение свидетельствует о том, что ощущение боли может возникать не только при повреждении ткани или в условиях риска повреждения ткани, но даже при отсутствии какого-либо повреждения.

В последнем случае определяющим механизмом возникновения боли является психоэмоциональное состояние человека (наличие депрессии, истерии или психоза). Иными словами, интерпретация человеком болевого ощущения, его эмоциональная реакция и поведение могут не коррелировать с тяжестью повреждения . Боль может быть разделена: на соматическую поверхностную (в случае повреждения кожных покровов), соматическую глубокую (при повреждении костно-мышечной системы) и висцеральную. Боль может возникать при повреждении структур периферической и/или центральной нервных систем, участвующих в проведении и анализе болевых сигналов. Нейропатической болью называют боль, возникающую при повреждении периферических нервов, а при повреждении структур ЦНС — центральной болью [Решетняк В. К., 1985] . Особую группу составляют психогенные боли, которые возникают вне зависимости от соматических, висцеральных или нейрональных повреждений и определяются психологическими и социальными факторами. По временным параметрам выделяют острую и хроническую боль.

Острая боль — это новая, недавняя боль, неразрывно связанная с вызвавшим ее повреждением и, как правило, является симптомом какого-либо заболевания. Такая боль исчезает при устранении повреждения [Калюжный Л. В., 1984] . Хроническая боль часто приобретает статус самостоятельной болезни, продолжается длительный период времени и причина, вызвавшая эту боль в ряде случаев может не определяться. Международная ассоциация по изучению боли определяет ее как «боль, которая продолжается сверх нормального периода заживления». Главным отличием хронической боли от остройявляется не временной фактор, а качественно иные нейрофизиологические, биохимические, психологические и клинические соотношения. Формирование хронической боли существенно зависит от комплекса психологических факторов. Хроническая боль является излюбленной маской скрытой депрессии. Тесная связь депрессии с хронической болью объясняется общими биохимическими механизмами . Восприятие боли обеспечивается сложноорганизованной ноцицептивной системой, включающей в себя особую группу периферических рецепторов и центральных нейронов, расположенных во многих структурах центральной нервной системы и реагирующих на повреждающее воздействие. Иерархическая, многоуровневая организация ноцицептивной системы соответствует нейропсихологическим представлениям о динамической локализации мозговых функций и отвергает представления о «болевом центре», как конкретной морфологической структуре, удаление которой способствовало бы устранению болевого синдрома.

Данное утверждение подтверждается многочисленными клиническими наблюдениями, свидетельствующими о том, что нейрохирургическое разрушение какой-либо из ноцицептивных структур у больных, страдающих хроническими болевыми синдромами, приносит только временное облегчение. Болевые синдромы, возникающие вследствие активации ноцицептивных рецепторов при травме, воспалении, ишемии, растяжении тканей, относят к соматогенным болевым синдромам. Клинически соматогенные болевые синдромы проявляются наличием постоянной болезненности и/или повышением болевой чувствительности в зоне повреждения или воспаления. Пациенты, как правило, легко локализуют такие боли, четко определяют их интенсивность и характер. Со временем зона повышенной болевой чувствительности может расширяться и выходить за пределы поврежденных тканей. Участки с повышенной болевой чувствительностью к повреждающим стимулам называют зонами гипералгезии.

Выделяют первичную и вторичную гипералгезию. Первичная гипералгезия охватывает поврежденные ткани, вторичная гипералгезия локализуется вне зоны повреждения. Психофизически области первичной кожной гипералгезии характеризуются снижением болевых порогов и болевой толерантности к повреждающим механическим и термическимстимулам.

Зоны вторичной гипералгезии имеют нормальный болевой порог и сниженную болевую толерантность только к механическим раздражителям. Патофизиологической основой первичной гипералгезии является сенситизация (повышение чувствительности) ноцицепторов — А- и С-волокон к действию повреждающих стимулов. Сенситизация ноцицепторов проявляется снижением порога их активации, расширением их рецептивных полей, увеличением частоты и длительности разрядов в нервных волокнах, что приводит к усилению афферентного ноцицептивного потока [ Wall P. D., Melzack R., 1994] . Экзогенное или эндогенное повреждение запускает целый каскад патофизиологических процессов, затрагивающих всю ноцицептивную систему (от тканевых рецепторов до корковых нейронов), а также целый ряд других регуляторных систем организма. Экзогенное или эндогенное повреждение приводит к выбросу вазонейроактивных веществ, ведущих к развитию воспаления. Эти вазонейроактивные вещества или так называемые медиаторы воспаления вызывают не только типовые проявления воспаления, в том числе и выраженную болевую реакцию, но и повышают чувствительность ноцицепторов к последующим раздражениям. Различают несколько типов медиаторов воспаления.

I. Плазменные медиаторы воспаления

Калликриин-кининовая ситема: брадикинин, каллидин
Компоненты комплимента: С2-С4, С3а, С5 — анафилотоксины, С3в — опсонин, С5-С9 — комплекс мембранной атаки
Система гемостаза и фибринолиза: XII фактор (фактор Хагемана), тромбин, фибриноген, фибринопептиды, плазмин и др.

II. Клеточные медиаторы воспаления

Биогенные амины: гистамин, серотонин, катехоламины
Производные арахидоновой кислоты: — простагландины (ПГЕ1, ПГЕ2, ПГF2 ? , тромбоксан А2, простациклин I2), — лейкотриены (ЛТВ4, МРС (А) — медленно реагирующая субстанция анафилаксии), — хемотаксические липиды
Гранулоцитарные факторы: катионные белки, нейтральные и кислые протеазы, лизосомальные ферменты
Факторы хемотаксиса: нейтрофильный хемотаксический фактор, хемотаксический фактор эозинофилов и др.
Кислородные радикалы: О2-супероксид, Н2О2, NO, ОН-гидроксильная группа
Адгезивные молекулы: селектины, интегрины
Цитокины: ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опухоли, хемокины, интерфероны, колониестимулирующий фактор и др.
Нуклеотиды и нуклеозиды: АТФ, АДФ, аденозин
Нейромедиаторы и нейропептиды: субстанция Р, кальцитонин ген-родственный пептид, нейрокинин А, глутамат, аспартат, норадреналин, ацетилхолин.

В настоящее время выделяют более 30 нейрохимических соединений, участвующих в механизмах возбуждения и торможения ноцицептивных нейронов в центральной нервной системе. Среди многочисленной группы нейромедиаторов, нейрогормонов и нейромодуляторов, опосредующих проведение ноцицептивных сигналов, существуют как простые молекулы — возбуждающие аминокислоты — ВАК (глутамат, аспартат), так и сложные высокомолекулярные соединения (субстанция Р, нейрокинин А, кальцитонин ген-родственный пептид и др.).

ВАК играют важную роль в механизмах ноцицепции. Глутамат содержится более чем в половине нейронов дорзальных ганглиев и высвобождается под действием ноцицептивных импульсов. ВАК взаимодействуют с несколькими подтипами глутаматных рецепторов. Это прежде всего ионотропные рецепторы: NMDA-рецепторы (N-метил-D-аспартат) и АМРА-рецепторы (? -амино-3-гидрокси-5-метил-4- изоксазол-пропионовой кислоты), а также металоболотропные глутаматные рецепторы .

При активации этих рецепторов происходит интенсивное поступление ионов Са 2+ в клетку и изменение ее функциональной активности. Формируется стойкая гипервозбудимость нейронов и возникает гипералгезия. Необходимо подчеркнуть, что возникшая вследствие повреждения тканей сенситизация ноцицептивных нейронов может несколько часов или дней сохраняться и после прекращения поступления ноцицептивных импульсов с периферии. Иными словами, если уже произошла гиперактивация ноцицептивных нейронов, то она не нуждается в дополнительной подпитке импульсами из места повреждения. Долговременное повышение возбудимости ноцицептивных нейронов связывают с активацией их генетического аппарата — экспрессией ранних, немедленно реагирующих генов, таких как c-fos, c-jun, junB и другие. В частности, продемонстрирована положительная корреляция между количеством fos -позитивных нейронов и степенью боли. В механизмах активации протоонкогенов важная роль отводится ионам Са 2+ . При повышении концентрации ионов Са 2+ в цитозоле, вследствие усиленного их входа через регулируемые NMDA-рецепторами Са-каналы, происходит экспрессия с-fos, с-jun , белковые продукты которых участвуют в регуляции долговременной возбудимости мембраны клетки . В последнее время важное значение в механизмах сенситизации ноцицептивных нейронов придается оксиду азота (NO), который в мозге выполняет роль нетипичного внесинаптического медиатора.

Малые размеры и отсутствие заряда позволяют NO проникать через плазматическую мембрану и участвовать в межклеточной передаче сигнала, функционально соединяя пост- и пресинаптические нейроны. NO образуется из L-аргинина в нейронах, содержащих фермент NO-синтетазу. NO выделяется из клеток при NMDA-индуцируемом возбуждении и взаимодействует с пресинаптическими терминалями С-афферентов, усиливая выброс из них возбуждающей аминокислоты глутамата и нейрокининов [Кукушкин М. Л. и др., 2002; Шуматов В. Б. и др., 2002] . Оксид азота играет ключевую роль в воспалительных процессах. Локальное введение ингибиторов NО синтазы в сустав эффективно блокирует ноцицептивную передачу и воспаление.

Все это свидетельствует, что оксид азота образуется в воспаленных суставах . Кинины являются одними из наиболее мощных алгогенных модуляторов. Они быстро образуются при повреждении ткани и вызывают большинство эффектов, наблюдаемых при воспалении: вазодилатацию, увеличение сосудистой проницаемости, экстравазацию плазмы, миграцию клеток, боль и гипералгезию. Они активируют С-волокна, что приводит к нейрогенному воспалению за счет выброса из нервных терминалей субстанции Р, кальцитонин ген-родственного пептида и других нейромедиаторов.

Прямой возбуждающий эффект брадикинина на чувствительные нервные окончания опосредуется B2-рецепторами и связан с активацией мембранной фосфолипазы С. Непрямое возбуждающее действие брадикинина на окончания нервных афферентов обусловлено его воздействием на различные тканевые элементы (эндотелиальные клетки, фибробласты, тучные клетки, макрофаги и нейтрофилы) и стимулированием образования в них медиаторов воспаления, которые, взаимодействуя с соответствующими рецепторами на нервных окончаниях, активируют мембранную аденилатциклазу. В свою очередь, аденилатциклаза и фосфолипаза С стимулируют образование ферментов, фосфорилирующих белки ионных каналов.

Результатом фосфорилирования белков ионных каналов является изменение проницаемости мембраны для ионов, что отражается на возбудимости нервных окончаний и способности генерировать нервные импульсы. Брадикинин, действуя через В2-рецепторы, стимулирует образование арахидоновой кислоты с последующим образованием простагландинов, простациклинов, тромбоксанов и лейкотриенов. Эти вещества, обладая выраженным самостоятельным алгогенным действием, в свою очередь, потенциируют способность гистамина, серотонина и брадикинина сенситизировать нервные окончания. В результате этого из немиелинизированных С-афферентов усиливается выброс тахикининов (субстанции Р и нейрокинина А), которые, увеличивая сосудистую проницаемость, еще больше повышают локальную концентрацию медиаторов воспаления [Решетняк В. К., Кукушкин М. Л., 2001].

Применение глюкокортикоидов препятствует образованию арахидоновой кислоты за счет подавления активности фосфолипазы А2. В свою очередь, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) препятствуют образованию циклических эндопероксидов, в частности, простагландинов. Под общим названием НПВП объединяются различные по химическому строению вещества, оказывающие ингибирующее влияние на циклооксигеназу. Все НПВП в той или иной степени обладают противовоспалительным, жаропонижающим и анальгетическим эффектом. К сожалению, практически все НПВП при длительном применении обладают выраженным побочным действием. Они вызывают диспепсию, пептические язвы и желудочно-кишечные кровотечения. Может возникать также необратимое снижение клубочковой фильтрации, ведущее к интерстициальному нефриту и острой почечной недостаточности. НПВП оказывают отрицательное действие на микроциркуляцию, могут вызывать бронхоспазм [Филатова Е. Г., Вейн А. М., 1999; Чичасова Н. В., 2001; Насонов Е. Л., 2001] .

В настоящее время известно, что существует две разновидности циклооксигеназ. Циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1) образуется в условиях нормы, а циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2) образуется в процессе воспаления. В настоящее время разработка эффективных НПВП направлена на создание избирательных ингибиторов ЦОГ-2, которые в отличие от неселективных ингибиторов обладают значительно менее выраженным побочным действием. Вместе с тем имеются сведения о том, что препараты со «сбалансированной» ингибирующей активностью по отношению к ЦОГ-1 и ЦОГ-2 могут обладать более выраженной противовоспалительной и анальгетической активностью по сравнению со специфическими ингибиторами ЦОГ-2 [Насонов Е. Л., 2001] .

Наряду с разработкой препаратов, ингибирующих ЦОГ-1 и ЦОГ-2, ведутся поиски принципиально новых анальгетических препаратов. Предполагается, что за хроническое воспаление ответственны В1-рецепторы. Антагонисты этих рецепторов значительно снижают проявления воспаления. Кроме того брадикинин участвует в выработке диацилглицерола и активирует протеинкиназу С, что, в свою очередь, усиливает сенситизацию нервных клеток.

Протеинкиназа С играет очень важную роль в ноцицепции, и сейчас проводятся поиски препаратов, способных подавлять ее активность . Помимо синтеза и выброса медиаторов воспаления, гипервозбудимости спинальных ноцицептивных нейронов и усиления афферентного потока, идущего в центральные структуры мозга, определенную роль играет активность симпатической нервной системы. Установлено, что повышение чувствительности терминалей ноцицептивных афферентов при активации постганглионарных симпатических волокон опосредуется двумя путями. Во-первых, за счет повышения сосудистой проницаемости в зоне повреждения и увеличения концентрации медиаторов воспаления (непрямой путь) и, во-вторых, за счет прямого воздействия нейротрансмиттеров симпатической нервной системы — норадреналина и адреналина на a2-адренорецепторы, расположенные на мембране ноцицепторов. При воспалении происходит активация так называемых «молчащих» ноцицептивных нейронов, которые в отсутствие воспаления не отвечают на различного рода ноцицептивные раздражения.

Наряду с усилением афферентного ноцицептивного потока при воспалении отмечается усиление нисходящего контроля . Это происходит в результате активации антиноцицептивной системы. Она активируется, когда болевой сигнал достигает антиноцицептивных структур ствола мозга, таламуса и коры больших полушарий мозга [Решетняк В. К., Кукушкин М. Л., 2001] . Активация околоводопроводного серого вещества и большого ядра шва вызывает высвобождение эндорфинов и энкефалинов, которые связываются с рецепторами, запуская серию физико-химических изменений, уменьшающих боль. Существуют три основных типа опиатных рецепторов: ? -, ? — и? -рецепторы. Наибольшее число используемых анальгетиков оказывают свое действие благодаря взаимодействию с? -рецепторами. До недавнего времени было принято считать, что опиоиды действуют исключительно на нервную систему и вызывают анальгетический эффект за счет взаимодействия с опиоидными рецепторами, локализованными в головном и спинном мозге. Однако опиатные рецепторы и их лиганды обнаружены на иммунных клетках , в периферических нервах , в воспаленных тканях . В настоящее время известно, что 70% рецепторов к эндорфину и энкефалинам расположены в пресинаптической мембране ноцицепторов и чаще всего болевой сигнал подавляется (перед тем как достигнуть задних рогов спинного мозга).

Динорфин активирует? -рецепторы и ингибирует вставочные нейроны, что приводит к высвобождению ГАМК, которая вызывает гиперполяризацию клеток заднего рога и ингибирует дальнейшую передачу сигнала . Опиоидные рецепторы располагаются в спинном мозге главным образом вокруг терминалей С-волокон в I пластине дорзальных рогов . Они синтезируются в телах малых клеток дорзальных ганглиев и транспортируются проксимально и дистально по аксонам . Опиоидные рецепторы неактивны в невоспаленных тканях, после начала воспаления эти рецепторы активируются в течение нескольких часов . Синтез опиатных рецепторов в нейронах ганглиев дорзальных рогов также увеличивается при воспалении, но этот процесс, включая время транспортировки по аксонам, составляет несколько дней . В клинических исследованиях установлено, что инъекция 1 мг морфина в коленный сустав после удаления мениска дает выраженный продолжительный анальгетический эффект . В дальнейшем было показано наличие опиатных рецепторов в воспаленной синовиальной ткани .

Следует отметить, что способность опиатов вызывать местный анальгетический эффект при их аппликации на ткани была описана еще в XVIII веке. Так, английский врач Хеберден (Heberden) в 1774 году опубликовал работу, в которой описал положительный эффект аппликации экстракта опия при лечении геморроидальных болей . Показан хороший анальгетический эффект диаморфина при его локальной аппликации на места пролежней и на малигнизированные участки кожи , при удалении зубов в условиях выраженного воспаления окружающей ткани . Антиноцицептивные эффекты (возникающие в течение нескольких минут после аппликации опиоидов) зависят прежде всего от блокады распространения потенциалов действия, а также от уменьшения выброса возбуждающих медиаторов, в частности, субстанции Р из нервных окончаний .Морфин плохо абсорбируется через нормальную кожу и хорошо всасывается через воспаленную. Поэтому аппликация морфина на кожу дает только локальный анальгетический эффект и не действует системно.

В последние годы все большее число авторов начинают говорить о целесообразности применения сбалансированной аналгезии, т.е. сочетанном применении НПВП и опиатных анальгетиков , что дает возможность снизить дозы и соответственно побочные эффекты как первых, так и вторых [Игнатов Ю. Д., Зайцев А. А., 2001; Осипова Н. А., 1994; Филатова Е. Г., Вейн А. М., 1999; Насонов Е. Л., 2001]. Опиоиды все чаще начинают применяться при артритических болях [Игнатов Ю. Д., Зайцев А. А., 2001] . В частности, в настоящее время с этой целью используется болюсная форма трамадола. Этот препарат является агонистом-антагонистом [Машковский М. Д., 1993] , и поэтому вероятность возникновения физической зависимости при использовании адекватных доз невелика. Известно, что опиоиды, относящиеся к группе агонистов-антагонистов, в значительно меньшей степени вызывают физическую зависимость по сравнению с истинными опиатами [Филатова Е. Г., Вейн А. М., 1999].

Существует мнение, что опиоиды, используемые в корректных дозах, более безопасны, чем традиционные НПВС [Игнатов Ю. Д., Зайцев А. А., 2001] . Одним из важнейших факторов хронизации боли является присоединение депрессии. По мнению некоторых авторов, при лечении хронической боли необходимо всегда использовать антидепрессанты, независимо от ее патогенеза [Филатова Е. Г., Вейн А. М., 1999] .

Противоболевой эффект антидепрессантов достигается за счет трех механизмов. Первый — уменьшение депрессивной симптоматики. Второй — антидепрессанты активируют серотонические и норадренэргические антиноцицептивные системы. Третий механизм заключается в том, что амитриптилин и другие трициклические антидепрессанты действуют как антагонисты NMDA-рецепторов и взаимодействуют с эндогенной аденозиновой системой. Таким образом, в патогенезе болевых синдромов, возникающих при воспалении, участвует большое число различных нейрофизиологических и нейрохимических механизмов, которые неизбежно приводят к изменениям в психофизиологическом статусе пациента. Поэтому наряду с противовоспалительными и анальгетическими препаратами для проведения комплексной патогенетически обоснованной терапии, как правило, необходимо назначать и антидепрессанты.

Литература

Вальдман А. В., Игнатов Ю. Д. Центральные механизмы боли. — Л.: Наука, 1976. 191.
Внутренние болезни. В 10 книгах. Книга 1. Пер с англ. Под ред. Е. Браунвальда, К. Дж. Иссельбахера, Р. Г. Петерсдорфа и др. — М.: Медицина, 1993, 560.
Игнатов Ю. Д., Зайцев А. А. Современные аспекты терапии боли: опиаты. Качественная клиническая практика. 2001, 2, 2-13.
Калюжный Л. В. Физиологические механизмы регуляции болевой чувствительности. М.: Медицина, 1984, 215.
Кукушкин М. Л., Графова В.Н., Смирнова В. И. и др. Роль оксида азота в механизмах развития болевого синдрома // Анестезиол. и реаниматол., 2002, 4, 4-6.
Кукушкин М. Л., Решетняк В. К. Дизрегуляционные механизмы патологической боли. В Кн: Дизрегуляционная патология. (под ред. Г. Н. Крыжановского) М.: Медицина, 2002. 616 -634.
Машковский М. Д. Лекарственные средства. 1993, М. Медицина, 763.
Мелзак Р. Загадка боли. Пер. с англ. М.: Медицина, 1981, 231 с.
Насонов Е. Л. Аналгетические эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов при заболеваниях опорно-двигательного аппарата: баланс эффективности и безопасности. Consilium medicum, 2001, 5, 209-215.
Осипова Н. А. Современные принципы клинического применения анальгетиков центрального действия. Анест. и реаниматол. 1994, 4, 16-20.
Решетняк В. К. Нейрофизиологические основы боли и рефлекторного обезболивания. Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Физиол. человека и животных, 1985. 29. 39-103.
Решетняк В. К., Кукушкин М. Л. Боль: физиологические и патофизиологические аспекты. В Кн: Актуальные проблемы патофизиологии (избранные лекции). Под ред. Б. Б. Мороза. М.: Медицина, 2001, 354-389.
Решетняк В.К., Кукушкин М. Л. Возрастные и половые различия восприятия боли // Клиническая геронтология, 2003, Т 9, № 6, 34-38.
Филатова Е. Г., Вейн А. М. Фармакология боли. Русский медицинский журнал, 1999, 9, 410- 418.
Чичасова Н. В. Локальное применение анальгетических средств при заболеваниях суставов и позвоночника. Consilium medicum, 2001, 5, 215-217.
Шуматов В. Б., Шуматова Т. А., Балашова Т. В. Влияние эпидуральной анальгезии морфином на NO- образующую активность ноцицептивных нейронов спинальных ганглиев и спинного мозга. Анестезиол. и реаниматол., 2002, 4, 6-8.
Back L. N., Finlay I. Analgesic effect of topical opioids on painful skin ulcers. // J. Pain Symptom Manage, 1995, 10, 493.
Cabot P. J., Cramond T., Smith M. T. Quantitative autoradiography of peripheral opioid binding sites in rat lung. Eur. J. Pharmacol., 1996, 310, 47-53.
Calixto J. B., Cabrini D. A., Ferreria J.,Kinins in pain and inflammation. Pain, 2000, 87, 1-5
Coderre T. J., Katz J., Vaccarino A. L., Melzack R. Contribution of central neuroplasticity to pathological pain: review of clinical and experimental evidence. Pain, 1993, 52, 259-285.
Dickenson A. H. Where and how do opioids act. Proceedings of the 7th World Congress on Pain, Progress in Pain Research and Management, edited by G. F. Gebhart, D. L. Hammond and T. S. Jensen, IASP Press, Seattle, 1994, 2, 525-552.
Dickenson A. H. Pharmacology of pain transmission and control. Pain, 1996. An Updated Review Refresher Course Syllabus (8th World Congress on Pain), IASP Press, Seattle, WA, 1996, 113-121.
Hassan A. H. S., Ableitner A., Stein C., Herz A. inflamation of the rat paw enhances axonal transport of opioid receptors in the sciatic nerve and increases their density in the inflamed tissue.// Neurosci.., 1993, 55, P.185-195.
Krainik M., Zylicz Z. Topical morphine for malignant cutaneouspain. Palliative. Med., 1997, 11, 325.
Krajnik M., Zylicz Z., Finlay I. et al. Potential uses of topical opioids in palliative care-report of 6 cases. Pain, 1999, 80, 121-125.
Lawand N. B., McNearney T., Wtstlund N. Amino acid release into the knee joint: key role in nociception and inflammation, Pain, 2000, 86, 69-74.
Lawrence A. J., Joshi G. P., Michalkiewicz A. et al. Evidence for analgesia mediated by peripheral opioid receptors in inflamed synovial tissue.// Eur. J. Clin. Pharmacol., 1992, 43, P. 351-355.
Likar R., Sittl R., Gragger K. et al. Peripheral morphine analgesia in dental surgery. Pain, 1998, 76, 145-150.
Likar R., Sittl R., Gragger K. et al. Opiate receptors. Its demonstration in nervous tissue.Science, 1973, 179, 1011-1014.
Przewlocki R., Hassan A. H. S., Lason W. et al. Gene expression and localization of opioid peptides in immune cells of inflamed tissue: functional role in antinociception. Neurosci., 1992, 48, 491-500.
Ren K., Dubner R. Enhanced descending modulation of nociception in rats with persistent hindpaw inflammation. J. neurophysiol, 1996, 76, 3025-3037.
Schafer M., Imai Y., Uhl G. R., Stein C. Inflammation enhances peripheral mu-opioid receptor-mediated analgesia, but not m-opioid receptor transcription in dorsal root ganglia.// Eur. J. Pharmacol., 1995, 279, 165-169.
Stein C., Comisel K., Haimerl E. et al. Analgesic effect of intraarticular morphine after arthroscopic knee surgery. // N. Engl. Med., 1991; 325: p. 1123-1126.
Torebjork E., Nociceptor dynamics in humans, In: G. F. Gebhart, D. L. Hammond and T. S. Jensen (Eds.), Proceedings of the 7th World Congress on Pain. Progress in Pain Research and Management, IASP Press, Seattle, WA, 1994, 2, pp. 277-284.
Wall P. D., Melzack R. (Eds) Textbook of pain, 3rd ed.,Churchill Livingstone, Edinbugh, 1994.
Wei F., Dubner R., Ren K. Nucleus reticularis gigantocellularis and nucleus raphe magnus in the brain stem exert opposite effects on behavioral hyperalgesia and spinal Fos protein expression after peripheral inflammation. Pain, 1999, 80, 127-141.
Wei R., Ren K., Dubner R. Inflammation-induced Fos protein expression in the rat spinal cord is enhanced following dorsolateral or ventrolateral funiculus lesions. Brain Res., 1998, 782, 116-141.
Wilcax G. L. IASP Refresher Courses on Pain Management, 1999, 573-591.
Willis W. D. Signal transduction mechanisms. Pain 1996 — An Updated Review. Refresher Course Syllabus (8th World Congress on Pain), IASP Press, Seattle, WA, 1996, 527-531.
Zimlichman R., Gefel D., Eliahou H. et al. Expression of opioid receptors during heart ontogeny in normotensive and hypertensive rats. // Circulation, 1996; 93: p. 1020-1025.