Проблема моделирования атеросклероза. Этиология и патогенез атеросклероза Атеросклероз, его этиология и патогенез. Роль нарушений лпнп-рецепторного взимодействия в механизмах формирования атеросклеротической бляшки. Основные экспериментальные модели атер

Глава 1. Обзор литературы

1. Гипотезы и теории патогенеза атеросклероза

1.1. Холестериновая теория атеросклероза

1.2. Гипотеза окислительной модификации

1.3. Инфекционное и аутоиммунное воспаление как причина развития атеросклероза

1.4. Эпикардиальный и периваскулярный жир как причина развития атеросклероза

2. Экспериментальные модели атеросклероза

2.1. Гиперхолестериновая диета как способ индукции атеросклероза экспериментальных животных

2.2. Генетические модели атеросклероза

2.3. Инфекционные модели атеросклероза

2.4. Аутоиммунные модели атеросклероза

Глава 2. Организация и методы исследований

2.1. Организация исследований

2.2. Материалы и методы исследований

Глава 3. Результаты исследований

3.1. Разработка схемы иммунизации крыс нативными ЛПНП человека, вызывающей гипериммунный ответ против нЛПНП

3.2. Кинетика антител против нативных ЛПНП человека, аутоантител против ЛПНП у крыс, иммунизированных нативными ЛПНП человека

3.3. Уровень фракций холестерина в сыворотке и липидный состав

надпочечников крыс, иммунизированных нативными ЛПНП человека

3.3.1. Холестерин липопротеинов низкой и высокой плотности у крыс,

иммунизированных нЛПНП человека

3.3.2. Липидный состав надпочечников крыс, иммунизированных нЛПНП

человека

3.4. Морфологический и гистологический анализ сердца и дуги аорты у

крыс, иммунизированных нативными ЛПНП человека

3.4.1. Изменения стенки дуги аорты у крыс, иммунизированных нЛПНП

человека

3.4.2.Эпикардиальный и периваскулярный жир у крыс,

иммунизированных нативными ЛПНП человека

Глава 4. Обсуждение результатов

4.1. Анализ адекватности экспериментальной модели атеросклероза крыс, вызванного иммунизацией нативными ЛПНП человека, атеросклерозу человека

4.2. Модель атеросклероза, вызванного иммунизацией нативными ЛПНП, как доказательство гипотезы, что аутоиммунная реакция против нативных ЛПНП является причиной развития дислипопротеинемии и

атеросклероза

Литература

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДГЭА - дегидроэпиандростерон

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИНСД - инсулиннезависимый сахарный диабет

ИФА - иммуноферментный анализ

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

НАФ - неполный адъювант Фрейнда

нЛПНП - нативные липопротеины низкой плотности

ПАФ - полный адъювант Фрейнда

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ПЖТ - периваскулярная жировая ткань

ФР - физиологический раствор

ХС - холестерин

ЭЖТ - эпикардиальная жировая ткань

АроЕ-/-мыши - аполипопротеин Е-дефицитные мыши

1ЛЭЬК-/-мыши - мыши с дефицитом рецепторов для липопротеинов низкой плотности

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальная модель атеросклероза у крыс, вызванного иммунизацией нативными липопротеинами низкой плотности человека»

Введение

Актуальность исследования

Атеросклероз лежит в основе широкого спектра кардиоваскулярных заболеваний. Несмотря на многочисленные исследования, этиология и патогенез этого заболевания остаются неизвестными. Выяснение механизмов индукции и развития атеросклероза у человека затруднено из-за многолетней преклинической стадии развития атеросклероза и недостатка неинвазивных форм его обнаружения . Вследствие этого большинство исследований на людях проводятся после появления клинических признаков заболевания, когда оно уже хорошо развито. Изучать причины возникновения атеросклероза, его ранние, доклинические стадии позволяют экспериментальные модели . Кроме того, возможность индукции атеросклероза у экспериментальных животных с помощью какого-либо воздействия является эффективным способом проверки роли тех или иных факторов в инициации развития атеросклероза.

Обсуждается много внешних и внутренних факторов, ведущих к атеросклерозу. Среди них - избыточное потребление холестерина, аутоиммунные реакции, воспаление, дефекты генов рецепторов липопротеинов . Экспериментальный атеросклероз вызывают в основном при помощи гиперхолестериновой диеты и генетических манипуляций, ведущих к нарушению обмена липопротеинов. Однако, существующие экспериментальные модели не воспроизводят в полной мере типичные для человека клинические стадии и признаки развития атеросклероза. Несмотря на многочисленные исследования, проводимые на этих экспериментальных моделях, до сих пор не удалось определить ведущие этиологические факторы атеросклероза или доказать, что ими являются факторы, которыми вызывают заболевание у экспериментальных животных. Одной из наиболее привлекательных сегодня гипотез, о причинах развития атеросклероза является гипотеза, согласно которой окисление липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) приводит к их модификации и развитию на них аутоиммунной реакции.

Аутоиммунная реакция в рамках этой гипотезы рассматривается или как ведущий этиологический фактор заболевания, или как одно из основных патогенетических звеньев. Однако, имеющиеся сегодня данные об уровне аутоантител к окисленным ЛПНП у больных атеросклерозом и здоровых людей противоречивы, однозначной связи между уровнем аутоантител к окисленным ЛПНП и атеросклерозом не обнаружено . В то же время существуют факты, указывающие, что мишенью аутоиммунной реакции могут быть не окисленные, а нативные ЛПНП (нЛПНП). В частности, об этом свидетельствует тот факт, что уровень аутоантител против нЛПНП при атеросклерозе выше, чем у здоровых людей . Недавно полученные результаты исследований, указывают на то, что аутоиммунные Т-клетки, распознающие эпитопы апопротеина В100 нативных ЛПНП, способствуют развитию атеросклероза, тогда как ингибирование Т-клеточного ответа против нативных ЛПНП подавляет развитие атеросклероза . Поэтому можно предположить, что причиной дислипопротеинемии и атерогенеза является развитие аутоиммунной реакции к нативным ЛПНП. В соответствии с данной гипотезой развитие аутоиммунной реакции против нЛПНП у экспериментальных животных должно сопровождаться появлением дислипопротеинемии, атеросклеротическими изменениями стенки сосудов, подобных тем, что наблюдаются при атеросклерозе человека.

Одним из способов индукции аутоиммунных заболеваний у животных является иммунизация их гетерологичным антигеном, похожим на аутоантиген . В настоящей работе мы попытались индуцировать аутоиммунную реакцию к нЛПНП у крыс путем иммунизации их нативными липопротеинами низкой плотности человека.

Цель работы: проверить гипотезу о том, что экспериментально вызванная аутоиммунная реакция против нативных липопротеинов низкой плотности у крыс будет сопровождаться метаболическими и патофизиологическими изменениями, подобными изменениям при атеросклерозе у человека.

1. Разработать схему иммунизации крыс нативными липопротеинами низкой плотности человека, вызывающую против них гипериммунный ответ.

2. Исследовать кинетику антител к нативным липопротеинам низкой плотности человека, аутоантител к нативным липопротеинам низкой плотности, уровень холестерина липопротеинов низкой и высокой плотности, общего холестерина в сыворотке крыс, иммунизированных нативными липопротеинами низкой плотности человека.

3. Провести морфологический и гистологический анализ сердца и дуги аорты у крыс, иммунизированных нативными липопротеинами низкой плотности человека.

Положения, выносимые на защиту:

1. Иммунизация крыс нативными липопротенами низкой плотности человека вызывает аутоиммунную реакцию против нативных липопротеинов низкой плотности, которая сопровождается развитием дислипопротеинемии, увеличением объема периваскулярного, эпикардиального жира и атеросклеротическими изменениями в стенке дуги аорты.

2. Атеросклероз у крыс, вызванный иммунизацией нативными липопротеинами низкой плотности человека, может являться адекватной экспериментальной моделью атеросклероза человека.

Научная новизна исследования

Разработана новая экспериментальная модель атеросклероза крыс, вызванного иммунизацией нативными гетерологичными липопротеинами низкой плотности. Экспериментальная модель атеросклероза крыс воспроизводит характерные для атеросклероза человека метаболические и патофизиологические изменения, такие как дислипидемия, увеличение объема периваскулярного и эпикардиального жира, скопление лейкоцитов и отложение липидов в стенке сосуда, дезорганизация медии и разрушение интимы, и поэтому может рассматриваться как адекватная модель атеросклероза человека. Результаты исследования дают новые знания о механизмах развития

атеросклероза, получены убедительные факты в пользу гипотезы о ведущей роли аутоиммунной реакции против нЛПНП в развитии дислипопротеинемии и атеросклероза. Экспериментальная модель имеет эвристический потенциал и открывает перспективу для изучения причинно-следственных связей между процессами, вовлеченными в патогенез атеросклероза; механизмов срыва естественной толерантности к нЛПНП, ведущих к атеросклерозу.

Практическая значимость исследования

Экспериментальная модель атеросклероза открывает перспективу определения ранних диагностических маркеров атеросклероза, разработку новых средств диагностики, терапии и оценки их эффективности. Преимуществом модели атеросклероза крыс является воспроизводимость, экономичность, простота в исполнении. Экспериментальная модель атеросклероза может использоваться как в научных исследованиях, так и в образовательном процессе. Результаты исследования внедрены в учебный процесс в спецкурсах «Экспериментальная иммунология», «Клинической иммунология» магистерской программы «Иммунобиотехнология» на факультете медицинской биотехнологии ФГБОУ ВПО «Удмуртский государственный университет».

Апробация результатов исследований

Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на VIII, X конференциях иммунологов Урала «Актуальные проблемы фундаментальной и клинической иммунологии и аллергологии», (Сыктывкар, 2010, Тюмень, 2012); XI Международной заочной научно-практической конференции «Инновации в науке» (Новосибирск, 2012); II Всероссийской научной конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия», (Санкт-Петербург, 2012). По теме диссертации опубликовано 6 работ, из них 4 статьи в ведущих Российских рецензируемых научных журналах, входящих в Перечень изданий, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Структура диссертационной работы.

Работа изложена на 93 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, приложения. Список литературы включает 153 источника, среди которых 13 отечественных и 140 иностранных. Работа иллюстрирована 22 рисунками, 3 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Фомина, Ксения Владимировна

1. Однократная иммунизация крыс \Vistar нативными липопротеинами низкой плотности человека в дозе 200 мкг в неполном адъюванте Фрейнда вызывает у крыс продукцию аутоантител против нативных липопротеинов низкой плотности крысы.

2. Аутоиммунная реакция против нативных липопротеинов низкой плотности у крыс сопровождается развитием дислипопротеинемии, степень дислипопротеинемии зависит от уровня продукции аутоантител против нативных липопротеинов низкой плотности.

3. Дислипопротеинемия у крыс, вызванная иммунизацией нативными липопротеинами низкой плотности человека, сопровождается снижением уровня эфиров холестерина в тканях надпочечников, увеличением объема периваскулярной и эпикардиальной белой жировой ткани, скоплением лейкоцитов и отложением липидов в стенке дуги аорты, разрушением интимы, утолщением и обнажением медии.

4. Метаболические и патофизиологические изменения, вызванные у крыс иммунизацией нативными липопротеинами низкой плотности, подобны ранним признакам развития атеросклероза у человека.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Фомина, Ксения Владимировна, 2013 год

Литература

1. Бобрышев Ю.В. Клеточные механизмы атеросклероза: врожденный иммунитет и воспаление / Ю.В. Бобрышев, В.П. Карагодин, Ж.И. Ковалевская, [и др.] // Фундаментальные науки и практика. - 2010. - Т. 1, №4. - С. 140-148.

2. Ватутин Н.Т. Инфекция как фактор развития атеросклероза и его осложнений / Н.Т. Ватутин, В.А. Чупина // Кардиология. - 2000. - № 2. - С. 13-22.

3. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М., 1999. - 459 с.

4. Грибанов Г.А. Методы анализа липидов. Лабораторный практикум для студентов химико-биологического факультета / А.Г. Грибанов; Калининский госуниверситет. - Калинин, 1980. - 51с.

5. Климов А.Н. Аутоиммунная теория патогенеза атеросклероза и новые пути его лечения / А.Н. Климов // Вестник Российской академии медицинских наук. -2003. -№12. -С.29-34.

6. Климов А.Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения // А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева. - СПб.: Питер Ком, 1999. - 512 с.

7. Корепанов A.C. Идиотипические механизмы регуляции развития аутоиммунной реакции в экспериментальной модели аутоиммунной гемолитической анемии у мышей / A.C. Корепанов, Л.В. Бедулева, И.В. Меньшиков, A.B. Князев // Вестник Удмуртского университета. - 2012. -Серия 6 . Биология. Науки о земле. - № 2. - С. 62-67.

8. Меньшиков И.В. Аутоиммунные реакции в патогенезе атеросклероза / М.И. Макарова, Н.И. Булатова, Л.В. Бедулева, H.H. Абишева, М.Г. Поздеева, H.A. Сиднева, A.A. Санникова, Е.В. Обухова // Иммунология. - 2010. - № 5. -

9. Хлюстов В.Н. Аутоиммунные механизмы в патогенезе атеросклероза // Успехи современного естествознания. - 2007. - №12. - С. 66.

10. Хлюстов В.Н. Количественное определение аутоантител к липопротеинам низкой плотности / В. Н. Хлюстов // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. - №4. - С. 17-20.

11. Хлюстов В.Н. Способ количественного определения аутоантител к липопротеидам низкой плотности в сыворотке крови / В.Н. Хлюстов // Патент на изобретение. - № 2137134. - 1999.

12. Челнокова Н.О. Клинико-морфологические основы моделирования гемодинамики в системе венечных артерий с учетом их взаимодействия с миокардом: (обзор) / Н.О. Челнокова, А.А Голядкина, О.А. Щучкина // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2011. - Т.7, №4. - С. 762-768.

13. Ярилин А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. - М.: Медицина, 1999 - 607 с.

14. Afek A. Immunization of low-density lipoprotein receptor deficient (LDL-RD) mice with heat shock protein 65 (HSP-65) promotes early atherosclerosis / A. Afek, J. George, B. Gilburd, L. Rauova, I. Goldberg, J. Kopolovic, D. Harats, Shoenfeld Y. //J Autoimmun. - 2000. - 14. - P. 115-121.

15. Akishita M. Low testosterone level as a predictor of cardiovascular events in Japanese men with coronary risk factors / M. Akishita, M. Hashimoto, Y. Ohike, S. Ogawa, K. Iijima, M. Eto, Y. Ouchi // Atherosclerosis. - 2010. - Vol. 210. -

16. Alagona P. Jr. Beyond LDL cholesterol: the role of elevated triglycerides and low HDL cholesterol in residual CVD risk remaining after statin therapy / P. Alagona Jr. // Am J Manag Care. - 2009. - Vol. 15. - P.65-73.

17. Alviar C.L. Infectious atherosclerosis: is the hypothesis still alive? A clinically based approach to the dilemma / C.L. Alviar, J.G. Echeverri, N.I .Jaramillo, C.J. Figueroa, J.P. Cordova, A. Korniyenko, J. Suh, A. Paniz-Mondolfi // Med Hypotheses. - 2011,- Vol. 76.-P. 517-521.

18. Animal Models for Autoimmune and Inflammatory Disease / Current Protocols in Immunology. - 1996. - by John Wiley & Sons, Inc.

19. Ayada K. Chronic infections and atherosclerosis / K. Ayada, K. Yokota, K. Kobayashi, Y. Shoenfeld, E. Matsuura, K. Oguma // Ann N Y Acad Sci. - 2007. -Vol. 1108. - P. 594-602.

20. Bachar G.N. Epicardial adipose tissue as a predictor of coronary artery disease in asymptomatic subjects / G.N. Bachar, D. Dicker, R. Kornowski, E. Atar // Am J Cardiol. - 2012. - Vol. 110. - P. 534-538.

21. Barter P. HDL-C: role as a risk modifier/ P. Barter //Atheroscler Suppl. - 2011. -Vol. 12.-P. 267-270.

22. Beduleva L. Role of idiotype-anti-idiotype interactions in the induction of collagen-induced arthritis in rats / L. Beduleva, I. Menshikov // Immunobiology. -2010.-Vol.215. - P. 963-970.

23. Blessing E. Chlamydia pneumoniae induces inflammatory changes in the heart and aorta of normocholesterolemic C57BL/6J mice / E. Blessing, T.M. Lin , L.A. Campbell, M.E. Rosenfeld, D. Lloyd, C. Kuo // Infect Immun. - 2000. - Vol. 68.-P. 4765^768.

24. Blouin K. Androgen metabolism in adipose tissue: recent advances / K. Blouin, A. Veilleux, V. Luu-The, A. Tchernof// Мої Cell Endocrinol. - 2009. - Vol. 301. -P. 97-103.

25. Borkowski A.J. Equilibration of plasma and adrenal cholesterol in man / A.J. Borkowski, S. Levin, C. Delcroix, J.Klastersky // J Appl Physiol. - 1970. - Vol. 28.-P. 42^9.

26. Boullier A. Detection of autoantibodies against oxidized low-density lipoproteins and of IgG-bound low density lipoproteins in patients with coronary artery disease / A. Boullier, M. Hamon, E. Walters-Laporte, F. Martin-Nizart, R. Mackereel, J.C. Fruchart, M. Bertrand, P. Duriez // Clin Chim Acta. - 1995. - Vol. 238. - P. 1-10.

27. Buckley C.D. Why do leucocytes accumulate within chronically inflamed joints / C.D. Buckly // Rheumatology. - 2003. - Vol.42. - P. 1433-1444.

28. Che J. Serum autoantibodies against human oxidized low-density lipoproteins are inversely associated with severity of coronary stenotic lesions calculated by Gensini score / J. Che, G. Li, W. Wang, Q. Li, H. Liu, K. Chen, T. Liu // Cardiol J. - 2011. -Vol. 18. - P. 364-370.

29. Chen X.H. Helicobacter pylori infection enhances atherosclerosis in high-cholesterol diet fed C57BL/6 mice / X.H. Chen, J.B. Wang, Y.S. Wang, Z.M Liu, Y. Li // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. - 2010. - Vol. 38. - P. 259-263.

30. Chisolm G.M. The oxidative modification hypothesis of atherogenesis: an overview / G.M. Chisolm, D. Steinberg // Free Radic Biol Med. - 2000. - Vol. 28. -P. 1815-1826.

31. Corona G. Testosterone, cardiovascular disease and the metabolic syndrome / G. Corona, G. Rastrelli, L. Vignozzi, E. Mannucci, M. Maggi // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. - 2011. - Vol. 25. - P. 337-353.

32. Cziraky M.J. Targeting low HDL-cholesterol to decrease residual cardiovascular risk in the managed care setting / M.J. Cziraky, K.E. Watson, R.L. Talbert // J Manag Care Pharm. - 2008. - Vol. 14. - P. 3-28.

33. Daugherty A. Mouse models of atherosclerosis / A. Daugherty // Am J Med Sci. -2002.-Vol. 323.-P. 3-10.

34. De Pergola G. The adipose tissue metabolism: role of testosterone and dehydroepiandrosterone / G. De Pergola // Int J Obes Relat Metab Disord. - 2000. -Vol.24. - P. 59-63.

35. Dexter R.N. Stimulation of adrenal cholesterol uptake from plasma by adrenocorticotrophin / R.N. Dexter, L.M. Fishman, R.L. Ney // Endocrinology. -1970.- Vol.87. - P.836-846.

36. Djaberi R. Relation of epicardial adipose tissue to coronary atherosclerosis / R. Djaberi, J.D. Schuijf, J.M. van Werkhoven, et al. // Am J Cardiol. - 2008. - Vol. 102.-P. 1602-1607.

37. Drew A. Atherosclerosis. Experimental methods and protocols / A. Drew. - 243 c.

38. Engelmann M.G. Chronic perivascular inoculation with Chlamydophila pneumoniae results in plaque formation in vivo / M.G. Engelmann, C.V. Redl, J. Pelisek, C. Barz, J. Heesemann, S. Nikol // Lab Invest. - 2006. - Vol. 86. - P. 467-476.

39. Fabricant C.G. Virus-induced atherosclerosis/ C.G. Fabricant, J. Fabricant, M.M. Litrenta, C.R. Minick // J Exp Med. - 1978. - Vol. 148. - P. 335-340.

40. Fan J. Cholesterol-fed and transgenic rabbit models for the study of atherosclerosis / J. Fan, T. Watanabe // J Atheroscler Thromb. - 2000. - Vol. 7-P. 26-32.

41. Fazio S. Mouse models of hyperlipidemia and atherosclerosis / S. Fazio, M.F. Linton // Front Biosci. - 2001. - Vol. 6. - P. 515-525.

42. Franch A. Time course of antibodies against IgG and type II collagen in adjuvant arthritis. Role of mycobacteria administration in antibody production / A. Franch, S. Cassany, C. Castellote, M. Castell // Immunobiology. - 1994. - Vol. 190. - P. 93104.

43. Fukui M. Role of endogenous androgen against insulin resistance and atherosclerosis in men with type 2 diabetes / M. Fukui, Y. Kitagawa, H. Ose, G. Hasegawa, T. Yoshikawa, N. Nakamura // Curr Diabetes Rev. - 2007. - Vol. 3. - P. 25-31.

44. Fuster J.J. Animal models of atherosclerosis / J. J. Fuster, A.I. Castillo, C. Zaragoza, B. Ibanez, V. Andres // Prog Mol Biol Transi Sci. - 2012. - Vol. 105. -P. 1-23.

45. Galkina E. Immune and Inflammatory Mechanisms of Atherosclerosis / E.Galkina, K. Ley // Annu. Rev.Immunol. - 2009. - Vol. 27. - P. 165-197.

46. Galkina E. Lymphocyte recruitment into the aortic wall before and during development of atherosclerosis is partially L-selectin dependent / E.Galkina, A. Kadi, J. Sanders, D. Varughese, I. J. Sarembock, K. Ley // The Journal of Experimental Medicine. - 2006. - Vol. 203. - No. 5. - P. 1273-1282.

47. Gebbers J.O. Atherosclerosis, cholesterol, nutrition, and statins-a critical review / J.O. Gebbers // German Medical Science. - 2007. - Vol. 5. - Doc 04.

48. George J. Autoimmunity in atherosclerosis: lessons from experimental models / J. George, A. Afek, B. Gilburd, D. Harats, Y. Shoenfeld // Lupus. - 2000. - Vol. 9. -P. 223-227.

49. George J. Induction of early atherosclerosis in LDL-receptor-deficient mice immunized with beta2-glycoprotein I / J. George, A. Afek, B. Gilburd, M. Blank, Y. Levy, A. Aron-Maor, et al. // Circulation. - 1998. - Vol. 98. - P. 1108-1115.

50. Godfried S. Potentiation of atherosclerotic lesions in rabbits by a high dietary level of vitamin E / S. Godfried, G.F. Combs, J. Saroca, L.A. Dillingam // British Journal of Nutrition. - 1989. - Vol. 61. - P. 607-617.

51. Gounopoulos P. Antibodies to oxidized low density lipoprotein: epidemiological studies and potential clinical applications in cardiovascular disease / P. Gounopoulos, E. Merki, L.F. Hansen, S.H. Choi, S. Tsimikas // Minerva Cardioangiol. - 2007. -Vol. 55.-P. 821-837.

52. Grummer R.R. A review of lipoprotein cholesterol metabolism: importance to ovarian function / R.R. Grummer, D.J. Carroll // J.Anim.Sci. - 1988. - Vol. 66. -P.3160-3176.

53. Gwynne J. T. Adrenal cholesterol uptake from plasma lipoproteins: Regulation by Corticotropin / J. T. Gwynne, D. Mahaffee, H. B. Brewer, JR., R. L. Ney // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1976. - Vol. 73, №. 12. - P. 4329-4333.

54. Hadjiisky P. Experimental models of atherosclerosis. Contribution, limits and trends / P. Hadjiisky, M.C. Bourdillon, Y. Grosgogeat // Arch Mai Coeur Vaiss. -1991.-Vol. 84.-P. 1593-1603.

55. Hansson G.K. Atherosclerosis and the immune system / G. K. Hansson, G.P. Berne // Acta Paediatr Suppl. - 2004. - Vol. 93. - P. 63-69.

56. Hansson G.K. Atherosclerosis-an immune disease: The Anitschkov Lecture 2007 /G.K. Hansson // Atherosclerosis. - 2009. - Vol. 202. - P. 2-10.

57. Hansson G.K. Inflammation and immune response in atherosclerosis / G.K. Hansson //Curr Atheroscler Rep. - 1999.-Vol. 1. - P. 150-155.

58. Henrichot E. Production of chemokines by perivascular adipose tissue: a role in the pathogenesis of atherosclerosis? / E. Henrichot, C.E. Juge-Aubry, A. Pernin, J.C. Pache, V. Velebit, J.M. Dayer, P. Meda, C. Chizzolini, C.A. Meier // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2005. - Vol. 25. - P. 2594-2599.

59. Hermansson A. Inhibition of T cell response to native low density lipoprotein reduces atherosclerosis / A. Hermansson, D. Ketelhuth, D. Strodthoff, et al. // J Exp Med. - 2010. - Vol. 207. - P. 1081-1093.

60. Holoshitz J. Arthritis induced in rats by cloned T lymphocytes responsive to

mycobacteria but not to collagen type II / J. Holoshitz, A. Matitiau, I. R. Cohen // J Clin Invest. - 1984. - Vol. 73. - P. 211-215.

61. Hulthe J. Antibody titers against oxidized LDL are not elevated in patients with familial hypercholesterolemia / J. Hulthe, J. Wikstrand, A. Lidell, I. Wendelhag, G.K. Hansson, O. Wiklund // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 1998. - Vol. 18. -P. 1203-1211.

62. Iacobellis G. Epicardial adipose tissue: anatomic, biomolecular and clinical relationships with the heart/ G. Iacobellis, D. Corradi, A.M. Sharma // Nat Clin Pract Cardiovasc Med. - 2005. - Vol. 2. - P.536-543.

63. Iacobellis G. Epicardial adipose tissue: emerging physiological, pathophysiological and clinical features / G. Iacobellis, A.C. Bianco // Trends Endocrinol Metab. - 2011. - Vol. 22. - P.450-457.

64. Imaizumi K. Diet and atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice / K. Imaizumi // Biosci Biotechnol Biochem. - 2011. - Vol. 75. - P. 1023-1035.

65. Jawien J. Mouse models of experimental atherosclerosis / J. Jawien, P. Nastalek, R. Korbut // J Physiol Pharmacol. - 2004. - Vol. 55. - P. 503-517.

66. Jiang X. Oxidized low density lipoproteins~do we know enough about them? / X. Jiang, Z. Yang, A.N. Chandrakala, D. Pressley, S. Parthasarathy // Cardiovasc Drugs Ther.-2011,- Vol. 25. - P. 367-377.

67. Karabinos I. Increased serum titers of autoantibodies against oxidized LDL cholesterol in young healthy adults /1. Karabinos, S. Koulouris // Atherosclerosis. -2007. - Vol. 192. - P. 448-450.

68. Kern J.M. Chlamydia pneumoniae-induced pathological signaling in the vasculature / J.M. Kern, V. Maass, M. Maass // FEMS Immunol Med Microbiol. -2009.-Vol. 55. - P.131-139.

69. Kojic Z.Z. Animal models in the study of atherosclerosis / Z.Z. Kojic // Srp Arh Celok Lek. -2003. - Vol. 131. - P. 266-270.

70. Kruif M.D. Chlamydia pneumoniae infections in mouse models: relevance for atherosclerosis research / M.D. de Kruif, E.C. van Gorp, T.T. Keller, J.M. Ossewaarde, H. ten Cate // Cardiovasc Res. - 2005. - Vol. 65. - P. 317-327.

71. Kruth H.S. Macropinocytosis is the endocytic pathway that mediates macrophage foam cell formation with native low density lipoprotein / H.S. Kruth, N.L. Jones, W. Huang, B. Zhao, I. Ishii, J. Chang, C.A. Combs, D. Malide, W.Y. Zhang // J Biol Chem. - 2005. - Vol. 280. - P. 2352-2360.

72. Kruth H.S. Receptor-independent fluid-phase pinocytosis mechanisms for induction of foam cell formation with native low-density lipoprotein particles / H.S. Kruth // Curr Opin Lipidol. - 2011. - Vol. 22. - P. 386-393.

73. Krysiak R. Current views on the role of dehydroepiandrosterone in physiology, pathology and therapy / R. Krysiak, D. Frysz-Naglak, B. Okopien // Pol Merkur Lekarski. - 2008. - Vol. 24. - P. 66-71.

74. Kurano M. Etiology of atherosclerosis-special reference to bacterial infection and viral infection / M. Kurano, K. Tsukamoto // Nihon Rinsho. - 2011. - Vol. 69. -P. 25-29.

75. Leinonen J.S. The level of autoantibodies against oxidized LDL is not associated with the presence of coronary heart disease or diabetic kidney disease in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus / J.S. Leinonen , V. Rantalaiho, P. Laippala, O. Wirta, A. Pasternack, H. Alho, O. Jaakkola, S. Yla-Herttuala, T. Koivula, T. Lehtimaki // Free Radic Res. - 1998. - Vol. 29. - P. 137-141.

76. Li J.Z. A long-term follow-up study of serum lipid levels and coronary heart disease in the elderly / J.Z. Li, M.L. Chen, S. Wang, J. Dong, P. Zeng, L.W. Hou // Chin Med J. - 2004. - Vol. 117. P. 163-167.

77. Libby P. Inflammation in Atherosclerosis:Transition From Theory to Practice / P. Libby, Y. Okamoto, V.Z. Rocha, et al. // Circ J. 2010. - Vol. 74. - P. 213-220.

78. Liuba P. Acute Chlamydia pneumoniae infection causes coronary endothelial dysfunction in pigs / P. Liuba, E. Pesonen, I. Paakkari, S. Batra, A. Forslid, P. Kovanen et al. // Atherosclerosis . - 2003. - Vol. 167. - P. 215-222.

79. Lopes-Virella M.F. Atherosclerosis and autoimmunity / M.F. Lopes-Virella, G. Virella // Clin Immunol Immunopathol. - 1994. - Vol. 73. - P. 155-167.

80. Maggio M. Welcoming low testosterone as a cardiovascular risk factor / M. Maggio, S. Basaria //Int J Impot Res. - 2009. - Vol. 21. - P. 261-264.

81. Mahabadi A.A. Association of pericoronary fat volume with atherosclerotic plaque burden in the underlying coronary artery: a segment analysis / A.A Mahabadi, N. Reinsch, N. Lehmann, J. Altenbernd, H. Kalsch, R.M. Seibel, R. Erbel, S. Mohlenkamp // Atherosclerosis. - 2010. - Vol. 211. - P. 195-199.

82. Mammi C. Androgens and Adipose Tissue in Males: A Complex and Reciprocal Interplay / C. Mammi, M. Calanchini, A. Antelmi, F. Cinti, G. Rosano, A. Lenzi, M. Caprio, A. Fabbri // International Journal of Endocrinology. - 2012. -doi:10.1155/2012/789653

83. Mandal K. Autoimmune mechanisms of atherosclerosis / K. Mandal, M. Jahangiri, Q.Xu // Handb Exp Pharmacol. - 2005. - Vol. 170. - P. 723-743.

84. McNamara D. J. Dietary cholesterol and atherosclerosis / D. J. McNamara // Biochim Biophys Acta. - 2000. - Vol. 1529. - P. 310-320.

85. Medras M. Testosterone and dehydroepiandrosterone deficiency, general adiposity and visceral obesity during normal male aging / M. Medras, E.A. Jankowska // Pol Merkur Lekarski. - 2001. - Vol. 11. - P. 187-190.

86. Meier C.A. White adipose tissue, inflammation and atherosclerosis / C.A. Meier,S. Thalmann // Bull Acad Natl Med. - 2007. -Vol. 191. - P. 897-908.

87. Menshikov I. Evidence in favor of a role of idiotypic network in autoimmune hemolytic anemia induction: theoretical and experimental studies / I. Menshikov, L. Beduleva // Int Immunol. - 2008. - Vol. 20. - P. 193-198.

88. Mironova M. Isolation and characterization of human antioxidized LDL autoantibodies./ M. Mironova, G. Virella, M.F. Lopes-Virella // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 1996. - Vol. 16. - P. 222-229.

89. Moghadasian M.H. Experimental atherosclerosis: a historical overview / M.H. Moghadasian // Life Sci. - 2002. - Vol.70. - P. 855-865.

90. Mussa F.F. Chlamydia pneumonia and vascular disease: an update / F.F. Mussa, H. Chai, X .Wang, Q. Yao, A.B. Lumsden, C. Chen // J Vase Surg. - 2006. - Vol. 43. -P. 1301-1307.

91. Nandakumar K.S. Collagen type II (Cll)-specific antibodies induce arthritis in the absence of T or B cells but the arthritis progression is enhanced by Cll-reactive

T cells / K.S. Nandakumar, J. Backlund, M. Vestberg // Arthritis Res Ther. - 2004. -Vol. 6. - P. 544-550.

92. Nilsson J. The B cell in atherosclerosis: teaming up with the bad guys? / J. Nilsson, G.N. Fredrikson // Clin Chem. - 2010. - Vol. 56. - P. 1789-1791.

93. Ohman M.K. Perivascular visceral adipose tissue induces atherosclerosis in apolipoprotein E deficient mice / M.K. Ohman, W. Luo, H. Wang, C. Guo, W. Abdallah, H.M .Russo, D.T. Eitzman // Atherosclerosis. - 2011. - Vol. 219. -P. 33-39.

94. Ouwens D.M. The role of epicardial and perivascular adipose tissue in the pathophysiology of cardiovascular disease / D.M. Ouwens, H. Sell, S. Greulich, J.Eckel // J Cell Mol Med.- 2010. - Vol.14. - P. 2223-2234.

95. Palinski W. Antisera and monoclonal antibodies specific for epitopes generated during the oxidative modification of low density lipoprotein // W. Palinski, S. Yla-Herttuala, M.E. Rosenfeld, S. Butler, S.A. Socher, S. Parthasarathy, L.K .Curtiss, J.L. Witztum // Arteriosclerosis. - 1990. - Vol. 10. - P. 325-335.

96. Parthasarathy S. Atherogenesis / S. Parthasarathy. - C.507

97. Parthasarathy S. Oxidized low-density lipoprotein, a two-faced Janus in coronary artery disease? / S. Parthasarathy, N. Santanam, N. Auge // Biochem Pharmacol. -1998.-Vol. 56.-P. 279-284.

98. Pasqui A.L. Immune factors in atherosclerosis / A.L. Pasqui, G. Bova, S. Maffei, A. Auteri//Ann Ital Med Int. -2005.-Vol. 20.-P.81-89.

99. Payne G.A. Epicardial perivascular adipose tissue as a therapeutic target in obesity-related coronary artery disease / G.A. Payne, M.C. Kohr, J.D. Tune // Br J Pharmacol. - 2012. - Vol. 165. - P. 659-669.

100. Rabkin S.W. Epicardial fat: properties, function and relationship to obesity / S.W. Rabkin // Obes Rev. - 2007. - Vol. 8. - P. 253-261.

101. Ravnskov U. A hypothesis out-of-date: The diet-heart idea / U. Ravnskov // Journal of Clinical Epidemiology. - 2002. - 55. - P. 1057-1063.

102. Ravnskov U. The fallacies of the lipid hypothesis / U. Ravnskov // Scand Cardiovasc J. - 2008. - Vol. 42. - P. 236-239.

103. Ritskes-Hoitinga J. Atherosclerosis in the rat / J. Ritskes-Hoitinga, A.C. Beynen //Artery. - 1988.-Vol. 16.-P. 25-50.

104. Rose N.R Infection, mimics, and autoimmune disease / N.R. Rose // J Clin Invest. - 2001. - Vol. 107. - P. 943-944.

105. Rossi G.P. Antibodies to oxidized lowdensity lipoproteins and angiographically assessed coronary artery diseasein white patients / G.P. Rossi, M. Cesari, R. De Toni, M. Zanchetta, G. Maiolino, L. Pedon, C. Ganzaroli, P. Maiolino, A.C. Pessina // Circulation. - 2003. - Vol. 108. - P. 2467-2472.

106. Sacks H.S. Human epicardial adipose tissue: a review / H.S. Sacks, J.N. Fain // Am Heart J. - 2007. - Vol. 153. - P. 907-917.

107. Saikku P. Serological evidence of an association of a novel Chlamydia, TWAR, with coronary heart disease and acute myocardial infarction / P. Saikku, K. Mattila, M.S. Nieminen et al. // Lancet. - 1988. - Vol.2. - P. 983-986.

108. Sarin S. Clinical significance of epicardial fat measured using cardiac multislice computed tomography / S. Sarin, C. Wenger, A. Marwaha, A. Qureshi, B.D. Go, C.A. Woomert, K. Clark, L.A. Nassef, J. Shirani // Am J Cardiol. - 2008. - Vol. 102. -P. 767-771.

109. Shah P.K. Residual risk and high-density lipoprotein cholesterol levels: is there a relationship? / P.K. Shah // Rev Cardiovasc Med. - 2011. - Vol. 12. - P. 55-59.

110. Shi G. P. Immunomodulation of vascular diseases: atherosclerosis and autoimmunity/ G.P. Shi // Eur J Vase Endovasc Surg. - 2010. - Vol. 39. - P. 485-494.

111. Singh V. Models to Study Atherosclerosis: A Mechanistic Insight / V. Singh, R.L. Tiwari, M. Dikshit, M.K. Barthwal // Current Vascular Pharmacology. - 2009. -Vol. 7.-P. 75-109.

112. Spagnoli L.G. Role of Inflammation in Atherosclerosis / L.G. Spagnoli, E. Bonanno // The Journal of Nuclear Medicine. - Vol. 48, № 11. - P. 1800-1815.

113. Spence J.D. Infection, Inflammation, and Atherosclerosis / J. D. Spence, J. Norris // Stroke. - 2003. - Vol. 34. - P.333-334.

114. Spiroglou S.G. Adipokines in periaortic and epicardial adipose tissue: differential expression and relation to atherosclerosis / S.G. Spiroglou,

C.G.Kostopoulos, J.N. Varakis, H.H. Papadaki // J Atheroscler Thromb. - 2010. -Vol. 17.-P. 115-130.

115. Stassen F.R. Infection and atherosclerosis. An alternative view on an outdated hypothesis / F.R. Stassen, T. Vainas, C.A. Bruggeman // Pharmacol Rep. - 2008. -Vol. 60. - P. 85-92.

116. Steinberg D. The LDL modification hypothesis of atherogenesis: an update /

D. Steinberg // J. Lipid Res. - 2009. - Vol. 50. - P. 376-381.

117. Steinberg D. An interpretive history of the cholesterol controversy: part I / D. Steinberg // Journal of Lipid Research. - 2004. - Vol. 45. - P. 1583-1593.

118. Steinberg D. An interpretive history of the cholesterol controversy: part II: the early evidence linking hypercholesterolemia to coronary disease in humans / D. Steinberg // Journal of Lipid Research. - 2004. - Vol. 46. - P. 179-190.

119. Stocker R. Role of oxidative modifications in atherosclerosis / R. Stocker, J.F. Keaney Jr. // Physiol Rev. - 2004. - Vol. 84. - P. 1381-1478.

120. Streblow D.N. Do pathogens accelerate atherosclerosis? / D.N. Streblow, S.L. Orloff, J.A. Nelson // J Nutr. - 2001. - Vol. 131. - P. 2798-2804.

121. Sulzer B., Central immune system, the self and autoimmunity / B. Sulzer, J. Van Hemmen, U. Behn // Bull. Math. Biol. - 1994. - Vol. 56. - P. 1009-1040.

122. Swanborg, R.H. Animal models of human disease. Experimental autoimmune encephalomyelitis in rodents as a model for human demyelinating disease / R.H. Swanborg // Clin. Immunol. Immunopathol. - 1995. - Vol. 77. - P. 4-13.

123. Szasz T. Perivascular adipose tissue: more than just structural support / T. Szasz, R.C. Webb // Clin Sci (Lond). - 2012. - Vol. 122. - P. 1-12.

124. Takahashi M. Inflammatory cytokines in the pathogenesis of atherosclerosis / M. Takahashi / Nihon Rinsho. - 2011. - Vol. 69. - P. 30-33.

125. Thalmann S. Local adipose tissue depots as cardiovascular risk factors / S .Thalmann, C.A. Meier // Cardiovasc Res. - 2007. - Vol. 75. - P.690-701.

126. Thompson G.R. History of the cholesterol controversy in Britain / G.R. Thompson //QJM. - 2009. - Vol. 102. - P.81-86.

127. Traish A. M. Dehydroepiandrosterone (DHEA)-a precursor steroid or an active hormone in human physiology / A.M. Traish, H.P. Kang, F. Saad, A.T. Guay // J Sex Med. - 2011. - Vol. 8. - P. 2960-2982.

128. Traish A.M. Testosterone and cardiovascular disease: an old idea with modern clinical implications / A.M. Traish, K.E. Kypreos // Atherosclerosis. - 2011. -Vol. 214(2).-P. 244-248.

129. Trentham D.E. Humoral and Cellular Sensitivity to Collagen in Type II Collagen-Induced Arthritis in Rats / D.E. Trentham, A. Townes, H. Andrew, J. R. David // J Clin Invest. - 1978. - Vol. 61. - P. 89-96.

130. Tsai W.C. Relation between antibody against oxidized low-density lipoprotein and extent of coronary atherosclerosis / W.C. Tsai, Y.H. Li, T.H. Chao, J.H. Chen // J Formos Med Assoc. - 2002. - Vol. 101. - P. 681-684.

131. Turk J.R. Physical activity and atherosclerosis: which animal model? / J.R. Turk, M. H. Laughlin // Can J Appl Physiol. - 2004. - Vol. 29. - P. 657-683.

132. Tuttolomondo A. Atherosclerosis as an Inflammatory Disease / A. Tuttolomondo, D. Di Raimondo, R. Pecoraro, V. Arnao, A. Pinto, G. Licata // Curr Pharm Des. - 2012. - Vol. 18. - P. 4266-4288.

133. Uusitupa M.I. Autoantibodies against oxidized LDL do not predict atherosclerotic vascular disease in non-insulin-dependent diabetes mellitus / M.I. Uusitupa, L. Niskanen, J. Luoma, P. Vilja, M. Mercuri, R. Rauramaa, S. Ylä-Herttuala // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 1996. - Vol. 16. - P. 1236-1242.

134. Vanderlaan P.A. Thematic review series: the immune system and atherogenesis. The unusual suspects:an overview of the minor leukocyte populations in atherosclerosis / P.A. Vanderlaan, C.A. Reardon // J Lipid Res. - 2005. - Vol. 46. -P. 829-838.

135. Veniant M.M. Lipoprotein size and atherosclerosis susceptibility in Apoe(-/-) and Ldlr(-/-) mice / M.M. Veniant, S. Withycombe, S.G. Young // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2001. - Vol. 21. - P. 1567-1570.

136. Verhagen S.N. Perivascular adipose tissue as a cause of atherosclerosis / S.N. Verhagen, F.L. Visseren // Atherosclerosis. - 2011. - Vol. 214. - P. 3-10.

137. Virella G. Atherogenesis and the humoral immune response to modified lipoproteins / G. Virella, M.F. Lopes-Virella // Atherosclerosis. - 2008. - Vol. 200. -P. 239-246.

138. Wang J.-L. Correlation of Inflammatory Cells in Adventitia and Formation and Extending of Atherosclerotic Lesions in Coronary Artery of Apolipoprotein E Gene Knockout Mice / J-L. Wang, S.-Q. Ma, L. Li, G-Q. Liu, Wei-C. Hu, R. Ma // Chinese Journal of Physiology. - 2012. - Vol. 56. - doi: 10.4077/CJP.2013.BAA080.

139. Weverling-Rijnsburger A.W. High-density vs low-density lipoprotein cholesterol as the risk factor for coronary artery disease and stroke in old age / A.W. Weverling-Rijnsburger, I.J. Jonkers, E. van Exel, J. Gussekloo, R.G. Westendorp // Arch Intern Med. - 2003. - Vol. 163. - P. 1549-1554.

140. Wick G. Role of heat shock protein 65/60 in the pathogenesis of atherosclerosis / G. Wick, R. Kleindienst, G. Schett, A. Amberger, Q. Xu // Int Arch Allergy Immunol. - 1995.-Vol. 107. - P. 130-131.

141. William R. Ware The mainstream hypothesis that LDL cholesterol drives atherosclerosis may have been falsified by non-invasive imaging of coronary artery plaque burden and progression / R. William // Med Hypotheses. - 2009. - Vol. 73. -P. 596-600.

142. Wozniak S.E. Adipose tissue: the new endocrine organ? A review article / S.E. Wozniak, L.L. Gee, M.S. Wachtel, E.E. Frezza // Dig Dis Sci. - 2009. -Vol. 54. - P.1847-1856.

143. Wucherpfennig K. W. Mechanisms for the induction of autoimmunity by infectious agents / K. W. Wucherpfennig // J Clin Invest. - 2001. - Vol. 108. -P. 1097-1104.

144. Xu F. Adventitial fibroblasts are activated in the early stages of atherosclerosis in the apolipoprotein E knockout mouse / F. Xu, J. Ji, L. Li, R. Chen, W.C. Hu // Biochem Biophys Res Commun. - 2007. - Vol. 352. - P. 681-688.

145. Xu Q. Mouse models of arteriosclerosis: from arterial injuries to vascular grafts / Q. Xu // Am J Pathol. - 2004. - Vol. 165 - P. 1-10.

146. Yanni A.E. The laboratory rabbit: an animal model of atherosclerosis research / A.E. Yanni // Lab Anim. - 2004. - Vol. 38. - P. 246-256.

147. Yerramasu A. Increased volume of epicardial fat is an independent risk factor for accelerated progression of sub-clinical coronary atherosclerosis / A. Yerramasu, D. Dey, S. Venuraju, D.V. Anand, S. Atwal, R. Corder, D.S. Berman, A. Lahiri // Atherosclerosis. - 2012. - Vol. 220. - P. 223-230.

148. Yorgun H. Epicardial adipose tissue thickness predicts descending thoracic aorta atherosclerosis shown by multidetector computed tomography / H. Yorgun, U. Canpolat, T. Hazirolan et al. // Int J Cardiovasc Imaging. - 2012. - Vol. 28. -P. 911-919.

149. Yoshida H. Front line of oxidized lipoproteins: role of oxidized lipoproteins in atherogenesis and cardiovascular disease risk/ H. Yoshida // Rinsho Byori. -2010. -Vol. 58. - P. 622-630.

150. Zaragoza C. Animal Models of Cardiovascular Diseases / C. Zaragoza, C. Gomez-Guerrero, J.L. Martin-Ventura et al. // Journal of Biomedicine and Biotechnology. -2011. -doi:10.1155/2011/497841.

151. Zhao D. Oxidized Low-Density Lipoprotein and Autoimmune Antibodies in Patients With Antiphospholipid Syndrome With a History of Thrombosis / D. Zhao, H. Ogawa, X. Wang, G. S. Cameron, D. E. Baty, J. S. Dlott, D. A. Triplett // Am J Clin Pathol.- 2001. - Vol. 116. - P. 760-767.

152. Zhao Q. Inflammation, autoimmunity, and atherosclerosis / Q. Zhao // Discov Med. - 2009. - Vol. 8. - P. 7-12.

153. URL: http://www.kalenbiomed.com/34product_oldl.html (дата обращения 01.10.12).

Исследование выполнено при поддержке ФЦП Министерства образования и науки Российской Федерации, соглашение № 14.В37.21.0211; АВЦП Министерства образования и науки РФ «РНПВШ (2009-2011 годы)», № 2.1.1/2157; государственного заказа Министерства образования и науки РФ на проведение НИР по теме «Аутоиммунные механизмы атеросклероза. Новая экспериментальная модель атеросклероза у крыс» № 4.5505.2011.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.

Тема: Экспериментальный атеросклероз

1. Вступление: Экспериментальный атеросклероз

2. Поражения сосудов, развивающиеся при нарушениях питания

3. Изменения аорты при гипервитаминозе D

4. Некрозы и аневризмы аорты у крыс

5. Некротический артериит

6. Изменения сосудов при недостаточном количестве белка в пище

7. Дистрофически-склеротические изменения сосудов, получаемые с помощью некоторых химических веществ

8. Аортиты, получаемые путем механического термического и инфекционного поражения сосудистой стенки

Литература

ВСТУПЛЕНИЕ: ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ АТЕРОСКЛЕРОЗ

Экспериментальное воспроизведение изменений сосудов, сходных с атеросклерозом человека, достигается путем кормления животных пищей, богатой холестерином или чистым холестерином, растворенным в растительном масле. В разработке экспериментальной модели атеросклероза наибольшее значение имели исследования русских авторов.

В 1908 г. А.И. Игнатовский впервые установил, что при кормлении кроликов животной пищей в аорте развиваются изменения, весьма напоминающие атеросклероз человека. В том же году А.И. Игнатовский совместно с Л.Т. Мооро создал классическую модель атеросклероза, показав, что при кормлении кроликов яичным желтком в течение 1у2-61/2 месяцев развивается атероматоз аорты, который, начинаясь в интиме, переходит на среднюю оболочку. Эти данные были подтверждены Л.М. Старокадомским (1909) и Н.В. Стуккеем (1910). Н.В. Веселкиным, С.С. Халатовым и Н. П. Аничковым было выяснено, что главной действующей частью желтков является холестерин (А.И. Моисеев, 1925). После этого для получения атеросклероза наряду с желтками стали использовать чистый холестерин ОН. И. Аничков и С.С Халатов, 1913).

Для получения атеросклеротических изменений в аорте и крупных сосудах взрослых кроликов кормят ежедневно в течение 3-4 месяцев холестерином, растворенным в подсолнечном масле. Холестерин растворяют в нагретом подсолнечном масле так, чтобы получился 5-10% раствор, который вводят в желудок подогретым до 35-40°; ежедневно животное получает 0,2-0,3 г холестерина на 1 кг веса. Если точной дозировки холестерина не требуется, его дают смешанным с овощами. Уже через 1,5-2 недели у животных развивается гиперхолестеринемия, достигающая постепенно очень высоких цифр (до 2000 мг% при норме в 150 мг%). В аорте, по данным Н. Н. Аничкова (1947), развертываются следующие изменения. На внутренней поверхности сосуда через 3-4 недели после начала опыта появляются пятнышки и полоски овальной формы, несколько возвышенные. Постепенно (к 60--70 дню) образуются довольно крупные бляшки, вдающиеся в просвет сосуда. Они появляются прежде всего в начальной части аорты над клапанами и в дуге у устий крупных шейных артерий; в дальнейшем эти изменения распространяются по аорте в каудальном направлении (рис. 14). Количество и размеры бляшек

увеличиваются, они сливаются между собой с образованием сплошных диффузных утолщений стенки аорты. Такие же бляшки образуются на клапанах левого сердца, в венечных, сонных и в легочной артериях. Наблюдается отложение липоидов и в стенках центральных артерий селезенки и в мелких артериях печени.

Т.А. Синицына (1953) для получения атеросклероза главных ветвей коронарных артерий сердца кормила кроликов в течение длительного времени яичными желтками (0,2 - 0,4 г холестерина), разболтанными в молоке, и одновременно вводила им 0,3 г тиоурацила. Каждый кролик за время опыта получил 170-200 желтков. При микроскопическом исследовании в ранней стадии обнаруживается диффузное скопление липоидов в межуточном веществе стенки аорты, особенно между внутренней эластической пластинкой п эндотелием. В дальнейшем появляются крупные клетки (полибласты и макрофаги), накопляющие липоидные вещества в виде двоякопреломляющих капель холестеринзетеров. Одновременно в местах отложения липоидов в большом количестве образуются эластические волокна, отщепляющиеся от внутренней эластической пластинки и располагающиеся между клетками, содержащими липоиды. Вскоре в этих местах появляются сначала прсколлагеновые, а потом коллагеновые волокна (Н.Н. Аничков, 1947).

В исследованиях, выполненных под руководством Н. Н. Аничкова, был изучен также процесс обратного развития описанных выше изменений. Если после 3-4-месячного кормления животных холестерином прекратить его введение, то происходит постепенное рассасывание липоидов из бляшек, которое у кроликов продолжается свыше двух лет. На местах крупных липоидиых скоплений образуются фиброзные бляшки, с остатками липоидов и кристаллами холестерина в центре. Поллак (1947) и Фистбрук (1950) указывают, что с увеличением веса животных степень выраженности экспериментального атеросклероза возрастает.

Длительное время кролики оставались единственным видом животных, используемым для получения экспериментального атеросклероза. Это объясняется тем, что, например, у собак при кормлении даже большими количествами холестерина уровень последнего в крови поднимается незначительно и атеросклероз не развивается. Однако Стейнер и др. (1949) показали, что, если сочетать кормление собак холестерином с понижением функции щитовидной железы, возникает значительная гиперхолестеринемия и развивается атеросклероз. Собакам ежедневно в течение 4 месяцев с пищей вводился тиоурацил в возрастающих количествах: в течение первых двух месяцев по 0,8 г, в течение третьего месяца - по 1 г, а в дальнейшем по 1,2 г. Одновременно собаки получали ежедневно с пищей по 10 г холестерина, который предварительно растворялся в эфире и смешивался с пищей; корм давался собакам после испарения эфира. Контрольные опыты показали, что длительное введение собакам одного тиоурацила или холестерина не вызывает ни значительной гиперхолестеринемии (4-00 мг% при норме в 200 мг%), ни атеросклероза. В то же время при одновременной даче собакам тиоурацила и холестерина развиваются выраженная гиперхолестеринемия (до 1200 мг%) и атеросклероз.

Топография атеросклероза у собак в значительно большей степени, чем у кроликов, напоминает атеросклероз человека: наиболее выражены изменения в брюшной аорте, наблюдается значительный атеросклероз крупных ветвей венечных артерий сердца со значительным сужением просвета сосуда (рис. 15), множество бляшек заметно в артериях головного мозга. Хьюпер (1946) вводил собакам ежедневно в яремную вену 50 мл раствора гидроксилцеллюлозы различной вязкости (в 5-6 раз превышающей вязкость плазмы) и наблюдал развитие в аорте атероматоза и дистрофических изменений средней оболочки. При оценке степени выраженности экспериментального атеросклероза следует учитывать указания Линдсея и др. (1952, 1955), которые установили, что у старых собак и кошек нередко имеет место значительный артериосклероз. Отложения липоидов обычно бывают незначительны, причем холестерин в них не обнаруживается.

Брегдон и Бойл (1952) получили атеросклероз у крыс путем внутривенных инъекций липопротеипов, полученных из сыворотки кроликов, накормленных холестерином. Эти лнпопротеины выделялись, очищались и концентрировались иентрифугированием при 30 тысячах оборотов в минуту с повышенной концентрацией соли в сыворотке до 1063. Избыток соли затем удалялся диализом. При ежедневных пов торных инъекциях у крыс появляются значительные отложения липоидов в стенке аорты и крупных сосудов. Чайков, Линдсей, Лоренц (1948), Линдсей, Никольс и Чайков (1.955) получили атеросклероз у птиц, периодически вводя им подкожно по 1-2 таблетки диэтилстилбестрола (каждая из таблеток содержала 12-25 мг препарата); опыт продолжался в течение 10 месяцев.

Развивающийся при этом атеросклероз по топографии и морфогенезу не отличался от холестеринового. По данным этих авторов, атеросклероз у птиц может быть получен и обычным способом - кормлением холестерином.

Воспроизведение атеросклероза у обезьян нередко заканчивалось неудачей (Кавамура, цит. по Манну и др., 1953). Однако Манну и др. (1953) удалось получить у человскообразных обезьян выраженный атеросклероз аорты, сонных и бедренных артерий при кормлении их в течение 18-30 месяцев пищей, богатой холестерином, но содержащей недостаточное количество метионина или цистина. Ежедневное добавление к пище 1 г метионина предотвращает развитие атеросклероза. Ранее Райнхэрт и Гринберг (1949) получили атеросклероз у обезьян при содержании их в течение 6 месяцев па диете с повышенным количеством холестерина и недостаточным - пиридоксина.

Развитие экспериментального атеросклероза может быть ускорено или, наоборот, замедлено. Ряд исследователей наблюдал более интенсивное развитие атеросклероза при сочетании кормления животных холестерином с экспериментальной гипертонией. Так, Н.Н. Аничков (1914) показал, что при сужении просвета брюшной аорты на V»-2/з развитие атеросклероза у кроликов, получающих ежедневно 0,4 г холестерина, значительно ускоряется. По данным Н.И. Аничкова, более интенсивные атеросклеротические изменения можно получить у животных при кормлении их холестерином и ежедневных внутривенных инъекциях раствора 1: 1000 адреналина в количестве 0,1-0,15 мл в течение 22 дней. Уиленс (1943) давал кроликам ежедневно по 1 г холестерина (6 дней в неделю) и помещал их в вертикальное положение на 5 часов (также 6 раз в неделю), что приводило к повышению кровяного давления на 30-40%. Опыт продолжался от 4 до 12 недель; у этих животных атеросклероз был выражен значительно сильнее, чем у контрольных (которых только кормили холестерином или помещали в вертикальное положение).

В.С. Смоленский (1952) наблюдал более интенсивное развитие атеросклероза у кроликов с экспериментальной гипертонией (сужение брюшной аорты; обертывание одной почки резиновой капсулой и удаление другой).

Естер, Дэвис и Фридман (1955) наблюдали ускорение развития атеросклероза у животных при кормлении их холестерином в сочетании с повторными инъекциями эпинефри-на. Кроликам ежедневно вводили эпинефрин внутривенно из расчета 25 мг на 1 кг веса. Эта доза через 3-4 дня увеличивалась до 50 мг на 1 кг веса. Инъекции продолжались 15 - 20 дней. В течение этого же срока животные получали 0,6-0,7 г холестерина. У подопытных животных обнаруживались более значительные отложения липоидов в аорте, по сравнению с контрольными кроликами, которые получали только холестерин.

Шмидтман (1932) показала значение повышенной функциональной нагрузки на сердце для развития атеросклероза венечных артерий. Крысы получали ежедневно с пищей 0,2 г холестерина, растворенного в растительном масле. Одновременнo животных заставляли ежедневно бегать в третбане. Опыт продолжался в течение 8 месяцев. Контрольные крысы получали холестерин, но в барабане не бегали. У подопытных животных сердце было примерно в 2 раза больше, чем у контрольных (главным образом, за счет гипертрофии стенки левого желудочка); у них особенно резко был выражен атеросклероз венечных артерий: местами просвет сосуда был почти полностью закрыт атеросклеротической бляшкой. Степень развития атеросклероза в аорте у подопытных и контрольных животных была примерно одинаковой.

К.К. Маслова (1956) установила, что при кормлении кроликов холестерином (0,2 мг ежедневно в течение 115 дней) в сочетании с внутривенными введениями никотина (0,2 мл, 1 % раствора ежедневно) отложение липоидов в стенке аорты происходит в значительно большей степени, чем в тех случаях, когда кролики получают только холестерин. Это явление К. К. Маслова объясняет тем, что дистрофические изменения сосудов, вызываемые никотином, способствуют более интенсивному накоплению липоидов в их стенке. Келли, Тейлор и Хусс (1952), Приор и Хартмап (1956) указывают, что в участках дистрофических изменений стенки аорты (механическое повреждение, кратковременное замораживание) атеросклеротические изменения бывают особенно резко выражены. Вместе с тем, отложение липоидов в этих местах задерживает и извращает течение восстановительных процессов в стенке сосуда.

В ряде исследований было показано задерживающее влияние некоторых веществ на развитие экспериментального атеросклероза. Так, при кормлении кроликов холестерином и одновременной даче им тиреоидина, развитие атеросклероза происходит значительно медленнее. В. В. Татарский и В.Д. Циперлинг (1950) установили, что тиреоидин способствует и более быстрому обратному развитию атероматозных бляшек. Кроликам ежедневно через зонд вводили в желудок 0,5 г холестерина (0,5% раствор в подсолнечном масле). После 3,5 месяцев кормления холестерином начинали применять тиреоидин: ежедневное введение в желудок через зонд 0,2 г тиреоидина в виде водной эмульсии в течение 1,5-3 месяцев. У этих кроликов в отличие от контрольных (которым тиреоидин не вводился) имело место более крутое падение гиперхолестеринемии и более выраженное обратное развитие атероматозных бляшек (меньшее количество липоидов в стенке аорты, отложенце их преимущественно в виде крупных капель). Задерживающее влияние на развитие атеросклероза оказывает также холин.

Стейнер (1938) давал кроликам в течение 3-4 месяцев 3 раза в неделю с пищей по 1 г холестерина. Кроме того, животным, ежедневно вводилось 0,5 г холина в виде водной

эмульсии. Оказалось, что холии заметно задерживает развитие атеросклероза. Было показано также, что под влиянием холина происходит более быстрое обратное развитие атероматозных бляшек (введение кроликам холина в течение 60 дней после предварительного 110-дневного кормления их холестерином). Данные Стейпера были подтверждены Бауманом и Рашем (1938), Моррисопом и Роси (1948). Хорлик и Дафф (1954) установили, что развитие атеросклероза значительно задерживается под влиянием гепарина. Кролики в течение 12 недель ежедневно с пищей получали 1 г холестерина. Одновременно животным ежедневно делались внутримышечные инъекции 50 мг гепарина. У леченных кроликов атеросклероз был выражен значительно слабее, чем у контрольных, не получавших гепарина. Аналогичные результаты ранее были получены Констенидесом и др. (1953). Стампф и Уиленс (1954), Гордон, Коберник и Гарднер (1954) обнаружили, что кортизон задерживает развитие атеросклероза у кроликов, получающих холестерин.

Дафф и Мак Миллэп (1949) показали, что у кроликов с аллоксановым диабетом значительно задерживается развитие экспериментального атеросклероза. Кроликам внутривенно вводили 5% водный раствор аллоксипа (из расчета 200 мг па 1 кг веса). Спустя 3-4 недели (когда развивалась картина диабета), животным давали в течение 60-90 дней холестерин (всего они получали 45-65 г холестерина). У этих животных, по сравнению с контрольными (без диабета), атеросклероз был выражен значительно слабее. Некоторые исследователи наблюдали резкое замедление развития атеросклероза у кроликов, которые одновременно с получением холестерина подвергались общему облучению ультрафиолетовыми лучами. У этих животных содержание холестерина в сыворотке повышалось незначительно.

Существенное влияние на развитие атеросклероза оказывают некоторые витамины. Показано (А.Л. Мясников, 1950; Г.И. Лейбман и Э. М. Берковский, 1951), что под влиянием аскорбиновой кислоты развитие атеросклероза задерживается. Г.И. Лейбман и Э.М. Берковский давали кроликам ежедневно в течение 3 месяцев по 0,2 г холестерина на 1 кг веса. Одновременно животные получали ежедневно аскорбиновую кислоту (0,1 г па 1 кг веса). У этих животных атеросклероз был выражен слабее, чем у тех, которые не получали аскорбиновой кислоты. У кроликов, получающих холестерин (ежедневно 0,2 г. в течение 3-4 месяцев) в сочетании с витамином Д (по 10 000 ед. ежедневно в течение всего опыта), развитие атеро-склеротических изменений усиливается и ускоряется (А.Л. Мясников, 1950).

По данным Браджера (1945), витамин Е способствует более интенсивному развитию экспериментального холестеринового атеросклероза: кроликам 3 раза в неделю в течение 12 недель С нищей давался 1 г холестерина; одновременно делались внутримышечные инъекции 100 мг витамина Е. У всех живот-НІ1ІХ имела место более высокая гиперхолестеринемия и более НЫрижеппый атеросклероз, по сравнению с кроликами, не получившими витамина Е.

ПОРАЖЕНИЯ СОСУДОВ, РАЗВИВАЮЩИЕСЯ ПРИ НАРУШЕНИЯХ ПИТАНИЯ. ИЗМЕНЕНИЯ АОРТЫ ПРИ ГИПЕРВИТАМИНОЗЕ Д

Под влиянием больших доз витамина Д у животных развиваются выраженные изменения внутренних органов и крупных сосудов. Крейтмайр и Хинтцельман (1928) наблюдали значительные отложения извести в средней оболочке, аорты у кошек, которым в течение месяца ежедневно с пищей давали 28 мг облученного эргостерола (рис. 16). Некротические изменения средней оболочки аорты с последующей кальцифп-кацией обнаружил у крыс Дагайд (1930), который ежедневно давал животным 10 мг облученного эргостерола в 1% растворе па оливковом масле. Меессен (1952) для получения некрозов средней оболочки аорты давал кроликам в течение трех недель 5000 сд. витамина Дг. При этих условиях имели место лишь микроскопические изменения. Джилмэн и Джилберт (1956) обнаружили дистрофию средней оболочкн аорты у крыс, которым в течение 5 дней давали по 100.000 ед. витамина Д на 1 кг веса. Поражение сосудов было более интенсивным у животных, которым перед введением витамина Д в течение 21 дня давалось по 40 мкг тироксина.

НЕКРОЗЫ И АНЕВРИЗМЫ АОРТЫ У КРЫС

При длительном кормлении крыс пищей, содержащей большое количество гороха, развиваются дистрофические изменения стенки аорты с постепенным образованием аневризмы. Бечхьюбур и Лэлич (1952) давали белым крысам корм, 50% которого составлял размолотый или грубый, необработанный горох. Кроме гороха в диету входили дрожжи, казеин, оливковое масло, солевая смесь и витамины. Животные находились на диете от 27 до 101 дня. У 20 из 28 подопытных крыс развилась аневризма аорты в области дуги ее. У некоторых животных произошел разрыв аневризмы с образованием массивного гемоторакса. При гистологическом исследовании обнаруживался отек средней оболочки аорты, разрушение эластических волокон и мелкие кровоизлияния. В дальнейшем развивался фиброз стенки с образованием аневризматического расширения сосуда. Пансети и Бэард (1952) в аналогичных экспериментах наблюдали развитие аневризмы в грудном отделе аорты у 6 из 8 подопытных крыс. Наряду с этим у животных развился кифосколиоз, возникший в результате дистрофических изменений в телах позвонков. Пять животных на 5-9 неделе погибли от разрыва аневризмы и массивного гемоторакса.

Уолтер и Виртшафтср (1956) содержали молодых крыс (с 21 дня после рождения) на диете, 50% которой составлял горох; кроме того, в диету входили: маис, казеин, молочный порошок соли, витамины. Все это смешивалось и давалось животным. Последних убивали через 6 недель после начала опыта. В отличие от цитированных выше экспериментов, в этих опытах наблюдалось поражение порты не только в области дуги, но и в других отделах, в Том числе в брюшном. Гистологически изменения сосудов совершались в двух, параллельно развивающихся процессах: дистрофии и распаде эластического каркаса, с одной стороны, и ршнштпя фиброза - с другой. Обычно наблюдались множественные внутристеночные гематомы. Существенные изменения имели место также в легочной артерии и венечных артериях сердца. Некоторые крысы погибли вследствие разрыва аневризмы; в ряде случаев последняя имела характер расслаивающей. Лулич (1956) показал, что описанные изменения аорты обусловлены содержащимся в горохе Р-амипопропиопитритом.

НЕКРОТИЧЕСКИЙ АРТЕРИИТ

Холман (1943, 1946) показал, что у собак, содержащихся па диете, богатой жиром, почечная недостаточность приводит к развитию некротического артериита. Животным давали пищу, в которой 32 части составляла говяжья печень, 25 частей - тростниковый сахар, 25 частей - крахмальные зерна, 12 частей - масло, 6 частей - рыбий жир; к этой смеси добавлялся каолин, соли и томатный сок. Опыт продолжался 7-8 недель (время, необходимое для возникновения сосудистых поражений при наличии почечной недостаточности). Почечная недостаточность достигалась различными способами: двусторонней нефрэктомией, подкожными инъекциями 0,5% водного раствора нитрата урана из расчета 5 мг на 1 кг веса животного или внутривенными введениями 1 % водного раствора хлористой ртути из расчета 3 мг на 1 кг веса животного. У 87% подопытных животных развился некротический артериит. В сердце наблюдался выраженный пристеночный эндокардит. Некротический артериит развивался только при сочетании кормления животных пищей, богатой жиром, с почечной недостаточностью. Каждый из этих факторов в отдельности существенных поражений стенок сосудов не вызывал.

ИЗМЕНЕНИЯ СОСУДОВ, ВОЗНИКАЮЩИЕ ПРИ НЕДОСТАТОЧНОМ КОЛИЧЕСТВЕ БЕЛКА В ПИЩЕ

Ханмап (1951) давал белым мышам пищу следующего состава (в процентах): сахарозы - 86,5, казеина - 4, солевой смеси - 4, растительного масла - 3, рыбьего жира - 2, цистина - 0,5; безводной смеси глюкозы - 0,25 (0,25 г этой смеси содержали 1 мг рибофлавина), парааминобепзойной кислоты - 0,1, инозитола - 0,1. К 100 г диеты добавлялось 3 мг пантотената кальция, 1 мг никотиновой кислоты, 0,5 мг солянокислого тиамина и 0,5 мг солянокислого пиридоксина. Мыши погибали в течение 4-10 недель. Наблюдалось поражение аорты, легочной артерии и сосудов сердца, печени, поджелудочной железы, легких и селезенки. В ранней стадии в интиме сосудов появлялось базофильиое, гомогенное вещество, образующее несколько выступающие под эндотелием бляшки:, имели место очаговые повреждения средней оболочки с разрушением эластических волокон. Процесс заканчивался развитием артериосклероза с отложением извести в участках дистрофии.

ДИСТРОФИЧЕСКИ-СКЛЕРОТИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ СОСУДОВ, ПОЛУЧАЕМЫЕ С ПОМОЩЬЮ НЕКОТОРЫХ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ

(адреналин, никотин, тирамин, дифтерийный токсин, нитраты, высокомолекулярные белки)

Жозюэ (1903) показал, что после 16-20 внутривенных инъекций адреналина у кроликов развиваются значительные дистрофические изменения преимущественно в средней оболочке аорты, заканчивающиеся склерозом и в отдельных случаях - аневризматическим расширением. Это наблюдение в дальнейшем было подтверждено многими исследователями. Эрб (1905) вводил кроликам в вену уха каждые 2-3 дня по 0,1-0,3 мг адреналина в 1% растворе; инъекции продолжались в течение нескольких недель и даже месяцев. Рженховский (1904) вводил кроликам внутривенно по 3 капли раствора адреналина 1: 1000; инъекции производились ежедневно, иногда с промежутками в 2-3 дня в течение 1,5- 3 месяцев. Б. Д. Ивановский (1937) для получения адреналинового склероза вводил кроликам внутривенно ежедневно или через день раствор адреналина I: 20000 в количестве от 1 до 2 мл. Кролики получали до 98 инъекций. В результате длительных инъекций адреналина закономерно развиваются склеротические изменения в аорте и крупных сосудах. Поражается, главным образом, средняя оболочка, где развиваются очаговые некрозы с последующим развитием фиброза и кальцифи-кацией некротических участков.

Циглер (1905) наблюдал в ряде случаев утолщение интимы, иногда - значительное. Могут возникать аневризматиче-ские расширения аорты. Участки склероза и кальцификации становятся заметны макроскопически уже после 16-20 инъекций. Значительные склеротические изменения развиваются также в почечных (Эрб), подвздошных, сонных (Циглер) артериях и во виутриорганных разветвлениях крупных артериальных стволов (Б.Д. Ивановский). Б.Д. Ивановский показал, что под влиянием многократных инъекций адреналина возникают существенные изменения и в мелких артериях и даже и капиллярах. Стенка последних утолщается, склерозируется и капилляры уже не прилежат, как в норме, непосредственo к паренхиматозным элементам органов, а отделены от них тонкой соединительнотканной прослойкой.

Уолтере (1950), изучая изменения сосудов при внутривенном введении собакам адреналина в больших дозах (8 мл раствора 1: 1000 каждые 3 дня), показал, что уже в пределах Норных 10 дней и даже ранее наблюдаются множественные кровоизлияния в средней оболочке грудной аорты, а также в мелких артериях сердца, желудка, желчного пузыря, почек, толстой кишки. Имеет место фибриноидный некроз средней оболочки и выраженный папартериит с периваскулярной клеточной реакцией. Предварительное введение животным диабсиамина предупреждает развитие этих изменений.

Девис и Устер (1952) показали, что при сочетании внутривенных инъекций кроликам э п и и е ф р и и а (по 25 мг на 1 кг веса) и тироксина (подкожное введение ежедневно по 0,15 мг на 1 кг веса) склеротические изменения в аорте бывают выражены особенно резко. При ежедневных подкожных инъекциях животным 500 мг аскорбиновой кислоты развитие артериосклероза заметно задерживается. Предварительное удаление щитовидной железы тормозит развитие артериосклероза, вызываемого эпинефрином (адреналином). Дистрофические изменения средней оболочки аорты и крупных сосудов с обызвествлением и образованием кист наблюдал Хьюпер (1944) у собак, переживших г и с т а м и н о в ы й що к. Гистамин вводился подкожно в смеси с пчелиным воском и минеральным маслом из расчета 15 мг на 1 кг веса животного (см. получение язвы желудка с. помощью гистамина).

Ранее Хыопер и Лэпдсберг (1940) показали, что при отравлении собак эр ит рол тетра нитрат О"м (введение через рот в течение 32 недель ежедневно, в, возрастающих дозах от 0,00035 г до 0,064 г) или азот н о кис л ы м н а т р и е м (введение через рот в течение нескольких недель по 0,4 г ежедневно) возникают выраженные дистрофические изменения, главным образом в средней оболочке легочной артерии и ее ветвях. Значительные отложения извести в отдельных случаях приводят к резкому сужению просвета сосуда. Хьюпер (1944) наблюдал развитие некрозов средней оболочки аорты с последующим обызвествлением и образованием кист у собак, которым 5 раз в неделю вводился в вену раствор метилцелл голозы в возрастающих количествах (от 40 до 130 мл). Опыт продолжался в течение шести месяцев.

Изменения аорты, аналогичные описанным выше, могут быть получены у животных при повторных инъекциях н и к о т и н а. А. 3. Коздоба (1929) вводил в вену уха кроликам ежедневно в течение 76-250 дней по 1-2 мл раствора никотина (средняя дневная доза - 0,02-1,5 мг). Наблюдалась гипертрофия сердца и дистрофические изменения артерии, сопровождающиеся аневризматическим расширением. У всех животных имело место значительное увеличение надпочечников. Э. А. Жебровский (1908) обнаружил некрозы средней оболочки аорты с последующей кальцификацией и склерозом у кроликов, которых он помещал ежедневно по 6-8 часов под колпак, заполненный табачным дымом. Опыты продолжались в течение 2-6 месяцев. К. К. Маслова (1956) отметила дистрофические изменения в стенке аорты после ежедневных внутривенных инъекций кроликам 0,2 мл 1 % раствора никотина в течение 115 дней. Бейли (1917) получил выраженные дистрофические изменения средней оболочки аорты и крупных артерий с некрозами и множественными аневризмами при ежедневных внутривенных введениях кроликам 0,02-0,03 мл д и фт е р и й н о г о токсина в течение 26 дней.

Дафф, Гамильтон и Мзгпер (1939) наблюдали развитие некротического артериита у кроликов под влиянием многократных инъекций тир амина (внутривенное введение 50- 100 мг препарата в виде 1% раствора). Опыт продолжался в течение 106 дней. У большинства кроликов имели место выраженные изменения аорты, крупных артерий и артериол почек, сердца и головного мозга, причем в каждом отдельном случае обычно поражались сосуды не всех трех органов, а какого-либо одного. В аорте имели место некрозы средней оболочки, нередко весьма значительные; аналогичные изменения обнаруживались в крупных сосудах почек. В сердце, почках и головном мозгу наблюдался артериолоиекроз с последующим гиалн-иозом сосудистой степки. У некоторых кроликов в связи с артериолоиекрозом развилось массивное кровоизлияние в головном мозгу.

АОРТИТЫ, ПОЛУЧАЕМЫЕ ПУТЕМ МЕХАНИЧЕСКОГО ТЕРМИЧЕСКОГО И ИНФЕКЦИОННОГО ПОРАЖЕНИЯ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ

В целях изучения закономерностей течение воспалительных и репаративиых процессов в стенке аорты некоторые исследователи используют механическое повреждение сосуда. Прпор и Хартман (1956) после вскрытия брюшной полости отсепаро-вывают аорту и повреждают стеику путем прокола ее толстой иглой с острым, загнутым концом. Болдвин, Тейлор и Хесс (1950) повреждают стенку аорты путем кратковременного воздействия низкой температурой. Для этого аорта обнажается в брюшном отделе и к стенке прикладывается узкая трубка, в которую впускается углекислота. Стенка аорты замораживается в течение 10-60 секунд. В конце второй недели после замораживания, в связи с некрозом средней оболочки, развивается аневризма аорты. В половине случаев имеет место кальцификация поврежденных участков. Нередко происходит метаплаетическое образование кости и хряща. Последний появляется не ранее четвертой недели после повреждения, а кость - чеpез 8 недель. А. Соловьев (1929) прижигал стенку аорты и Сонных артерий раскаленным термокаутером. Шлихтер (1946) Дли получения у собак некрозов аорты обжигал стенку ее с помощью горелки. Выраженные изменения внутренней оболочки (кровоизлияния, некрозы) в отдельных случаях обусловли разрыв сосуда. Если этого не происходило, развивался склероз стенки с обызвествлением и образованием мелких полостей. Н. Андриевич (1901) травмировал стенку артерий, прижигая ее раствором азотнокислого серебра; в ряде случаев после этого пораженный отрезок обертывался целлоидином, Который, раздражая стенку сосуда, делал повреждение более значительным.

Тальке (1902) получал гнойное воспаление стенки сосуда путем введения в окружающую клетчатку культуры стафилококка. Ранее Крок (1894) показал, что гнойный артериит возникает при внутривенном введении животным культуры микроорганизмов лишь в том случае, если предварительно производится повреждение стенки сосуда. Ф.М. Халецкая (1937) изучила динамику развития инфекционного аортита, развивающегося вследствие перехода воспалительного процесса с плевры па стенку аорты. Кроликам между 6 и 7 ребрами в плевральную полость вводилась фистульная трубка. Отверстие оставалось открытым в течение 3-5 дней, а в отдельных опытах в продолжении трех месяцев. Через 3-5 дней развивался фибрипозно-гнойный плеврит и эмпиема плевры. Часто наблюдался переход процесса на стенку аорты. В последней вначале возникали некрозы средней оболочки; они развивались раньше, чем воспалительный процесс распространялся на аорту, и, но мнению Ф.М. Халецкой, обусловливались вазомоторными расстройствами на почве интоксикации (первичая дистрофия и некрозы средней оболочки). Если нагноение распространялось па аорту, в воспалительный процесс последовательно вовлекались наружная, средняя и внутренняя оболочки с развитием вторичных некротических изменений.

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Тема: Экспериментальный атеросклероз

1. Вступление: Экспериментальный атеросклероз

2. Поражения сосудов, развивающиеся при нарушениях питания

3. Изменения аорты при гипервитаминозе D

4. Некрозы и аневризмы аорты у крыс

5. Некротический артериит

6. Изменения сосудов при недостаточном количестве белка в пище

7. Дистрофически-склеротические изменения сосудов, получаемые с помощью некоторых химических веществ

8. Аортиты, получаемые путем механического термического и инфекционного поражения сосудистой стенки

Литература

ВСТУПЛЕНИЕ: ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ АТЕРОСКЛЕРОЗ

В 1908 г. А.И. Игнатовский впервые установил, что при кормлении кроликов животной пищей в аорте развиваются изменения, весьма напоминающие атеросклероз человека. В том же году А.И. Игнатовский совместно с Л.Т. Мооро создал классическую модель атеросклероза, показав, что при кормлении кроликов яичным желтком в течение 1у2--61/2 месяцев развивается атероматоз аорты, который, начинаясь в интиме, переходит на среднюю оболочку. Эти данные были подтверждены Л.М. Старокадомским (1909) и Н.В. Стуккеем (1910). Н.В. Веселкиным, С.С. Халатовым и Н. П. Аничковым было выяснено, что главной действующей частью желтков является холестерин (А.И. Моисеев, 1925). После этого для получения атеросклероза наряду с желтками стали использовать чистый холестерин ОН. И. Аничков и С.С Халатов, 1913).

Для получения атеросклеротических изменений в аорте и крупных сосудах взрослых кроликов кормят ежедневно в течение 3--4 месяцев холестерином, растворенным в подсолнечном масле. Холестерин растворяют в нагретом подсолнечном масле так, чтобы получился 5--10% раствор, который вводят в желудок подогретым до 35--40°; ежедневно животное получает 0,2--0,3 г холестерина на 1 кг веса. Если точной дозировки холестерина не требуется, его дают смешанным с овощами. Уже через 1,5--2 недели у животных развивается гиперхолестеринемия, достигающая постепенно очень высоких цифр (до 2000 мг% при норме в 150 мг%). В аорте, по данным Н. Н. Аничкова (1947), развертываются следующие изменения. На внутренней поверхности сосуда через 3--4 недели после начала опыта появляются пятнышки и полоски овальной формы, несколько возвышенные. Постепенно (к 60--70 дню) образуются довольно крупные бляшки, вдающиеся в просвет сосуда. Они появляются прежде всего в начальной части аорты над клапанами и в дуге у устий крупных шейных артерий; в дальнейшем эти изменения распространяются по аорте в каудальном направлении (рис. 14). Количество и размеры бляшек

Т.А. Синицына (1953) для получения атеросклероза главных ветвей коронарных артерий сердца кормила кроликов в течение длительного времени яичными желтками (0,2 -- 0,4 г холестерина), разболтанными в молоке, и одновременно вводила им 0,3 г тиоурацила. Каждый кролик за время опыта получил 170--200 желтков. При микроскопическом исследовании в ранней стадии обнаруживается диффузное скопление липоидов в межуточном веществе стенки аорты, особенно между внутренней эластической пластинкой п эндотелием. В дальнейшем появляются крупные клетки (полибласты и макрофаги), накопляющие липоидные вещества в виде двоякопреломляющих капель холестеринзетеров. Одновременно в местах отложения липоидов в большом количестве образуются эластические волокна, отщепляющиеся от внутренней эластической пластинки и располагающиеся между клетками, содержащими липоиды. Вскоре в этих местах появляются сначала прсколлагеновые, а потом коллагеновые волокна (Н.Н. Аничков, 1947).

В исследованиях, выполненных под руководством Н. Н. Аничкова, был изучен также процесс обратного развития описанных выше изменений. Если после 3--4-месячного кормления животных холестерином прекратить его введение, то происходит постепенное рассасывание липоидов из бляшек, которое у кроликов продолжается свыше двух лет. На местах крупных липоидиых скоплений образуются фиброзные бляшки, с остатками липоидов и кристаллами холестерина в центре. Поллак (1947) и Фистбрук (1950) указывают, что с увеличением веса животных степень выраженности экспериментального атеросклероза возрастает.

Длительное время кролики оставались единственным видом животных, используемым для получения экспериментального атеросклероза. Это объясняется тем, что, например, у собак при кормлении даже большими количествами холестерина уровень последнего в крови поднимается незначительно и атеросклероз не развивается. Однако Стейнер и др. (1949) показали, что, если сочетать кормление собак холестерином с понижением функции щитовидной железы, возникает значительная гиперхолестеринемия и развивается атеросклероз. Собакам ежедневно в течение 4 месяцев с пищей вводился тиоурацил в возрастающих количествах: в течение первых двух месяцев по 0,8 г, в течение третьего месяца -- по 1 г, а в дальнейшем по 1,2 г. Одновременно собаки получали ежедневно с пищей по 10 г холестерина, который предварительно растворялся в эфире и смешивался с пищей; корм давался собакам после испарения эфира. Контрольные опыты показали, что длительное введение собакам одного тиоурацила или холестерина не вызывает ни значительной гиперхолестеринемии (4-00 мг% при норме в 200 мг%), ни атеросклероза. В то же время при одновременной даче собакам тиоурацила и холестерина развиваются выраженная гиперхолестеринемия (до 1200 мг%) и атеросклероз.

Топография атеросклероза у собак в значительно большей степени, чем у кроликов, напоминает атеросклероз человека: наиболее выражены изменения в брюшной аорте, наблюдается значительный атеросклероз крупных ветвей венечных артерий сердца со значительным сужением просвета сосуда (рис. 15), множество бляшек заметно в артериях головного мозга. Хьюпер (1946) вводил собакам ежедневно в яремную вену 50 мл раствора гидроксилцеллюлозы различной вязкости (в 5--6 раз превышающей вязкость плазмы) и наблюдал развитие в аорте атероматоза и дистрофических изменений средней оболочки. При оценке степени выраженности экспериментального атеросклероза следует учитывать указания Линдсея и др. (1952, 1955), которые установили, что у старых собак и кошек нередко имеет место значительный артериосклероз. Отложения липоидов обычно бывают незначительны, причем холестерин в них не обнаруживается.

Брегдон и Бойл (1952) получили атеросклероз у крыс путем внутривенных инъекций липопротеипов, полученных из сыворотки кроликов, накормленных холестерином. Эти лнпопротеины выделялись, очищались и концентрировались иентрифугированием при 30 тысячах оборотов в минуту с повышенной концентрацией соли в сыворотке до 1063. Избыток соли затем удалялся диализом. При ежедневных пов торных инъекциях у крыс появляются значительные отложения липоидов в стенке аорты и крупных сосудов. Чайков, Линдсей, Лоренц (1948), Линдсей, Никольс и Чайков (1.955) получили атеросклероз у птиц, периодически вводя им подкожно по 1--2 таблетки диэтилстилбестрола (каждая из таблеток содержала 12--25 мг препарата); опыт продолжался в течение 10 месяцев.

Воспроизведение атеросклероза у обезьян нередко заканчивалось неудачей (Кавамура, цит. по Манну и др., 1953). Однако Манну и др. (1953) удалось получить у человскообразных обезьян выраженный атеросклероз аорты, сонных и бедренных артерий при кормлении их в течение 18--30 месяцев пищей, богатой холестерином, но содержащей недостаточное количество метионина или цистина. Ежедневное добавление к пище 1 г метионина предотвращает развитие атеросклероза. Ранее Райнхэрт и Гринберг (1949) получили атеросклероз у обезьян при содержании их в течение 6 месяцев па диете с повышенным количеством холестерина и недостаточным -- пиридоксина.

Развитие экспериментального атеросклероза может быть ускорено или, наоборот, замедлено. Ряд исследователей наблюдал более интенсивное развитие атеросклероза при сочетании кормления животных холестерином с экспериментальной гипертонией. Так, Н.Н. Аничков (1914) показал, что при сужении просвета брюшной аорты на V»--2/з развитие атеросклероза у кроликов, получающих ежедневно 0,4 г холестерина, значительно ускоряется. По данным Н.И. Аничкова, более интенсивные атеросклеротические изменения можно получить у животных при кормлении их холестерином и ежедневных внутривенных инъекциях раствора 1: 1000 адреналина в количестве 0,1--0,15 мл в течение 22 дней. Уиленс (1943) давал кроликам ежедневно по 1 г холестерина (6 дней в неделю) и помещал их в вертикальное положение на 5 часов (также 6 раз в неделю), что приводило к повышению кровяного давления на 30--40%. Опыт продолжался от 4 до 12 недель; у этих животных атеросклероз был выражен значительно сильнее, чем у контрольных (которых только кормили холестерином или помещали в вертикальное положение).

Естер, Дэвис и Фридман (1955) наблюдали ускорение развития атеросклероза у животных при кормлении их холестерином в сочетании с повторными инъекциями эпинефри-на. Кроликам ежедневно вводили эпинефрин внутривенно из расчета 25 мг на 1 кг веса. Эта доза через 3--4 дня увеличивалась до 50 мг на 1 кг веса. Инъекции продолжались 15 -- 20 дней. В течение этого же срока животные получали 0,6--0,7 г холестерина. У подопытных животных обнаруживались более значительные отложения липоидов в аорте, по сравнению с контрольными кроликами, которые получали только холестерин.

В ряде исследований было показано задерживающее влияние некоторых веществ на развитие экспериментального атеросклероза. Так, при кормлении кроликов холестерином и одновременной даче им тиреоидина, развитие атеросклероза происходит значительно медленнее. В. В. Татарский и В.Д. Циперлинг (1950) установили, что тиреоидин способствует и более быстрому обратному развитию атероматозных бляшек. Кроликам ежедневно через зонд вводили в желудок 0,5 г холестерина (0,5% раствор в подсолнечном масле). После 3,5 месяцев кормления холестерином начинали применять тиреоидин: ежедневное введение в желудок через зонд 0,2 г тиреоидина в виде водной эмульсии в течение 1,5--3 месяцев. У этих кроликов в отличие от контрольных (которым тиреоидин не вводился) имело место более крутое падение гиперхолестеринемии и более выраженное обратное развитие атероматозных бляшек (меньшее количество липоидов в стенке аорты, отложенце их преимущественно в виде крупных капель). Задерживающее влияние на развитие атеросклероза оказывает также холин.

Стейнер (1938) давал кроликам в течение 3--4 месяцев 3 раза в неделю с пищей по 1 г холестерина. Кроме того, животным, ежедневно вводилось 0,5 г холина в виде водной эмульсии. Оказалось, что холии заметно задерживает развитие атеросклероза. Было показано также, что под влиянием холина происходит более быстрое обратное развитие атероматозных бляшек (введение кроликам холина в течение 60 дней после предварительного 110-дневного кормления их холестерином). Данные Стейпера были подтверждены Бауманом и Рашем (1938), Моррисопом и Роси (1948). Хорлик и Дафф (1954) установили, что развитие атеросклероза значительно задерживается под влиянием гепарина. Кролики в течение 12 недель ежедневно с пищей получали 1 г холестерина. Одновременно животным ежедневно делались внутримышечные инъекции 50 мг гепарина. У леченных кроликов атеросклероз был выражен значительно слабее, чем у контрольных, не получавших гепарина. Аналогичные результаты ранее были получены Констенидесом и др. (1953). Стампф и Уиленс (1954), Гордон, Коберник и Гарднер (1954) обнаружили, что кортизон задерживает развитие атеросклероза у кроликов, получающих холестерин.

Дафф и Мак Миллэп (1949) показали, что у кроликов с аллоксановым диабетом значительно задерживается развитие экспериментального атеросклероза. Кроликам внутривенно вводили 5% водный раствор аллоксипа (из расчета 200 мг па 1 кг веса). Спустя 3--4 недели (когда развивалась картина диабета), животным давали в течение 60--90 дней холестерин (всего они получали 45--65 г холестерина). У этих животных, по сравнению с контрольными (без диабета), атеросклероз был выражен значительно слабее. Некоторые исследователи наблюдали резкое замедление развития атеросклероза у кроликов, которые одновременно с получением холестерина подвергались общему облучению ультрафиолетовыми лучами. У этих животных содержание холестерина в сыворотке повышалось незначительно.

Существенное влияние на развитие атеросклероза оказывают некоторые витамины. Показано (А.Л. Мясников, 1950; Г.И. Лейбман и Э. М. Берковский, 1951), что под влиянием аскорбиновой кислоты развитие атеросклероза задерживается. Г.И. Лейбман и Э.М. Берковский давали кроликам ежедневно в течение 3 месяцев по 0,2 г холестерина на 1 кг веса. Одновременно животные получали ежедневно аскорбиновую кислоту (0,1 г па 1 кг веса). У этих животных атеросклероз был выражен слабее, чем у тех, которые не получали аскорбиновой кислоты. У кроликов, получающих холестерин (ежедневно 0,2 г. в течение 3--4 месяцев) в сочетании с витамином Д (по 10 000 ед. ежедневно в течение всего опыта), развитие атеро-склеротических изменений усиливается и ускоряется (А.Л. Мясников, 1950).

ПОРАЖЕНИЯ СОСУДОВ, РАЗВИВАЮЩИЕСЯ ПРИ НАРУШЕНИЯХ ПИТАНИЯ. ИЗМЕНЕНИЯ АОРТЫ ПРИ ГИПЕРВИТАМИНОЗЕ Д

НЕКРОЗЫ И АНЕВРИЗМЫ АОРТЫ У КРЫС

При длительном кормлении крыс пищей, содержащей большое количество гороха, развиваются дистрофические изменения стенки аорты с постепенным образованием аневризмы. Бечхьюбур и Лэлич (1952) давали белым крысам корм, 50% которого составлял размолотый или грубый, необработанный горох. Кроме гороха в диету входили дрожжи, казеин, оливковое масло, солевая смесь и витамины. Животные находились на диете от 27 до 101 дня. У 20 из 28 подопытных крыс развилась аневризма аорты в области дуги ее. У некоторых животных произошел разрыв аневризмы с образованием массивного гемоторакса. При гистологическом исследовании обнаруживался отек средней оболочки аорты, разрушение эластических волокон и мелкие кровоизлияния. В дальнейшем развивался фиброз стенки с образованием аневризматического расширения сосуда. Пансети и Бэард (1952) в аналогичных экспериментах наблюдали развитие аневризмы в грудном отделе аорты у 6 из 8 подопытных крыс. Наряду с этим у животных развился кифосколиоз, возникший в результате дистрофических изменений в телах позвонков. Пять животных на 5--9 неделе погибли от разрыва аневризмы и массивного гемоторакса.

Уолтер и Виртшафтср (1956) содержали молодых крыс (с 21 дня после рождения) на диете, 50% которой составлял горох; кроме того, в диету входили: маис, казеин, молочный порошок соли, витамины. Все это смешивалось и давалось животным. Последних убивали через 6 недель после начала опыта. В отличие от цитированных выше экспериментов, в этих опытах наблюдалось поражение порты не только в области дуги, но и в других отделах, в Том числе в брюшном. Гистологически изменения сосудов совершались в двух, параллельно развивающихся процессах: дистрофии и распаде эластического каркаса, с одной стороны, и ршнштпя фиброза -- с другой. Обычно наблюдались множественные внутристеночные гематомы. Существенные изменения имели место также в легочной артерии и венечных артериях сердца. Некоторые крысы погибли вследствие разрыва аневризмы; в ряде случаев последняя имела характер расслаивающей. Лулич (1956) показал, что описанные изменения аорты обусловлены содержащимся в горохе Р-амипопропиопитритом.

НЕКРОТИЧЕСКИЙ АРТЕРИИТ

Холман (1943, 1946) показал, что у собак, содержащихся па диете, богатой жиром, почечная недостаточность приводит к развитию некротического артериита. Животным давали пищу, в которой 32 части составляла говяжья печень, 25 частей - тростниковый сахар, 25 частей -- крахмальные зерна, 12 частей -- масло, 6 частей -- рыбий жир; к этой смеси добавлялся каолин, соли и томатный сок. Опыт продолжался 7--8 недель (время, необходимое для возникновения сосудистых поражений при наличии почечной недостаточности). Почечная недостаточность достигалась различными способами: двусторонней нефрэктомией, подкожными инъекциями 0,5% водного раствора нитрата урана из расчета 5 мг на 1 кг веса животного или внутривенными введениями 1 % водного раствора хлористой ртути из расчета 3 мг на 1 кг веса животного. У 87% подопытных животных развился некротический артериит. В сердце наблюдался выраженный пристеночный эндокардит. Некротический артериит развивался только при сочетании кормления животных пищей, богатой жиром, с почечной недостаточностью. Каждый из этих факторов в отдельности существенных поражений стенок сосудов не вызывал.

ИЗМЕНЕНИЯ СОСУДОВ, ВОЗНИКАЮЩИЕ ПРИ НЕДОСТАТОЧНОМ КОЛИЧЕСТВЕ БЕЛКА В ПИЩЕ

Ханмап (1951) давал белым мышам пищу следующего состава (в процентах): сахарозы -- 86,5, казеина -- 4, солевой смеси -- 4, растительного масла -- 3, рыбьего жира -- 2, цистина -- 0,5; безводной смеси глюкозы -- 0,25 (0,25 г этой смеси содержали 1 мг рибофлавина), парааминобепзойной кислоты -- 0,1, инозитола -- 0,1. К 100 г диеты добавлялось 3 мг пантотената кальция, 1 мг никотиновой кислоты, 0,5 мг солянокислого тиамина и 0,5 мг солянокислого пиридоксина. Мыши погибали в течение 4--10 недель. Наблюдалось поражение аорты, легочной артерии и сосудов сердца, печени, поджелудочной железы, легких и селезенки. В ранней стадии в интиме сосудов появлялось базофильиое, гомогенное вещество, образующее несколько выступающие под эндотелием бляшки:, имели место очаговые повреждения средней оболочки с разрушением эластических волокон. Процесс заканчивался развитием артериосклероза с отложением извести в участках дистрофии.

ДИСТРОФИЧЕСКИ-СКЛЕРОТИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ СОСУДОВ, ПОЛУЧАЕМЫЕ С ПОМОЩЬЮ НЕКОТОРЫХ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ

(адреналин, никотин, тирамин, дифтерийный токсин, нитраты, высокомолекулярные белки)

Жозюэ (1903) показал, что после 16--20 внутривенных инъекций адреналина у кроликов развиваются значительные дистрофические изменения преимущественно в средней оболочке аорты, заканчивающиеся склерозом и в отдельных случаях -- аневризматическим расширением. Это наблюдение в дальнейшем было подтверждено многими исследователями. Эрб (1905) вводил кроликам в вену уха каждые 2--3 дня по 0,1--0,3 мг адреналина в 1% растворе; инъекции продолжались в течение нескольких недель и даже месяцев. Рженховский (1904) вводил кроликам внутривенно по 3 капли раствора адреналина 1: 1000; инъекции производились ежедневно, иногда с промежутками в 2--3 дня в течение 1,5-- 3 месяцев. Б. Д. Ивановский (1937) для получения адреналинового склероза вводил кроликам внутривенно ежедневно или через день раствор адреналина I: 20000 в количестве от 1 до 2 мл. Кролики получали до 98 инъекций. В результате длительных инъекций адреналина закономерно развиваются склеротические изменения в аорте и крупных сосудах. Поражается, главным образом, средняя оболочка, где развиваются очаговые некрозы с последующим развитием фиброза и кальцифи-кацией некротических участков.

Циглер (1905) наблюдал в ряде случаев утолщение интимы, иногда -- значительное. Могут возникать аневризматиче-ские расширения аорты. Участки склероза и кальцификации становятся заметны макроскопически уже после 16--20 инъекций. Значительные склеротические изменения развиваются также в почечных (Эрб), подвздошных, сонных (Циглер) артериях и во виутриорганных разветвлениях крупных артериальных стволов (Б.Д. Ивановский). Б.Д. Ивановский показал, что под влиянием многократных инъекций адреналина возникают существенные изменения и в мелких артериях и даже и капиллярах. Стенка последних утолщается, склерозируется и капилляры уже не прилежат, как в норме, непосредственo к паренхиматозным элементам органов, а отделены от них тонкой соединительнотканной прослойкой.

Изменения аорты, аналогичные описанным выше, могут быть получены у животных при повторных инъекциях н и к о т и н а. А. 3. Коздоба (1929) вводил в вену уха кроликам ежедневно в течение 76--250 дней по 1--2 мл раствора никотина (средняя дневная доза -- 0,02--1,5 мг). Наблюдалась гипертрофия сердца и дистрофические изменения артерии, сопровождающиеся аневризматическим расширением. У всех животных имело место значительное увеличение надпочечников. Э. А. Жебровский (1908) обнаружил некрозы средней оболочки аорты с последующей кальцификацией и склерозом у кроликов, которых он помещал ежедневно по 6--8 часов под колпак, заполненный табачным дымом. Опыты продолжались в течение 2--6 месяцев. К. К. Маслова (1956) отметила дистрофические изменения в стенке аорты после ежедневных внутривенных инъекций кроликам 0,2 мл 1 % раствора никотина в течение 115 дней. Бейли (1917) получил выраженные дистрофические изменения средней оболочки аорты и крупных артерий с некрозами и множественными аневризмами при ежедневных внутривенных введениях кроликам 0,02--0,03 мл д и фт е р и й н о г о токсина в течение 26 дней.

Дафф, Гамильтон и Мзгпер (1939) наблюдали развитие некротического артериита у кроликов под влиянием многократных инъекций тир амина (внутривенное введение 50-- 100 мг препарата в виде 1% раствора). Опыт продолжался в течение 106 дней. У большинства кроликов имели место выраженные изменения аорты, крупных артерий и артериол почек, сердца и головного мозга, причем в каждом отдельном случае обычно поражались сосуды не всех трех органов, а какого-либо одного. В аорте имели место некрозы средней оболочки, нередко весьма значительные; аналогичные изменения обнаруживались в крупных сосудах почек. В сердце, почках и головном мозгу наблюдался артериолоиекроз с последующим гиалн-иозом сосудистой степки. У некоторых кроликов в связи с артериолоиекрозом развилось массивное кровоизлияние в головном мозгу.

АОРТИТЫ, ПОЛУЧАЕМЫЕ ПУТЕМ МЕХАНИЧЕСКОГО ТЕРМИЧЕСКОГО И ИНФЕКЦИОННОГО ПОРАЖЕНИЯ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ

В целях изучения закономерностей течение воспалительных и репаративиых процессов в стенке аорты некоторые исследователи используют механическое повреждение сосуда. Прпор и Хартман (1956) после вскрытия брюшной полости отсепаро-вывают аорту и повреждают стеику путем прокола ее толстой иглой с острым, загнутым концом. Болдвин, Тейлор и Хесс (1950) повреждают стенку аорты путем кратковременного воздействия низкой температурой. Для этого аорта обнажается в брюшном отделе и к стенке прикладывается узкая трубка, в которую впускается углекислота. Стенка аорты замораживается в течение 10--60 секунд. В конце второй недели после замораживания, в связи с некрозом средней оболочки, развивается аневризма аорты. В половине случаев имеет место кальцификация поврежденных участков. Нередко происходит метаплаетическое образование кости и хряща. Последний появляется не ранее четвертой недели после повреждения, а кость -- чеpез 8 недель. А. Соловьев (1929) прижигал стенку аорты и Сонных артерий раскаленным термокаутером. Шлихтер (1946) Дли получения у собак некрозов аорты обжигал стенку ее с помощью горелки. Выраженные изменения внутренней оболочки (кровоизлияния, некрозы) в отдельных случаях обусловли разрыв сосуда. Если этого не происходило, развивался склероз стенки с обызвествлением и образованием мелких полостей. Н. Андриевич (1901) травмировал стенку артерий, прижигая ее раствором азотнокислого серебра; в ряде случаев после этого пораженный отрезок обертывался целлоидином, Который, раздражая стенку сосуда, делал повреждение более значительным.

Тальке (1902) получал гнойное воспаление стенки сосуда путем введения в окружающую клетчатку культуры стафилококка. Ранее Крок (1894) показал, что гнойный артериит возникает при внутривенном введении животным культуры микроорганизмов лишь в том случае, если предварительно производится повреждение стенки сосуда. Ф.М. Халецкая (1937) изучила динамику развития инфекционного аортита, развивающегося вследствие перехода воспалительного процесса с плевры па стенку аорты. Кроликам между 6 и 7 ребрами в плевральную полость вводилась фистульная трубка. Отверстие оставалось открытым в течение 3--5 дней, а в отдельных опытах в продолжении трех месяцев. Через 3--5 дней развивался фибрипозно-гнойный плеврит и эмпиема плевры. Часто наблюдался переход процесса на стенку аорты. В последней вначале возникали некрозы средней оболочки; они развивались раньше, чем воспалительный процесс распространялся на аорту, и, но мнению Ф.М. Халецкой, обусловливались вазомоторными расстройствами на почве интоксикации (первичая дистрофия и некрозы средней оболочки). Если нагноение распространялось па аорту, в воспалительный процесс последовательно вовлекались наружная, средняя и внутренняя оболочки с развитием вторичных некротических изменений.

Таким образом, процесс заканчивался склерозом сосудистой стенки с образованием мелких и крупных рубцов. Во внутренней оболочке наблюдался тромбоартериит, заканчивающийся утолщением и склерозом интимы.

Литература:

Аничков H.H. Beitr. pathol. Anat. u. allg. Pathol.. Bel 56, 1913.

Аничков II.II. Verh. d. deutsch, pathol. Ges., 20:149, 1925.

Аничков II.H. Вести, хпр. и потрап, обл., т. 16--17 кн 48--49 стр. 105, 1929.

Аничков II.П. Экспериментальные исследования по атеросклерозу. В кн.: Л. И. Абрикосов. Частная патолог, анатомия т 2 стр. 378, 1947.

Вальдес А.О. Арх. патолог., 5, 1951.

Валькер Ф.И. Экспериментальные данные о флебите, тромбозе и эмболии. Сб. трудов, пос.вящ. 40-летию деятельности В. Н. Шевкуненко, Л., 1937.

Вартапeтов Б.Л. Врач. дело, 1. 4 3. 1941.

Вартапетов Б.Л. Врач. дело. 11 -- 12. 848, 1946.

Виноградов С.А. Арх. патолог., 2, 1950.

Виноградов С.А. Арх. патолог., 1, 1955.

Виноградов С.А. Бюлл. эксп. бпол. и мед., 5, 1956.

Вишневская О.II. Всес. конф. патологоанат. Тезисы докл., Л. 1954.

Подобные документы

Причины атеросклеротической, сифилитической, расслаивающейся, травматической и артериальной ложной аневризмы. Расширение участка сосуда вследствие врожденного или приобретенного дефекта в строении сосудистой стенки. Морфология аневризмы грудной аорты.

презентация , добавлен 19.11.2014

Причины возникновения дефекта (разрыва) внутренней оболочки стенки аорты с последующим поступлением крови в дегенеративно измененный средний слой. Патогенез расслоений аорты, ее симптоматика. Консервативное лечение аневризмы аорты брюшной полости.

презентация , добавлен 09.11.2016

Острая расслаивающая аневризма аорты - катастрофическое поражение, некроз среднего слоя стенки аорты вследствие атеросклероза. Аневризмы грудной аорты, рентгенологического исследования грудной клетки. Растущие и перфоративные аневризмы брюшной полости.

реферат , добавлен 23.04.2009

Расслаивающая, атеросклеротическая и сифилитическая аневризмы аорты. Артериовенозный врожденный порок. Заболевания соединительной ткани. Последствия разрыва аневризм сосудов головного мозга, сердца. Симптомы заболевания, диагностика и методы лечения.

презентация , добавлен 13.09.2015

Травматические аневризмы брюшной аорты. Классификация аневризм брюшной аорты. Ряд синдромов косвенно указывают на аневризму брюшной аорты. Этапы протекания прорыва аневризмы в забрюшинное пространство. Характеристика факторов в течении заболевания.

реферат , добавлен 04.07.2010

Жалобы больного на момент курации. Перенесенные заболевания и эпидемиологический анамнез. Исследование магистральных сосудов и артериального пульса. Диагноз и его обоснование. Лечение атеросклероза аорты и стеноза правой общей подвздошной артерии.

история болезни , добавлен 25.02.2009

Воспаление аорты и отходящих от нее ветвей с развитием частичной или полной их облитерации. Распространенность артериита Такаясу среди мужчин и женщин. Патологическая анатомия и патогенез. Клиническая картина и диагностика синдрома дуги аорты.

презентация , добавлен 12.10.2011

Атеросклероз венечных артерий и аорты. Нестабильная стенокардия без подъема сегмента ST. Медикаментозная терапия и план лечения пациента. История жизни больного и настоящего заболевания. Исследование сосудов. Нервно-психическая сфера и органы чувств.

история болезни , добавлен 21.10.2014

Изучение жалоб и анамнеза жизни больного, обследование его систем и органов. Установление диагноза на основе результатов лабораторно-инструментальных методов исследования. Клиническая картина ишемической болезни сердца (ИБС) и атеросклероза, план лечения.

история болезни , добавлен 05.02.2013

Открытый артериальный (боталлов) проток, его значение. Коарктация аорты основная причина всех врожденных пороков сердца. Аномалии длины, размера или непрерывности аорты. Аортопульмональное окно, его причины и последствия. Аномальный дренаж легочных вен.

Первоначальный смысл понятия "атеросклероз", предложенного Маршаном в 1904 г., сводился лишь к двум типам изменений: скоплению жировых веществ в виде кашицеобразных масс во внутренней оболочке артерий (от греч. athere - каша) и собственно склерозу - соединительнотканному уплотнению стенки артерий (от греч. scleras - твердый). Современное толкование атеросклероза гораздо шире и включает в себя... "различные сочетания изменений интимы артерий, проявляющиеся в виде очагового отложения липидов, сложных соединений углеводов, элементов крови и циркулирующих в ней продуктов, образования соединительной ткани и отложения кальция" (определение ВОЗ).

Склеротически измененные сосуды (наиболее частая локализация - аорта, артерии сердца, мозга, нижних конечностей) отличаются повышенной плотностью и хрупкостью. Вследствие снижения эластических свойств они не в состоянии адекватно изменять свой просвет в зависимости от потребности органа или ткани в кровоснабжении.

Первоначально функциональная неполноценность склеротически измененных сосудов, а следовательно, органов и тканей обнаруживается только при предъявлении к ним повышенных требований, т. е. при увеличении нагрузки. Дальнейшее прогрессирование атеросклеротического процесса может привести к снижению работоспособности и в состоянии покоя.

Сильная степень атеросклеротического процесса, как правило, сопровождается сужением и даже полным закрытием просвета артерий. При медленном склерозировании артерий в органах с нарушенным кровоснабжением происходят атрофические изменения с постепенным замещением функционально активной паренхимы соединительной тканью.

Быстрое сужение или полное перекрытие просвета артерии (в случае тромбоза, тромбоэмболии или кровоизлияния в бляшку) ведет к омертвению участка органа с нарушенным кровообращением, т. е. к инфаркту. Инфаркт миокарда - наиболее часто встречающееся и наиболее грозное осложнение атеросклероза венечных артерий.

Экспериментальные модели. В 1912 г. Н. Н. Аничков и С. С. Халатов предложили способ моделирования атеросклероза у кроликов путем введения внутрь холестерина (через зонд или посредством примешивания к обычному корму). Выраженные атеросклеротические изменения развивались через несколько месяцев при ежедневном применении 0,5 - 0,1 г холестерина на 1 кг массы тела. Как правило, им сопутствовало повышение уровня холестерина в сыворотке крови (в 3 - 5 раз по сравнению с исходным уровнем), что явилось основанием для предположения о ведущей патогенетической роли в развитии атеросклероза гиперхолестеринемии . Эта модель легко воспроизводима не только у кроликов, но и у кур, голубей, обезьян, свиней.

У собак и крыс, резистентных к действию холестерина, атеросклероз воспроизводится путем комбинированного влияния холестерина и метилтиоурацила, который подавляет функцию щитовидной железы. Такое сочетание двух факторов (экзогенного и эндогенного) ведет к длительной и резкой гиперхолестеринемии (свыше 26 ммоль/л - 100 мг%). Добавление к пище сливочного масла и солей желчных кислот также способствует развитию атеросклероза.

У кур (петухов) экспериментальный атеросклероз аорты развивается после длительного (4 - 5 мес) воздействия диэтилстильбэстролом. В этом случае атеросклеротические изменения появляются на фоне эндогенной гиперхолестеринемии, возникающей вследствие нарушения гормональной регуляции обмена веществ.

Этиология. Приведенные экспериментальные примеры, а также наблюдение над спонтанным атеросклерозом человека, его эпидемиологией свидетельствуют о том, что данный патологический процесс развивается вследствие комбинированного действия ряда факторов (средовых, генетических, пищевых). В каждом отдельном случае на первый план выступает какой-нибудь один из них. Различают факторы, вызывающие атеросклероз, и факторы, способствующие его развитию.

На рис. 19.12 приведен перечень основных этиологических факторов (факторов риска) атерогенеза. Часть из них (наследственность, пол, возраст) относятся к эндогенным. Они проявляют свое действие с момента рождения (пол, наследственность) или на определенном этапе постнатального онтогенеза (возраст). Другие факторы относятся к экзогенным. С их действием организм человека сталкивается в самые различные возрастные периоды.

Роль наследственного фактора в возникновении атеросклероза подтверждают статистические данные о высокой частоте ишемической болезни сердца в отдельных семьях, а также у однояйцевых близнецов. Речь идет о наследственных формах гиперлипопротеидемии, генетических аномалиях клеточных рецепторов к липопротеидам.

Пол. В возрасте 40 - 80 лет атеросклерозом и инфарктом миокарда атеросклеротической природы мужчины болеют чаще, чем женщины (в среднем в 3 - 4 раза). После 70 лет заболеваемость атеросклерозом среди мужчин и женщин примерно одинакова. Это свидетельствует о том, что заболеваемость атеросклерозом среди женщин приходится на более поздний период. Указанные различия связаны, с одной стороны, с более низким исходным уровнем холестерина и содержанием его в основном во фракции неатерогенных а-липопротеидов сыворотки крови женщин, а с другой - с антисклеротическим действием женских половых гормонов. Снижение функции половых желез в связи с возрастом или по какой-либо другой причине (удаление яичников, их облучение) обусловливает увеличение в сыворотке крови уровня холестерина и резкое прогрессирование атеросклероза.

Предполагают, что защитное действие эстрогенов сводится не только к регуляции содержания холестерина в сыворотке крови, но и других видов обмена в артериальной стенке, в частности окислительного. Такое антисклеротическое действие эстрогенов проявляется преимущественно по отношению к венечным сосудам.

Возраст. Резкое увеличение частоты и тяжести атеросклеротического поражения сосудов в связи с возрастом, особенно заметное после 30 лет (см. рис. 19.12 ), породило у некоторых исследователей представление о том, что атеросклероз - функция возраста и является исключительно биологической проблемой [Давыдовский И. В., 1966]. Этим объясняется пессимистическое отношение к практическому решению проблемы в перспективе. Большинство исследователей, однако, придерживаются мнения, что возрастные и атеросклеротические изменения сосудов - это различные формы артериосклероза, особенно на поздних стадиях их развития, но возрастные изменения сосудов способствуют его развитию. Способствующее атеросклерозу действие возраста проявляется в виде местных структурных, физико-химических и биохимических изменений артериальной стенки и общих нарушений обмена веществ (гиперлипемия, гиперлипопротеидемия, гиперхолестеринемия) и его регуляции.

Избыточное питание. Экспериментальные исследования Н. Н. Аничкова и С. С. Халатова позволили предположить важность этиологической роли в возникновении спонтанного атеросклероза избыточного питания, в частности, избыточного поступления пищевых жиров. Опыт стран с высоким жизненным уровнем убедительно доказывает, что чем больше удовлетворяется потребность в энергии за счет животных жиров и содержащих холестерин продуктов, тем выше содержание холестерина в крови и процент заболеваемости атеросклерозом. Напротив, в странах, где на долю жиров животного происхождения приходится незначительная часть энергетической ценности суточного рациона (около 10%), заболеваемость атеросклерозом низкая (Япония, Китай).

В соответствии с разработанной в США программой, основанной на этих фактах, уменьшение потребления жиров с 40% от общего калоража до 30% к 2000 г. должно снизить смертность от инфаркта миокарда на 20 - 25%.

Стресс. Заболеваемость атеросклерозом выше среди людей "стрессовых профессий", т. е. профессий, требующих длительного и сильного нервного напряжения (врачи, учителя, преподаватели, работники управленческого аппарата, летчики и др.).

В целом заболеваемость атеросклерозом выше среди городского населения по сравнению с сельским. Это может быть объяснено тем, что в условиях большого города человек чаще подвергается нейрогенным стрессовым влияниям. Эксперименты подтверждают возможную роль нервно-психического стресса в возникновении атеросклероза. Сочетание диеты, содержащей большое количество жиров, с нервным напряжением должно рассматриваться как неблагоприятное.

Гиподинамия. Малоподвижный образ жизни, резкое уменьшение физической нагрузки (гиподинамия), свойственные человеку второй половины XX в., - еще один важный фактор атерогенеза. В пользу этого положения свидетельствуют меньшая заболеваемость атеросклерозом среди работников физического труда и большая - у лиц, занимающихся умственным трудом; более быстрая нормализация уровня холестерина в сыворотке крови после избыточного поступления его извне под действием физической нагрузки.

В эксперименте обнаружены выраженные атеросклеротические изменения в артериях кроликов после помещения их в специальные клетки, значительно уменьшающие их двигательную активность. Особенную атерогенную опасность представляет сочетание малоподвижного образа жизни и избыточного питания.

Интоксикация . Влияние алкоголя, никотина, интоксикация бактериального происхождения и интоксикация, вызванная различными химическими веществами (фториды, СO, H 2 S, свинец, бензол, соединения ртути), также являются факторами, способствующими развитию атеросклероза. В большинстве рассмотренных интоксикаций отмечались не только общие нарушения жирового обмена, свойственные атеросклерозу, но и типичные дистрофические и инфильтративно-пролиферативные изменения в артериальной стенке.

Артериальная гипертензия самостоятельного значения фактора риска, по-видимому, не имеет. Об этом свидетельствует опыт стран (Япония, Китай), население которых часто болеет гипертонической болезнью и редко - атеросклерозом. Однако повышенное артериальное давление приобретает значение способствующего развитию атеросклероза

фактора в комбинации с другими, особенно если оно превышает 160/90 мм рт. ст. Так, при одинаковом уровне холестерина заболеваемость инфарктом миокарда при гипертензии в пять раз выше, чем при нормальном артериальном давлении. В эксперименте на кроликах, в пищу которых добавляли холестерин, атеросклеротические изменения развиваются быстрее и достигают большей степени на фоне гипертензии.

Гормональные нарушения, болезни обмена веществ. В некоторых случаях атеросклероз возникает на фоне предшествующих гормональных нарушений (сахарный диабет, микседема, понижение функции половых желез) или болезней обмена веществ (подагра, ожирение, ксантоматоз, наследственные формы гиперлипопротеидемии и гиперхолестеринемии). Об этиологической роли гормональных нарушений в развитии атеросклероза свидетельствуют и приведенные выше опыты по экспериментальному воспроизведению этой патологии у животных путем влияния на эндокринные железы.

Патогенез. Существующие теории патогенеза атеросклероза можно свести к двум, принципиально отличающимся по своим ответам на вопрос: что первично, а что вторично при атеросклерозе, другими словами, что является причиной, а что следствием - липоидоз внутренней оболочки артерий или дегенеративно-пролиферативные изменения последней. Этот вопрос впервые был поставлен Р. Вирховым (1856). Он же первый и ответил на него, указав, что "при всех условиях процесс, вероятно, начинается с определенного разрыхления соединительнотканного основного вещества, из которого большей частью состоит внутренний слой артерий".

С тех пор и берет начало представление немецкой школы патологов и ее последователей в других странах, согласно которому при атеросклерозе первоначально развиваются дистрофические изменения внутренней оболочки стенки артерий, а отложение липидов и солей кальция - явление вторичного порядка. Преимуществом данной концепции является то, что она в состоянии объяснить развитие спонтанного и экспериментального атеросклероза как в тех случаях, когда имеются выраженные нарушения холестеринового обмена, так и при их отсутствии. Первостепенную роль авторы указанной концепции отводят артериальной стенке, т. е. субстрату, который непосредственно вовлекается в патологический процесс. "Атеросклероз является не только и даже не столько отражением общих обменных сдвигов (лабораторно они могут быть даже неуловимы), сколько производным собственных структурных, физических и химических превращений субстрата артериальной стенки... Первичный фактор, ведущий к атеросклерозу, лежит именно в самой артериальной стенке, в ее структуре и в ее энзимной системе" [Давыдовский И. В., 1966].

В противоположность этим взглядам со времени опытов Н. Н. Аничкова и С. С. Халатова, главным образом благодаря исследованиям отечественных и американских авторов, успешно развивается концепция о роли в развитии атеросклероза общих метаболических нарушений в организме, сопровождающихся гиперхолестеринемией, гипер- и дислипопротеидемией. С этих позиций, атеросклероз - следствие первичной диффузной инфильтрации липидов, в частности холестерина, в неизмененную внутреннюю оболочку артерий. Дальнейшие изменения в сосудистой стенке (явления мукоидного отека, дистрофические изменения волокнистых структур и клеточных элементов подэндотелиального слоя, продуктивные изменения) развиваются в связи с наличием в ней липидов, т. е. являются вторичными.

Первоначально ведущая роль в повышении уровня липидов, особенно холестерина, в крови приписывалась алиментарному фактору (избыточному питанию), что дало название и соответствующей теории возникновения атеросклероза - алиментарной . Однако очень скоро ее пришлось дополнить, так как стало очевидным, что не все случаи атеросклероза можно поставить в причинную связь с алиментарной гиперхолестеринемией. Согласно комбинационной теории Н. Н. Аничкова, в развитии атеросклероза, кроме алиментарного фактора, имеют значение эндогенные нарушения липидного обмена и его регуляции, механическое влияние на стенку сосуда, изменения артериального давления, главным образом его повышение, а также дистрофические изменения в самой артериальной стенке. В этой комбинации причин и механизмов атерогенеза одни (алиментарная и/или эндогенная гиперхолестеринемия) играют роль инициального фактора. Другие либо обеспечивают увеличенное поступление холестерина в стенку сосуда, либо уменьшают его экскрецию из нее через лимфатические сосуды.

В крови холестерин содержится в составе хиломикронов (мелкодисперсных частиц, не растворенных в плазме) и липопротеидов - надмолекулярных гетерогенных комплексов триглицеридов, эфиров холестерина (ядро), фосфолипидов, холестерина и специфических белков (апопротеиды: АПО А, В, С, Е), образующих поверхностный слой. Существуют определенные отличия липопротеидов по размерам, соотношению ядра и оболочки, качественному составу и атерогенности.

Выделены 4 основные фракции липопротеидов плазмы крови в зависимости от плотности и электрофоретической подвижности.

Обращает на себя внимание высокое содержание белка и низкое - липидов во фракции липопротеидов высокой плотности (ЛПВП - α-липопротеиды) и, наоборот, низкое содержание белка и высокое - липидов во фракциях хиломикронов, липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП - пре- β -липопротеиды) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП - β-липопротеиды).

Таким образом, липопротеиды плазмы крови осуществляют доставку синтезированных и полученных с пищей холестерина и триглицеридов к местам их использования и депонирования.

ЛПВП оказывают антиатерогенное действие путем обратного транспорта холестерина из клеток, в том числе из сосудов, к печени с последующим выведением из организма в форме желчных кислот. Остальные фракции липопротеидов (особенно ЛПНП) являются атерогенными, обусловливая избыточное накопление холестерина в стенке сосудов.

В табл. 5 приведена классификация первичных (генетически обусловленных) и вторичных (приобретенных) гиперлипопротеидемий с той или иной степенью выраженности атерогенного действия. Как следует из таблицы, в развитии атероматозных изменений сосудов основную роль играют ЛПНП и ЛПОНП, их повышенная концентрация в крови, избыточное поступление в интиму сосудов.

Избыточный транспорт ЛПНП и ЛПОНП в сосудистую стенку прошествует повреждению эндотелия.

В соответствии с концепцией американских исследователей И. Голдстайна и М. Брауна, ЛПНП и ЛПОНП в клетки поступают путем взаимодействия со специфическими рецепторами (АПО В, Е-реиепторы-гликопротеиды), после чего происходит их эндоцитозный захват и слияние с лизосомами. При этом ЛПНП расщепляются на белки и эфиры холестерина. Белки расщепляются на свободные аминокислоты, которые покидают клетку. Эфиры холестерина подвергаются гидролизу с образованием свободного холестерина, который поступает из лизосом в цитоплазму с последующим использованием для тех или иных целей (образование мембран, синтез стероидных гормонов и т. д.). Важно, что этот холестерин угнетает его синтез из эндогенных источников, при избытке образует "запасы" в форме эфиров холестерина и жирных кислот, но, самое главное, по механизму обратной связи угнетает синтез новых рецепторов для атерогенных липопротеидов и их дальнейшее поступление в клетку. Наряду с регулируемым рецепторопосредованным механизмом транспорта ЛП, обеспечивающим внутренние потребности клеток в холестерине, описан межэндотелиальный транспорт, а также так называемый нерегулируемый эндоцитоз, который представляет собой трансцеллюлярный, в том числе трансэндотелиальный везикулярный транспорт ЛПНП и ЛПОНП с последующим экзоцитозом (в интиму артерий из эндотелия, макрофагов, гладкомышечных клеток).

С учетом изложенных представлений механизм начального этапа атеросклероза , характеризующегося избыточным накоплением липидов в интиме артерий, может быть обусловлен:

1. Генетической аномалией рецептор-опосредованного эндоцитоза ЛПНП (отсутствие рецепторов - менее 2% от нормы, уменьшение их числа - 2 - 30% от нормы). Наличие таких дефектов обнаружено при семейной гиперхолестеринемии (гипербеталипопротеидемия II А типа) у гомо- и гетерозигот. Выведена линия кроликов (Ватанабе) с наследственным дефектом рецепторов к ЛПНП.

2. Перегрузкой рецепторопосредованного эндоцитоза при алиментарной гиперхолестеринемии. И в том, и в другом случае наступает резкое усиление нерегулируемого эндоцитозного захвата частиц ЛП эндотелиальными клетками, макрофагами и гладкомышечными клетками стенки сосудов вследствие выраженной гиперхолестеринемии.

3. Замедлением удаления атерогенных липопротеидов из стенки сосудов через лимфатическую систему в связи с гиперплазией, гипертензией, воспалительными изменениями.

Существенный дополнительный момент - различные превращения (модификации) липопротеидов в крови и сосудистой стенке. Речь идет об образовании в условиях гиперхолестеринемии аутоиммунных комплексов ЛП - IgG в крови, растворимых и нерастворимых комплексов ЛП с гликозаминогликанами, фибронектином, коллагеном и эластином в сосудистой стенке (А. Н. Климов, В. А. Нагорнев).

По сравнению с нативными ЛП захват модифицированных ЛП клетками интимы, в первую очередь макрофагами (с помощью нерегулируемых холестерином рецепторов), резко возрастает. Это, как полагают, является причиной превращения макрофагов в так называемые пенистые клетки, которые составляют морфологическую основу стадии липидных пятен и при дальнейшем прогрессировании - атером . Миграция кровяных макрофагов в интиму обеспечивается с помощью моноцитарного хемотаксического фактора, образующегося под действием ЛП и интерлейкина-1, который выделяется из самих моноцитов.

На заключительном этапе формируются фиброзные бляшки как ответ гладкомышечных клеток, фибробластов и макрофагов на повреждение, стимулируемый факторами роста тромбоцитов, эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток, а также стадия осложненных поражений - кальцификация , тромбообразование и др. (рис. 19.13 ).

Приведенные выше концепции патогенеза атеросклероза имеют свои сильные и слабые стороны. Наиболее ценным достоинством концепции общих метаболических нарушений в организме и первичного липоидоза артериальной стенки является наличие экспериментальной холестериновой модели. Концепция первичного значения местных изменений в артериальной стенке, несмотря на то что была высказана более 100 лет назад, пока не имеет убедительной экспериментальной модели.

Как видно из изложенного, в целом они могут дополнять друг друга.

Рассмотрим особо проблему моделирования атеросклероза. Экспериментальная модель последнего показательна во многих отношениях.

Кролику, травоядному животному, вводится в желудочно-кишечный тракт в течение длительного периода огромное количество холестерина, т. е. фактически чуждого для него продукта питания. Но ведь на протяжении всей истории человечества продукты, содержащие холестерин, были нормальными ингредиентами питания. Огромное значение холестерина для многообразных функций организма отражается также в способности последнего синтезировать холестерин независимо от диеты, местом синтеза является, в частности, артериальная система, т. е. стенки артерий.

Чуждый для кролика продукт питания — холестерин — наводняет кровь и как инородное химическое тело, не имеющее в организме кролика адекватных ферментных систем, расщепляющих холестерин, или органов, способных выделить холестерин во внешнюю среду, в изобилии откладывается в ретикулоэндотелиальной системе и в артериальной системе, проходя ее эндотелиальный барьер. Такова общая судьба крупномолекулярных соединений (типа метилцеллюлозы, пектина, поливинилового алкоголя), не расщепляемых средствами организма и не выделяемых им.

Следовательно, с общетеоретических позиций, определяющих сущность всякой модели, получаемый у кроликов феномен имеет лишь внешнее сходство с артериосклерозом человека. Это сходство морфологическое, химическое, но не этиологическое (экологическое) и не патогенетическое.

Кроличья модель атеросклероза является, прежде всего, результатом неадекватного питания. Она не может, поэтому рассматриваться как модель человеческого атеросклероза и как модель обменных нарушений холестеринового обмена, хотя бы потому, что отложения чужеродных веществ не могут быть документацией нарушения обмена тех же веществ, так же как, например, отложения свинца в костях не документируют нарушений свинцового обмена.

И последнее: при атеросклерозе человека вопрос о нарушении холестеринового обмена решается скорее отрицательно.

Сказанное не исключает большого познавательного значения той же модели.

Последняя учит, что сосудистые барьеры — очень условное понятие и что через них могут свободно проходить крупномолекулярные соединения даже вне специальных дизорий, т. е. таких форм проницаемости сосудистых стенок, какие имеют место при отеках, воспалении. Модель подчеркивает также значение артериальной системы в улавливании всех циркулирующих химических соединений, вообще чуждых для организма или ставших таковыми в процессе, например, денатурации белковых тел (амилоидоз, гиалиноз).

Методологически важная сторона той же модели заключается еще в том, что в ней вскрывается опасность односторонних суждений, в данном случае основанных на чисто морфологической документации.

«Проблема причинности в медицине», И.В.Давыдовский

История экспериментального моделирования болезней поучительна во многих отношениях и прежде всего для решения принципиальных вопросов, связанных с этиологией. Она поучительна также и в плане общей методологии биологического эксперимента, его теоретических основ и практических выводов из него. Необходимо отдавать отчет в том, что всякая модель является известным упрощением, лишь более или менее наглядной копией оригинала, какой-то…

Всякий опыт является «насильственным испытанием природы» (И. Мюллер, Muller), ее законов. Сама «природа не нарушает своих законов» (Леонардо Да Винчи). Однако всякий опыт, всякое моделирование (инфекции, рака, гипертонии и т. д.) неизбежно сопряжено с каким-то нарушением законов и нередко с искажением последних, поскольку закон еще не известен экспериментатору и в основе соответствующих поисков лежат подчас…

Абсолютно решающего эксперимента, по-видимому, не существует, особенно в биологии, где так много неизвестных величин, затрудняющих постановку надежно контролируемого эксперимента. Если речь идет о теории, то эксперимент «не может полностью и окончательно подтвердить» ее потому, что «один и тот же результат может следовать из разных теорий». С наибольшей и все же с неабсолютной точностью эксперимент может…

Эксперимент должен отталкиваться от практики наблюдения и от тех теоретических построений которые эта практика порождает. Другими словами, сначала наблюдение, потом обобщающие мысли и идеи, из наблюдений вытекающие, и, наконец, моделирование. Следовательно, «необходимость эксперимента» вытекает из практического опыта, когда возникают и идеи и вопросы, как исходная точка для опыта (С. П. Боткин). Экспериментальный метод сам по…

Искусственное введение пневмококков кролику и получение у него пневмонии формально говорит о пневмококке как о причине инфекции. Однако хорошо известно, что пневмония обычно возникает спонтанно, т. е. аутоинфекционно, без какого-либо экзогенного заражения. Очевидно, что и сделанное заключение о пневмококке как причине или «главной причине» пневмонии годится только для указанной постановки опыта, т. е. для данной…

Рекомендованный список диссертаций

Аутоантитела к модифицированным липопротеинам человека и их роль в атерогенезе 2005 год, кандидат биологических наук Жданова, Ольга Юрьевна

Идиотип-антиидиотипические взаимодействия как механизм индукции и развития аутоиммунных реакций 2009 год, доктор биологических наук Бедулева, Любовь Викторовна

Антитела к нейромедиаторам в механизмах стрессорных поведенческих реакций 2013 год, доктор медицинских наук Умрюхин, Алексей Евгеньевич

Похожие диссертационные работы по специальности «Клиническая иммунология, аллергология», 14.03.09 шифр ВАК

О возможности применения иммуномодуляторов для коррекции алкогольной мотивации 2005 год, кандидат биологических наук Кушнир, Екатерина Александровна

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Фомина, Ксения Владимировна

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Фомина, Ксения Владимировна, 2013 год

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Подобные документы