Προσδιορισμός βιοϊσοδυναμίας φαρμάκων. Θεραπευτική ισοδυναμία. National Society for Evidence-Based Pharmacotherapy κατακόρυφο μενού Η βιολογική ισοδυναμία των φαρμάκων ορίζεται ως

Οι οδοί χορήγησης των φαρμακευτικών ουσιών μας επιτρέπουν να προσεγγίσουμε τον ορισμό μιας τέτοιας έννοιας όπως η βιοϊσοδυναμία. Είναι λογικό να προσδιορίζεται μόνο για φάρμακα που έχουν συστηματική επίδραση. Το πρόβλημα της βιοϊσοδυναμίας σχετίζεται στενά με την εμφάνιση γενόσημων φαρμάκων. Όπως έδειξε μια ανάλυση της φαρμακευτικής αγοράς σε πολλές χώρες, σημαντικό μέρος του κύκλου εργασιών δεν είναι πρωτότυπα προϊόντα, αλλά φθηνότερα αντίγραφα ή ανάλογά τους (τα λεγόμενα γενόσημα ή γενόσημα). Στις ΗΠΑ, τα γενόσημα αντιπροσωπεύουν περισσότερο από το 12% των πωλήσεων φαρμάκων· στις χώρες της Δυτικής Ευρώπης το ποσοστό αυτό κυμαίνεται από 30 έως 60%, στη Ρωσία - έως και 90%83.
Ένας από τους πρώτους νόμους που ρυθμίζουν την παραγωγή γενόσημων φαρμάκων μπορεί να θεωρηθεί ο νόμος που εγκρίθηκε το 1938 στις ΗΠΑ53. Ο πρώτος σύγχρονος ορισμός αυτού του όρου προτάθηκε στη Γαλλία το 1986. Τα γενόσημα νοήθηκαν ως «αντίγραφα του αρχικού φαρμάκου, η παραγωγή και η εμπορία του οποίου είναι δυνατή μετά τη λήξη του διπλώματος ευρεσιτεχνίας που προστατεύει το καινοτόμο φάρμακο»84. Αργότερα, εισήχθη μια διευκρίνιση: «Φάρμακο από συγκεκριμένο κατασκευαστή που είναι ουσιαστικά παρόμοιο με το αρχικό προϊόν, παρουσιάζεται στην ίδια δοσολογική μορφή και έχει την ίδια ποιοτική και ποσοτική σύνθεση δραστικών συστατικών και βιοϊσοδυναμία με το αρχικό προϊόν»85.
Ωστόσο, είναι προφανές ότι αυτές οι απαιτήσεις σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να είναι ανεπαρκείς για τον προσδιορισμό της θεραπευτικής ισοδυναμίας δύο φαρμάκων.
Ένας από τους κοινούς ορισμούς της έννοιας «γενόσημο» είναι ότι πρόκειται για φάρμακο που έχει καταχωριστεί βάσει ενός ελλιπούς φακέλου (σύνολο εγγράφων καταχώρισης). Με άλλα λόγια, στην παγκόσμια πρακτική, τα γενόσημα στη συντριπτική πλειοψηφία των περιπτώσεων δεν ελέγχονται στην κλινική. Στο πρόσφατο παρελθόν, η άδεια χρήσης τους γινόταν με βάση την υπόθεση: «Εάν η σύνθεση και η μορφή δοσολογίας του αναπαραγόμενου φαρμάκου είναι πολύ παρόμοια με εκείνα του αρχικού, τότε οι θεραπευτικές ιδιότητες θα πρέπει επίσης να είναι παρόμοιες». Ωστόσο, με την πάροδο του χρόνου, οι απαιτήσεις που σχετίζονται με την επιβεβαίωση της θεραπευτικής ισοδυναμίας των γενόσημων φαρμάκων με τα καινοτόμα ανάλογα τους έχουν γίνει πιο αυστηρές, δηλ. φάρμακα που έχουν υποβληθεί σε κλινική αξιολόγηση. Διακρίνονται οι ακόλουθοι τύποι ισοδυναμίας:

Φαρμακευτική - πλήρης αναπαραγωγή από γενόσημο φάρμακο της σύνθεσης και της δοσολογικής μορφής του αρχικού φαρμάκου. Επιπλέον, φάρμακα που έχουν φαρμακευτική ισοδυναμία μπορεί να έχουν διαφορετική βιοδιαθεσιμότητα, δηλ. θεραπευτικά αποτελέσματα.
Φαρμακοκινητική (βιοϊσοδυναμία) - ομοιότητα φαρμακοκινητικών παραμέτρων.

Θεραπευτικό - η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του γενόσημου φαρμάκου στη φαρμακοθεραπεία είναι παρόμοια με το αρχικό φάρμακο.

Ο όρος «βιοϊσοδυναμία» χρησιμοποιείται ευρύτερα για τον προσδιορισμό της ομοιότητας ενός γενόσημου φαρμάκου με το αρχικό φάρμακο. Η σημασία του προσδιορισμού της βιοϊσοδυναμίας οφείλεται στις ακόλουθες εκτιμήσεις86:

Τα πρωτότυπα φάρμακα που παράγονται από γνωστές φαρμακευτικές εταιρείες κατασκευάζονται σύμφωνα με τις απαιτήσεις Καλών Ιατρικών Πρακτικών (GMP). έχουν γενικά υποβληθεί σε εκτεταμένες κλινικές δοκιμές. Η συμμόρφωση με τις απαιτήσεις GMP μπορεί να είναι δύσκολο να καθοριστεί για γενόσημα φάρμακα και οι κλινικές δοκιμές για αυτά τα φάρμακα είναι σπάνιες.
Το κόστος των πρώτων υλών για γενόσημα φάρμακα είναι περίπου το 50% του κόστους παραγωγής, το οποίο μπορεί να ωθήσει τους αδίστακτους κατασκευαστές να αναζητήσουν φθηνότερες (και χαμηλότερης ποιότητας) πρώτες ύλες. Το πρόσθετο κόστος υλικών για την παραγωγή γενόσημων φαρμάκων μπορεί να σχετίζεται με τη γεωγραφική απόσταση από τους κατασκευαστές πρώτων υλών υψηλής ποιότητας.
Κατά τη δημιουργία γενόσημων φαρμάκων, είναι απαραίτητο να απαιτείται η διατήρηση της αρχικής σύνθεσης των εκδόχων, η οποία, ωστόσο, δεν είναι πάντα γνωστή. Η χρήση εκδόχων σε γενόσημα φάρμακα ρυθμίζεται με βάση τις συστάσεις του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας87, 88.

Ανεξάρτητα από τον κατασκευαστή, οι ακόλουθες απαιτήσεις πρέπει να ισχύουν για τα γενικά έντυπα με τον ίδιο τρόπο όπως και για τα γνήσια προϊόντα:

ποιότητα;
αποδοτικότητα;
ασφάλεια.

Εάν προκύψουν θετικά αποτελέσματα βιοϊσοδυναμίας, θεωρείται ότι δεν απαιτούνται εκτενείς κλινικές δοκιμές, καθώς η θεραπευτική δράση του δραστικού συστατικού του γενόσημου φαρμάκου είναι γνωστή και αντιστοιχεί σε αυτή του αρχικού φαρμάκου89. Μια μελέτη βιοϊσοδυναμίας καθιστά δυνατή την «εξίσωση των δικαιωμάτων» ενός πρωτότυπου ακριβού φαρμακευτικού προϊόντος και ενός φθηνού γενόσημου φαρμάκου90.
Θα πρέπει να σημειωθεί ότι επί του παρόντος υπάρχουν διαφορετικές μέθοδοι για τον προσδιορισμό της βιοϊσοδυναμίας των φαρμάκων, που αναπτύχθηκαν από τη Φαρμακολογική Επιτροπή του Υπουργείου Υγείας της Ρωσικής Ομοσπονδίας91, την FDA92 των ΗΠΑ, τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας, τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό για την Αξιολόγηση των Φαρμάκων93, καθώς και άλλα διεθνή και εθνικά έγγραφα.
Σύμφωνα με τις απαιτήσεις της Φαρμακολογικής Επιτροπής του Ρωσικού Υπουργείου Υγείας, «δύο φάρμακα είναι βιοϊσοδύναμα εάν παρέχουν την ίδια βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου». Παρόμοιες απαιτήσεις δίνει και το Σκανδιναβικό Ιατρικό Συμβούλιο94. Προφανώς τέτοια

το σκεύασμα δεν επαρκεί, καθώς δεν λαμβάνει υπόψη τον χρόνο επίτευξης της μέγιστης συγκέντρωσης ή τον ρυθμό αποβολής των φαρμάκων. Ένας πιο αυστηρός ορισμός δίνεται από τον ΠΟΥ: «Δύο φαρμακευτικά προϊόντα είναι βιοϊσοδύναμα εάν είναι φαρμακευτικά ισοδύναμα και οι παράμετροι βιοδιαθεσιμότητας τους (ρυθμός και έκταση διαθεσιμότητας) μετά τη χορήγηση στην ίδια μοριακή δόση είναι παρόμοιες σε τέτοιο βαθμό που τα αποτελέσματά τους μπορεί να είναι αναμένεται να είναι ουσιαστικά το ίδιο». Παρόμοιες απαιτήσεις επιβάλλονται από τον FDA, με τη βιοϊσοδυναμία να ελέγχεται χρησιμοποιώντας μια μη-μοντελή μέθοδο απευθείας από τις φαρμακοκινητικές καμπύλες (Εικ. 1.31). Λαμβάνονται υπόψη οι ακόλουθες παράμετροι95:

Η AUC0-t είναι η περιοχή κάτω από τη φαρμακοκινητική καμπύλη από τη στιγμή της χορήγησης του φαρμακολογικού φαρμάκου έως το χρόνο t.
AUC0-™ - περιοχή κάτω από τη φαρμακοκινητική καμπύλη από τη στιγμή της χορήγησης του φαρμακολογικού φαρμάκου μέχρι τη στιγμή

(άπειρο);

την τιμή της μέγιστης συγκέντρωσης St,^ και τον χρόνο επίτευξής της T^^;
βιοδιαθεσιμότητα, που υπολογίζεται ως ο λόγος των περιοχών κάτω από τις φαρμακοκινητικές καμπύλες (βλ. Εικ. 1.9).

Ρύζι. 1.31. Παραδείγματα φαρμακοκινητικών καμπυλών βιοϊσοδύναμων (α) και μη βιοϊσοδύναμων (β) για το αρχικό φάρμακο (1) και το γενόσημο (2)
Όπως προκύπτει από τις παραπάνω απαιτήσεις, λαμβάνεται υπόψη όχι μόνο η πρόσληψη, αλλά και η απέκκριση του φαρμακολογικού φαρμάκου.
Οι οδηγίες βιοϊσοδυναμίας του FDA δίνουν μεγάλη έμφαση στον σχεδιασμό της μελέτης. Η σχεδίαση πραγματοποιείται σε ένα σχέδιο crossover AB/BA σύγκρισης διπλής-τυφλής, κατά ζεύγη. Τόσο η επίδραση μιας μόνο ένεσης του φαρμάκου όσο και η επίδραση της μακροχρόνιας θεραπείας μελετώνται.
Οι οδηγίες του ΠΟΥ για τον προσδιορισμό της εναλλαξιμότητας παρόμοιων φαρμάκων που διατίθενται από διαφορετικές πηγές (τα λεγόμενα φάρμακα πολλαπλών πηγών) σημειώνουν ότι η βιοϊσοδυναμία χρησιμοποιείται συχνότερα για την επιβεβαίωση της θεραπευτικής ισοδυναμίας. Ταυτόχρονα, είναι επίσης δυνατές και άλλες προσεγγίσεις.

Ναί. Ειδικότερα, αυτό μπορεί να περιλαμβάνει συγκριτικό προσδιορισμό φαρμακοδυναμικών χαρακτηριστικών (δηλ. φαρμακολογικές ιδιότητες, π.χ. διάταση της κόρης, αλλαγές στον καρδιακό ρυθμό ή την αρτηριακή πίεση), περιορισμένες συγκριτικές κλινικές δοκιμές, δοκιμές in vitro, για παράδειγμα, προσδιορισμό της διαλυτότητας της δοσολογικής μορφής ( δοκιμή διάλυσης), συμπεριλαμβανομένης της μορφής προφίλ διαλυτότητας που έχει καθοριστεί σε πολλά σημεία. Ωστόσο, η συνέπεια των αποτελεσμάτων που λαμβάνονται in vitro και in vivo καθορίζεται σε μικρότερο βαθμό από τη διαλυτότητα των φαρμάκων στο νερό και σε μεγαλύτερο βαθμό από τη διαπερατότητά τους μέσω του τοιχώματος του λεπτού εντέρου (Πίνακας 1.22), επομένως υπάρχει «χρυσός κανόνας» ουσιών των οποίων η διαπερατότητα είναι καλά μελετημένη (Πίνακας 1.23).
Πίνακας 1.22. Συσχέτιση βιοφαρμακευτικών παραμέτρων σε πειράματα in vitro και in vivo για φάρμακα με άμεση απελευθέρωση της δραστικής ουσίας

Τάξη φάρμακα	Διαλυτότητα	Διαπερατό	Συσχέτιση παραμέτρων in vitro και in vivo
Εγώ	Υψηλός	Υψηλός	Υπάρχει εάν ο ρυθμός διάλυσης είναι χαμηλότερος από τον ρυθμό γαστρικής εξόδου, διαφορετικά υπάρχει μικρή ή καθόλου συσχέτιση
II	Χαμηλός	Υψηλός	Υπάρχει εάν οι ρυθμοί διάλυσης in vitro και in vivo είναι οι ίδιοι, με την προϋπόθεση ότι η δόση δεν είναι πολύ υψηλή
III	Υψηλός	Χαμηλός	Η συσχέτιση καθορίζεται από την απορρόφηση (διαπερατότητα), μικρή ή καθόλου συσχέτιση με τη διαλυτότητα
IV	Χαμηλός	Χαμηλός	Αδύναμη ή καθόλου συσχέτιση

Πίνακας 1.23. Συνιστώμενοι δείκτες για την ταξινόμηση της διαπερατότητας των δραστικών συστατικών των γενόσημων φαρμάκων
Σημάδι	Διαπερατό	Σημειώσεις
α-μεθυλντόπα	Χαμηλός	Μεταφορέας αμινοξέων
Αντιπυρίνη	Υψηλός	Δείκτης διαπερατότητας
Ατενολόλη	Χαμηλός	Πρότυπο διακυτταρικής διαπερατότητας
Βεραπαμίλη	Υψηλός	-
Υποθειαζίδη	Χαμηλός	Τάξη IV (Πίνακας 1.22)
Καρβαμαζεπίνη	Υψηλός	-
Κετοπροφαίνη	Υψηλός	-
Καφεΐνη	Υψηλός	-
Μαννιτόλη	Υψηλός	Οριοδείκτης διαπερατότητας
Μετοπρολόλη	Υψηλός	Εσωτερικό πρότυπο χαμηλής έως υψηλής διαπερατότητας
Ναπροξένη	Υψηλός	-
Πολυαιθυλενογλυκόλη	Χαμηλό (μοριακό βάρος 4000) έως υψηλό (μοριακό βάρος 400)	Μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μη απορροφήσιμος δείκτης

Πίνακας 1.23. Κατάληξη

Διαπερατό

Προπανολόλη

Εσωτερικό πρότυπο

Θεοφυλλίνη

Τάξη IV (Πίνακας 1.22)

Δεν απαιτείται ειδική απόδειξη θεραπευτικής ισοδυναμίας εάν όλα τα χημικά (π.χ. προφίλ ακαθαρσίας), φαρμακευτικά (π.χ. σταθερότητα) και κατασκευαστικά χαρακτηριστικά είναι σύμφωνα με εκείνα του επιλεγμένου προτύπου αναφοράς. Με άλλα λόγια, πιστεύεται ότι η συμμόρφωση των τεχνικών παραμέτρων από μόνη της εγγυάται τη θεραπευτική ισοδυναμία.
Σημειώστε ότι μιλάμε για συγκριτικές εξετάσεις με φάρμακα των οποίων η θεραπευτική αξία θεωρείται αποδεδειγμένη. Από αυτή την άποψη, τίθεται το ερώτημα σχετικά με την επιλογή ενός φαρμάκου αναφοράς, αλλιώς προτύπου ή «συγκριτικού» στην ορολογία του ΠΟΥ. Είναι γενικά αποδεκτό ότι η σύγκριση της βιοϊσοδυναμίας ενός γενόσημου φαρμάκου πρέπει να γίνεται με το αρχικό προϊόν. Ωστόσο, το πρόβλημα είναι ότι για φάρμακα που έχουν εισαχθεί εδώ και πολύ καιρό, μπορεί να είναι δύσκολο να προσδιοριστεί ποια «μάρκα» ήταν η πρώτη που εισήλθε στην παγκόσμια αγορά. Σε ορισμένες περιπτώσεις, το καινοτόμο φάρμακο είναι γνωστό αλλά έχει πάψει να παράγεται και επομένως τα δείγματά του δεν είναι ουσιαστικά διαθέσιμα για χρήση σε συγκριτικές δοκιμές. Μπορεί να υπάρχουν διάφοροι λόγοι για αυτήν την κατάσταση: πωλήσεις ή ανταλλαγή διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας, συγχωνεύσεις φαρμακευτικών εταιρειών, άτυπες συμφωνίες μεταξύ εταιρειών για την κατανομή τμημάτων της αγοράς κ.λπ.
Λαμβάνοντας αυτό υπόψη, χρησιμοποιούνται ευρέως εναλλακτικές προσεγγίσεις για την επιλογή προτύπων. Συχνά επικεντρώνονται σε ένα φάρμακο μιας δεδομένης σειράς, το οποίο ήταν το πρώτο που καταχωρήθηκε σε οποιαδήποτε χώρα (και όχι στον κόσμο), ή σε ένα ανάλογο που έχει λάβει την ευρύτερη αναγνώριση μεταξύ γιατρών και ασθενών (ο λεγόμενος ηγέτης της αγοράς ). Είναι σαφές ότι με αυτήν την προσέγγιση, η επιλογή των προτύπων μπορεί να είναι διαφορετική σε διαφορετικές χώρες. Επιπλέον, τόσο το πρώτο εγγεγραμμένο φάρμακο όσο και ο ηγέτης της αγοράς σε μια συγκεκριμένη χώρα μπορεί να είναι γενόσημα. Αυτή η κατάσταση είναι ιδιαίτερα χαρακτηριστική για πρώην σοσιαλιστικές χώρες. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η καταχώριση νέων γενοσήμων μοιάζει με φωτοτυπία από αντίγραφα, η οποία, ως γνωστόν, οδηγεί στην εμφάνιση κειμένων ή σχεδίων που μοιάζουν όλο και λιγότερο με το πρωτότυπο. Με βάση αυτές τις εκτιμήσεις, έχει γίνει πολλή δουλειά στο πλαίσιο του ΠΟΥ για τον προσδιορισμό των αρχικών προϊόντων που μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως το «χρυσό πρότυπο» για τον προσδιορισμό της βιοϊσοδυναμίας61,96.
Το 1999, η πρώτη έκδοση του καταλόγου των συγκριτών, που περιείχε σχεδόν 300 στοιχεία, συζητήθηκε σε συνεδρίαση της επιτροπής εμπειρογνωμόνων του ΠΟΥ, εγκρίθηκε από αυτήν και συμπεριλήφθηκε με τις απαραίτητες εξηγήσεις.

προσθήκες στο κείμενο του τελικού εγγράφου. Ο κατάλογος χωρίζεται σε δύο μέρη σχεδόν ίσα σε όγκο. Το πρώτο από αυτά (λίστα Α*) περιέχει τους προτεινόμενους συγκριτές. Το δεύτερο μέρος (κατάλογος Β) είναι το υπόλοιπο, συμπεριλαμβανομένων φαρμάκων για τα οποία δεν βρέθηκαν «μάρκες» αναφοράς, για παράδειγμα, δισκία διγοξίνης, ρεζερπίνης, φαινοβαρβιτάλης, καθώς και φάρμακα για τα οποία ενδέχεται να μην απαιτούνται ειδικές αποδείξεις ισοδυναμίας ( παρακεταμόλη, χλωροκίνη, κλπ.). Ο κατάλογος των συγκριτών (δηλαδή ο κατάλογος Α) έχει δημοσιευθεί στο δελτίο του ΠΟΥ68.
Το δεύτερο μέρος του καταλόγου (κατάλογος Β) θα εμφανίζεται ως παράρτημα στην έκθεση της επιτροπής εμπειρογνωμόνων. Πρέπει να τονιστεί ότι στη διαδικασία χρήσης των συστάσεων του ΠΟΥ σε αυτόν τον τομέα, το δεύτερο μέρος της λίστας (λίστα Β) δεν παίζει λιγότερο σημαντικό ρόλο από το πρώτο, όπως φαίνεται από το διάγραμμα λήψης αποφάσεων σχετικά με την επιλογή ενός φάρμακο αναφοράς.

Το πρόβλημα της βιοϊσοδυναμίας σχετίζεται στενά με την εμφάνιση γενόσημων φαρμάκων. Για να συγκριθούν τα γενόσημα φάρμακα με τα πρωτότυπα, μελετάται η φαρμακοκινητική τους ισοδυναμία ή βιοϊσοδυναμία.
Αυτή η μελέτη περιλαμβάνει τον προσδιορισμό πολλών παραμέτρων που αντικατοπτρίζουν τις διαδικασίες απορρόφησης, κατανομής και απέκκρισης από τον οργανισμό των συγκριτικών φαρμάκων:

τιμές των περιοχών κάτω από φαρμακοκινητικές καμπύλες.
η σχέση τους;
η τιμή της μέγιστης συγκέντρωσης του φαρμάκου και ο χρόνος για να επιτευχθεί.

Όταν επιλέγουν ένα φάρμακο σύγκρισης (συγκριτικό), καθοδηγούνται από τη λίστα φαρμάκων αναφοράς - «χρυσά πρότυπα» θεραπείας, που αναπτύχθηκε από ειδικούς του ΠΟΥ.

Δεν έχει καμία σχέση με τις λίστες των φαρμακείων με δηλητηριώδη και ισχυρά φάρμακα.

Τα ζητήματα εναλλαξιμότητας των φαρμάκων είναι τα πιο αμφιλεγόμενα και πολύπλοκα ζητήματα στη φαρμακευτική αγορά. Η σχέση μεταξύ πρωτότυπων και γενόσημων φαρμάκων (ή γενόσημων) απέχει πολύ από το να είναι ασυννέφιαστη.

Χαρακτηριστικά προστασίας διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας πρωτότυπων φαρμάκων

Πράγματι, η εταιρεία που ανέπτυξε το αρχικό φάρμακο μπορεί να γίνει κατανοητή. Τεράστια κεφάλαια που δαπανώνται για την αναζήτηση ενός μορίου μιας φαρμακευτικής ουσίας, την έρευνα ενός φαρμάκου, την κυκλοφορία του στην αγορά, την προσεκτική παρακολούθηση πιθανών αρνητικών επιπτώσεων και αλληλεπιδράσεων, μετά από μερικά χρόνια, όταν η προστασία του διπλώματος ευρεσιτεχνίας συνεχίζει να ισχύει, αποδεικνύεται ότι είναι φαινομενικά ανεπανόρθωτα χαμένος.

Ένα γενόσημο φάρμακο, το οποίο συχνά παράγεται από πολλές εταιρείες ταυτόχρονα, «κληρονομεί» όλες τις ιδιότητες, τον κόπο, τον χρόνο και τα χρήματα που έχει το αρχικό φάρμακο. Και μπορείτε να υποστηρίξετε όσο θέλετε ότι το πρωτότυπο παραμένει πάντα το πρωτότυπο και το αναπαραγόμενο μέσο είναι απλώς ένα αναπαραγόμενο μέσο. Η κοινή διεθνής μη ιδιόκτητη ονομασία καθιστά αυτά τα φάρμακα παρόμοια για τον καταναλωτή και το γενόσημο, λόγω της συνήθως χαμηλότερης τιμής του, είναι πιο ελκυστικό.

Οι κατασκευαστές αυθεντικών εμπορικών σημάτων φαρμακευτικών προϊόντων προστατεύουν τα αποκλειστικά δικαιώματά τους με διάφορους τρόπους, κυρίως μέσω του νόμου περί διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας. Η εφαρμογή της προστασίας με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας για ένα συγκεκριμένο μόριο στο οποίο βασίζεται μια φαρμακευτική ουσία προβλέπει την απαγόρευση της αναπαραγωγής της για μια περίοδο, η διάρκεια της οποίας ποικίλλει σε διαφορετικές χώρες, αλλά κατά μέσο όρο

ίσο με 20 έτη. Πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι από την έναρξη της δοκιμής ενός νέου μορίου και τη στιγμή που εκδίδεται δίπλωμα ευρεσιτεχνίας μέχρι να εμφανιστεί το φάρμακο στην αγορά, μπορούν να περάσουν 10-15 ή και περισσότερα χρόνια. Έτσι, ο κατασκευαστής του αρχικού φαρμάκου έχει κατά μέσο όρο έως και 5 χρόνια για να αντισταθμίσει το κόστος και να λάβει μερίσματα από το αρχικό φάρμακο. Προς το τέλος αυτής της περιόδου, κατά κανόνα, γίνονται προσπάθειες, εκμεταλλευόμενες τις ιδιαιτερότητες της νομοθεσίας για τα διπλώματα ευρεσιτεχνίας και τα κενά της, να παραταθεί η περίοδος προστασίας των διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας. Για παράδειγμα, το 1978, ελήφθη το κύριο δίπλωμα ευρεσιτεχνίας για το μόριο της ομεπραζόλης, ξεκινώντας από τα τέλη της δεκαετίας του '90 - για το άλας μαγνησίου της ομεπραζόλης, μια μέθοδο για τη θεραπεία ασθενειών του γαστρεντερικού σωλήνα χρησιμοποιώντας το αριστερόστροφο ισομερές της ομεπραζόλης, το S-εναντιομερές το άλας μαγνησίου της ομεπραζόλης με τη μορφή τριένυδρης, μιας νέας κρυσταλλικής μορφής ομεπραζόλης. Κάθε ένα από τα εισηγμένα διπλώματα ευρεσιτεχνίας επέτρεψε στην εταιρεία ανάπτυξης να καταπολεμήσει τις προσπάθειες εισαγωγής γενόσημων φαρμάκων ομεπραζόλης στην αγορά. Τα χαρακτηριστικά της εφαρμογής του νόμου περί διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας έγκεινται στη διάκριση μεταξύ εννοιών όπως ένα γενόσημο φάρμακο (ή γενόσημο) και ένα αντιγραμμένο φάρμακο (αντίγραφο).

Γενικά και αντίγραφα

Ένα γενόσημο φάρμακοείναι ένα φάρμακο για το οποίο η προστασία με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας έχει ήδη λήξει. Συνεπώς, ένα γενόσημο φάρμακο δεν αποτελεί αποκλειστική ιδιοκτησία της φαρμακευτικής εταιρείας που το ανέπτυξε ή που κατείχε την πρώτη άδεια πώλησής του.

Αντίγραφα- πρόκειται για φάρμακα που παρουσιάζονται στις αγορές χωρών με αδύναμη ή απουσία ευρεσιτεχνίας προστασίας των χημικών μορίων - των δραστικών συστατικών των φαρμάκων.

Ουσιαστικά, η διαφορά μεταξύ ενός αντιγραμμένου φαρμάκου και ενός γενόσημου φαρμάκου είναι απλώς παραβίαση των νομικών κανόνων για την αναπαραγωγή ενός φαρμάκου (προσβολή των δικαιωμάτων του κατόχου του διπλώματος ευρεσιτεχνίας).

Τελικά, σε χώρες με ανεπτυγμένη προστασία διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας, οι καταναλωτές έρχονται αντιμέτωποι με το αρχικό φάρμακο και μόνο τότε τα γενόσημα φάρμακα πρέπει να κερδίσουν τη θέση τους στην αγορά.

Στη Ρωσία η κατάσταση είναι κάπως διαφορετική. Πρώτον, είναι απαραίτητο να ληφθεί υπόψη το μερίδιο των γενόσημων φαρμάκων στη ρωσική φαρμακευτική αγορά (σύμφωνα με διάφορες πηγές, από 78 έως 95%). Η αγορά των χωρών της G7 διαμορφώνεται ως εξής: στις ΗΠΑ - 12% των γενόσημων, στην Ιαπωνία - 30%, στη Γερμανία - 35%, στη Γαλλία - 50%, στην Αγγλία - 55%, στην Ιταλία - 60%, στον Καναδά - 64% .

Δεύτερον, οι παραδόσεις της σοβιετικής ιατρικής και η μακροχρόνια παρουσία στην αγορά αποκλειστικά εγχώριων φαρμάκων ή φαρμάκων που παράγονται στις πρώην χώρες της CMEA προκάλεσαν κάποια αλλαγή στην αντίληψη των εμπορικών σημάτων. Έτσι, το Piracetam για τους Ρώσους γιατρούς είναι κυρίως ένα γενόσημο φάρμακο Nootropil. Η κο-τριμοξαζόλη είναι πιο γνωστή ως Biseptol. Το Renitek (μηλεϊνική εναλαπρίλη) τέθηκε σε χρήση με το όνομα του πιο επιτυχημένου γενόσημου στη ρωσική αγορά - Enapa. η αρχική σιπροφλοξασίνη (Tsiprobay) αντικαθίσταται από τις ονομασίες Tsifran και Tsiprolet.

Έτσι, οι ιδιαιτερότητες της αγοράς υπαγορεύουν την αντίληψη των πρωτότυπων ονομάτων, η οποία καθορίζει την υποκειμενική επιλογή μεταξύ του πρωτότυπου και του γενικού προς όφελος του δεύτερου.

Τρίτον, όπως κάθε χώρα με υψηλό επίπεδο κυβερνητικού προστατευτισμού στον τομέα της ιατρικής, η Ρωσία επιλέγει γενόσημα φάρμακα επειδή είναι ακριβά. Αυτό καθορίζει την πλήρωση του πιο διαδεδομένου κλάδου της ιατρικής με γενόσημα - δωρεάν ιατρική.

Η ενεργή πολιτική κατά των γενόσημων που ακολουθούν οι κατασκευαστές πρωτότυπων φαρμάκων έχει οδηγήσει στο γεγονός ότι ο ίδιος ο όρος γενόσημο έχει αποκτήσει μια ορισμένη προσβλητικότητα. Αυτό συμβάλλει στο γεγονός ότι τα έμμεσα χαρακτηριστικά ενός γενόσημου φαρμάκου είναι η κατωτερότητα, η ανεπαρκής μελέτη και το απροσδιόριστο προφίλ ασφάλειας. Εν τω μεταξύ, δεν υπάρχουν αντικειμενικοί λόγοι για αυτό.

Κατά την αξιολόγηση των γενόσημων φαρμάκων, λάβετε υπόψη τα ακόλουθα.

Το γενόσημο περιέχει την ίδια δραστική φαρμακευτική ουσία (ουσία) με το αρχικό (κατοχυρωμένο με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας) φάρμακο.
Το γενόσημο διαφέρει από το αρχικό φάρμακο σε έκδοχα (ανενεργά συστατικά, πληρωτικά, συντηρητικά, χρωστικές κ.λπ.).
Διαφορές παρατηρούνται και στην τεχνολογική διαδικασία παραγωγής γενοσήμων.

Φαρμακευτική, βιολογική και θεραπευτική ισοδυναμία

Συχνά ο όρος «γενόσημο» αντικαθίσταται εσφαλμένα από τον όρο «ισοδύναμη φαρμακευτική ουσία». Στην πραγματικότητα, ένας τέτοιος όρος δεν έχει νόημα, καθώς δεν υπάρχει η έννοια της «ισοδυναμίας των φαρμακευτικών ουσιών». Διακρίνονται τα ακόλουθα είδη ισοδυναμίας: φαρμακευτική, βιολογική και θεραπευτική. Στην Ευρωπαϊκή Ένωση και τις Ηνωμένες Πολιτείες, χρησιμοποιούνται ορισμοί της φαρμακευτικής ισοδυναμίας των φαρμακευτικών ουσιών.

1. Η εναλλαξιμότητα των φαρμακευτικών προϊόντων για ιατρική χρήση καθορίζεται με τον τρόπο που καθορίζει η κυβέρνηση της Ρωσικής Ομοσπονδίας, με βάση τις ακόλουθες παραμέτρους:

1) ισοδυναμία (για βιοαναλογικά (βιοομοειδή) φαρμακευτικά προϊόντα (βιοανάλογα) - συγκρισιμότητα) των ποιοτικών και ποσοτικών χαρακτηριστικών των φαρμακευτικών ουσιών (η χρήση διαφόρων αλάτων, εστέρων, συμπλοκών, ισομερών, κρυσταλλικών μορφών και άλλων παραγώγων της ίδιας δραστικής ουσίας δεν είναι εμπόδιο στην εναλλαξιμότητα των φαρμακευτικών προϊόντων, εάν κατά τη διάρκεια μελέτης βιοϊσοδυναμίας ενός φαρμακευτικού προϊόντος ή εάν είναι αδύνατη η διεξαγωγή αυτής της μελέτης κατά τη διάρκεια μελέτης θεραπευτικής ισοδυναμίας ενός φαρμακευτικού προϊόντος, αποδεικνύεται ότι δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική και ( ή) ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του φαρμακευτικού προϊόντος για ιατρική χρήση·

2) ισοδυναμία της δοσολογικής μορφής (ισοδύναμες μορφές δοσολογίας νοούνται ως διαφορετικές μορφές δοσολογίας που έχουν την ίδια οδό χορήγησης και τρόπο χορήγησης, έχουν συγκρίσιμα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά και φαρμακολογικές επιδράσεις και εξασφαλίζουν επίσης την επίτευξη του απαιτούμενου κλινικού αποτελέσματος. Διαφορές στη δοσολογία τα έντυπα δεν αποτελούν εμπόδιο στην εναλλαξιμότητα τους εάν διεξάγεται μελέτη βιοϊσοδυναμίας ενός φαρμακευτικού προϊόντος ή εάν είναι αδύνατη η διεξαγωγή αυτής της μελέτης κατά τη διεξαγωγή μελέτης της θεραπευτικής ισοδυναμίας ενός φαρμακευτικού προϊόντος, η απουσία κλινικά σημαντικών διαφορών στη φαρμακοκινητική και ( ή) η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του φαρμακευτικού προϊόντος για ιατρική χρήση έχει αποδειχθεί·

3) ισοδυναμία ή συγκρισιμότητα της σύνθεσης εκδόχων ενός φαρμακευτικού προϊόντος για ιατρική χρήση (διαφορές στη σύνθεση των εκδόχων ενός φαρμακευτικού προϊόντος για ιατρική χρήση δεν αποτελούν εμπόδιο για την εναλλαξιμότητα τους, εάν κατά τη διάρκεια μελέτης της βιοϊσοδυναμίας ενός φαρμακευτικού προϊόντος για ιατρική χρήση ή εάν είναι αδύνατη η διεξαγωγή αυτής της μελέτης κατά τη διάρκεια μιας μελέτης Η θεραπευτική ισοδυναμία του φαρμακευτικού προϊόντος για ιατρική χρήση έχει αποδειχθεί ότι είναι η απουσία κλινικά σημαντικών διαφορών στη φαρμακοκινητική και (ή) ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του φαρμακευτικού προϊόντος για ιατρική χρήση.Ταυτόχρονα, οι διαφορές στη σύνθεση των εκδόχων δεν πρέπει να οδηγούν σε κίνδυνο σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών σε ορισμένες ομάδες ασθενών ή αύξηση της συχνότητας εμφάνισής τους).

4) ταυτότητα της μεθόδου χορήγησης και χρήσης.

5) η απουσία κλινικά σημαντικών διαφορών κατά τη διεξαγωγή μελέτης βιοϊσοδυναμίας ενός φαρμακευτικού προϊόντος ή, εάν είναι αδύνατη η διεξαγωγή αυτής της μελέτης, η απουσία κλινικά σημαντικών διαφορών στην ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του φαρμακευτικού προϊόντος κατά τη διεξαγωγή μιας μελέτης θεραπευτικής ισοδυναμίας. Αυτή η παράμετρος δεν ισχύει για τα γενόσημα φάρμακα που καθορίζονται στο Μέρος 10 του άρθρου 18 του παρόντος ομοσπονδιακού νόμου. Σε σχέση με βιοανάλογα (βιοομοειδή) φαρμακευτικά προϊόντα (βιοανάλογα), παρέχονται δεδομένα σχετικά με την απουσία κλινικά σημαντικών διαφορών στην ασφάλεια, την αποτελεσματικότητα και την ανοσογονικότητα του φαρμακευτικού προϊόντος με βάση τα αποτελέσματα κλινικών δοκιμών με τον τρόπο που ορίζεται στο παρόν μέρος.

6) συμμόρφωση του κατασκευαστή του φαρμακευτικού προϊόντος με τις απαιτήσεις της ορθής παρασκευαστικής πρακτικής.

2. Μια σύγκριση των παραμέτρων των εγγεγραμμένων φαρμάκων για ιατρική χρήση πραγματοποιείται από επιτροπή εμπειρογνωμόνων ενός ειδικού ιδρύματος κατά τη διεξαγωγή εξέτασης τέτοιων φαρμάκων κατά τη διαδικασία της κρατικής καταχώρισής τους. Τα συμπεράσματα εμπειρογνωμόνων σχετικά με την εναλλαξιμότητα ή τη μη εναλλαξιμότητα των φαρμακευτικών προϊόντων για ιατρική χρήση, που έγιναν ως αποτέλεσμα αυτής της σύγκρισης, συντάσσονται ως παράρτημα της γνωμοδότησης εμπειρογνωμόνων με τη μορφή που έχει εγκριθεί από το εξουσιοδοτημένο ομοσπονδιακό εκτελεστικό όργανο.

3. Οι διατάξεις του παρόντος άρθρου δεν ισχύουν για φάρμακα αναφοράς, φυτικά φάρμακα, ομοιοπαθητικά φάρμακα και φάρμακα που έχουν εγκριθεί για ιατρική χρήση στη Ρωσική Ομοσπονδία για περισσότερα από είκοσι χρόνια και για τα οποία είναι αδύνατο να διεξαχθεί μελέτη της βιοϊσοδυναμίας τους.

Το πρόβλημα της εναλλαξιμότητας φάρμακα(ΛΣ) αυτή τη στιγμή συζητείται αρκετά ενεργά σε διάφορα επίπεδα τόσο στη χώρα μας όσο και στο εξωτερικό. Έχει αμιγώς θεραπευτικό και αρκετά σχετικό οικονομικό υπόβαθρο. Να σημειωθεί ότι στη χώρα μας δεν υπάρχει ακόμη σαφής ορισμός των εναλλάξιμων φαρμάκων. Η ερμηνεία αυτής της έννοιας εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τις απόψεις διαφορετικών ειδικών και την εμπειρία τους στη χρήση ναρκωτικών. Ενδέχεται να προκύψουν εντελώς διαφορετικές στάσεις σε αυτόν τον όρο κατά την επίλυση αμιγώς θεραπευτικών προβλημάτων και προβλημάτων που σχετίζονται με την αγορά φαρμάκων στο πλαίσιο κρατικών συμβάσεων.

Ωστόσο, θα επικεντρωθούμε σε ορισμένες συγκεκριμένες πτυχές του προβλήματος της δυνατότητας υποκατάστασης. Από θεραπευτική άποψη, είναι προφανές ότι δύο διαφορετικά φάρμακα (δηλαδή που περιέχουν δύο διαφορετικά δραστικά συστατικά) της ίδιας φαρμακολογικής ομάδας μπορούν να αντικαταστήσουν το ένα το άλλο, υπό την προϋπόθεση ότι έχουν, για παράδειγμα, τον ίδιο μηχανισμό δράσης (π.χ. τους ίδιους υποδοχείς) και ότι, εάν είναι απαραίτητο, θα γίνουν κατάλληλες προσαρμογές στις δόσεις και τη συχνότητα χορήγησης. Και υπό αυτή την έννοια, αυτά τα δύο φάρμακα θα είναι εναλλάξιμα για τον γιατρό: τώρα το ένα δεν πωλείται και θα συνταγογραφήσει ένα άλλο. Αυτή είναι η λεγόμενη θεραπευτική υποκατάσταση, αλλά δεν ταυτίζεται με την έννοια της εναλλαξιμότητας. Επί του παρόντος, αυτός ο όρος αναφέρεται στην αντικατάσταση ενός αρχικού φαρμάκου με ένα γενόσημο ή στην αντικατάσταση ενός γενόσημου με ένα άλλο με την ίδια δραστική ουσία. Σε αυτό, τουλάχιστον, υπάρχει ήδη μια ορισμένη συμφωνία. Αλλά ποια πρωτότυπα φάρμακα και γενόσημα πρέπει να θεωρούνται εναλλάξιμα και ποια προβλήματα εμποδίζουν την επίλυση αυτού του ζητήματος, θα συζητήσουμε σε αυτό το άρθρο.

Το πρόβλημα της ισοδυναμίας των αναπαραγόμενων φαρμάκων (γενόσημα) είναι αρκετά οξύ λόγω του μεγάλου αριθμού φαρμάκων από διαφορετικούς κατασκευαστές στην αγορά. Το θέμα αυτό είναι επίκαιρο σε όλο τον κόσμο, αλλά στη χώρα μας τις τελευταίες δύο δεκαετίες έχει αποκτήσει ιδιαίτερη σημασία, αφού δεν ήμασταν έτοιμοι για την τεράστια ροή των ναρκωτικών. Το ρυθμιστικό μας σύστημα, η επιστημονική μας βάση και όλες οι έννοιες έχουν προσαρμοστεί για μια αγορά που υποφέρει από ελλείψεις φαρμάκων. Τώρα η κατάσταση έχει αλλάξει δραματικά. Η ρωσική φαρμακευτική αγορά είναι κορεσμένη με μεγάλο αριθμό φαρμάκων. Για ορισμένα δραστικά συστατικά (παρακεταμόλη, ακετυλοσαλικυλικό οξύ, νατριούχος δικλοφενάκη, νατριούχος μεταμιζόλη, μηλεϊνική εναλαπρίλη, υδροχλωρική σιπροφλοξασίνη κ.λπ.) πριν από 10 χρόνια, καταγράφηκαν αρκετές εκατοντάδες φάρμακα από διαφορετικούς κατασκευαστές (λαμβάνοντας υπόψη διαφορετικές μορφές δοσολογίας και δοσολογίες). Τώρα ο αριθμός των αντίστοιχων φαρμάκων έχει μειωθεί ελαφρώς, αλλά αυτό σε καμία περίπτωση δεν εξαλείφει το πρόβλημα των γενοσήμων.

Ποιά είναι η ερώτηση? Εξάλλου, η περίσσεια αγαθών θα πρέπει να προωθεί τον ανταγωνισμό, τον αγώνα για τον πελάτη βελτιώνοντας την ποιότητα των προϊόντων και μειώνοντας το κόστος τους. Και είναι από αυτό το σημείο που στο μέλλον σε αυτό το άρθρο θα προσπαθήσουμε να αποφύγουμε τη λέξη «προϊόν», αφού θα μιλάμε για φάρμακα, δηλ. σχετικά με προϊόντα με μοναδικές ιδιότητες, για τα οποία πρωταρχικά κριτήρια είναι η ποιότητα, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια. Όλα τα άλλα είναι συνέπεια - τόσο η τιμή των φαρμάκων όσο και η υγεία που κινδυνεύουμε να χάσουμε χρησιμοποιώντας φάρμακα που δεν πληρούν τις σύγχρονες απαιτήσεις.

Απαιτήσεις για φάρμακα

Ξεκινώντας μια συζήτηση για τις προσεγγίσεις για την αξιολόγηση της εναλλαξιμότητας των φαρμάκων, αξίζει να αναφερθεί ένα απόσπασμα από την κοινή δήλωση της Διεθνούς Φαρμακευτικής Ομοσπονδίας (FIP, www.fip.org) και της Διεθνούς Ομοσπονδίας Φαρμακευτικών Κατασκευαστών και Ενώσεων (IFPMA, www. ifpma.org), που εγκρίθηκε το 1999, στο οποίο, ειδικότερα, δηλώνει ότι η αντικατάσταση του αρχικού φαρμάκου με ένα γενόσημο «θα πρέπει να πραγματοποιείται μόνο εάν υπάρχει συμμόρφωση με τα αποδεκτά διεθνή πρότυπα, συμπεριλαμβανομένης της βιοϊσοδυναμίας, προκειμένου να διασφαλιστεί η ποιότητα όλων των φαρμάκων στην αγορά».

Το ίδιο έγγραφο αναφέρει: «Όλες οι κυβερνήσεις πρέπει να λάβουν μέτρα για να διασφαλίσουν την ποιότητα, την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα όλων των φαρμάκων που διατίθενται στις αντίστοιχες χώρες τους σύμφωνα με τα αποδεκτά διεθνή πρότυπα. Αυτό ισχύει τόσο για τα πρωτότυπα όσο και για τα γενόσημα φάρμακα, τον ιδιωτικό και τον δημόσιο τομέα, καθώς και για τα εισαγόμενα και τα τοπικά προϊόντα».

Έτσι, σε κάθε φάρμακο επιβάλλονται τρεις απαιτήσεις: αποτελεσματικότητα, ασφάλεια και ποιότητα. Αυτή η προσέγγιση για την αξιολόγηση των ναρκωτικών είναι επί του παρόντος αποδεκτή σε όλο τον κόσμο, περιλαμβανομένων. και στη χώρα μας.

Οι κατηγορίες «αποτελεσματικότητα» και «ασφάλεια» σχετίζονται με ιατρικά και βιολογικά ζητήματα και η «ποιότητα» είναι ένα καθαρά φαρμακευτικό πρόβλημα και αντικατοπτρίζει τη συμμόρφωση του φαρμάκου με τις απαιτήσεις της κανονιστικής τεκμηρίωσης όσον αφορά τη γνησιότητα (δηλ. ταυτότητα του περιεχομένου του συσκευασία), την καθαρότητα (όσον αφορά την περιεκτικότητα σε ακαθαρσίες) και την ποσοτική περιεκτικότητα της δραστικής ουσίας (ή ουσιών στην περίπτωση συνδυασμένου φαρμάκου). Οι κανόνες καλής παρασκευαστικής πρακτικής (GMP) είναι άρρηκτα συνδεδεμένοι με την παροχή και τον ποιοτικό έλεγχο των φαρμάκων.

Πρωτότυπα και αναπαραγόμενα φάρμακα. Βασικοί όροι

Όταν συζητάτε θέματα εναλλαξιμότητας φαρμάκων, θα πρέπει να ορίσετε τους βασικούς όρους. Ο ομοσπονδιακός νόμος αριθ. τα αποτελέσματα προκλινικών μελετών φαρμάκων και κλινικών μελετών φαρμάκων. Στην ξένη βιβλιογραφία μπορείτε να βρείτε τους αντίστοιχους όρους «καινοτόμο προϊόν», «επώνυμο προϊόν». Σύμφωνα με τα έγγραφα του ΠΟΥ, ένα «καινοτόμο φαρμακευτικό προϊόν» είναι ένα προϊόν που εγκρίθηκε για πρώτη φορά για χρήση με βάση την τεκμηρίωση της ποιότητας, της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητάς του.
Ο οργανισμός που έχει αναπτύξει το αρχικό φάρμακο λαμβάνει προστασία με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας για μεγάλο χρονικό διάστημα (έως 20 χρόνια ή περισσότερο), το οποίο του επιτρέπει να αντισταθμίσει το υψηλό κόστος ανάπτυξης του προϊόντος και την προώθησή του στην αγορά, καθώς και λαμβάνουν πρόσθετο εισόδημα. Τα πρωτότυπα φάρμακα έχουν υψηλό κόστος κατά την προστασία της ευρεσιτεχνίας και υψηλότερο κόστος σε σύγκριση με τα γενόσημα μετά τη λήξη τους.

Αυτή η περίσταση προκαλεί συνεχή κριτική. Υποστηρίζεται ότι το κόστος ανάπτυξης ενός νέου φαρμάκου (δηλαδή ενός νέου μορίου) που δηλώνεται από κορυφαίους κατασκευαστές είναι σαφώς υπερεκτιμημένο, όπως και το κόστος των αυθεντικών προϊόντων μετά τη λήξη του διπλώματος ευρεσιτεχνίας είναι επίσης αδικαιολόγητα διογκωμένο.

Αλλά δεν πρέπει να ξεχνάμε ότι, πρώτον, τα σύγχρονα φάρμακα έχουν πιο λεπτούς, στοχευμένους, επιλεκτικούς μηχανισμούς δράσης από τα φάρμακα, για παράδειγμα, από τις ίδιες φαρμακολογικές ομάδες, αλλά αναπτύχθηκαν πριν από αρκετές δεκαετίες. Επομένως, ακόμη και με σύγχρονο έλεγχο δραστικών ουσιών, που σε ορισμένες περιπτώσεις καθιστά δυνατή τη σημαντική μείωση του χρόνου αναζήτησης για ένα νέο δραστικό μόριο, η περίοδος αναζήτησης, πολλαπλασιαζόμενη με το κόστος των σύγχρονων υψηλών τεχνολογιών που χρησιμοποιούνται, έχει ως αποτέλεσμα σημαντικό οικονομικό κόστος.

Δεύτερον, δεν θα κουραστούμε να επαναλαμβάνουμε ότι ο κύριος μοχλός της ανάπτυξης της φαρμακοβιομηχανίας είναι οι κατασκευαστές καινοτόμων φαρμάκων. Θα πρέπει να θυμόμαστε ότι το κέρδος που προκύπτει από την πώληση πρωτότυπων φαρμάκων χρησιμοποιείται τελικά για την ανάπτυξη καινοτόμων φαρμάκων.

Αναπαραγόμενο φάρμακο - ένα φάρμακο που περιέχει την ίδια φαρμακευτική ουσία ή συνδυασμό των ίδιων φαρμακευτικών ουσιών στην ίδια δοσολογική μορφή με το αρχικό φάρμακο και το οποίο τέθηκε σε κυκλοφορία μετά την κυκλοφορία του αρχικού φαρμάκου. Σε σχέση με τα αναπαραγόμενα φάρμακα, χρησιμοποιείται επίσης ο όρος «γενόσημο» ή «γενόσημο προϊόν».

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι στα έγγραφα του ΠΟΥ (www.who.int), λόγω διαφορετικών ερμηνειών του όρου «γενόσημα» σε διάφορες χώρες, συνιστάται η χρήση του όρου «φαρμακευτικά προϊόντα πολλαπλών πηγών». Ο ΠΟΥ τα ορίζει ως φαρμακευτικά ισοδύναμα ή φαρμακευτικά εναλλακτικά φάρμακα που μπορεί να είναι ή να μην είναι θεραπευτικά ισοδύναμα. Ο όρος «πολλαπλών πηγών», αν και δεν είναι πολύ ευφωνικός και δεν ταιριάζει με την εγχώρια ορολογία, συγκεκριμενοποιεί την κατανόηση ότι τα γενόσημα φάρμακα παράγονται από φαρμακευτικές ουσίες και έκδοχα πολύ διαφορετικής προέλευσης. Δηλαδή, συναρμολογούνται σαν σετ σχεδιαστών - από εξαρτήματα διαφορετικών κατασκευαστών. Δεδομένου ότι, θεωρητικά, οι προμηθευτές μπορούν εύκολα να αλλάξουν, αυτό είναι ήδη λόγος για κριτική από τους κατασκευαστές πρωτότυπων φαρμάκων. Πράγματι, μια τέτοια προσέγγιση καθιστά γενικά δύσκολη τη διασφάλιση ομοιόμορφης ποιότητας, καθώς και τη συμμόρφωση με τις απαιτήσεις αποτελεσματικότητας και ασφάλειας.

Από την άποψη αυτή, ενδιαφέρει ο ορισμός του γενόσημου, ο οποίος δίνεται στην οδηγία 2001/83/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου που ορίζει τις απαιτήσεις για τα φάρμακα: γενόσημο φάρμακο σημαίνει ένα φάρμακο που έχει την ίδια ποιοτική και ποσοτική σύνθεση σε σχέση με τη δραστική ουσία και την ίδια δοσολογική μορφή με το φάρμακο σύγκρισης και η βιοϊσοδυναμία του οποίου έχει αποδειχθεί με τη διεξαγωγή μελετών βιοδιαθεσιμότητας σε σχέση με το φάρμακο σύγκρισης. Δηλαδή, οι χώρες της Ευρωπαϊκής Ένωσης θεωρητικά δεν επιτρέπουν την παρουσία γενόσημων στην αγορά με προβλήματα βιοϊσοδυναμίας, αν και φυσικά αυτό δεν αποκλείει καθόλου το αντίστοιχο πρόβλημα.

Σύμφωνα με τον ορισμό της ΠΟΥ, τα φαρμακευτικά προϊόντα είναι φαρμακευτικά ισοδύναμα εάν περιέχουν την ίδια ποσότητα της ίδιας δραστικής ουσίας(ών) στην ίδια δοσολογική μορφή, πληρούν συγκρίσιμα πρότυπα ποιότητας και προορίζονται για την ίδια οδό χορήγησης. Ένας παρόμοιος, αλλά πιο συγκεκριμένος και βολικός από πρακτική άποψη, ορισμός δίνεται από τον FDA των ΗΠΑ (www.fda.gov): τα φάρμακα θεωρούνται φαρμακευτικά ισοδύναμα εάν περιέχουν (1) τα ίδια δραστικά συστατικά (2) με η ίδια δόση ή συγκέντρωση (3) στην ίδια μορφή φαρμάκου, (4) προορίζονται για μία μόνο οδό χορήγησης και (5) συμμορφώνονται με τη φαρμακοποιία ή άλλα ισχύοντα πρότυπα για την ποσότητα, την καθαρότητα και την ταυτότητα.

Ο ΠΟΥ δηλώνει ότι τα φαρμακευτικά προϊόντα είναι φαρμακευτικά εναλλακτικά εάν περιέχουν την ίδια ποσότητα της ίδιας δραστικής ουσίας, αλλά διαφέρουν σε μορφή δοσολογίας (για παράδειγμα, δισκία και κάψουλες) ή/και σε χημική μορφή (διάφορα άλατα, εστέρες). Τα φαρμακευτικά εναλλακτικά φάρμακα προορίζονται για μία μόνο οδό χορήγησης. Η προσέγγιση του FDA για τον ορισμό των φαρμακευτικών εναλλακτικών φαρμάκων είναι περίπου η ίδια.

Είναι απαραίτητο να σημειωθεί ότι μέχρι σήμερα στη βιβλιογραφία, στο Διαδίκτυο, στον προφορικό λόγο μπορεί κανείς να βρει μια αρκετά ελεύθερη χρήση των όρων «συνώνυμα φαρμάκων», «αναλόγων φαρμάκων», «υποκατάστατα φαρμάκων» κ.λπ. Θα θέλαμε να προειδοποιήσουμε τους επαγγελματίες να μην χρησιμοποιούν αυτήν την ορολογία χωρίς να υποδεικνύεται σαφώς το πλαίσιο που είναι κατάλληλο για τις παραπάνω προσεγγίσεις.

Για παράδειγμα, ο όρος «συνώνυμα φαρμάκων» συνεχίζει να χρησιμοποιείται λανθασμένα σε σχέση με τα γενόσημα. Αυτό θα ήταν τουλάχιστον σε κάποιο βαθμό δικαιολογημένο αν δεν υπήρχε πρόβλημα θεραπευτικής ισοδυναμίας και εναλλαξιμότητας. Επομένως, διαφορετικές εμπορικές ονομασίες φαρμάκων δεν μπορούν να είναι συνώνυμες. Αλλά για ουσίες αυτό μπορεί να είναι, για παράδειγμα: νατριούχος μεταμιζόλη ως διεθνής μη ιδιόκτητη ονομασία (INN) και analgin ως η εγχώρια ονομασία φαρμακοποιίας, παρακεταμόλη ως INN και ακεταμινοφαίνη ως αποδεκτή ονομασία στις Ηνωμένες Πολιτείες (USAN).

Βιοϊσοδυναμία γενόσημων

Το ίδιο δραστικό συστατικό, η δοσολογία, η δοσολογική μορφή και η οδός χορήγησης «συνδυάζουν» φάρμακα από διαφορετικούς κατασκευαστές, αλλά αυτό δεν σημαίνει ότι η αποτελεσματικότητα των γενόσημων θα είναι επίσης ισοδύναμη, επειδή Διαφορές στην ποιότητα της δραστικής ουσίας (για παράδειγμα, πολυμορφισμός), στη σύνθεση των εκδόχων ή/και στη διαδικασία παρασκευής μπορεί να οδηγήσουν σε διαφορές στην αποτελεσματικότητα αυτών των φαρμάκων. Το γεγονός αυτό είναι γνωστό από παλιά και συζητείται από τα μέσα του περασμένου αιώνα.

Εν ολίγοις, σημειώνουμε ότι το θέμα της επίδρασης των ακαθαρσιών στην αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των γενόσημων σκευασμάτων συζητείται αρκετά συχνά. Από αυτή την άποψη, μπορεί να ειπωθεί ότι εάν τηρηθούν τα πρότυπα καθαρότητας που ορίζονται στο ενοποιημένο κρατικό πρότυπο ποιότητας φαρμακοποιίας για τα φάρμακα, το ζήτημα της επίδρασης των ακαθαρσιών γενικά εξαλείφεται. Είναι άλλο θέμα όταν στην πραγματικότητα δεν υπάρχει τέτοιο ποιοτικό πρότυπο (δηλαδή η Κρατική Φαρμακοποιία) στην πλήρη του μορφή και η υπάρχουσα κανονιστική τεκμηρίωση των κατασκευαστών (FSP και ND) είναι πολύ διαφορετική. Σε αυτή την περίπτωση, το ζήτημα των προσμείξεων, καθώς και άλλων ποιοτικών παραμέτρων, παραμένει ανοιχτό, γεγονός που έχει έμμεσο αντίκτυπο στην αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των φαρμάκων.

Έτσι, λόγω της ετερογένειας των γενόσημων, προέκυψε η έννοια της βιολογικής ισοδυναμίας. Σύμφωνα με έγγραφα του ΠΟΥ, δύο φάρμακα είναι βιοϊσοδύναμα εάν είναι φαρμακευτικά ισοδύναμα ή φαρμακευτικά εναλλακτικά και η βιοδιαθεσιμότητά τους ως προς τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (CMAX), το χρόνο για να επιτευχθεί αυτή η συγκέντρωση (TMAX) και η περιοχή κάτω από τη φαρμακοκινητική καμπύλη (AUC) μετά τη χορήγηση σε η ίδια μοριακή δόση υπό τις ίδιες συνθήκες είναι παρόμοια στο βαθμό που τα αποτελέσματά τους είναι ουσιαστικά τα ίδια. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (EMA, www.ema.europa.eu) και ο FDA έχουν περίπου την ίδια προσέγγιση.

Ο ΠΟΥ και η FDA συνιστούν να προσδιορίζεται η βιοϊσοδυναμία χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες δοκιμές in vivo και in vitro:
— συγκριτικές φαρμακοκινητικές δοκιμές σε ανθρώπους (μελέτη του προφίλ συγκέντρωσης ενός φαρμάκου ή των μεταβολιτών του σε βιολογικά υγρά)·
— συγκριτικές φαρμακοδυναμικές δοκιμές σε ανθρώπους (μελέτη των επιπτώσεων που προκαλούνται από φάρμακα)·
— συγκριτικές κλινικές δοκιμές·
- συγκριτικές in vitro μελέτες (για παράδειγμα, δοκιμή διάλυσης).

Η λέξη «συγκριτική» σημαίνει ότι όλες οι παραπάνω μελέτες πραγματοποιούνται με σύγκριση των αντίστοιχων παραμέτρων του υπό δοκιμή φαρμάκου και του φαρμάκου σύγκρισης.

Ο ΠΟΥ δημοσιεύει συστάσεις σχετικά με την επιλογή φαρμάκων σύγκρισης για φάρμακα που σώζουν ζωές. Αυτές οι συστάσεις περιλαμβάνουν, ειδικότερα, για κάθε INN την εμπορική ονομασία του αρχικού φαρμάκου, το οποίο συνιστάται να χρησιμοποιείται ως φάρμακο αναφοράς κατά τον καθορισμό της εναλλαξιμότητας των γενόσημων φαρμάκων. Δίνονται επίσης οι αντίστοιχες δοσολογικές μορφές και δοσολογίες.

Στις ΗΠΑ, η επιλογή του φαρμάκου σύγκρισης βασίζεται στα δεδομένα που παρουσιάζονται στο λεγόμενο Orange Book, το οποίο θα συζητήσουμε παρακάτω. Υποδεικνύει επίσης ένα συγκεκριμένο φάρμακο σε μια συγκεκριμένη δοσολογική μορφή, μια συγκεκριμένη δόση και έναν συγκεκριμένο κατασκευαστή. Τα φάρμακα που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να συγκριθούν τα γενόσημα με αυτά επισημαίνονται στο κατάλληλο πλαίσιο. Υπάρχει επίσης εγχώρια τεκμηρίωση που παρέχει οδηγίες για τη διεξαγωγή φαρμακοκινητικών μελετών και το τεστ «διάλυσης» για την αξιολόγηση της βιοϊσοδυναμίας των φαρμάκων.

Θεραπευτική ισοδυναμία και εναλλαξιμότητα

Τέλος, η πιο σημαντική έννοια είναι η θεραπευτική ισοδυναμία. Σημαντικό γιατί είναι πιο κοντά στην κατανόηση ποια φάρμακα μπορούν να είναι εναλλάξιμα. Πράγματι, σύμφωνα με τον ορισμό του ΠΟΥ, ένα εναλλάξιμο φαρμακευτικό προϊόν είναι ένα φάρμακο που είναι θεραπευτικά ισοδύναμο σε σύγκριση με ένα συγκριτικό φάρμακο και για το οποίο το φάρμακο σύγκρισης μπορεί να αντικατασταθεί στην κλινική πράξη. Η ίδια θέση αντικατοπτρίζεται στα έγγραφα του FDA.

Θα ακολουθήσουμε επίσης μια προσέγγιση στην οποία θεραπευτικά ισοδύναμα φάρμακα χρησιμοποιούνται εναλλακτικά. Το μόνο ερώτημα που παραμένει είναι: ποια φάρμακα θεωρούνται θεραπευτικά ισοδύναμα;

Κριτήρια θεραπευτικής ισοδυναμίας

Ας ξεκινήσουμε με τον ορισμό του ΠΟΥ: «δύο φαρμακευτικά προϊόντα είναι θεραπευτικά ισοδύναμα εάν είναι φαρμακευτικά ισοδύναμα ή φαρμακευτικά εναλλακτικά και, μετά τη χορήγηση στην ίδια μοριακή δόση, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλειά τους είναι ουσιαστικά ίδια όταν χορηγούνται με την ίδια οδό υπό τις συνθήκες που περιγράφονται. στην ετικέτα».

Εδώ είναι ο ορισμός της θεραπευτικής ισοδυναμίας του FDA: «Τα φάρμακα θεωρούνται θεραπευτικά ισοδύναμα μόνο εάν είναι φαρμακευτικά ισοδύναμα και έχουν τα ίδια κλινικά αποτελέσματα και προφίλ ασφάλειας και όταν χρησιμοποιούνται υπό τις συνθήκες που περιγράφονται στην ετικέτα». Δηλαδή, σε αντίθεση με τον ΠΟΥ, ο FDA θεωρεί μόνο φαρμακευτικά ισοδύναμα φάρμακα ως θεραπευτικά ισοδύναμα. Έτσι, από την πλευρά του FDA, οι κάψουλες και τα δισκία, για παράδειγμα, ακόμη και σε μία μόνο δόση, δεν θα είναι θεραπευτικά ισοδύναμα. Επιπλέον, ο FDA, μετά από έναν γενικό ορισμό, περιγράφει όλες τις συνθήκες θεραπευτικής ισοδυναμίας πολύ συγκεκριμένα.

1. Τα φάρμακα πρέπει να εγκρίνονται για χρήση ως αποτελεσματικά και ασφαλή.
2. Τα φάρμακα πρέπει να είναι φαρμακευτικά ισοδύναμα.
3. Τα φάρμακα πρέπει να είναι βιοϊσοδύναμα, δηλ. πρέπει να πληρούνται οι προϋποθέσεις:
- δεν έχουν γνωστά ή πιθανά ζητήματα βιοϊσοδυναμίας και πληρούν τις απαιτήσεις του σχετικού προτύπου όταν δοκιμάζονται in vitro ή
- έχουν γνωστά ή πιθανά ζητήματα βιοϊσοδυναμίας, αλλά έχει αποδειχθεί ότι πληρούν τις απαιτήσεις ενός κατάλληλου προτύπου βιοϊσοδυναμίας.
4. Τα φάρμακα πρέπει να έχουν κατάλληλες οδηγίες.
5. Τα φάρμακα πρέπει να παρασκευάζονται σύμφωνα με τις Ορθές Παρασκευαστικές Πρακτικές (δηλ. GMP).

Ο FDA εκδίδει ένα σημαντικό έγγραφο με τον επίσημο τίτλο «Εγκεκριμένα φαρμακευτικά προϊόντα με αξιολογήσεις θεραπευτικής ισοδυναμίας», το οποίο μεταφράζεται χονδρικά σε «Εγκεκριμένα φαρμακευτικά προϊόντα με αξιολογήσεις θεραπευτικής ισοδυναμίας». Εν ολίγοις, αυτό το έγγραφο ονομάζεται συνήθως Πορτοκαλί Βιβλίο.

Στην πραγματικότητα, οι παραπάνω προσεγγίσεις για την αξιολόγηση της θεραπευτικής ισοδυναμίας φαρμάκων από συγκεκριμένους κατασκευαστές αντικατοπτρίζονται από τον FDA σε αυτή τη δημοσίευση. Οι ειδικοί του FDA υποδεικνύουν ότι η χρήση κατάλληλων κωδικών θεραπευτικής ισοδυναμίας μπορεί να χρησιμεύσει ως οδηγός κατά την αντικατάσταση ενός φαρμάκου με ένα άλλο και να βοηθήσει, ιδίως, στη μείωση του κόστους της θεραπείας. Είναι επίσης σημαντικό να θυμάστε ότι η κύρια αξία του Πορτοκαλί Βιβλίου του FDA είναι ότι είναι μια ηλεκτρονική έκδοση, που ενημερώνεται καθημερινά.

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι επί του παρόντος, στην εγχώρια ορολογία, έχει προκύψει μια κατάσταση όπου η δοκιμή βιοϊσοδυναμίας σημαίνει μόνο τη μελέτη του προφίλ συγκέντρωσης μιας φαρμακευτικής ουσίας, δηλ. φαρμακοκινητικές μελέτες. Και οι εγχώριοι ειδικοί πιστεύουν ότι η βιοϊσοδυναμία και η θεραπευτική ισοδυναμία δεν μπορούν να εξισωθούν, καθώς η τελευταία μπορεί να επιβεβαιωθεί μόνο με τη διεξαγωγή πλήρους κλινικών μελετών σύμφωνα με το πρωτόκολλο. Η ξένη τεκμηρίωση υποδηλώνει ή υποδεικνύει άμεσα την ταυτότητα αυτών των εννοιών. Επομένως, στο Πορτοκαλί Βιβλίο του FDA, μπορεί να γίνει ένας προσδιορισμός θεραπευτικής ισοδυναμίας με βάση ένα θετικό αποτέλεσμα σε μια μελέτη βιοϊσοδυναμίας χρησιμοποιώντας μια φαρμακοκινητική προσέγγιση. Η αυτάρκεια τέτοιων μελετών στις περισσότερες περιπτώσεις οφείλεται στο γεγονός ότι το προφίλ συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα του αίματος αντιστοιχεί σε αυτό στο σημείο δράσης.

Θα συζητήσουμε επίσης μερικά από τα κριτήρια θεραπευτικής ισοδυναμίας που χρησιμοποιούνται από τον FDA παρακάτω. Αλλά γενικά, πιστεύουμε ότι η προσέγγιση του FDA για την επίλυση του προβλήματος της εναλλαξιμότητας των φαρμάκων είναι απολύτως δικαιολογημένη και η πιο καλά ανεπτυγμένη. Με την υποχρεωτική όμως εκπλήρωση όλων των παραπάνω προϋποθέσεων. Τονίζουμε ότι οι κωδικοί θεραπευτικής ισοδυναμίας μπορούν να χρησιμεύσουν ως κατευθυντήρια γραμμή στους τομείς της «αποτελεσματικότητας» και της «ασφάλειας» εάν επιλυθεί το πρόβλημα προς την κατεύθυνση της «ποιότητας».

Θεραπευτική ισοδυναμία και GMP

Καθορίζοντας κριτήρια για τη θεραπευτική ισοδυναμία (δηλαδή, την εναλλαξιμότητα) των φαρμάκων, ο FDA υποδεικνύει την ανάγκη συμμόρφωσης της παραγωγής τους με τις απαιτήσεις GMP. Αυτό είναι σίγουρα πολύ σημαντικό. Πράγματι, εάν τα φάρμακα δεν παράγονται σύμφωνα με τα πρότυπα GMP, δεν μπορούν να είναι ομοιόμορφα από παρτίδα σε παρτίδα. Και αυτό επηρεάζει όλες τις παραμέτρους του φαρμάκου: ποιότητα, αποτελεσματικότητα και ασφάλεια. Επομένως, η αποδεδειγμένη θεραπευτική ισοδυναμία για μια σειρά τέτοιων προϊόντων δεν σημαίνει ότι όλα τα προϊόντα θα πληρούν στη συνέχεια τα απαραίτητα πρότυπα βιοϊσοδυναμίας.

Ταυτόχρονα, πρέπει να γίνει κατανοητό ότι ο κρατικός ποιοτικός έλεγχος δεν λύνει το πρόβλημα συνολικά, ακόμη κι αν μπορούσε να γίνει για όλα τα παρασκευαζόμενα και εισαγόμενα φάρμακα. Επομένως, αυτή τη στιγμή σε όλο τον κόσμο και στη χώρα μας μιλάμε για μετατόπιση της έμφασης από τον ποιοτικό έλεγχο των φαρμάκων στη διασφάλιση ποιότητας. Προηγουμένως, έχουμε επανειλημμένα επισημάνει ότι ο κατασκευαστής παράγει φάρμακα υψηλής ποιότητας όταν λαμβάνονται ως τέτοια κατά τη διαδικασία παραγωγής και όχι επειδή τα χαμηλής ποιότητας απορρίπτονται καλά. Η τήρηση αυτής της αρχής συνεπάγεται την πλήρη συμμόρφωση της επιχείρησης με τις απαιτήσεις GMP (και ακόμη περισσότερες), την εισαγωγή του θεσμού των εξουσιοδοτημένων προσώπων, τη συμμετοχή αποκλειστικά εξειδικευμένου προσωπικού, τη μείωση της οξείας έλλειψης ειδικών (τεχνολόγων, αναλυτών κ.λπ.) , και πολλα ΑΚΟΜΑ.

Εδώ θα προσθέσουμε επίσης ότι οι ίδιοι πόροι του κατασκευαστή στον τομέα της έρευνας και ανάπτυξης παίζουν μεγάλο ρόλο στη διασφάλιση της ποιότητας των φαρμάκων. Και όσο πιο ανεπτυγμένοι είναι αυτοί οι πόροι και όσο πιο στενά αλληλεπιδρούν με τα τμήματα παραγωγής, ελέγχου και διασφάλισης ποιότητας, τόσο πιο σίγουροι μπορείτε να είστε για την ποιότητα των αντίστοιχων προϊόντων.

Καθιέρωση ισοδυναμίας χωρίς διεξαγωγή μελετών

Η αρχική θέση είναι ότι εάν ένα φάρμακο προορίζεται για συστηματική χρήση (η φαρμακευτική ουσία προσδιορίζεται στη συστηματική κυκλοφορία), τότε είναι απαραίτητες φαρμακοκινητικές μελέτες βιοϊσοδυναμίας. Εάν η επίδραση του φαρμάκου δεν οφείλεται στην εμφάνιση της δραστικής ουσίας στη συστηματική κυκλοφορία του αίματος ή είναι δύσκολο να προσδιοριστεί εκεί χρησιμοποιώντας διαθέσιμες αναλυτικές μεθόδους, τότε είναι απαραίτητες φαρμακοδυναμικές ή ακόμη και πλήρεις κλινικές μελέτες.

Αλλά τίθεται το ερώτημα της σύγκρισης, για παράδειγμα, των ενέσιμων. Εάν πρόκειται για έτοιμα διαλύματα που είναι φαρμακευτικά ισοδύναμα φάρμακα και προορίζονται για ενδοφλέβια χορήγηση, τότε πώς μπορεί να διαπιστωθεί η θεραπευτική τους ισοδυναμία και είναι καθόλου απαραίτητο να γίνει αυτό;

Σύμφωνα με τον ΠΟΥ, τα γενόσημα φάρμακα μπορούν να θεωρηθούν θεραπευτικά ισοδύναμα χωρίς πρόσθετη έρευνα στις ακόλουθες περιπτώσεις.
1. Τα φάρμακα προορίζονται για παρεντερική (ενδοφλέβια, υποδόρια ή ενδομυϊκή) χορήγηση και είναι υδατικά διαλύματα της ίδιας δραστικής ουσίας στην ίδια μοριακή συγκέντρωση και περιέχουν επίσης τα ίδια ή παρόμοια έκδοχα σε περίπου τις ίδιες συγκεντρώσεις. Ορισμένα έκδοχα (για παράδειγμα, ρυθμιστικοί παράγοντες, συντηρητικά και αντιοξειδωτικά) μπορεί να διαφέρουν υπό τον όρο ότι μπορεί να αποδειχθεί ότι αυτό δεν επηρεάζει την ασφάλεια ή/και την αποτελεσματικότητα του φαρμακευτικού προϊόντος.
2. Τα φάρμακα είναι διαλύματα για χορήγηση από το στόμα (για παράδειγμα, σιρόπια, ελιξήρια, βάμματα) που περιέχουν την ίδια δραστική ουσία στην ίδια μοριακή συγκέντρωση και ουσιαστικά τα ίδια έκδοχα σε συγκρίσιμες συγκεντρώσεις. Σε αυτή την περίπτωση, θα πρέπει να δοθεί ιδιαίτερη προσοχή στην εξέταση των εκδόχων που επηρεάζουν την απορρόφηση και τη σταθερότητα της δραστικής ουσίας στο γαστρεντερικό σωλήνα.
3. Τα φάρμακα είναι σκόνες για την παρασκευή διαλυμάτων και τα διαλύματα που προκύπτουν πρέπει να πληρούν τα κριτήρια που καθορίζονται στις παραγράφους 1 ή 2.
4. Τα φάρμακα είναι αέρια.
5. Φαρμακευτικά σκευάσματα για τα αυτιά και τα μάτια, τα οποία είναι υδατικά διαλύματα και περιέχουν την ίδια δραστική ουσία/ες στην ίδια μοριακή συγκέντρωση και ουσιαστικά τα ίδια έκδοχα σε συγκρίσιμες συγκεντρώσεις. Ορισμένα έκδοχα (για παράδειγμα, συντηρητικά, ρυθμιστικοί παράγοντες, οσμωτικές ιδιότητες και ρυθμιστές ιξώδους) μπορεί να διαφέρουν, υπό την προϋπόθεση ότι η χρήση τους δεν επηρεάζει την ασφάλεια ή/και την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου.
6. Φάρμακα τοπικής χρήσης, τα οποία είναι υδατικά διαλύματα και περιέχουν την ίδια δραστική ουσία (ουσίες) στην ίδια μοριακή συγκέντρωση και ουσιαστικά τα ίδια έκδοχα σε συγκρίσιμες συγκεντρώσεις.
7. Φαρμακευτικά παρασκευάσματα που είναι υδατικά διαλύματα για χρήση με τη μορφή εισπνοής σε νεφελοποιητή ή ως ρινικά σπρέι, που προορίζονται για χρήση με χρήση ουσιαστικά των ίδιων συσκευών και περιέχουν την ίδια δραστική ουσία (ουσίες) στην ίδια συγκέντρωση και, ουσιαστικά, τα ίδια έκδοχα σε συγκρίσιμες συγκεντρώσεις. Τα φάρμακα μπορεί να περιέχουν διάφορα έκδοχα, υπό την προϋπόθεση ότι η χρήση τους δεν πρέπει να επηρεάζει την ασφάλεια ή/και την αποτελεσματικότητα των φαρμάκων.

Έτσι, οι παραπάνω καταστάσεις εξαλείφουν την ανάγκη για κατάλληλη έρευνα. Και ο αιτών, προφανώς, πρέπει να αποδείξει την απουσία της επίδρασης εκδόχων που διαφέρουν στη σύνθεση σε αυτές τις περιπτώσεις παρέχοντας πρόσθετες πληροφορίες. Γενικά, πρέπει να κατανοήσουμε ότι η εγγύηση της θεραπευτικής ισοδυναμίας ενός φαρμάκου στις περιγραφόμενες περιπτώσεις θα είναι η συμμόρφωση της ποιότητάς του με τις απαιτήσεις της κανονιστικής τεκμηρίωσης.

Επιλεγμένα θέματα που απαιτούν προσοχή

Όταν χρησιμοποιείτε ναρκωτικά, όταν τα αγοράζετε στο πλαίσιο κρατικών συμβάσεων, θα ήθελα να έχω σαφείς οδηγίες που θα διευκρινίζουν ποια φάρμακα είναι εναλλάξιμα. Μια τέτοια καθοδήγηση θα μπορούσε να είναι ισοδύναμη με το Orange Book. Αλλά κατά τη διαμόρφωση του και κατά τη θέσπιση των αντίστοιχων κανόνων, είναι απαραίτητο να ληφθούν υπόψη πολλά συγκεκριμένα σημεία, εκτός από τους γενικούς κανόνες που περιγράφονται παραπάνω. Ας σταθούμε σε ορισμένα συγκεκριμένα προβλήματα.
ΠΑΝΔΟΧΕΙΟ. Είναι γνωστό ότι η παραγγελία για την προμήθεια φαρμάκων πρέπει να πραγματοποιείται με χρήση του INN. Οι εξαιρέσεις είναι οι ινσουλίνες και η κυκλοσπορίνη, για τις οποίες αυτό μπορεί να γίνει με την εμπορική ονομασία. Αλλά πρέπει να σημειωθεί ότι το INN (ή άλλο όνομα εάν δεν υπάρχει INN) δεν μπορεί να χρησιμεύσει ως ο μόνος οδηγός.

Πρώτον, τα φάρμακα με ένα δραστικό συστατικό (INN) μπορεί να διαφέρουν ως προς άλλα χαρακτηριστικά (δοσολογία, μορφή δοσολογίας, οδός χορήγησης), γεγονός που γενικά αποκλείει την εναλλαξιμότητα τους.
Δεύτερον, με μια επίσημη προσέγγιση υπάρχει πιθανότητα να γίνει λάθος, αφού ο ΠΟΥ εκχωρεί το INN (και αυτό λαμβάνεται υπόψη στο Κρατικό Μητρώο Φαρμάκων της Ρωσικής Ομοσπονδίας) συνήθως για οξέα και βάσεις (αν υπάρχουν). Για άλατα, εστέρες και άλλα παράγωγα της κύριας δομής, τα INN μπορούν να εκχωρηθούν μόνο εάν τέτοια παράγωγα είναι η μόνη δυνατή επιλογή. Για παράδειγμα, εκχωρήθηκε το INN για αλάτι - νατριούχος μεταμιζόλη. Και αυτό έγινε για το λόγο ότι η μεταμιζόλη δεν υπάρχει σε μορφή οξέος λόγω αστάθειας, αλλά αυτή είναι μια σπάνια περίπτωση. Κατά τη λήψη μιας απόφασης, ένα σφάλμα μπορεί να έγκειται στο γεγονός ότι για ένα INN μπορεί να υπάρχουν στην πραγματικότητα διαφορετικά δραστικά συστατικά, για παράδειγμα: σιπροφλοξασίνη (με τη μορφή βάσης) και υδροχλωρική σιπροφλοξασίνη (άλας), υδροκορτιζόνη (βασική δομή) και υδροκορτιζόνη οξικό (εστέρας - παράγωγο των βασικών δομών). Όπως αναφέραμε παραπάνω, φάρμακα που περιέχουν διάφορα άλατα και εστέρες είναι φαρμακευτικές εναλλακτικές. Οι ειδικοί του FDA δεν θεωρούν τέτοια φάρμακα ως θεραπευτικά ισοδύναμα και πρέπει κανείς να συμφωνήσει με αυτό, διότι γενικά, οι χημικές τροποποιήσεις των δραστικών ουσιών στοχεύουν στην αλλαγή της διαλυτότητας, της σταθερότητας, της κρυσταλλικότητας, του μεγέθους σωματιδίων, της βιοδιαθεσιμότητας κ.λπ., κάτι που τελικά επηρεάζει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου.

Αντικατάσταση δοσολογικής μορφής. Μια ριζική αλλαγή στη μορφή δοσολογίας μπορεί να έχει αρνητικό αποτέλεσμα συνολικά. Για παράδειγμα, τα φάρμακα για παρεντερική και από του στόματος χορήγηση δεν είναι ισοδύναμα και δεν είναι εναλλάξιμα. Επιπλέον, ο ασθενής μπορεί να είναι αναίσθητος και να χρειάζεται ενέσεις. Το φάρμακο μπορεί να απαιτείται για χορήγηση από το ορθό λόγω της αδυναμίας του ασθενούς να καταπιεί. Τα φάρμακα τοπικής και συστηματικής χρήσης, ακόμη και αν χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της ίδιας παθολογίας, έχουν τελείως διαφορετική αποτελεσματικότητα (τα συστηματικά είναι πιο αποτελεσματικά).
Είναι γνωστό ότι φάρμακα με διαφορετικές οδούς χορήγησης μπορούν γενικά να χρησιμοποιηθούν για διαφορετικές ενδείξεις. Ένα παράδειγμα σχολικού βιβλίου είναι η φενοτερόλη. Το φάρμακο Berotec, διάλυμα ή αερόλυμα για εισπνοή, είναι βρογχοδιασταλτικό (για παράδειγμα, για την ανακούφιση από κρίσεις βρογχικού άσθματος) και το Partusisten, δισκία ή συμπύκνωμα προς έγχυση, είναι τοκολυτικό (πρόληψη πρόωρου τοκετού).

Θα πρέπει επίσης να σημειωθεί εδώ ότι ο αριθμός των μονάδων της δοσολογικής μορφής στη συσκευασία μπορεί επίσης να έχει σημασία. Για παράδειγμα, αντισυλληπτικά χάπια. Μία συσκευασία περιέχει 21 δισκία. Το άλλο περιέχει 28 δισκία, εκ των οποίων τα 7 είναι εικονικά φάρμακα. Ο FDA δεν θεωρεί αυτά τα φάρμακα ως θεραπευτικά ισοδύναμα.

Φαρμακευτικά εναλλακτικά φάρμακα είναι οι ενέσιμες σκόνες που πρέπει να διαλυθούν, τα συμπυκνωμένα ενέσιμα διαλύματα που πρέπει να αραιωθούν και τα έτοιμα ενέσιμα διαλύματα που δεν απαιτούν τέτοιους προκαταρκτικούς χειρισμούς. Τέτοια φάρμακα, σύμφωνα με τον FDA, δεν είναι επίσης θεραπευτικά ισοδύναμα.

Συνδυασμένα φάρμακα. Το πρόβλημα είναι η αντικατάσταση του συνδυαστικού φαρμάκου με μεμονωμένα φάρμακα που περιέχουν τα ίδια δραστικά συστατικά και στις ίδιες δόσεις όπως στον συνδυασμό. Για παράδειγμα, στην «Επισκόπηση της πρακτικής εξέτασης παραπόνων σχετικά με τις ενέργειες (αδράνεια) ενός πελάτη, ενός εξουσιοδοτημένου φορέα, ενός εξειδικευμένου οργανισμού, μιας επιτροπής δημοπρασίας κατά την υποβολή προσφορών στον τομέα της υγειονομικής περίθαλψης σύμφωνα με τις διατάξεις του ομοσπονδιακού νόμου της 21ης Ιουλίου 2005 Αρ. 94-FZ» (που εκπονήθηκε από το Τμήμα Ελέγχου για την τοποθέτηση κρατικής παραγγελίας από την Ομοσπονδιακή Αντιμονοπωλιακή Υπηρεσία της Ρωσίας, Ιούλιος 2011) αναφέρεται ότι «όταν ο Πελάτης σχηματίζει παρτίδες για την αγορά αντιιικών φαρμάκων: συνδυασμένα και μεμονωμένα φάρμακα που προορίζονται για τη θεραπεία ατόμων που έχουν μολυνθεί από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας, είναι απαραίτητο να ληφθεί υπόψη ότι ο συνδυασμός και τα μεμονωμένα φάρμακα στον ίδιο συνδυασμό με τη μορφή 2 ή 3 δισκίων είναι εναλλάξιμα. Αν δεχτούμε ότι αυτό είναι αποδεκτό, τότε η λύση σε αυτό το πρόβλημα πρέπει να είναι συγκεκριμένη, δηλ. να υιοθετηθούν για κάθε φάρμακο με βάση επιστημονικά στοιχεία, λαμβάνοντας υπόψη τα παραπάνω κριτήρια θεραπευτικής ισοδυναμίας.

Dura lex...

Οι δραστηριότητες που σχετίζονται με τα ναρκωτικά ρυθμίζονται από το νόμο. Αυτό ισχύει συμπεριλαμβανομένου και προμήθεια φαρμάκων βάσει κρατικών συμβάσεων. Για παράδειγμα, σύμφωνα με τον ομοσπονδιακό νόμο αριθ. τα αγαθά ή το όνομα του κατασκευαστή, καθώς και απαιτήσεις για αγαθά, πληροφορίες, έργα, υπηρεσίες, εάν οι απαιτήσεις αυτές συνεπάγονται περιορισμό στον αριθμό των συμμετεχόντων στην παραγγελία.»

Όμως, όπως σημειώνουν ειδικοί της εταιρείας Garant, «πρέπει να θυμόμαστε ότι ο σκοπός της παραγγελίας είναι να ικανοποιηθούν οι ανάγκες του πελάτη (άρθρο 3 του νόμου αριθ. 94-FZ). Όπως σημείωσαν σχετικά τα δικαστήρια, ανάλογα με τις ανάγκες του, ο πελάτης πρέπει να καθορίσει συγκεκριμένες απαιτήσεις για την ποιότητα, τα λειτουργικά χαρακτηριστικά (ιδιότητες καταναλωτή) του προϊόντος, το μέγεθος, τη συσκευασία, π.χ. Οι ανάγκες του πελάτη είναι ο καθοριστικός παράγοντας για τη θέσπιση των κατάλληλων απαιτήσεων (απόφαση της Ομοσπονδιακής Αντιμονοπωλιακής Υπηρεσίας της Περιφέρειας Δυτικής Σιβηρίας με ημερομηνία 7 Σεπτεμβρίου 2010 στην υπόθεση αριθ. A03-2442/2010). Και το ζήτημα της νομιμότητας του καθορισμού συγκεκριμένων απαιτήσεων για ένα φαρμακευτικό προϊόν, κατά τη γνώμη μας, θα πρέπει να επιλυθεί λαμβάνοντας υπόψη τις ιατρικές πτυχές που συζητήθηκαν παραπάνω.

Για παράδειγμα, είναι γνωστή η κατάσταση που προέκυψε το 2010 κατά την αγορά του φαρμάκου zoledronic acid. Κατά την παραγγελία, το Υπουργείο Άμυνας της Ρωσικής Ομοσπονδίας προσδιόρισε τη μορφή δοσολογίας και τη συγκέντρωση του φαρμάκου με τέτοιο τρόπο ώστε να υποδείκνυε πραγματικά το φάρμακο από έναν συγκεκριμένο κατασκευαστή - το διάλυμα προς έγχυση 5 mg/100 ml παράγεται μόνο υπό το όνομα Aklasta και κατασκευάζεται από τη Novartis. Σε αυτήν την περίπτωση, η FAS έλαβε απόφαση για μια παράβαση που περιορίζει τον αριθμό των συμμετεχόντων στην υποβολή παραγγελιών και ο πελάτης έλαβε την κατάλληλη παραγγελία. Η απόφαση της FAS άσκησε έφεση από το υπουργείο Άμυνας στο διαιτητικό δικαστήριο δύο βαθμών, αλλά επικυρώθηκε. Στην προκειμένη περίπτωση δεν υπήρξαν αντιρρήσεις από τον κατασκευαστή του φαρμάκου, δηλ. συμφώνησε ότι ένα λυοφιλοποιημένο διάλυμα ή συμπυκνωμένο διάλυμα για έγχυση, το οποίο είναι επίσης διαθέσιμο στην αγορά, θα ήταν ισοδύναμο υποκατάστατο του παρασκευασμένου διαλύματος σε αυτήν την περίπτωση, αν και σύμφωνα με τις απαιτήσεις της FDA αυτό δεν ισχύει.

Αλλά εδώ είναι μια άλλη, φαινομενικά παρόμοια κατάσταση, για την οποία τελικά ελήφθη μια διαφορετική απόφαση. Το 2010, το Περιφερειακό Κλινικό Νοσοκομείο Kurgan έκανε παραγγελία για την αγορά ενός φαρμάκου που περιέχει docetaxel. Ταυτόχρονα, στην τεκμηρίωση της δημοπρασίας συμπεριλήφθηκαν πρόσθετες απαιτήσεις: 1) συμπύκνωμα για την παρασκευή διαλύματος προς έγχυση 20 mg, ο όγκος πλήρωσης της φιάλης είναι 24,4 mg/0,61 ml, πλήρης με διαλύτη 1,98 ml σε μπουκάλι Νο. 1; 2) πυκνό διάλυμα για την παρασκευή διαλύματος προς έγχυση 80 mg, όγκος πλήρωσης φιάλης 94,4 mg/2,36 ml πλήρης με διαλύτη 7,33 ml στη φιάλη Νο. 1. Τέτοια λεπτομέρεια, μάλιστα, έδειξε και πάλι ένα συγκεκριμένο φάρμακο - το Taxotere. Επιπλέον, ο πελάτης δεν το έκρυψε αυτό: σύμφωνα με το νόμο αριθ. Ωστόσο, η FAS θεώρησε παραβίαση, αφού ουσιαστικά δεν υπάρχει αντίστοιχο στην αγορά με αυτή τη μορφή απελευθέρωσης, αλλά υπάρχουν και άλλα φάρμακα που θα μπορούσαν να αποτελέσουν υποκατάστατο. Ωστόσο, όταν η υπόθεση εξετάστηκε στο διαιτητικό δικαστήριο, η απόφαση της FAS κηρύχθηκε άκυρη.
Μια εντελώς απρόσμενη στροφή, που ακόμα και σε έναν ειδικό, εκ πρώτης όψεως, φαντάζει περίεργη. Όμως η επιστημονική αιτιολόγηση στην οποία βασίστηκε το δικαστήριο ήταν η εξής. Παράθεση: «... η προσβαλλόμενη απόφαση της Ομοσπονδιακής Αντιμονοπωλιακής Υπηρεσίας για την Περιφέρεια Κούργκαν είναι παράνομη για τα εξής: ο ενδιαφερόμενος δεν έλαβε υπόψη ότι η απαίτηση για τον όγκο πλήρωσης φιαλών που καθορίζεται στην τεκμηρίωση της δημοπρασίας είναι 24,4 mg/ 0,61 ml και 94,4 mg/2 ,36 ml είναι η μόνη δυνατή γέμιση για τη διασφάλιση της αποτελεσματικής χρήσης του φαρμάκου που απαιτείται από τον Πελάτη, ο οποίος πιστεύει ότι αυτή η γέμιση είναι που εξασφαλίζει τη σωστή δοσολογία, λαμβάνοντας υπόψη την πρόσφυση (καθίζηση στην τοιχώματα του δοχείου) του φαρμάκου και καθιστά δυνατή την αντιστάθμιση των απωλειών υγρών κατά την παρασκευή ενός προαναμεμιγμένου διαλύματος, πιστεύει ότι η περίσσεια του φαρμάκου στη φιάλη εγγυάται, μετά την αραίωση του περιεχομένου του, την απαιτούμενη δόση των 20 mg που αναφέρεται στο την ετικέτα του μπουκαλιού. Η διαφορετική πλήρωση της φιάλης ως αποτέλεσμα της πρόσφυσης θα οδηγήσει σε μια πραγματική δόση που θα είναι χαμηλότερη από την απαραίτητη, ως αποτέλεσμα, δεν θα υπάρχει θεραπευτικό αποτέλεσμα κατά τη χρήση του φαρμάκου.

Το ίδιο ισχύει και για το συμπύκνωμα για την παρασκευή εγχύσεων 80 mg. επιμένει ότι μόνο ο όγκος πλήρωσης του φιαλιδίου που παρέχεται από τον αιτούντα και αναφέρεται στην τεκμηρίωση της δημοπρασίας (24,4 mg/0,61 ml και 94,4 mg/2,36 ml) επιτρέπει την ακριβή δοσολογία χωρίς πρόσθετες μετρήσεις, ενώ μια φιάλη διαφορετικού μεγέθους δημιουργεί σημαντική κίνδυνος λανθασμένης δοσολογίας. Έτσι, η ένδειξη στην τεκμηρίωση της δημοπρασίας σχετικά με τον όγκο πλήρωσης της φιάλης είχε στην πραγματικότητα σκοπό να εξασφαλίσει την προμήθεια του φαρμάκου σε μορφή που θα ήταν δυνατή η αποτελεσματική χρήση του στη θεραπεία ασθενών με καρκίνο· αυτή η περίσταση ήταν δεν ελήφθη υπόψη από την Ομοσπονδιακή Αντιμονοπωλιακή Υπηρεσία για την Περιφέρεια Κούργκαν κατά τη λήψη της επίδικης απόφασης.»

Τα παραπάνω παραδείγματα υποδεικνύουν για άλλη μια φορά ότι ακόμη και αν υπάρχουν κάποιες γενικές οδηγίες, κάθε συγκεκριμένη περίπτωση απαιτεί ξεχωριστή εξέταση. Κάποιο ανάλογο του Orange Book μπορεί να μας φέρει πιο κοντά στην επίλυση αυτού του προβλήματος, στο οποίο μπορούμε να υποδείξουμε ότι το ένα φάρμακο δεν έχει εναλλάξιμα φάρμακα, αλλά το άλλο έχει. Αλλά πρέπει να καταλάβετε ότι αυτή είναι μια τεράστια δουλειά. Στην πραγματικότητα, πρόκειται για μια επιστημονική εργασία που βασίζεται σε στοιχεία.

συμπέρασμα

Όταν εξετάζουμε ζητήματα εναλλαξιμότητας φαρμάκων, θα πρέπει να προχωρήσουμε από το γεγονός ότι τα γενόσημα φάρμακα που περιέχουν την ίδια δραστική ουσία δεν είναι θεραπευτικά ισοδύναμα και επομένως δεν είναι εναλλάξιμα. Η θεραπευτική τους ισοδυναμία πρέπει να αποδεικνύεται για κάθε φάρμακο από κάθε κατασκευαστή. Αυτά τα στοιχεία θα πρέπει να βασίζονται σε επιστημονικά έγκυρα δεδομένα και η συγκεκριμένη απόφαση για την αντικατάσταση του φαρμάκου θα πρέπει να καθορίζεται από ιατρικές ιδιαιτερότητες και μπορεί να βασίζεται στις πληροφορίες που παρέχονται στις κατάλληλες οδηγίες.

Για άλλη μια φορά εφιστούμε την προσοχή στο γεγονός ότι εάν το θέμα σχετικά με την ποιότητα των παρασκευαζόμενων φαρμάκων είναι άλυτο, συμπ. σε σχέση με την Κρατική Φαρμακοποιία, η λήψη αποφάσεων σχετικά με την εναλλαξιμότητα των φαρμάκων παραμένει δύσκολη.

Βιβλιογραφία

1. Βιοδιαθεσιμότητα φαρμάκων: αρχές και προβλήματα. Dokl. Επιστημονικός Ομάδα ΠΟΥ Νο. 536. – Γενεύη: ΠΟΥ, 1975.
2. GARANT EXPERT: GARANT-Maximum (ηλεκτρονικός πόρος).
3. Εκτίμηση βιοϊσοδυναμίας φαρμάκων. Μεθοδικές οδηγίες. – M.: FGU NTs ESMP, 2008.
4. Επιστολή του Υπουργείου Οικονομικής Ανάπτυξης της Ρωσίας, του Υπουργείου Υγείας και Κοινωνικής Ανάπτυξης της Ρωσίας και της Ομοσπονδιακής Αντιμονοπωλιακής Υπηρεσίας της Ρωσικής Ομοσπονδίας με ημερομηνία 31 Οκτωβρίου 2007 Αρ. 16811-AP/D04, 8035-VS και /IA/ 20555.
5. Tentsova A.I., Azhgikhin I.S. Δοσολογική μορφή και θεραπευτική αποτελεσματικότητα φαρμάκων. - Μ.: Ιατρική, 1974. - 336 σελ.
6. Ομοσπονδιακός νόμος αριθ. 61-FZ της 12ης Απριλίου 2010 «Σχετικά με την κυκλοφορία των φαρμάκων».
7. Ομοσπονδιακός νόμος αριθ.
8. Kholodov L.E., Yakovlev V.P. Κλινική φαρμακοκινητική. – Μ.: Ιατρική, 1985. – 464 σελ.
9. Εγκεκριμένα Φαρμακευτικά Προϊόντα με Αξιολογήσεις Θεραπευτικής Ισοδυναμίας, 31η έκδοση, FDA, 2011.
10. CPMP/EWP/QWP/1401/98 Αναθ. 1/ Corr.: Guideline on the Investigation of Bioiquivalence, EMA, 2010.
11. Οδηγία 2001/83/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 6ης Νοεμβρίου 2001, σχετικά με τον κοινοτικό κώδικα σχετικά με τα φάρμακα για ανθρώπινη χρήση.
12. Γενική Συνταγογράφηση στην Επιληψία. Είναι ασφαλές? P. Crawford, W. Hall, B. Chappell et al., Seizure 1996; 5:1-5.
13. ICH Harmonized Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Quality M4Q(R1). – Γενεύη: ICH, 2002.
14. ICH Harmonized Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Safety. M4S(R2). – Γενεύη: ICH, 2002.
15. ICH Harmonized Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Efficacy. M4E(R1). – Γενεύη: ICH, 2002.
16. Κοινή δήλωση μεταξύ της Διεθνούς Φαρμακευτικής Ομοσπονδίας (FIP) και της Διεθνούς Ομοσπονδίας Ενώσεων Φαρμακευτικών Κατασκευαστών (IFPMA): Διασφάλιση της ποιότητας και της ασφάλειας των φαρμακευτικών προϊόντων για την προστασία του ασθενούς. – Βαρκελώνη: FIP, IFPMA, 1999.
17. Σειρά Τεχνικών Αναφορών ΠΟΥ, Αρ. 902, 2002. Παράρτημα 11: Καθοδήγηση σχετικά με την επιλογή των συγκριτικών φαρμακευτικών προϊόντων για την αξιολόγηση ισοδυναμίας των εναλλάξιμων προϊόντων πολλαπλών πηγών (γενόσημων) προϊόντων.
18. Σειρά Τεχνικών Αναφορών ΠΟΥ, Αρ. 937, 2006. Παράρτημα 7: Φαρμακευτικά προϊόντα πολλαπλών πηγών (γενόσημα): Κατευθυντήριες γραμμές σχετικά με τις απαιτήσεις εγγραφής για την καθιέρωση εναλλαξιμότητας.

Ο απώτερος στόχος της πολιτικής για τα ναρκωτικά σε οποιαδήποτε χώρα του κόσμου είναι να παρέχει στον πληθυσμό ασφαλή, αποτελεσματικά, υψηλής ποιότητας και οικονομικά φάρμακα. Ένα από τα βασικά σημεία αυτής της πολιτικής είναι η ευρεία χρήση γενόσημων φαρμάκων.

Yu.S. Rudyk, Ινστιτούτο Θεραπείας που πήρε το όνομά του από τον L.T. Μικρή Ακαδημία Ιατρικών Επιστημών της Ουκρανίας, Χάρκοβο

Τις περισσότερες φορές, τα γενόσημα χρησιμοποιούνται για κοινωνικά σημαντικές ασθένειες που έχουν υψηλό επιπολασμό (αρτηριακή υπέρταση, χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, φυματίωση, διαβήτης κ.λπ.). Από αυτή την άποψη, είναι προφανές ότι μια ευεργετική επίδραση στην πορεία και την έκβαση των κοινωνικά σημαντικών ασθενειών μπορεί να επιτευχθεί μόνο με τη χρήση σχετικά προσιτών και υψηλής ποιότητας γενοσήμων.

Σύμφωνα με τον ορισμό του ΠΟΥ, ο όρος «γενόσημο» νοείται ως φάρμακο που χρησιμοποιείται στην ιατρική πρακτική εναλλακτικά με ένα καινοτόμο (πρωτότυπο) φάρμακο, που παράγεται, κατά κανόνα, χωρίς άδεια από την εταιρεία δημιουργού και πωλείται μετά τη λήξη του διπλώματος ευρεσιτεχνίας ή άλλα αποκλειστικά δικαιώματα.

Ένα γενόσημο προϊόν πρέπει να πληροί τα ακόλουθα κριτήρια:

περιέχουν το ίδιο δραστικό συστατικό με το αρχικό φάρμακο.
έχουν παρόμοια βιοδιαθεσιμότητα.
εκδίδεται στην ίδια δοσολογική μορφή·
διατήρηση της ποιότητας, της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας·
δεν έχουν προστασία με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας.
έχουν χαμηλότερο κόστος σε σύγκριση με το αρχικό φάρμακο.
συμμορφώνονται με τις απαιτήσεις της φαρμακοποιίας, που παράγονται υπό συνθήκες GMP (καλή παρασκευαστική πρακτική)·
έχουν τις ίδιες ενδείξεις χρήσης και προφυλάξεις.

Όπως δείχνει η κλινική πρακτική, φάρμακα που περιέχουν τα ίδια δραστικά συστατικά στις ίδιες φαρμακευτικές μορφές και δόσεις, αλλά παράγονται σε διαφορετικές επιχειρήσεις, μπορεί να διαφέρουν σημαντικά τόσο στη θεραπευτική αποτελεσματικότητα όσο και στη συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που προβλέπονται στις οδηγίες για την ιατρική χρήση τους.

Η οδηγία 2001/83 της ΕΕ ορίζει επίσης ουσιαστικά παρόμοια προϊόντα. Ένα φαρμακευτικό προϊόν είναι ουσιαστικά παρόμοιο με το αρχικό φάρμακο εάν πληροί τα κριτήρια της ίδιας ποσοτικής και ποιοτικής σύνθεσης ως προς τις δραστικές ουσίες, την ίδια δοσολογική μορφή και είναι βιοϊσοδύναμο, εκτός εάν είναι επιστημονικά προφανές ότι διαφέρει από το αρχικό φάρμακο ως προς την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα.

Ένα από τα κύρια ζητήματα τόσο για τον γιατρό όσο και για τον ασθενή είναι το πρόβλημα της εναλλαξιμότητας των γενόσημων και των πρωτότυπων φαρμάκων.

Η διεθνής κοινότητα και οι εθνικές υπηρεσίες υγείας ενδιαφέρονται για την ανάπτυξη και εφαρμογή επιστημονικά βασισμένων κριτηρίων για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας των γενόσημων φαρμάκων που παράγονται από διάφορες εταιρείες.

Σύμφωνα με τις σύγχρονες αντιλήψεις, η συμμόρφωση ενός γενόσημου φαρμάκου και ενός επώνυμου φαρμάκου βασίζεται σε τρία σημαντικά συστατικά, τα οποία αναφέρονται ως φαρμακευτική, φαρμακοκινητική και θεραπευτική ισοδυναμία.

Στις ευρωπαϊκές χώρες, πιστεύεται ότι τα ναρκωτικά είναι φαρμακευτικά ισοδύναμο, εάν περιέχουν παρόμοιες δραστικές ουσίες στην ίδια ποσότητα και στην ίδια δοσολογική μορφή, πληρούν τις απαιτήσεις των ίδιων ή παρόμοιων προτύπων.

Σύμφωνα με τον αμερικανικό ορισμό, τα φαρμακευτικά ισοδύναμα φάρμακα περιέχουν τα ίδια δραστικά συστατικά στην ίδια δοσολογική μορφή, προορίζονται για την ίδια οδό χορήγησης και είναι πανομοιότυπα σε ισχύ ή συγκέντρωση των δραστικών ουσιών.

Αλλά οι φαρμακευτικά ισοδύναμοι παράγοντες δεν θα είναι απαραίτητα θεραπευτικά ισοδύναμοι, δηλ. αυτά, μετά την εφαρμογή των οποίων στην ίδια μοριακή δόση, το αποτέλεσμα όσον αφορά την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια είναι ουσιαστικά το ίδιο. Έτσι, η ερυθρομυκίνη, εγγεγραμμένη στη Ρωσική Ομοσπονδία, όταν χορηγείται ενδοφλεβίως με υψηλή συχνότητα προκάλεσε θρομβωτικές επιπλοκές, ενώ στις ευρωπαϊκές χώρες η ερυθρομυκίνη Abbott χρησιμοποιείται ευρέως για ενδοφλέβια χορήγηση, καθώς θεωρείται το ασφαλέστερο μακρολιδικό αντιβιοτικό για ενδοφλέβια έγχυση.

Τα έκδοχα παίζουν σημαντικό ρόλο στην ασφάλεια της χρήσης ναρκωτικών. Κατά τη δημιουργία γενόσημων φαρμάκων, είναι απαραίτητο να απαιτείται η διατήρηση της αρχικής σύνθεσης των εκδόχων, η οποία, ωστόσο, δεν είναι πάντα γνωστή. Η χρήση βοηθητικών συστατικών σε γενόσημα φάρμακα ρυθμίζεται με βάση τις συστάσεις του ΠΟΥ.

Κατά την αξιολόγηση φαρμακοκινητική ισοδυναμία (ή βιοϊσοδυναμία)Συγκρίνονται τα χαρακτηριστικά της απορρόφησης και της κατανομής των φαρμάκων στον ανθρώπινο οργανισμό. Σύμφωνα με τον ορισμό του ΠΟΥ, «δύο φαρμακευτικά προϊόντα θεωρούνται βιοϊσοδύναμα εάν είναι φαρμακευτικά ισοδύναμα, έχουν την ίδια βιοδιαθεσιμότητα και, όταν συνταγογραφούνται στην ίδια δόση, παρέχουν επαρκή αποτελεσματικότητα και ασφάλεια».

Οι ορισμοί που υιοθετήθηκαν στην Ευρωπαϊκή Ένωση (ΕΕ) και στις Ηνωμένες Πολιτείες είναι ελαφρώς διαφορετικοί.

Σύμφωνα με την ευρωπαϊκή σύνθεση, δύο φαρμακευτικά προϊόντα είναι βιοϊσοδύναμα εάν είναι φαρμακευτικά ισοδύναμα ή εναλλακτικά και εάν η βιοδιαθεσιμότητά τους (ρυθμός και βαθμός απορρόφησης) μετά τη χορήγηση στην ίδια μοριακή δόση είναι παρόμοια σε τέτοιο βαθμό που η αποτελεσματικότητα και η ασφάλειά τους είναι ουσιαστικά ίδιο.

Σύμφωνα με τον αμερικανικό ορισμό, τα βιοϊσοδύναμα φάρμακα είναι φαρμακευτικά ισοδύναμα ή φαρμακευτικά εναλλακτικά φάρμακα που έχουν συγκρίσιμη βιοδιαθεσιμότητα όταν μελετώνται κάτω από παρόμοιες πειραματικές συνθήκες.

Μια μελέτη βιοϊσοδυναμίας είναι ουσιαστικά (για φάρμακα που χορηγούνται από το στόμα) μια συγκριτική δοκιμή βιοδιαθεσιμότητας. Για κάθε υπό μελέτη φάρμακο, πρέπει να προσδιορίζονται οι κύριες φαρμακοκινητικές παράμετροι που χαρακτηρίζουν την πληρότητα της απορρόφησης: η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC), ο ρυθμός απορρόφησης (C max, T max) και ο ρυθμός αποβολής του δραστικού ουσία (Κ ελ, Τ 1/2) . Για να συμπεράνουμε ότι δεν υπάρχουν διαφορές σε αυτές τις παραμέτρους, χρησιμοποιείται ανάλυση διακύμανσης και υπολογίζονται διαστήματα εμπιστοσύνης 90%. Για να επιβεβαιωθεί η ισοδυναμία, απαιτείται τα διαστήματα εμπιστοσύνης 90% των αναλογιών των παραμέτρων βιοδιαθεσιμότητας του υπό δοκιμή φαρμάκου να μην υπερβαίνουν το -80 και +125% του φαρμάκου αναφοράς.

Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι είναι αδύνατο να μιλήσουμε για τη βιοϊσοδυναμία των φαρμάκων εάν δεν είναι γνωστό με βεβαιότητα πού και πώς παρήχθη το φάρμακο. Εάν δεν υπάρχει εμπιστοσύνη ότι ο τόπος παρασκευής όπου παράγεται το φάρμακο συμμορφώνεται με τις απαιτήσεις GMP, δεν έχει νόημα να συνεχιστούν μελέτες βιοϊσοδυναμίας, όπως άλλες κλινικές δοκιμές, επειδή η ποιότητα των φαρμάκων δεν διατηρείται από παρτίδα σε παρτίδα. Με μια παγκόσμια έννοια, η GMP είναι μια βήμα προς βήμα, συστηματική, βήμα προς βήμα «ενσωμάτωση» της ποιότητας σε ένα φάρμακο. Από αυτή την άποψη, η έρευνα βιοϊσοδυναμίας αποτελεί μόνο μέρος του συνολικού συστήματος για τη διασφάλιση της ποιότητας των φαρμάκων.

Όλα τα γενόσημα πρέπει να έχουν αποδεδειγμένη βιοϊσοδυναμία, αφού θεωρητικά μόνο τα βιοϊσοδύναμα φάρμακα μπορούν να έχουν παρόμοια κλινική αποτελεσματικότητα και προφίλ ασφάλειας.

Το 1984, ο Πρόεδρος των ΗΠΑ υπέγραψε νόμο που απαιτούσε από τον FDA (Food and Drug Administration) να δημοσιοποιήσει έναν κατάλογο εγκεκριμένων συνταγογραφούμενων και μη συνταγογραφούμενων φαρμάκων. Αυτός ο νόμος εισήγαγε για πρώτη φορά τη νέα υπόθεση ότι τα βιοϊσοδύναμα φάρμακα είναι θεραπευτικά ισοδύναμα και επομένως εναλλάξιμα. Εκδοση «Εγκεκριμένα φαρμακευτικά προϊόντα με αξιολογήσεις θεραπευτικής ισοδυναμίας»- μια λίστα που συνήθως ονομάζεται "Πορτοκαλί βιβλίο", - προσδιορίζει φάρμακα εγκεκριμένα από τον FDA με βάση την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητά τους. Μιλώντας για την κατάσταση του Orange Book, πρέπει να σημειωθεί ότι ενημερώνοντας την αξιολόγησή του για τη θεραπευτική ισοδυναμία των φαρμάκων που χρησιμοποιούν τη λίστα, η FDA προσφέρει τις συστάσεις της στο κοινό, τους ειδικούς και τους εξουσιοδοτημένους φορείς για την επιλογή φαρμάκων. Μια τέτοια αξιολόγηση δεν θα πρέπει να θεωρείται ως απαγόρευση της χρήσης ενός συγκεκριμένου φαρμάκου ή ως απόδειξη ότι το ένα είναι προτιμότερο από ένα άλλο. Το Orange Book δεν χρησιμεύει κυρίως για να διαφοροποιήσει τα φάρμακα πολλαπλών πηγών μεταξύ τους, αλλά για να ενημερώσει εάν, χρησιμοποιώντας τα διαθέσιμα εργαλεία, το πρόβλημα της απόδειξης της θεραπευτικής τους ισοδυναμίας με το φάρμακο αναφοράς έχει επιλυθεί ή όχι. Η θεραπευτική ισοδυναμία είναι μια επιστημονική κρίση, ενώ η πρακτική της γενόσημης υποκατάστασης, με στόχο την εξοικονόμηση κόστους, βασίζεται επίσης σε κοινωνικές και οικονομικές πτυχές.

Η εμφάνιση του Orange Book οφείλεται στο γεγονός ότι για να εξοικονομηθούν χρήματα στο σύστημα υγειονομικής περίθαλψης, σχεδόν όλες οι πολιτείες των ΗΠΑ έχουν ψηφίσει νόμους ή/και κανονισμούς που ενθαρρύνουν την εφαρμογή αντικατάστασης γενόσημων. Η εφαρμογή αυτών των νόμων απαιτούσε τη δημιουργία μιας θετικής ή αρνητικής λίστας φαρμάκων (αυτών που είτε μπορούν είτε δεν μπορούν να αντικαταστήσουν το αρχικό φάρμακο). Οι ειδικοί του FDA δημιούργησαν μια ενιαία φόρμουλα φαρμάκων στην οποία η αξιολόγηση της θεραπευτικής ισοδυναμίας των φαρμάκων παρουσιάστηκε με τη μορφή κωδικού γράμματος. Το σύστημα κωδικών γραμμάτων που περιγράφουν τη θεραπευτική ισοδυναμία σάς επιτρέπει να προσδιορίσετε γρήγορα εάν ένα συγκεκριμένο φάρμακο είναι βιοϊσοδύναμο με το φάρμακο αναφοράς (πρώτο γράμμα) και να λάβετε πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με την αξιολόγηση του FDA (δεύτερο γράμμα). Οι δύο κύριες κατηγορίες στις οποίες μπορούν να ταξινομηθούν τα γενόσημα φάρμακα ορίζονται ως Α και Β.Η κατηγορία Α περιλαμβάνει φάρμακα που είναι θεραπευτικά ισοδύναμα με άλλα φαρμακευτικά ισοδύναμα προϊόντα, για τα οποία:

κανένα γνωστό ή ύποπτο ζήτημα βιοϊσοδυναμίας· ονομάζονται με τα γράμματα AA, AN, AO, AP ή AT ανάλογα με τη μορφή δοσολογίας.
τα πραγματικά ή πιθανά προβλήματα βιοϊσοδυναμίας μπορούν να επιλυθούν με επαρκή στοιχεία βιοϊσοδυναμίας· Σε τέτοιες περιπτώσεις, χρησιμοποιείται ο χαρακτηρισμός AB.

Ο κωδικός Β υποδηλώνει φάρμακα που η FDA θεωρεί επί του παρόντος ότι δεν είναι θεραπευτικά ισοδύναμα με άλλα φαρμακευτικά ισοδύναμα προϊόντα, δηλαδή, τα πραγματικά ή πιθανά ζητήματα βιοϊσοδυναμίας δεν μπορούν να επιλυθούν με επαρκή προσδιορισμό της βιοϊσοδυναμίας. Συχνά το πρόβλημα έγκειται στη συγκεκριμένη μορφή δοσολογίας και όχι στο δραστικό συστατικό. Σε τέτοιες περιπτώσεις, χρησιμοποιούνται οι ονομασίες BC, BD, BE, BN, BP, BR, BS, BT, BX ή B.

Κάποτε, η FDA δημοσίευσε προσχέδιο καθοδήγησης για τις δραστηριότητες φαρμακευτικών εταιρειών, καθώς και επιχειρήσεων που ανήκαν ή επηρεάζονταν από διανομείς (τους λεγόμενους χορηγούς) ιατρικών προϊόντων. Η ανάγκη για δημόσιες ακροάσεις και συζήτηση του έργου οφειλόταν στο γεγονός ότι άτομα και ομάδες ανθρώπων επικοινώνησαν με κρατικά νομοθετικά όργανα, φαρμακευτικούς οργανισμούς και επιτροπές ελέγχου φαρμάκων, εκφράζοντας ανησυχίες για το πρόβλημα της εναλλαξιμότητας ορισμένων φαρμάκων, ιδίως φαρμάκων με περιορισμένη θεραπευτικός δείκτης. Τους ενδιέφερε ιδιαίτερα εάν η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα τέτοιων φαρμάκων θα άλλαζαν εάν, αντί για ένα φάρμακο από γνωστό κατασκευαστή, άρχιζαν να χρησιμοποιούν ένα φάρμακο που αναγνωρίζεται από τον FDA ως θεραπευτικά ισοδύναμο, αλλά δεν προστατεύεται από καταχωρισμένο εμπορικό σήμα. Το 1998 δημοσιεύθηκε μια επιστολή από τον Επίτροπο της FDA για θέματα Υγείας Stuart L. Nightingale διευκρινίζοντας αυτό το θέμα. Ακολουθεί η περίληψή του: «Με βάση τον προσδιορισμό της θεραπευτικής ισοδυναμίας των φαρμάκων, η FDA έκανε την ακόλουθη δήλωση:

δεν απαιτούνται πρόσθετες κλινικές δοκιμές κατά την αντικατάσταση ενός φαρμάκου από γνωστή εταιρεία με ένα προϊόν με μη καταχωρισμένο εμπορικό σήμα.
Δεν χρειάζεται να λαμβάνετε ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την αλλαγή της σύνθεσης ή της διαδικασίας παρασκευής ενός φαρμάκου, υπό την προϋπόθεση ότι οι αλλαγές έχουν εγκριθεί από τον FDA σύμφωνα με τους νόμους και τους κανονισμούς του FDA.
Όπως αναφέρεται στο Orange Book, κατά τη γνώμη του FDA, τα φάρμακα που προσδιορίζονται ως θεραπευτικά ισοδύναμα μπορεί να αναμένεται να έχουν το ίδιο κλινικό αποτέλεσμα ανεξάρτητα από το εάν το φάρμακο είναι γνωστό ή νέο.
δεν υπάρχει ανάγκη να αντιμετωπίζεται καμία κατηγορία φαρμάκων διαφορετικά από μια άλλη κατηγορία, εάν η FDA έχει καθορίσει τη θεραπευτική ισοδυναμία για τα εν λόγω φάρμακα».

Σύμφωνα με τον FDA, θεραπευτικά ισοδύναμοΤα φάρμακα που πληρούν τις ακόλουθες γενικές απαιτήσεις θεωρούνται:

α) η αποτελεσματικότητα και η ασφάλειά τους έχουν αποδειχθεί·

β) είναι φαρμακευτικά ισοδύναμα, και συγκεκριμένα:

περιέχουν την ίδια ποσότητα πανομοιότυπων δραστικών συστατικών στην ίδια δοσολογική μορφή και προορίζονται για την ίδια οδό χορήγησης.
πληρούν τις απαιτήσεις για ισχύ, ποιότητα, καθαρότητα και ταυτότητα·

γ) είναι βιοϊσοδύναμα, και συγκεκριμένα:

δεν υπάρχουν γνωστά ή πιθανά ζητήματα βιοϊσοδυναμίας και πληρούν την in vitro ή
εάν τα υπάρχοντα γνωστά ή πιθανά προβλήματα μπορούν να εξαλειφθούν με τη διεξαγωγή μελετών βιοϊσοδυναμίας·

δ) επαρκείς οδηγίες στις οδηγίες.

ε) κατασκευάζονται σύμφωνα με τις απαιτήσεις GMP.

Σύμφωνα με τον ορισμό του ΠΟΥ, δύο φάρμακα θεωρούνται θεραπευτικά ισοδύναμα εάν είναι φαρμακευτικά ισοδύναμα, έχουν την ίδια βιοδιαθεσιμότητα της φαρμακευτικής ουσίας και, όταν χορηγούνται στην ίδια μοριακή δόση, παρέχουν επαρκή αποτελεσματικότητα και ασφάλεια.

Έτσι, η θεραπευτική ισοδυναμία είναι βασική προϋπόθεση για την εναλλαξιμότητα των φαρμάκων.

Ο προσδιορισμός της βιοϊσοδυναμίας των φαρμάκων είναι το κύριο κριτήριο για τον ιατρικό και βιολογικό ποιοτικό έλεγχο των γενόσημων φαρμάκων, που υιοθετήθηκε για τις χώρες της ΕΕ, τις ΗΠΑ, τη Ρωσική Ομοσπονδία κ.λπ.

Πιστεύεται ότι εάν αποδειχθεί η βιοϊσοδυναμία των φαρμάκων, δεν υπάρχει ανάγκη διεξαγωγής πρόσθετων κλινικών δοκιμών γενόσημων φαρμάκων, καθώς η παρουσία βιοϊσοδυναμίας δείχνει ότι όλοι οι δείκτες της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του υπό μελέτη φαρμάκου είναι συγκρίσιμοι.Οι δοκιμές βιοϊσοδυναμίας είναι κλινικές μελέτες που περιλαμβάνουν υγιείς εθελοντές ή ασθενείς που είναι κατάλληλοι για το υπό έρευνα φάρμακο.

Η αξιολόγηση της βιοϊσοδυναμίας των γενόσημων φαρμάκων ρυθμίζεται αυστηρά από σχετικά διεθνή και εθνικά πρότυπα. Επί του παρόντος, στην Ουκρανία, λόγω της εντατικής επέκτασης της φαρμακευτικής αγοράς, ο ανταγωνισμός μεταξύ των αναλόγων φαρμάκων διαφόρων κατασκευαστών αυξάνεται. Η βιοϊσοδυναμία πολλών από αυτά (ειδικά για εγχώρια φάρμακα) δεν έχει αποδειχθεί. Οι κλινικές δοκιμές που διεξάγονται σε ένα περιορισμένο πρόγραμμα αυτών των φαρμάκων δεν μπορούν πάντα να παρέχουν επαρκώς αντικειμενικές πληροφορίες σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλειά τους.

Οι οδηγίες του ΠΟΥ για τον προσδιορισμό της εναλλαξιμότητας παρόμοιων φαρμάκων που διατίθενται από διαφορετικές πηγές (τα λεγόμενα φάρμακα πολλαπλών πηγών) σημειώνουν ότι Η βιοϊσοδυναμία χρησιμοποιείται συχνότερα για την επιβεβαίωση της θεραπευτικής ισοδυναμίας. Ταυτόχρονα, είναι επίσης δυνατό άλλες προσεγγίσεις, και συγκεκριμένα:

Συγκριτικός προσδιορισμός φαρμακοδυναμικών χαρακτηριστικών (π.χ. διάταση της κόρης, αλλαγές στον καρδιακό ρυθμό ή την αρτηριακή πίεση), όταν η φαρμακοδυναμική απόκριση είναι ευκολότερο να μετρηθεί ή είναι πιο αξιόπιστη από τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους ή για τοπικά φάρμακα.
περιορισμένες συγκριτικές κλινικές δοκιμές όπου ούτε οι φαρμακοκινητικές ούτε οι φαρμακοδυναμικές μελέτες παρέχουν πειστικά στοιχεία·
δοκιμές in vitro, για παράδειγμα, για τον προσδιορισμό της διαλυτότητας μιας δοσολογικής μορφής (δοκιμή διάλυσης), συμπεριλαμβανομένης της μορφής προφίλ διαλυτότητας που καθορίζεται σε πολλά σημεία.

Τέλος, σε ορισμένες περιπτώσεις, δεν απαιτούνται συγκεκριμένες αποδείξεις θεραπευτικής ισοδυναμίας, για παράδειγμα, υπό την προϋπόθεση ότι όλα τα χημικά (π.χ. προφίλ ακαθαρσίας), φαρμακευτικά (π.χ. σταθερότητα) και κατασκευαστικά (GMP) χαρακτηριστικά αντιστοιχούν σε εκείνα του επιλεγμένου προτύπου. Με άλλα λόγια, πιστεύεται ότι σε αυτές τις περιπτώσεις η συμμόρφωση και μόνο των τεχνικών παραμέτρων εγγυάται τη θεραπευτική ισοδυναμία. Σε όλες τις περιπτώσεις μιλάμε για συγκριτικές δοκιμές με φάρμακα των οποίων η θεραπευτική αποτελεσματικότητα θεωρείται αποδεδειγμένη.

Με βάση τα παραπάνω είναι προφανές ότι Η θεραπευτική ισοδυναμία περιλαμβάνει τη φαρμακευτική ισοδυναμία και ένα από τα κριτήρια:

μελέτες βιοϊσοδυναμίας σε ανθρώπους·
φαρμακοδυναμική μελέτη σε ανθρώπους.
κλινικές δοκιμές;
δοκιμή διάλυσης in vitro (σε ορισμένες περιπτώσεις).

Η παραγωγή και ο ποιοτικός έλεγχος των γενοσήμων εξαρτάται επίσης από τα έκδοχα. Οι απαιτήσεις για αυτά πρέπει να είναι οι ίδιες με αυτές για τη δραστική ουσία. Οποιαδήποτε αλλαγή στη σύνθεση των εκδόχων ή στο κέλυφος του φαρμάκου μπορεί να αλλάξει σημαντικά την ποιότητα του φαρμάκου, τη βιοδιαθεσιμότητά του και να οδηγήσει σε τοξικά ή αλλεργικά φαινόμενα.

Η έννοια της θεραπευτικής ισοδυναμίας ισχύει μόνο για φάρμακα που περιέχουν τα ίδια δραστικά συστατικά και δεν ισχύει για διαφορετικά θεραπευτικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται στις ίδιες κλινικές καταστάσεις (για παράδειγμα, παρακεταμόλη και ακετυλοσαλικυλικό οξύ που συνταγογραφούνται για πονοκεφάλους).

Ένα φάρμακο που πληροί τα παραπάνω κριτήρια θεραπευτικής ισοδυναμίας θεωρείται ως τέτοιο, ακόμη και αν διαφέρει σε ορισμένα χαρακτηριστικά, όπως η μορφή, το σήμα δισκίου, η συσκευασία, τα έκδοχα (συμπεριλαμβανομένων χρωστικών, συντηρητικών), διάρκεια ζωής και ελάχιστες διαφορές στις οδηγίες ( για παράδειγμα, η παρουσία ειδικών πληροφοριών για τη φαρμακοκινητική), καθώς και οι συνθήκες αποθήκευσης.Εάν τέτοιες διαφορές είναι σημαντικές στη θεραπεία ενός συγκεκριμένου ασθενούς, ο γιατρός μπορεί να απαιτήσει να διανεμηθεί μια συγκεκριμένη μάρκα από το φαρμακείο. Εκτός από αυτόν τον περιορισμό, ο FDA πιστεύει ότι τα φάρμακα που ταξινομούνται ως θεραπευτικά ισοδύναμα μπορούν να αντικατασταθούν με την πλήρη προσδοκία ότι η υποκατάσταση θα διατηρήσει τα αποτελέσματα και το προφίλ ασφάλειας που αναμένονται από το συνταγογραφούμενο φάρμακο.

Πρέπει να το παραδεχτούμε Τόσο στην ΕΕ όσο και στις ΗΠΑ, πολλοί ειδικοί αμφισβητούν τη φαρμακοκινητική ισοδυναμία ως τον μόνο τρόπο αξιολόγησης της εναλλαξιμότητας των φαρμάκων.Ορισμένες δημοσιεύσεις επισημαίνουν σημαντικές μεθοδολογικές ελλείψεις στη μελέτη της βιοϊσοδυναμίας των φαρμάκων, οι οποίες μπορεί να οδηγήσουν στο γεγονός ότι δεν θα εντοπιστούν οι υπάρχουσες διαφορές μεταξύ φαρμάκων επωνυμίας και γενόσημων φαρμάκων. Σύμφωνα με τις ευρωπαϊκές απαιτήσεις και τους κανονισμούς του FDA, η μεμονωμένη φαρμακοκινητική μπορεί να διαφέρει έως και 20%. Πιστεύεται ότι οι διακυμάνσεις στη συγκέντρωση του δραστικού συστατικού στο πλάσμα του αίματος στην περιοχή από -20 έως +25% δεν είναι κλινικά σημαντικές, ωστόσο, για τους ηλικιωμένους ασθενείς ή άλλες ευάλωτες ομάδες ασθενών, ακόμη και τέτοιες μικρές αλλαγές στη συγκέντρωση της φαρμακευτικής ουσίας μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών.

Υποτίθεται, για παράδειγμα, ότι ορισμένοι περιορισμοί μπορεί να σχετίζονται με την ύπαρξη φαρμάκων που χαρακτηρίζονται από μια σχετικά μικρή εξάπλωση στις θεραπευτικές συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάσμα του αίματος (μερικά αντικαταθλιπτικά - παροξετίνη, φλουοξετίνη, σιταλοπράμη) ή/και μη γραμμική φαρμακοκινητική (νορμοτιμικά και αντιεπιληπτικά φάρμακα).

Σε αυτήν την περίπτωση, ακόμη και μικρές αλλαγές σε αυτήν την παράμετρο, εντός των αποδεκτών ορίων της δοκιμής βιοϊσοδυναμίας (από -20 έως +25%), μπορεί να είναι σημαντικές για την κλινική αποτελεσματικότητα ή/και την ανεκτικότητα.

Ως εκ τούτου, Μπορεί να υπάρχουν σημαντικές διαφορές στις ιδιότητες επώνυμων και γενόσημων φαρμάκων. Για παράδειγμα, εάν η βιοϊσοδυναμία είναι κάτω από 100%, το φάρμακο μπορεί να είναι αναποτελεσματικό. Αντίθετα, με αύξηση του εξεταζόμενου δείκτη, θα πρέπει να αναμένεται αύξηση του αριθμού των παρενεργειών. Ιδιαίτερη ανησυχία προκαλούν τα φάρμακα με χαμηλό θεραπευτικό δείκτη (η διαφορά μεταξύ της ελάχιστης αποτελεσματικής δόσης ενός φαρμάκου και της μέγιστης τοξικής δόσης του) - διγοξίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, κυκλοσπορίνη, βαρφαρίνη. Αυτή η κατάσταση απαιτεί αυστηροποίηση και επέκταση των απαιτήσεων για φαρμακοκινητικές μελέτες. Συζητείται το θέμα της μείωσης των διαφορών στις παραμέτρους στο 10-15% που θα μειώσει τον αριθμό των φαρμάκων με οριακές φαρμακοκινητικές παραμέτρους.

Ένας άλλος περιορισμός επιβάλλεται στη χρήση των αποτελεσμάτων των τεστ βιοϊσοδυναμίας λόγω της ύπαρξης φαρμάκων (σερτραλίνη, φλουοξετίνη, χλωροπρομαζίνη, κλοζαπίνη) με σημαντική διακύμανση στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους, η οποία εξαρτάται, ειδικότερα, από την πολυπλοκότητα των μεταβολικών διεργασιών του φαρμάκου (σύστημα κυτοχρώματος, η παρουσία πολλών διαδρομών εξάλειψης, κ.λπ. .). Αυτή η μεταβλητότητα μπορεί να είναι «ενδοατομικής» φύσης. Στη μία περίπτωση, σχετίζεται, για παράδειγμα, με τον γενετικό πολυμορφισμό των κυτοχρωμάτων, ο οποίος παρατηρείται σε διαφορετικούς πληθυσμούς, στην άλλη, με τη λειτουργική κατάσταση αυτών των ενζύμων, η οποία αλλάζει στο ίδιο άτομο υπό την επίδραση διαφόρων εξωτερικών παραγόντων. (για παράδειγμα, πίνοντας χυμό γκρέιπφρουτ). Επομένως, τα αποτελέσματα μιας δοκιμής βιοϊσοδυναμίας που πραγματοποιήθηκε σε μια μικρή ομάδα εθελοντών που καταναλώνουν παρόμοια δίαιτα ενδέχεται να μην είναι έγκυρα σε πραγματικές κλινικές συνθήκες.

Η τάση για χρήση μίας ημερήσιας δόσης φαρμάκων κατά τη διάρκεια μελετών βιοϊσοδυναμίας είναι επίσης κρίσιμη.

Είναι γνωστό ότι πολλά φάρμακα (αμιωδαρόνη, φάρμακα δακτυλίτιδας, ψυχοφάρμακα) συνταγογραφούνται επανειλημμένα για μια ορισμένη χρονική περίοδο και για να επιτευχθεί κλινικό αποτέλεσμα, είναι απαραίτητο να επιτευχθεί σταθερή (θεραπευτική) συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα του αίματος και /ή ιστό, ο οποίος μπορεί να είναι σημαντικά υψηλότερος από αυτόν που χρησιμοποιείται κατά τη διεξαγωγή μελετών βιοϊσοδυναμίας σε υγιείς εθελοντές.

Θα πρέπει επίσης να ληφθεί υπόψη ότι στην πραγματική κλινική πρακτική, τα γενόσημα φάρμακα λαμβάνονται για μεγάλο χρονικό διάστημα από ασθενείς διαφορετικών ηλικιών, φύλου, σωματικού βάρους, που συχνά πάσχουν από συννοσηρότητα (συνοδευτική) παθολογία. Σε μια τέτοια κατάσταση, οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες των επώνυμων και γενόσημων φαρμάκων, λόγω της ύπαρξης έστω και μικρών χημικών διαφορών μεταξύ τους, μπορεί να διαφέρουν σημαντικά. Η παθολογία του γαστρεντερικού σωλήνα αποκτά μια ορισμένη σημασία. Σε ασθενείς με αυτή τη νόσο, ο μάλλον πολύπλοκος μηχανισμός απορρόφησης του φαρμάκου διαταράσσεται εύκολα. Επιπλέον, ακόμη και μικρές διαφορές στη χημική σύνθεση επώνυμων και γενόσημων φαρμάκων μπορεί να οδηγήσουν σε παραβίαση της βιοϊσοδυναμίας τους.

Συγκεκριμένα, μπορεί να προκύψει μια κατάσταση όταν οι αδρανή ενώσεις (έκδοχα) που χρησιμοποιούνται στα γενόσημα, όταν συνταγογραφούνται σε μία δόση, χωρίς να επηρεάζουν την απορρόφηση, την κατανομή και το μεταβολισμό των φαρμάκων, με μακροχρόνια χρήση μπορούν να επηρεάσουν τη λειτουργική κατάσταση του γαστρεντερικού σωλήνα, συκώτι ή νεφρών κατά τέτοιο τρόπο ώστε η φαρμακοκινητική ισοδυναμία των φαρμάκων να επηρεάζεται σημαντικά.

Ως παράδειγμα, μπορούμε να αναφέρουμε τις διάφορες συνθέσεις εκδόχων πρωτότυπων και γενικών παρασκευασμάτων νικεργολίνης, που χρησιμοποιούνται ευρέως από ασθενείς διαφορετικών ηλικιών, συμπεριλαμβανομένων ηλικιωμένων ασθενών, που συχνά πάσχουν από ένα ευρύ φάσμα συνοδών ασθενειών των εσωτερικών οργάνων.

Ένα άλλο πρόβλημα σχετίζεται με την παρουσία ταυτόχρονης σωματικής παθολογίας, η οποία περιπλέκει σημαντικά την κλινική χρήση των αποτελεσμάτων του τεστ βιοϊσοδυναμίας. Σε αντίθεση με τους υγιείς εθελοντές, οι ασθενείς με ταυτόχρονες παθολογίες αναγκάζονται συχνά να λάβουν διάφορα σωματοτροπικά φάρμακα, ιδιαίτερα αυτά που ενισχύουν ή εξασθενούν την περισταλτική, επηρεάζοντας την καταστροφή του φαρμάκου στο έντερο. Είναι πιθανό αυτό το αποτέλεσμα, λόγω των υφιστάμενων, αν και ελάχιστων, διαφορών στη χημική σύνθεση των αρχικών και γενόσημων φαρμάκων, να είναι διφορούμενο. Αντίστοιχα, δημιουργούνται προϋποθέσεις για την αλλαγή της βιοϊσοδυναμίας αυτών των φαρμάκων.

Οι αντιρρήσεις που συζητήθηκαν δεν είναι απλώς θεωρητικές σκέψεις. Οι σχετικές δημοσιεύσεις περιέχουν πολλές πληροφορίες για τα αποτελέσματα της διασταύρωσης της βιοϊσοδυναμίας διαφόρων φαρμάκων. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι ένα σημαντικό ποσοστό των γενόσημων φαρμάκων αποτυγχάνει σε τέτοιου είδους δοκιμές. Έτσι, διεξήχθη στη Μεγάλη Βρετανία το 1995-1996. ανάλυση 2427 γενόσημων φαρμάκων βρήκε 228 σημαντικές διαφορές. Όχι λιγότερο εντυπωσιακά δεδομένα ελήφθησαν στις ΗΠΑ. Ο FDA διαπίστωσε ότι έως και το 20% των επώνυμων φαρμάκων και των γενόσημων φαρμάκων που διατίθενται σε εθνικό επίπεδο δεν είναι βιοϊσοδύναμα και επομένως δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν εναλλακτικά.

Δίνονται παραδείγματα κλινικής μη ισοδυναμίας των φαρμάκων της εναλαπρίλης. Αποδείχθηκε ότι η κλινική αποτελεσματικότητα 4 γενόσημων εναλαπρίλες από γνωστούς κατασκευαστές στην επίτευξη του επιπέδου-στόχου της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση ήταν χαμηλότερη από αυτή του αρχικού φαρμάκου (Renitek, MSD). Τα γενόσημα που μελετήθηκαν ήταν φαρμακοκινητικά ισοδύναμα με το Renitec. Με βάση τα αποτελέσματα που ελήφθησαν, οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι τα γενόσημα σκευάσματα εναλαπρίλης είναι άνισα σε θεραπευτική ισοδυναμία.

Η θεραπευτική μη ισοδυναμία της αρχικής ινδαπαμίδης (Arifon, Servier) και των γενόσημων φαρμάκων της σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση αναφέρθηκε από τον V.I. Petrov et al. , ενώ τα φαρμακοκινητικά προφίλ των συγκριτικών φαρμάκων ήταν τα ίδια.

Η ισοδυναμία των γενόσημων φαρμάκων είναι ιδιαίτερης σημασίας για τα αντιμικροβιακά φάρμακα, καθώς η χαμηλή αντιμικροβιακή δράση μπορεί να οδηγήσει σε μείωση της κλινικής αποτελεσματικότητας της θεραπείας, η οποία είναι ιδιαίτερα σημαντική κατά τη θεραπεία ασθενών με βαριά πάθηση, και στην ταχεία εξάπλωση ανθεκτικών μορφών μικροβίων. Μια πρόσφατη μελέτη της μυκητολογικής δράσης της αρχικής φλουκοναζόλης (Diflucan, Pfizer) και των γενόσημων φαρμάκων έδειξε ότι η δράση των γενόσημων έναντι διαφόρων ειδών μυκήτων του γένους Candida είναι 2 φορές χαμηλότερη από αυτή του Diflucan. Ταυτόχρονα, τα γενόσημα ήταν βιοϊσοδύναμα με το αρχικό φάρμακο.

Μία από τις δημοσιεύσεις παρέχει δεδομένα από μια συγκριτική ανάλυση της ποιότητας της αρχικής κλαριθρομυκίνης που παράγεται από την Abbott και 40 από τα γενόσημα της από 13 χώρες της Ασίας και της Λατινικής Αμερικής. Αποδείχθηκε ότι σε 8 φάρμακα το περιεχόμενο της δραστικής ουσίας δεν πληρούσε τα πρότυπα της εταιρείας ανάπτυξης· σε 28 γενόσημα, η ποσότητα του δραστικού συστατικού που απελευθερώθηκε κατά τη διάλυση ήταν σημαντικά χαμηλότερη από εκείνη του αρχικού, αν και όλα είχαν την κατάλληλη προδιαγραφή. Είκοσι τέσσερα από τα 40 φάρμακα ξεπέρασαν το συνιστώμενο όριο του 3% της Abbott για προσμείξεις.

Η ποσότητα σωματιδίων σε 4 γενικά σκευάσματα κεφοταξίμης αυξήθηκε 10 φορές σε σύγκριση με το αρχικό φάρμακο (Claforan, Hoechst). Αυτά τα σωματίδια που περιέχονται στα γενόσημα μπορούν να διαταράξουν τη μικροκυκλοφορία στους ισχαιμικούς ιστούς και να συμβάλουν στην ανάπτυξη συνδρόμου αναπνευστικής δυσχέρειας και πολλαπλής ανεπάρκειας οργάνων σε σοβαρούς ασθενείς.

Η βιβλιογραφία παρουσιάζει συγκρίσεις μεταξύ επώνυμης και γενόσημης κλοζαπίνης (Clozaril, Novartis Pharmaceuticals and clozapine, Zenith Goldline Pharmaceuticals). Η μελέτη διαπίστωσε ότι μια απόκλιση μεταξύ αυτών των ψυχοτρόπων φαρμάκων στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους παρατηρείται στο 40% των ασθενών που πάσχουν από σχιζοφρένεια.

Εντοπίστηκαν σημαντικές διαφορές στη βιοϊσοδυναμία μεταξύ των επώνυμων φαρμάκων υδροχλωρική αμιτριπτυλίνη, υδροχλωρική νορτριπτυλίνη, δεσιπραμίνη, μηλεϊνική τριμιπραμίνη και τα γενόσημα τους.

Έχουν διεξαχθεί περισσότερες από 100 μελέτες για τη βιοϊσοδυναμία διαφόρων γενόσημων παρασκευασμάτων φαινυτοΐνης και βαλπροϊκού οξέος, στις οποίες διαπιστώθηκαν σημαντικές διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους των αρχικών και των γενόσημων φαρμάκων.

Μιλώντας για τη θεραπευτική ισοδυναμία, θα πρέπει να αναφέρουμε μια μελέτη των R. Mofsen et al., η οποία περιγράφει 7 περιπτώσεις ανεπιτυχούς αντικατάστασης της επώνυμης κλοζαπίνης με το γενόσημο σε ασθενείς με σταθερή ψυχική κατάσταση που βρίσκονταν σε ψυχονευρολογικό οικοτροφείο. Τονίζεται ότι αυτή η αλλαγή στη θεραπεία έγινε απροσδόκητα από το φαρμακείο και ούτε οι γιατροί ούτε το ιατρικό προσωπικό του ιδρύματος το γνώριζαν. Έμειναν εντελώς έκπληκτοι από την επανεμφάνιση ψυχωσικών διαταραχών σε ασθενείς, η σοβαρότητα των οποίων σε 5 από τις 7 περιπτώσεις απαιτούσε επείγοντα μέτρα για τη μεταφορά των ασθενών σε ψυχιατρείο. Παρόμοια περίπτωση έχει αναφερθεί κατά τη μετάβαση από την επώνυμη παροξετίνη (Paxil) στη γενική της έκδοση.

Μια πρόσφατη έρευνα νευρολόγων (301 ερωτηθέντων) που εργάζονται στις Ηνωμένες Πολιτείες διαπίστωσε ότι κατά τη μετάβαση από επώνυμα αντιεπιληπτικά φάρμακα σε γενόσημα, 204 (67,8%) από αυτούς παρατήρησαν επανάληψη επιληπτικών κρίσεων, 168 (55,8%) σημείωσαν αύξηση στα πλάγια εφέ .

Περιγράφονται 11 περιπτώσεις στις οποίες, μετά την αντικατάσταση της επώνυμης λαμοτριγίνης με γενόσημα, χάθηκε ο έλεγχος των επιληπτικών κρίσεων.

Ως αποτέλεσμα αυτών των μελετών, ορισμένες χώρες, συμπεριλαμβανομένης της Νορβηγίας, έχουν υιοθετήσει αποφάσεις που περιορίζουν τη μεταφορά ασθενών από επώνυμα αντιεπιληπτικά φάρμακα σε γενόσημα φάρμακα, και στη Γερμανία αυτή η διαδικασία δεν συνιστάται καθόλου.

Ένας αριθμός ελεγχόμενων μελετών έχει δείξει ότι κατά τη μετάβαση από την επώνυμη καρβαμαζεπίνη σε γενόσημο καρβαμαζεπίνη, υπάρχει μια ξαφνική επανεμφάνιση κρίσεων.

Μια άλλη εργασία, που δημοσιεύτηκε στο American Journal of Cardiology τον Μάιο του 2000, ανέφερε 64 ειδικούς ηλεκτροφυσιολόγους, μέλη της North American Paced Electrophysiology Society, οι οποίοι ανέφεραν 32 περιπτώσεις επαναλαμβανόμενων αρρυθμιών (κοιλιακή μαρμαρυγή, κοιλιακή ταχυκαρδία, κολπική μαρμαρυγή και κολπική ταχυκαρδία). αντικαθιστώντας το επώνυμο αντιαρρυθμικό φάρμακο αμιωδαρόνη (Cordarone, Sanofi-Synthelabo) με τα γενόσημα του.

Σημειωτέον ότι υπάρχουν και δημοσιεύσεις για τη θεραπευτική ισοδυναμία πρωτότυπων και γενόσημων φαρμάκων. Μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή μελέτη εξέτασε δύο παράλληλες ομάδες εξωτερικών ασθενών με χρόνια σχιζοφρένεια που έλαβαν θεραπεία με επώνυμη δεκανοϊκή φλουφαιναζίνη. Η πρώτη ομάδα άλλαξε στο γενόσημο, η δεύτερη ομάδα έμεινε στο αρχικό φάρμακο. Μετά από 12 εβδομάδες, και στις δύο ομάδες δεν υπήρχε σημαντική δυναμική στην πάθηση, που προσδιορίστηκε από μια ειδική κλίμακα θετικού και αρνητικού συνδρόμου.

Μιλώντας για χρόνιες παθήσεις, πρέπει να σημειωθεί ότι πολλές από αυτές τείνουν να υποτροπιάσουν. Ενόψει αυτού, οι σύγχρονες συστάσεις προβλέπουν μακροχρόνια θεραπεία συντήρησης μαζί με θεραπεία ανακούφισης. Στην πράξη, υπάρχει συχνά μια κατάσταση όπου η θεραπεία ανακούφισης, που συνήθως πραγματοποιείται σε νοσοκομείο, πραγματοποιείται με ένα πρωτότυπο φάρμακο. Στη συνέχεια, μετά την έξοδο του ασθενούς, αυτό το φάρμακο αντικαθίσταται συχνά με τη γενική του έκδοση για «οικονομικούς» λόγους. Υπό το φως των δεδομένων που παρουσιάστηκαν παραπάνω, είναι προφανές ότι η υπό εξέταση αντικατάσταση είναι δυνατή μόνο εάν υπάρχει εμπιστοσύνη στη φαρμακευτική, φαρμακοκινητική και θεραπευτική ισοδυναμία των αρχικών και γενόσημων φαρμάκων.

Υπάρχουν αναφορές ότι η εμφάνιση γενόσημων φαρμάκων στη φαρμακευτική αγορά δεν οδηγεί πάντα σε μείωση του άμεσου κόστους υγειονομικής περίθαλψης. Μια πρόσφατη καναδική μελέτη διαπίστωσε ότι η διαφορά 11% στα ποσοστά υποτροπής που παρατηρήθηκε μεταξύ της γενόσημης και της επώνυμης κλοζαπίνης αναίρεσε το πλεονέκτημα κόστους του γενόσημου. Παρόμοια δεδομένα έχουν ληφθεί για τα αντιεπιληπτικά φάρμακα.

Τα δεδομένα, όπως και πολλά άλλα, σύμφωνα με τον επικεφαλής κλινικό φαρμακολόγο του Υπουργείου Υγείας της Ρωσικής Ομοσπονδίας, καθηγητή Yu.B. Belousov, καταρρίψτε τον μύθο ότι τα γενόσημα είναι φθηνά, καθώς το κόστος χρήσης τους είναι πολύ υψηλότερο από ό,τι όταν χρησιμοποιείτε πρωτότυπα φάρμακα. Σε αντίθεση με τους δημοφιλείς ισχυρισμούς ότι τα γενόσημα φάρμακα μειώνουν το άμεσο κόστος θεραπείας, προάγουν τον ανταγωνισμό και χαμηλότερες τιμές για τα επώνυμα φάρμακα και είναι ακόμη ένας τρόπος εισαγωγής οικονομικών ιατρικών τεχνολογιών στην κλινική πράξη, ορισμένες σύγχρονες έρευνες προτείνουν το αντίθετο.

Ο επιστήμονας πιστεύει ότι η μετάβαση από τα φθηνά γενόσημα στα πρωτότυπα φάρμακα είναι ευεργετική τόσο για τους ασθενείς όσο και για το κοινωνικό σύνολο. Πιστεύει ότι είναι απαράδεκτο να μεταφέρονται στα αντίγραφά τους δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια που λαμβάνονται από τα πρωτότυπα φάρμακα. Μόνο η διαθεσιμότητα πλήρους πληροφοριών σχετικά με τη συμμόρφωση με τις απαιτήσεις GMP στην παραγωγή ενός γενόσημου, η φαρμακοκινητική και θεραπευτική του ισοδυναμία σε σύγκριση με το αρχικό φάρμακο, καθιστά δικαιολογημένη την αναζήτηση των φαρμακοοικονομικών πλεονεκτημάτων ενός γενόσημου. Διαφορετικά, οι επίσημα ευνοϊκοί δείκτες τιμών μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα τεράστιο πρόσθετο κόστος, για παράδειγμα, για τη θεραπεία ανεπιθύμητων παρενεργειών. Σύμφωνα με τον Yu.B. Belousov, η πρακτική που έχει αναπτυχθεί στη Ρωσική Ομοσπονδία, η οποία επιτρέπει την ιατρική χρήση ενός γενόσημου φαρμάκου που βασίζεται μόνο σε δεδομένα για τη βιοϊσοδυναμία του, είναι εσφαλμένη. Για να προσδιοριστεί η θεραπευτική ισοδυναμία, είναι απαραίτητο να διεξαχθούν τόσο περιορισμένες όσο και μεγάλες κλινικές μελέτες της αποτελεσματικότητας ενός γενόσημου φαρμάκου σε μια συγκεκριμένη ασθένεια, μελετώντας τη συγκριτική αποτελεσματικότητα των αρχικών και γενόσημων φαρμάκων χρησιμοποιώντας σαφή τελικά σημεία. Θεραπευτική ισοδυναμία σημαίνει επίσης τη διοργάνωση μελετών για το προφίλ ασφάλειας των γενόσημων φαρμάκων με εντατική παρακολούθηση για 5 χρόνια μετά την καταγραφή των ανεπιθύμητων ενεργειών.

Προφανώς, τα πρωτότυπα φάρμακα θα είναι πάντα αντίθετα με τα γενόσημα, αλλά ο ανταγωνισμός τους στη φαρμακευτική αγορά θα πρέπει να βασίζεται στην αυστηρή συμμόρφωση με τις απαιτήσεις ποιότητας για την παραγωγή τόσο πρωτότυπων όσο και γενόσημων φαρμάκων, στα αποτελέσματα των αναλύσεων βιοϊσοδυναμίας, καθώς και στην κλινική δοκιμαστικά δεδομένα. Ως εκ τούτου, η ευρεία χρήση γενόσημων φαρμάκων στην κλινική πράξη θα πρέπει να βασίζεται σε σαφείς ενδείξεις που έχουν στη διάθεσή τους οι επαγγελματίες για τη φαρμακευτική, φαρμακοκινητική και, κυρίως, τη θεραπευτική τους ισοδυναμία με τα πρωτότυπα φάρμακα.

Ο κατάλογος των παραπομπών βρίσκεται στο γραφείο σύνταξης