Εισπνεόμενα στεροειδή φάρμακα. μορφές εισπνοής. Δοσολογία για τη θεραπεία παθήσεων του αναπνευστικού

Τα γλυκοκορτικοειδή είναι στεροειδείς ορμόνες που συντίθενται από τον φλοιό των επινεφριδίων. Τα φυσικά γλυκοκορτικοειδή και τα συνθετικά τους ανάλογα χρησιμοποιούνται στην ιατρική για την επινεφριδιακή ανεπάρκεια. Επιπλέον, σε ορισμένες ασθένειες, χρησιμοποιούνται αντιφλεγμονώδεις, ανοσοκατασταλτικές, αντιαλλεργικές, αντι-σοκ και άλλες ιδιότητες αυτών των φαρμάκων.

Η αρχή της χρήσης των γλυκοκορτικοειδών ως φαρμάκων (φαρμάκων) αναφέρεται στη δεκαετία του '40. ΧΧ αιώνα. Πίσω στα τέλη της δεκαετίας του '30. του περασμένου αιώνα, αποδείχθηκε ότι στον φλοιό των επινεφριδίων σχηματίζονται ορμονικές ενώσεις στεροειδούς φύσης. Το 1937, το ορυκτοκορτικοειδές δεοξυκορτικοστερόνη απομονώθηκε από τον φλοιό των επινεφριδίων, στη δεκαετία του '40. - γλυκοκορτικοειδή κορτιζόνη και υδροκορτιζόνη. Ένα ευρύ φάσμα φαρμακολογικών επιδράσεων της υδροκορτιζόνης και της κορτιζόνης προκαθόρισε τη δυνατότητα χρήσης τους ως φάρμακα. Σύντομα πραγματοποιήθηκε η σύνθεσή τους.

Το κύριο και πιο ενεργό γλυκοκορτικοειδές που σχηματίζεται στο ανθρώπινο σώμα είναι η υδροκορτιζόνη (κορτιζόλη), άλλα, λιγότερο ενεργά, είναι η κορτιζόνη, η κορτικοστερόνη, η 11-δεοξυκορτιζόλη, η 11-δεϋδροκορτικοστερόνη.

Η παραγωγή των επινεφριδιακών ορμονών είναι υπό τον έλεγχο του κεντρικού νευρικού συστήματος και σχετίζεται στενά με τη λειτουργία της υπόφυσης. Η αδρενοκορτικοτροπική ορμόνη της υπόφυσης (ACTH, κορτικοτροπίνη) είναι ένα φυσιολογικό διεγερτικό του φλοιού των επινεφριδίων. Η κορτικοτροπίνη ενισχύει το σχηματισμό και την απελευθέρωση γλυκοκορτικοειδών. Τα τελευταία, με τη σειρά τους, επηρεάζουν την υπόφυση, αναστέλλοντας την παραγωγή κορτικοτροπίνης και μειώνοντας έτσι την περαιτέρω διέγερση των επινεφριδίων (με την αρχή της αρνητικής ανάδρασης). Η παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών (κορτιζόνης και των αναλόγων της) στο σώμα μπορεί να οδηγήσει σε αναστολή και ατροφία του φλοιού των επινεφριδίων, καθώς και σε αναστολή του σχηματισμού όχι μόνο ACTH, αλλά και γοναδοτροπικών και θυρεοειδοτρόπων ορμονών της υπόφυσης.

Η κορτιζόνη και η υδροκορτιζόνη έχουν βρει πρακτική χρήση ως φάρμακα από φυσικά γλυκοκορτικοειδή. Η κορτιζόνη, ωστόσο, είναι πιο πιθανό από άλλα γλυκοκορτικοειδή να προκαλέσει παρενέργειες και, λόγω της εμφάνισης πιο αποτελεσματικών και ασφαλέστερων φαρμάκων, είναι προς το παρόν περιορισμένης χρήσης. Στην ιατρική πρακτική, χρησιμοποιούνται φυσική υδροκορτιζόνη ή εστέρες της (οξική υδροκορτιζόνη και ημιηλεκτρική υδροκορτιζόνη).

Έχει συντεθεί ένας αριθμός συνθετικών γλυκοκορτικοειδών, μεταξύ των οποίων είναι τα μη φθοριωμένα (πρεδνιζόνη, πρεδνιζολόνη, μεθυλπρεδνιζολόνη) και τα φθοριούχα (δεξαμεθαζόνη, βηταμεθαζόνη, τριαμκινολόνη, φλουμεθαζόνη κ.λπ.) γλυκοκορτικοειδή. Αυτές οι ενώσεις τείνουν να είναι πιο δραστικές από τα φυσικά γλυκοκορτικοειδή και δρουν σε χαμηλότερες δόσεις. Η δράση των συνθετικών στεροειδών είναι παρόμοια με τη δράση των φυσικών κορτικοστεροειδών, αλλά έχουν διαφορετική αναλογία γλυκοκορτικοειδούς και μεταλλοκορτικοειδούς δραστηριότητας. Τα φθοριούχα παράγωγα έχουν πιο ευνοϊκή αναλογία μεταξύ γλυκοκορτικοειδούς/αντιφλεγμονώδους και μεταλλοκορτικοειδούς δραστηριότητας. Έτσι, η αντιφλεγμονώδης δράση της δεξαμεθαζόνης (σε σύγκριση με αυτή της υδροκορτιζόνης) είναι 30 φορές μεγαλύτερη, της βηταμεθαζόνης - 25-40 φορές, της τριαμκινολόνης - 5 φορές, ενώ η επίδραση στον μεταβολισμό νερού-αλατιού είναι ελάχιστη. Τα φθοριούχα παράγωγα διακρίνονται όχι μόνο από υψηλή απόδοση, αλλά και από χαμηλή απορρόφηση όταν εφαρμόζονται τοπικά, δηλ. λιγότερο πιθανό να αναπτύξουν συστηματικές παρενέργειες.

Ο μηχανισμός δράσης των γλυκοκορτικοειδών σε μοριακό επίπεδο δεν είναι πλήρως κατανοητός. Πιστεύεται ότι η επίδραση των γλυκοκορτικοειδών στα κύτταρα-στόχους πραγματοποιείται κυρίως στο επίπεδο ρύθμισης της μεταγραφής γονιδίων. Διαμεσολαβείται από την αλληλεπίδραση των γλυκοκορτικοειδών με συγκεκριμένους ενδοκυτταρικούς υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών (άλφα ισομορφή). Αυτοί οι πυρηνικοί υποδοχείς είναι ικανοί να συνδέονται με το DNA και ανήκουν στην οικογένεια μεταγραφικών ρυθμιστών που είναι ευαίσθητοι σε προσδέματα. Οι υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών βρίσκονται σχεδόν σε όλα τα κύτταρα. Σε διαφορετικά κύτταρα, ωστόσο, ο αριθμός των υποδοχέων ποικίλλει, μπορούν επίσης να διαφέρουν ως προς το μοριακό βάρος, τη συγγένεια ορμονών και άλλα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά. Ελλείψει της ορμόνης, οι ενδοκυτταρικοί υποδοχείς, οι οποίοι είναι κυτοσολικές πρωτεΐνες, είναι ανενεργοί και αποτελούν μέρος ετεροσυμπλεγμάτων, τα οποία περιλαμβάνουν επίσης πρωτεΐνες θερμικού σοκ (πρωτεΐνη θερμικού σοκ, Hsp90 και Hsp70), ανοσοφιλίνη με μοριακό βάρος 56000 κ.λπ. Οι πρωτεΐνες σοκ βοηθούν στη διατήρηση της βέλτιστης διαμόρφωσης της περιοχής του υποδοχέα δέσμευσης ορμονών και παρέχουν υψηλή συγγένεια του υποδοχέα για την ορμόνη.

Μετά τη διείσδυση μέσω της μεμβράνης στο κύτταρο, τα γλυκοκορτικοειδή συνδέονται με τους υποδοχείς, γεγονός που οδηγεί στην ενεργοποίηση του συμπλέγματος. Σε αυτή την περίπτωση, το σύμπλεγμα ολιγομερών πρωτεϊνών διαχωρίζεται - οι πρωτεΐνες θερμικού σοκ (Hsp90 και Hsp70) και η ανοσοφιλίνη αποσπώνται. Ως αποτέλεσμα, η πρωτεΐνη υποδοχέα που περιλαμβάνεται στο σύμπλοκο ως μονομερές αποκτά την ικανότητα να διμερίζεται. Μετά από αυτό, τα προκύπτοντα σύμπλοκα «γλυκοκορτικοειδούς + υποδοχέα» μεταφέρονται στον πυρήνα, όπου αλληλεπιδρούν με περιοχές DNA που βρίσκονται στο θραύσμα προαγωγέα του γονιδίου που ανταποκρίνεται στα στεροειδή - το λεγόμενο. στοιχεία απόκρισης γλυκοκορτικοειδούς (GRE) και ρυθμίζουν (ενεργοποιούν ή καταστέλλουν) τη διαδικασία μεταγραφής ορισμένων γονιδίων (γονιδιωματικό αποτέλεσμα). Αυτό οδηγεί σε διέγερση ή καταστολή του σχηματισμού mRNA και αλλαγές στη σύνθεση διαφόρων ρυθμιστικών πρωτεϊνών και ενζύμων που μεσολαβούν στα κυτταρικά αποτελέσματα.

Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι οι υποδοχείς GC αλληλεπιδρούν, εκτός από το GRE, με διάφορους μεταγραφικούς παράγοντες, όπως πρωτεΐνη ενεργοποιητή μεταγραφής (AP-1), πυρηνικό παράγοντα κάπα Β (NF-kB), κ.λπ. Έχει αποδειχθεί ότι οι πυρηνικοί παράγοντες AP- 1 και NF-kB είναι ρυθμιστές αρκετών γονιδίων που εμπλέκονται στην ανοσολογική απόκριση και φλεγμονή, συμπεριλαμβανομένων γονιδίων για κυτοκίνες, μόρια προσκόλλησης, πρωτεϊνάσες και άλλα.

Επιπλέον, πρόσφατα ανακαλύφθηκε ένας άλλος μηχανισμός δράσης των γλυκοκορτικοειδών, που σχετίζεται με την επίδραση στη μεταγραφική ενεργοποίηση του κυτταροπλασματικού αναστολέα του NF-kB, IkBa.

Ωστόσο, ένας αριθμός επιδράσεων των γλυκοκορτικοειδών (για παράδειγμα, η ταχεία αναστολή της έκκρισης ACTH από τα γλυκοκορτικοειδή) αναπτύσσονται πολύ γρήγορα και δεν μπορούν να εξηγηθούν από την έκφραση γονιδίων (τα λεγόμενα εξωγονιδιωματικά αποτελέσματα των γλυκοκορτικοειδών). Τέτοιες ιδιότητες μπορεί να διαμεσολαβούνται από μη μεταγραφικούς μηχανισμούς ή από αλληλεπίδραση με υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών στην πλασματική μεμβράνη που βρίσκονται σε ορισμένα κύτταρα. Πιστεύεται επίσης ότι τα αποτελέσματα των γλυκοκορτικοειδών μπορούν να πραγματοποιηθούν σε διαφορετικά επίπεδα ανάλογα με τη δόση. Για παράδειγμα, σε χαμηλές συγκεντρώσεις γλυκοκορτικοειδών (>10 -12 mol/l), εκδηλώνονται γονιδιωματικές επιδράσεις (η ανάπτυξή τους απαιτεί περισσότερα από 30 λεπτά) και σε υψηλές συγκεντρώσεις, είναι εξωγονιδιωματικές.

Τα γλυκορτικοειδή προκαλούν πολλά αποτελέσματα, tk. επηρεάζουν τα περισσότερα κύτταρα του σώματος.

Έχουν αντιφλεγμονώδη, απευαισθητοποιητική, αντιαλλεργική και ανοσοκατασταλτική δράση, αντι-σοκ και αντιτοξικές ιδιότητες.

Η αντιφλεγμονώδης δράση των γλυκοκορτικοειδών οφείλεται σε πολλούς παράγοντες, κορυφαίος των οποίων είναι η καταστολή της δραστηριότητας της φωσφολιπάσης Α 2 . Ταυτόχρονα, τα γλυκοκορτικοειδή δρουν έμμεσα: αυξάνουν την έκφραση των γονιδίων που κωδικοποιούν τη σύνθεση λιποκορτινών (αννεξινών), επάγουν την παραγωγή αυτών των πρωτεϊνών, μία από τις οποίες, η λιπομοντουλίνη, αναστέλλει τη δραστηριότητα της φωσφολιπάσης Α 2 . Η αναστολή αυτού του ενζύμου οδηγεί στην καταστολή της απελευθέρωσης του αραχιδονικού οξέος και στην αναστολή του σχηματισμού ενός αριθμού φλεγμονωδών μεσολαβητών - προσταγλανδινών, λευκοτριενίων, θρομβοξάνης, παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων κ.λπ. Επιπλέον, τα γλυκοκορτικοειδή μειώνουν την έκφραση του γονιδίου που κωδικοποιεί τη σύνθεση της COX-2, αναστέλλοντας περαιτέρω τον σχηματισμό προφλεγμονωδών προσταγλανδινών.

Επιπλέον, τα γλυκοκορτικοειδή βελτιώνουν τη μικροκυκλοφορία στην εστία της φλεγμονής, προκαλούν αγγειοσύσπαση των τριχοειδών και μειώνουν την έκκριση υγρού. Τα γλυκοκορτικοειδή σταθεροποιούν τις κυτταρικές μεμβράνες, περιλαμβανομένων. μεμβράνες των λυσοσωμάτων, εμποδίζοντας την απελευθέρωση λυσοσωμικών ενζύμων και έτσι μειώνοντας τη συγκέντρωσή τους στο σημείο της φλεγμονής.

Έτσι, τα γλυκοκορτικοειδή επηρεάζουν την εναλλακτική και την εξιδρωματική φάση της φλεγμονής και εμποδίζουν την εξάπλωση της φλεγμονώδους διαδικασίας.

Ο περιορισμός της μετανάστευσης των μονοκυττάρων στο επίκεντρο της φλεγμονής και η αναστολή του πολλαπλασιασμού των ινοβλαστών καθορίζουν την αντιπολλαπλασιαστική δράση. Τα γλυκοκορτικοειδή αναστέλλουν τον σχηματισμό βλεννοπολυσακχαριτών, περιορίζοντας έτσι τη δέσμευση του νερού και των πρωτεϊνών του πλάσματος στο επίκεντρο της ρευματικής φλεγμονής. Αναστέλλουν τη δραστηριότητα της κολλαγενάσης, αποτρέποντας την καταστροφή του χόνδρου και των οστών στη ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Η αντιαλλεργική δράση αναπτύσσεται ως αποτέλεσμα της μείωσης της σύνθεσης και της έκκρισης των αλλεργικών μεσολαβητών, της αναστολής της απελευθέρωσης ισταμίνης και άλλων βιολογικά δραστικών ουσιών από ευαισθητοποιημένα μαστοκύτταρα και βασεόφιλα, μείωση του αριθμού των κυκλοφορούντων βασεόφιλων, καταστολή του πολλαπλασιασμού λεμφοειδών και συνδετικών ιστών, μείωση του αριθμού των Τ- και Β-λεμφοκυττάρων, μαστοκύτταρα, μείωση της ευαισθησίας των τελεστών κυττάρων σε μεσολαβητές αλλεργίας, αναστολή του σχηματισμού αντισωμάτων, αλλαγές στην ανοσολογική απόκριση του σώματος.

Ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα των γλυκοκορτικοειδών είναι η ανοσοκατασταλτική τους δράση. Σε αντίθεση με τα κυτταροστατικά, οι ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες των γλυκοκορτικοειδών δεν συνδέονται με μιτοστατική δράση, αλλά είναι αποτέλεσμα καταστολής διαφόρων σταδίων της ανοσολογικής απόκρισης: αναστολή της μετανάστευσης βλαστικών κυττάρων μυελού των οστών και Β-λεμφοκυττάρων, καταστολή της δραστηριότητας του Τ. - και Β-λεμφοκύτταρα, καθώς και αναστολή της απελευθέρωσης κυτοκινών (IL-1, IL-2, ιντερφερόνη-γάμα) από λευκοκύτταρα και μακροφάγους. Επιπλέον, τα γλυκοκορτικοειδή μειώνουν το σχηματισμό και αυξάνουν τη διάσπαση των συστατικών του συστήματος συμπληρώματος, μπλοκάρουν τους υποδοχείς Fc των ανοσοσφαιρινών και καταστέλλουν τις λειτουργίες των λευκοκυττάρων και των μακροφάγων.

Η αντι-σοκ και αντιτοξική δράση των γλυκοκορτικοειδών σχετίζεται με αύξηση της αρτηριακής πίεσης (λόγω αύξησης της ποσότητας των κατεχολαμινών που κυκλοφορούν, αποκατάσταση της ευαισθησίας των αδρενεργικών υποδοχέων στις κατεχολαμίνες και αγγειοσυστολή), ενεργοποίηση ηπατικών ενζύμων που εμπλέκονται στο μεταβολισμό του ενδο- και ξενοβιοτικά.

Τα γλυκοκορτικοειδή έχουν έντονη επίδραση σε όλους τους τύπους μεταβολισμού: υδατάνθρακες, πρωτεΐνες, λίπη και μέταλλα. Από την πλευρά του μεταβολισμού των υδατανθράκων, αυτό εκδηλώνεται από το γεγονός ότι διεγείρουν τη γλυκονεογένεση στο ήπαρ, αυξάνουν την περιεκτικότητα σε γλυκόζη στο αίμα (είναι δυνατή η γλυκοζουρία) και συμβάλλουν στη συσσώρευση γλυκογόνου στο ήπαρ. Η επίδραση στον μεταβολισμό των πρωτεϊνών εκφράζεται στην αναστολή της πρωτεϊνικής σύνθεσης και στην επιτάχυνση του καταβολισμού των πρωτεϊνών, ειδικά στο δέρμα, στους μυϊκούς και οστικούς ιστούς. Αυτό εκδηλώνεται με μυϊκή αδυναμία, ατροφία του δέρματος και των μυών και βραδύτερη επούλωση των πληγών. Αυτά τα φάρμακα προκαλούν ανακατανομή του λίπους: αυξάνουν τη λιπόλυση στους ιστούς των άκρων, συμβάλλουν στη συσσώρευση λίπους κυρίως στο πρόσωπο (πρόσωπο σε σχήμα φεγγαριού), στην ωμική ζώνη και στην κοιλιά.

Τα γλυκοκορτικοειδή έχουν ορυκτοκορτικοειδή δράση: συγκρατούν νάτριο και νερό στο σώμα αυξάνοντας την επαναρρόφηση στα νεφρικά σωληνάρια και διεγείρουν την απέκκριση του καλίου. Αυτές οι επιδράσεις είναι πιο χαρακτηριστικές για τα φυσικά γλυκοκορτικοειδή (κορτιζόνη, υδροκορτιζόνη), σε μικρότερο βαθμό - για τα ημι-συνθετικά (πρεδνιζόνη, πρεδνιζολόνη, μεθυλπρεδνιζολόνη). Η ορυκτοκορτικοειδής δραστηριότητα της φλουδροκορτιζόνης κυριαρχεί. Τα φθοριούχα γλυκοκορτικοειδή (τριαμκινολόνη, δεξαμεθαζόνη, βηταμεθαζόνη) πρακτικά δεν έχουν ορυκτοκορτικοειδή δράση.

Τα γλυκοκορτικοειδή μειώνουν την απορρόφηση του ασβεστίου στο έντερο, προάγουν την απελευθέρωσή του από τα οστά και αυξάνουν την απέκκριση του ασβεστίου από τα νεφρά, με αποτέλεσμα την ανάπτυξη υπασβεστιαιμίας, υπερασβεστιουρίας, γλυκοκορτικοειδούς οστεοπόρωσης.

Μετά τη λήψη έστω και μίας δόσης γλυκοκορτικοειδών, παρατηρούνται αλλαγές στο αίμα: μείωση του αριθμού λεμφοκυττάρων, μονοκυττάρων, ηωσινόφιλων, βασεόφιλων στο περιφερικό αίμα με ταυτόχρονη ανάπτυξη ουδετεροφιλικής λευκοκυττάρωσης, αύξηση της περιεκτικότητας σε ερυθροκύτταρα.

Με παρατεταμένη χρήση, τα γλυκοκορτικοειδή καταστέλλουν τη λειτουργία του υποθάλαμου-υπόφυσης-επινεφριδίων.

Τα γλυκοκορτικοειδή διαφέρουν ως προς τη δραστηριότητα, τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους (βαθμός απορρόφησης, Τ 1/2 κ.λπ.), τις μεθόδους εφαρμογής.

Τα συστηματικά γλυκοκορτικοειδή μπορούν να χωριστούν σε διάφορες ομάδες.

Ανάλογα με την προέλευσή τους χωρίζονται σε:

Φυσικό (υδροκορτιζόνη, κορτιζόνη);

Συνθετικό (πρεδνιζολόνη, μεθυλπρεδνιζολόνη, πρεδνιζόνη, τριαμκινολόνη, δεξαμεθαζόνη, βηταμεθαζόνη).

Ανάλογα με τη διάρκεια δράσης, τα γλυκοκορτικοειδή για συστηματική χρήση μπορούν να χωριστούν σε τρεις ομάδες (σε παρενθέσεις - βιολογικός (από ιστούς) ημιζωή (T 1/2 biol.):

Γλυκοκορτικοειδή βραχείας δράσης (Τ 1/2 βιολ. - 8-12 ώρες): υδροκορτιζόνη, κορτιζόνη;

Γλυκοκορτικοειδή μέσης διάρκειας δράσης (Τ 1/2 βιολ. - 18-36 ώρες): πρεδνιζολόνη, πρεδνιζόνη, μεθυλπρεδνιζολόνη;

Γλυκοκορτικοειδή μακράς δράσης (Τ 1/2 βιολ. - 36-54 ώρες): τριαμκινολόνη, δεξαμεθαζόνη, βηταμεθαζόνη.

Η διάρκεια δράσης των γλυκοκορτικοειδών εξαρτάται από την οδό / θέση χορήγησης, τη διαλυτότητα της δοσολογικής μορφής (η μαζιπριδόνη είναι μια υδατοδιαλυτή μορφή πρεδνιζολόνης) και τη δόση που χορηγείται. Μετά από από του στόματος ή ενδοφλέβια χορήγηση, η διάρκεια της δράσης εξαρτάται από το T 1/2 biol., Με ενδομυϊκή ένεση - από τη διαλυτότητα της δοσολογικής μορφής και T 1/2 biol., Μετά από τοπικές ενέσεις - από τη διαλυτότητα της δοσολογικής μορφής και τις συγκεκριμένες εισαγωγές διαδρομής / τοποθεσίας.

Όταν λαμβάνονται από το στόμα, τα γλυκοκορτικοειδή απορροφώνται γρήγορα και σχεδόν πλήρως από το γαστρεντερικό σωλήνα. Η C max στο αίμα σημειώνεται μετά από 0,5-1,5 ώρες Τα γλυκοκορτικοειδή συνδέονται στο αίμα με την τρανκορτίνη (άλφα 1-σφαιρίνη που δεσμεύει τα κορτικοστεροειδή) και τη λευκωματίνη και τα φυσικά γλυκοκορτικοειδή συνδέονται με τις πρωτεΐνες κατά 90-97%, τα συνθετικά κατά 40-60 % . Τα γλυκοκορτικοειδή διεισδύουν καλά μέσω των ιστοαιμικών φραγμών, συμπεριλαμβανομένων. μέσω του BBB, περάστε από τον πλακούντα. Τα φθοριούχα παράγωγα (συμπεριλαμβανομένης της δεξαμεθαζόνης, της βηταμεθαζόνης, της τριαμκινολόνης) περνούν χειρότερα από τους ιστοαιμικούς φραγμούς. Τα γλυκοκορτικοειδή υφίστανται βιομετατροπή στο ήπαρ με το σχηματισμό ανενεργών μεταβολιτών (γλυκουρονίδια ή θειικά άλατα), οι οποίοι απεκκρίνονται κυρίως από τα νεφρά. Τα φυσικά φάρμακα μεταβολίζονται ταχύτερα από τα συνθετικά φάρμακα και έχουν μικρότερο χρόνο ημιζωής.

Τα σύγχρονα γλυκοκορτικοειδή είναι μια ομάδα φαρμάκων που χρησιμοποιούνται ευρέως στην κλινική πράξη, συμπεριλαμβανομένου. στη ρευματολογία, πνευμονολογία, ενδοκρινολογία, δερματολογία, οφθαλμολογία, ωτορινολαρυγγολογία.

Οι κύριες ενδείξεις για τη χρήση γλυκοκορτικοειδών είναι η κολλαγόνωση, οι ρευματισμοί, η ρευματοειδής αρθρίτιδα, το βρογχικό άσθμα, η οξεία λεμφοβλαστική και μυελοβλαστική λευχαιμία, η λοιμώδης μονοπυρήνωση, το έκζεμα και άλλες δερματικές παθήσεις, διάφορες αλλεργικές παθήσεις. Για τη θεραπεία ατοπικών, αυτοάνοσων νοσημάτων, τα γλυκοκορτικοειδή είναι οι βασικοί παθογενετικοί παράγοντες. Τα γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιούνται επίσης για αιμολυτική αναιμία, σπειραματονεφρίτιδα, οξεία παγκρεατίτιδα, ιογενή ηπατίτιδα και αναπνευστικές παθήσεις (ΧΑΠ στην οξεία φάση, σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας κ.λπ.). Σε σχέση με το αντι-σοκ αποτέλεσμα, τα γλυκοκορτικοειδή συνταγογραφούνται για την πρόληψη και τη θεραπεία του σοκ (μετατραυματικό, χειρουργικό, τοξικό, αναφυλακτικό, έγκαυμα, καρδιογενές κ.λπ.).

Η ανοσοκατασταλτική δράση των γλυκοκορτικοειδών καθιστά δυνατή τη χρήση τους στη μεταμόσχευση οργάνων και ιστών για την καταστολή της αντίδρασης απόρριψης, καθώς και σε διάφορες αυτοάνοσες ασθένειες.

Η κύρια αρχή της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή είναι η επίτευξη του μέγιστου θεραπευτικού αποτελέσματος με ελάχιστες δόσεις. Το δοσολογικό σχήμα επιλέγεται αυστηρά μεμονωμένα, σε μεγαλύτερο βαθμό ανάλογα με τη φύση της νόσου, την κατάσταση του ασθενούς και την ανταπόκριση στη θεραπεία, παρά με την ηλικία ή το σωματικό βάρος.

Κατά τη συνταγογράφηση γλυκοκορτικοειδών, είναι απαραίτητο να λαμβάνονται υπόψη οι ισοδύναμες δόσεις τους: σύμφωνα με την αντιφλεγμονώδη δράση, 5 mg πρεδνιζολόνης αντιστοιχούν σε 25 mg κορτιζόνης, 20 mg υδροκορτιζόνης, 4 mg μεθυλπρεδνιζολόνης, 4 mg τριαμκινολόνης, 0,75 mg δεξαμεθαζόνης, 0,75 mg βηταμεθαζόνης.

Υπάρχουν 3 τύποι θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή: υποκατάσταση, κατασταλτική, φαρμακοδυναμική.

Θεραπεία υποκατάστασηςΤα γλυκοκορτικοειδή είναι απαραίτητα για την ανεπάρκεια των επινεφριδίων. Σε αυτόν τον τύπο θεραπείας, χρησιμοποιούνται φυσιολογικές δόσεις γλυκοκορτικοειδών, σε αγχωτικές καταστάσεις (για παράδειγμα, χειρουργική επέμβαση, τραύμα, οξεία ασθένεια), οι δόσεις αυξάνονται κατά 2-5 φορές. Κατά τη συνταγογράφηση, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο ημερήσιος κιρκάδιος ρυθμός ενδογενούς έκκρισης γλυκοκορτικοειδών: στις 6-8 το πρωί, συνταγογραφείται το μεγαλύτερο μέρος (ή όλη) της δόσης. Σε χρόνια επινεφριδιακή ανεπάρκεια (νόσος του Addison), τα γλυκοκορτικοειδή μπορούν να χρησιμοποιηθούν καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής.

Κατασταλτική θεραπείαΤα γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιούνται για το σύνδρομο των επινεφριδίων - συγγενή δυσλειτουργία του φλοιού των επινεφριδίων στα παιδιά. Ταυτόχρονα, τα γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιούνται σε φαρμακολογικές (υπερφυσιολογικές) δόσεις, γεγονός που οδηγεί σε καταστολή της έκκρισης ACTH από την υπόφυση και επακόλουθη μείωση της αυξημένης έκκρισης ανδρογόνων από τα επινεφρίδια. Το μεγαλύτερο μέρος (2/3) της δόσης χορηγείται τη νύχτα προκειμένου να αποτραπεί η κορύφωση της απελευθέρωσης ACTH, σύμφωνα με την αρχή της αρνητικής ανάδρασης.

Φαρμακοδυναμική θεραπείαχρησιμοποιείται συχνότερα, συμπεριλαμβανομένου στη θεραπεία φλεγμονωδών και αλλεργικών ασθενειών.

Υπάρχουν διάφοροι τύποι φαρμακοδυναμικής θεραπείας: εντατική, περιοριστική, μακροχρόνια.

Εντατική φαρμακοδυναμική θεραπεία:που χρησιμοποιούνται σε οξείες, απειλητικές για τη ζωή καταστάσεις, τα γλυκοκορτικοειδή χορηγούνται ενδοφλεβίως, ξεκινώντας με μεγάλες δόσεις (5 mg / kg - ημέρα). αφού ο ασθενής εγκαταλείψει την οξεία κατάσταση (1-2 ημέρες), τα γλυκοκορτικοειδή ακυρώνονται αμέσως, ταυτόχρονα.

Περιοριστική φαρμακοδυναμική θεραπεία:συνταγογραφείται για υποξείες και χρόνιες διεργασίες, συμ. φλεγμονώδης (συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, συστηματικό σκληρόδερμα, ρευματική πολυμυαλγία, σοβαρό βρογχικό άσθμα, αιμολυτική αναιμία, οξεία λευχαιμία κ.λπ.). Η διάρκεια της θεραπείας είναι συνήθως αρκετοί μήνες, τα γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιούνται σε δόσεις που υπερβαίνουν τις φυσιολογικές (2-5 mg / kg / ημέρα), λαμβάνοντας υπόψη τον κιρκάδιο ρυθμό.

Για τη μείωση της ανασταλτικής επίδρασης των γλυκοκορτικοειδών στο σύστημα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων, έχουν προταθεί διάφορα σχήματα για τη διαλείπουσα χορήγηση γλυκοκορτικοειδών:

- εναλλακτική θεραπεία- χρήση γλυκοκορτικοειδών μικρής / μέσης διάρκειας δράσης (πρεδνιζολόνη, μεθυλπρεδνιζολόνη), μία φορά, το πρωί (περίπου 8 ώρες), κάθε 48 ώρες.

- διακοπτόμενο κύκλωμα- τα γλυκοκορτικοειδή συνταγογραφούνται σε σύντομες σειρές (3-4 ημέρες) με διαλείμματα 4 ημερών μεταξύ των μαθημάτων.

-παλμοθεραπεία- ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση μεγάλης δόσης του φαρμάκου (τουλάχιστον 1 g) - για επείγουσα θεραπεία. Το φάρμακο εκλογής για τη θεραπεία παλμών είναι η μεθυλπρεδνιζολόνη (εισέρχεται στους φλεγμονώδεις ιστούς καλύτερα από άλλους και προκαλεί λιγότερες παρενέργειες).

Μακροχρόνια φαρμακοδυναμική θεραπεία:χρησιμοποιείται στη θεραπεία χρόνιων ασθενειών. Τα γλυκοκορτικοειδή συνταγογραφούνται από το στόμα, οι δόσεις υπερβαίνουν τις φυσιολογικές (2,5-10 mg / ημέρα), η θεραπεία συνταγογραφείται για αρκετά χρόνια, η κατάργηση των γλυκοκορτικοειδών με αυτόν τον τύπο θεραπείας πραγματοποιείται πολύ αργά.

Η δεξαμεθαζόνη και η βηταμεθαζόνη δεν χρησιμοποιούνται για μακροχρόνια θεραπεία, καθώς με την ισχυρότερη και μεγαλύτερη, σε σύγκριση με άλλα γλυκοκορτικοειδή, αντιφλεγμονώδη δράση, προκαλούν και τις πιο έντονες παρενέργειες, περιλαμβανομένων. ανασταλτική επίδραση στον λεμφικό ιστό και στην κορτικοτροπική λειτουργία της υπόφυσης.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, είναι δυνατή η μετάβαση από τον ένα τύπο θεραπείας στον άλλο.

Τα γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιούνται από του στόματος, παρεντερικά, ενδο- και περιαρθρικά, εισπνοές, ενδορινικά, ρετρο- και παραβολμπάρνο, με τη μορφή οφθαλμικών και αυτιών, εξωτερικά σε μορφή αλοιφών, κρεμών, λοσιόν κ.λπ.

Για παράδειγμα, στις ρευματικές παθήσεις, τα γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιούνται για συστηματική, τοπική ή τοπική (ενδοαρθρική, περιαρθρική, εξωτερική) θεραπεία. Σε βρογχικές αποφρακτικές παθήσεις, τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή έχουν ιδιαίτερη σημασία.

Τα γλυκοκορτικοειδή είναι αποτελεσματικοί θεραπευτικοί παράγοντες σε πολλές περιπτώσεις. Ωστόσο, πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι μπορούν να προκαλέσουν μια σειρά από ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένου του συμπλέγματος συμπτωμάτων Itsenko-Cushing (κατακράτηση νατρίου και νερού στο σώμα με πιθανή εμφάνιση οιδήματος, απώλεια καλίου, αυξημένη αρτηριακή πίεση), υπεργλυκαιμία μέχρι σε σακχαρώδη διαβήτη (στεροειδή), επιβράδυνση των διαδικασιών αναγέννησης των ιστών, έξαρση του πεπτικού έλκους του στομάχου και του δωδεκαδακτύλου, εξέλκωση του πεπτικού σωλήνα, διάτρηση ενός μη αναγνωρισμένου έλκους, αιμορραγική παγκρεατίτιδα, μείωση της αντίστασης του σώματος σε λοιμώξεις, υπερπηκτικότητα με κίνδυνο θρόμβωσης, εμφάνιση ακμής, πρόσωπο σε σχήμα φεγγαριού, παχυσαρκία, διαταραχές της περιόδου κ.λπ. κατά τη λήψη γλυκοκορτικοειδών, υπάρχει αυξημένη απέκκριση ασβεστίου και οστεοπόρωσης (με παρατεταμένη χρήση γλυκοκορτικοειδών σε δόσεις άνω των 7,5 mg / ημέρα - σε ισοδύναμο πρεδνιζολόνης - μπορεί να αναπτυχθεί οστεοπόρωση των μακρών οστών). Η πρόληψη της στεροειδούς οστεοπόρωσης πραγματοποιείται με σκευάσματα ασβεστίου και βιταμίνης D από τη στιγμή που αρχίζετε να παίρνετε γλυκοκορτικοειδή. Οι πιο έντονες αλλαγές στο μυοσκελετικό σύστημα παρατηρούνται τους πρώτους 6 μήνες της θεραπείας. Μία από τις επικίνδυνες επιπλοκές είναι η άσηπτη νέκρωση των οστών, επομένως είναι απαραίτητο να προειδοποιούνται οι ασθενείς για την πιθανότητα ανάπτυξής της και με την εμφάνιση "νέου" πόνου, ειδικά στις αρθρώσεις ώμου, ισχίου και γόνατος, είναι απαραίτητο να αποκλειστεί η άσηπτη νέκρωση των οστών. Τα γλυκοκορτικοειδή προκαλούν αλλαγές στο αίμα: λεμφοπενία, μονοκυτταροπενία, ηωσινοπενία, μείωση του αριθμού των βασεόφιλων στο περιφερικό αίμα, ανάπτυξη ουδετερόφιλης λευκοκυττάρωσης, αύξηση της περιεκτικότητας των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Νευρικές και ψυχικές διαταραχές είναι επίσης πιθανές: αϋπνία, διέγερση (με ανάπτυξη ψύχωσης σε ορισμένες περιπτώσεις), επιληπτικοί σπασμοί, ευφορία.

Με την παρατεταμένη χρήση γλυκοκορτικοειδών, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η πιθανή αναστολή της λειτουργίας του φλοιού των επινεφριδίων (δεν αποκλείεται η ατροφία) με την καταστολή της βιοσύνθεσης των ορμονών. Η εισαγωγή κορτικοτροπίνης ταυτόχρονα με γλυκοκορτικοειδή αποτρέπει την ατροφία των επινεφριδίων.

Η συχνότητα και η ένταση των παρενεργειών που προκαλούνται από τα γλυκοκορτικοειδή μπορεί να εκφραστεί σε διάφορους βαθμούς. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες, κατά κανόνα, είναι μια εκδήλωση της πραγματικής γλυκοκορτικοειδούς δράσης αυτών των φαρμάκων, αλλά σε βαθμό που υπερβαίνει τον φυσιολογικό κανόνα. Με τη σωστή επιλογή της δόσης, την τήρηση των απαραίτητων προφυλάξεων, τη συνεχή παρακολούθηση της πορείας της θεραπείας, η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να μειωθεί σημαντικά.

Για την πρόληψη ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη χρήση γλυκοκορτικοειδών, είναι απαραίτητο, ειδικά με μακροχρόνια θεραπεία, να παρακολουθείται προσεκτικά η δυναμική της ανάπτυξης και ανάπτυξης στα παιδιά, να γίνεται περιοδικά οφθαλμολογική εξέταση (για ανίχνευση γλαυκώματος, καταρράκτη κ.λπ.), παρακολουθεί τακτικά τη λειτουργία των συστημάτων υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων, την περιεκτικότητα σε γλυκόζη στο αίμα και τα ούρα (ειδικά σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη), τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης, του ΗΚΓ, τη σύνθεση ηλεκτρολυτών του αίματος, τον έλεγχο της κατάστασης του γαστρεντερικού σωλήνα, του μυοσκελετικού συστήματος σύστημα, έλεγχος της ανάπτυξης μολυσματικών επιπλοκών κ.λπ.

Οι περισσότερες επιπλοκές στη θεραπεία των γλυκοκορτικοειδών είναι θεραπεύσιμες και εξαφανίζονται μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Οι μη αναστρέψιμες παρενέργειες των γλυκοκορτικοειδών περιλαμβάνουν καθυστέρηση της ανάπτυξης σε παιδιά (εμφανίζεται όταν θεραπεύονται με γλυκοκορτικοειδή για περισσότερο από 1,5 έτος), υποκαψικός καταρράκτης (αναπτύσσεται παρουσία οικογενειακής προδιάθεσης), στεροειδές διαβήτη.

Η απότομη απόσυρση των γλυκοκορτικοειδών μπορεί να προκαλέσει έξαρση της διαδικασίας - στερητικό σύνδρομο, ειδικά όταν διακόπτεται η μακροχρόνια θεραπεία. Από αυτή την άποψη, η θεραπεία θα πρέπει να τελειώνει με σταδιακή μείωση της δόσης. Η σοβαρότητα του στερητικού συνδρόμου εξαρτάται από τον βαθμό διατήρησης της λειτουργίας του φλοιού των επινεφριδίων. Σε ήπιες περιπτώσεις, το στερητικό σύνδρομο εκδηλώνεται με πυρετό, μυαλγία, αρθραλγία και κακουχία. Σε σοβαρές περιπτώσεις, ιδιαίτερα με έντονο στρες, μπορεί να αναπτυχθεί μια κρίση Addison (συνοδευόμενη από έμετο, κατάρρευση, σπασμούς).

Σε σχέση με παρενέργειες, τα γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιούνται μόνο εάν υπάρχουν σαφείς ενδείξεις και υπό στενή ιατρική παρακολούθηση. Οι αντενδείξεις για το διορισμό γλυκοκορτικοειδών είναι σχετικές. Σε καταστάσεις έκτακτης ανάγκης, η μόνη αντένδειξη για βραχυπρόθεσμη συστηματική χρήση γλυκοκορτικοειδών είναι η υπερευαισθησία. Σε άλλες περιπτώσεις, κατά τον προγραμματισμό μακροχρόνιας θεραπείας, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι αντενδείξεις.

Οι θεραπευτικές και τοξικές επιδράσεις των γλυκοκορτικοειδών μειώνονται από επαγωγείς μικροσωμικών ηπατικών ενζύμων, που ενισχύονται από τα οιστρογόνα και τα από του στόματος αντισυλληπτικά. Οι γλυκοσίδες της δακτυλίτιδας, τα διουρητικά (προκαλώντας ανεπάρκεια καλίου), η αμφοτερικίνη Β, οι αναστολείς της καρβονικής ανυδράσης αυξάνουν την πιθανότητα εμφάνισης αρρυθμιών και υποκαλιαιμίας. Το αλκοόλ και τα ΜΣΑΦ αυξάνουν τον κίνδυνο διαβρωτικών και ελκωτικών βλαβών ή αιμορραγίας στο γαστρεντερικό σωλήνα. Τα ανοσοκατασταλτικά αυξάνουν την πιθανότητα εμφάνισης λοιμώξεων. Τα γλυκοκορτικοειδή αποδυναμώνουν την υπογλυκαιμική δράση των αντιδιαβητικών φαρμάκων και της ινσουλίνης, τα νατριουρητικά και διουρητικά - διουρητικά, αντιπηκτικά και ινωδολυτικά - παράγωγα κουμαρίνης και ινδανδιόνης, ηπαρίνης, στρεπτοκινάσης και ουροκινάσης, η δραστηριότητα των εμβολίων (λόγω μείωσης της παραγωγής), μειώνουν τη συγκέντρωση των αντισωμάτων σαλικυλικών, μεξιλετίνης στο αίμα. Όταν χρησιμοποιείτε πρεδνιζολόνη και παρακεταμόλη, ο κίνδυνος ηπατοτοξικότητας αυξάνεται.

Υπάρχουν πέντε γνωστά φάρμακα που καταστέλλουν την έκκριση κορτικοστεροειδών από τον φλοιό των επινεφριδίων. (αναστολείς σύνθεσης και δράσης κορτικοστεροειδών): μιτοτάνη, μετυραπόνη, αμινογλουτεθιμίδη, κετοκοναζόλη, τριλοστάνη. Η αμινογλουτεθιμίδη, η μετυραπόνη και η κετοκοναζόλη αναστέλλουν τη σύνθεση στεροειδών ορμονών λόγω της αναστολής των υδροξυλάσης (ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450) που εμπλέκονται στη βιοσύνθεση. Και τα τρία φάρμακα έχουν ειδικότητα, tk. δρουν σε διαφορετικές υδροξυλάσες. Αυτά τα φάρμακα μπορεί να προκαλέσουν οξεία επινεφριδιακή ανεπάρκεια, επομένως θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σε αυστηρά καθορισμένες δόσεις και με προσεκτική παρακολούθηση της κατάστασης του συστήματος υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων του ασθενούς.

Η αμινογλουτεθιμίδη αναστέλλει την 20,22-δεσμολάση, η οποία καταλύει το αρχικό (περιοριστικό) στάδιο της στεροειδογένεσης - τη μετατροπή της χοληστερόλης σε πρεγνενολόνη. Ως αποτέλεσμα, η παραγωγή όλων των στεροειδών ορμονών διαταράσσεται. Επιπλέον, η αμινογλουτεθιμίδη αναστέλλει την 11-βήτα-υδροξυλάση καθώς και την αρωματάση. Η αμινογλουτεθιμίδη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του συνδρόμου Cushing που προκαλείται από μη ρυθμισμένη υπερβολική έκκριση κορτιζόλης από όγκους του φλοιού των επινεφριδίων ή έκτοπη παραγωγή ACTH. Η ικανότητα της αμινογλουτεθιμίδης να αναστέλλει την αρωματάση χρησιμοποιείται στη θεραπεία ορμονοεξαρτώμενων όγκων όπως ο καρκίνος του προστάτη, ο καρκίνος του μαστού.

Η κετοκοναζόλη χρησιμοποιείται κυρίως ως αντιμυκητιακός παράγοντας. Ωστόσο, σε υψηλότερες δόσεις, αναστέλλει πολλά ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που εμπλέκονται στη στεροειδογένεση, συμπεριλαμβανομένων. Η 17-άλφα-υδροξυλάση, καθώς και η 20,22-δεσμολάση, και έτσι μπλοκάρει τη στεροειδογένεση σε όλους τους ιστούς. Σύμφωνα με ορισμένα δεδομένα, η κετοκοναζόλη είναι ο πιο αποτελεσματικός αναστολέας της στεροειδογένεσης στη νόσο του Cushing. Ωστόσο, η σκοπιμότητα χρήσης κετοκοναζόλης σε περίπτωση υπερβολικής παραγωγής στεροειδών ορμονών απαιτεί περαιτέρω μελέτη.

Η αμινογλουτεθιμίδη, η κετοκοναζόλη και η μετυραπόνη χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση και τη θεραπεία της υπερπλασίας των επινεφριδίων.

ΠΡΟΣ ΤΗΝ ανταγωνιστές υποδοχέα γλυκοκορτικοειδώναναφέρεται στη μιφεπριστόνη. Η μιφεπριστόνη είναι ανταγωνιστής των υποδοχέων της προγεστερόνης, σε μεγάλες δόσεις μπλοκάρει τους υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών, αποτρέπει την αναστολή του συστήματος υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (από τον μηχανισμό αρνητικής ανάδρασης) και οδηγεί σε δευτερογενή αύξηση της έκκρισης ACTH και κορτιζόλης.

Ένας από τους σημαντικότερους τομείς κλινικής εφαρμογής των γλυκοκορτικοειδών είναι η παθολογία διαφόρων τμημάτων της αναπνευστικής οδού.

Ενδείξεις για ραντεβού συστηματικά γλυκοκορτικοειδήσε παθήσεις του αναπνευστικού είναι το βρογχικό άσθμα, η ΧΑΠ στην οξεία φάση, η σοβαρή πνευμονία, η διάμεση πνευμονοπάθεια, το σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας.

Μετά τη σύνθεση συστηματικών γλυκοκορτικοειδών (από του στόματος και ενέσιμες μορφές) στα τέλη της δεκαετίας του 1940, άρχισαν αμέσως να χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του σοβαρού βρογχικού άσθματος. Παρά το καλό θεραπευτικό αποτέλεσμα, η χρήση γλυκοκορτικοειδών στο βρογχικό άσθμα περιορίστηκε από την ανάπτυξη επιπλοκών - στεροειδή αγγειίτιδα, συστηματική οστεοπόρωση και σακχαρώδη διαβήτη (στεροειδής). Οι τοπικές μορφές γλυκοκορτικοειδών άρχισαν να χρησιμοποιούνται στην κλινική πράξη μόνο λίγο αργότερα - στη δεκαετία του '70. ΧΧ αιώνα. Η δημοσίευση της επιτυχούς χρήσης του πρώτου τοπικού γλυκοκορτικοειδούς, της βεκλομεθαζόνης (διπροπιονική μπεκλομεθαζόνη), για τη θεραπεία της αλλεργικής ρινίτιδας χρονολογείται από το 1971. Το 1972, εμφανίστηκε μια έκθεση σχετικά με τη χρήση μιας τοπικής μορφής βεκλομεθαζόνης για τη θεραπεία του βρογχικού άσθματος .

Εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδήείναι βασικά φάρμακα στη θεραπεία όλων των παθογενετικών παραλλαγών του επίμονου βρογχικού άσθματος, χρησιμοποιούνται σε μέτρια και σοβαρή ΧΑΠ (με σπιρογραφικά επιβεβαιωμένη ανταπόκριση στη θεραπεία).

Τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή περιλαμβάνουν βεκλομεθαζόνη, βουδεσονίδη, φλουτικαζόνη, μομεταζόνη, τριαμκινολόνη. Τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή διαφέρουν από τα συστηματικά γλυκοκορτικοειδή ως προς τις φαρμακολογικές ιδιότητες: υψηλή συγγένεια για υποδοχείς GC (δρούν σε ελάχιστες δόσεις), ισχυρή τοπική αντιφλεγμονώδη δράση, χαμηλή συστηματική βιοδιαθεσιμότητα (από του στόματος, πνευμονική), ταχεία αδρανοποίηση, σύντομη T 1/2 από το αίμα. Τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή αναστέλλουν όλες τις φάσεις της φλεγμονής στους βρόγχους και μειώνουν την αυξημένη αντιδραστικότητα τους. Πολύ σημαντική είναι η ικανότητά τους να μειώνουν τη βρογχική έκκριση (μειώνουν τον όγκο της τραχειοβρογχικής έκκρισης) και να ενισχύουν τη δράση των β-2-αδρενεργικών αγωνιστών. Η χρήση εισπνεόμενων μορφών γλυκοκορτικοειδών μπορεί να μειώσει την ανάγκη για γλυκοκορτικοειδή σε ταμπλέτες. Ένα σημαντικό χαρακτηριστικό των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών είναι ο θεραπευτικός δείκτης - η αναλογία τοπικής αντιφλεγμονώδους δράσης και συστηματικής δράσης. Από τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή, η βουδεσονίδη έχει τον πιο ευνοϊκό θεραπευτικό δείκτη.

Ένας από τους παράγοντες που καθορίζουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών είναι τα συστήματα χορήγησης τους στην αναπνευστική οδό. Επί του παρόντος, για το σκοπό αυτό χρησιμοποιούνται εισπνευστήρες μετρημένης δόσης και σκόνης (turbuhaler, κ.λπ.), νεφελοποιητές.

Με τη σωστή επιλογή συστήματος και τεχνικής εισπνοής, οι συστηματικές παρενέργειες των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών είναι ασήμαντες λόγω της χαμηλής βιοδιαθεσιμότητας και της ταχείας μεταβολικής ενεργοποίησης αυτών των φαρμάκων στο ήπαρ. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι όλα τα υπάρχοντα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή απορροφώνται σε κάποιο βαθμό στους πνεύμονες. Τοπικές παρενέργειες των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών, ειδικά με παρατεταμένη χρήση, είναι η εμφάνιση στοματοφαρυγγικής καντιντίασης (σε 5-25% των ασθενών), λιγότερο συχνά - καντιντίαση οισοφάγου, δυσφωνία (στο 30-58% των ασθενών), βήχας.

Έχει αποδειχθεί ότι τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή και οι βήτα-αγωνιστές μακράς δράσης (σαλμετερόλη, φορμοτερόλη) έχουν συνεργική δράση. Αυτό οφείλεται στη διέγερση της βιοσύνθεσης των β2-αδρενεργικών υποδοχέων και στην αύξηση της ευαισθησίας τους στους αγωνιστές υπό την επίδραση γλυκοκορτικοειδών. Από αυτή την άποψη, τα συνδυαστικά φάρμακα που προορίζονται για μακροχρόνια θεραπεία, αλλά όχι για την ανακούφιση από κρίσεις, είναι αποτελεσματικά στη θεραπεία του βρογχικού άσθματος, για παράδειγμα, ένας σταθερός συνδυασμός σαλμετερόλης / φλουτικαζόνης ή φορμοτερόλης / βουδεσονίδης.

Οι εισπνοές με γλυκοκορτικοειδή αντενδείκνυνται σε μυκητιάσεις της αναπνευστικής οδού, φυματίωση και εγκυμοσύνη.

Επί του παρόντος για ενδορινικήΕφαρμογές στην κλινική πρακτική χρησιμοποιούν διπροπιονική βεκλομεθαζόνη, βουδεσονίδη, φλουτικαζόνη, φουροϊκή μομεταζόνη. Επιπλέον, υπάρχουν μορφές δοσολογίας με τη μορφή ρινικών αερολυμάτων για το flunisolide και την triamcinolone, αλλά δεν χρησιμοποιούνται επί του παρόντος στη Ρωσία.

Οι ρινικές μορφές γλυκοκορτικοειδών είναι αποτελεσματικές στη θεραπεία μη μολυσματικών φλεγμονωδών διεργασιών στη ρινική κοιλότητα, ρινίτιδας, περιλαμβανομένων. ιατρική, επαγγελματική, εποχιακή (διαλείπουσα) και όλο το χρόνο (επίμονη) αλλεργική ρινίτιδα, για την πρόληψη της επανεμφάνισης πολυπόδων στη ρινική κοιλότητα μετά την αφαίρεσή τους. Τα τοπικά γλυκοκορτικοειδή χαρακτηρίζονται από σχετικά καθυστερημένη έναρξη δράσης (12-24 ώρες), αργή ανάπτυξη του αποτελέσματος - εκδηλώνεται την 3η ημέρα, φτάνει στο μέγιστο την 5η-7η ημέρα, μερικές φορές μετά από μερικές εβδομάδες. Η μομεταζόνη αρχίζει να δρα πιο γρήγορα (12 ώρες).

Τα σύγχρονα ενδορινικά γλυκοκορτικοειδή είναι καλά ανεκτά· όταν χρησιμοποιούνται σε συνιστώμενες συστηματικές δόσεις (μέρος της δόσης απορροφάται από τον ρινικό βλεννογόνο και εισέρχεται στη συστηματική κυκλοφορία), τα αποτελέσματα είναι ελάχιστα. Μεταξύ των τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών στο 2-10% των ασθενών στην αρχή της θεραπείας, σημειώνονται ρινορραγίες, ξηρότητα και κάψιμο στη μύτη, φτέρνισμα και κνησμός. Ίσως αυτές οι παρενέργειες οφείλονται στην ερεθιστική δράση του προωθητικού. Έχουν περιγραφεί μεμονωμένες περιπτώσεις διάτρησης του ρινικού διαφράγματος με τη χρήση ενδορινικών γλυκοκορτικοειδών.

Η ενδορρινική χρήση γλυκοκορτικοειδών αντενδείκνυται σε αιμορραγική διάθεση, καθώς και σε επαναλαμβανόμενες ρινορραγίες στο ιστορικό.

Έτσι, τα γλυκοκορτικοειδή (συστηματικά, εισπνεόμενα, ρινικά) χρησιμοποιούνται ευρέως στην πνευμονολογία και την ωτορινολαρυγγολογία. Αυτό οφείλεται στην ικανότητα των γλυκοκορτικοειδών να σταματήσουν τα κύρια συμπτώματα ασθενειών του ΩΡΛ και των αναπνευστικών οργάνων, και σε περίπτωση επίμονης πορείας της διαδικασίας, να παρατείνουν σημαντικά τη διάμεσο περίοδο. Το προφανές πλεονέκτημα της χρήσης τοπικών μορφών δοσολογίας γλυκοκορτικοειδών είναι η ικανότητα ελαχιστοποίησης των συστηματικών παρενεργειών, αυξάνοντας έτσι την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της θεραπείας.

Το 1952, οι Sulzberger και Witten ανέφεραν για πρώτη φορά την επιτυχή χρήση αλοιφής υδροκορτιζόνης 2,5% για την τοπική θεραπεία της δερματοπάθειας. Η φυσική υδροκορτιζόνη είναι ιστορικά το πρώτο γλυκοκορτικοειδές που χρησιμοποιήθηκε στη δερματολογική πρακτική και στη συνέχεια έγινε το πρότυπο για τη σύγκριση της ισχύος διαφορετικών γλυκοκορτικοειδών. Η υδροκορτιζόνη, ωστόσο, δεν είναι αρκετά αποτελεσματική, ειδικά σε σοβαρές δερματοπάθειες, λόγω της σχετικά ασθενούς δέσμευσης με τους υποδοχείς στεροειδών κυττάρων του δέρματος και της αργής διείσδυσης μέσω της επιδερμίδας.

Αργότερα, τα γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιήθηκαν ευρέως σε δερματολογίαγια τη θεραπεία διαφόρων δερματικών παθήσεων μη μολυσματικής φύσης: ατοπική δερματίτιδα, ψωρίαση, έκζεμα, ομαλό λειχήνα και άλλες δερματώσεις. Έχουν τοπικό αντιφλεγμονώδες, αντιαλλεργικό αποτέλεσμα, εξαλείφουν τον κνησμό (η χρήση για κνησμό δικαιολογείται μόνο εάν προκαλείται από φλεγμονώδη διαδικασία).

Τα τοπικά γλυκοκορτικοειδή διαφέρουν μεταξύ τους στη χημική δομή, καθώς και στην ισχύ της τοπικής αντιφλεγμονώδους δράσης.

Η δημιουργία αλογονωμένων ενώσεων (η συμπερίληψη αλογόνων - φθορίου ή χλωρίου στο μόριο) κατέστησε δυνατή την αύξηση της αντιφλεγμονώδους δράσης και τη μείωση των συστημικών παρενεργειών όταν εφαρμόζεται τοπικά λόγω της μικρότερης απορρόφησης των φαρμάκων. Οι ενώσεις που περιέχουν δύο άτομα φθορίου στη δομή τους χαρακτηρίζονται από τη χαμηλότερη απορρόφηση όταν εφαρμόζονται στο δέρμα - φλουμεθαζόνη, ακετονίδιο φλουοκινολόνης κ.λπ.

Σύμφωνα με την ευρωπαϊκή ταξινόμηση (Niedner, Schopf, 1993), υπάρχουν 4 κατηγορίες ανάλογα με την πιθανή δραστηριότητα των τοπικών στεροειδών:

Αδύναμη (κατηγορία Ι) - υδροκορτιζόνη 0,1-1%, πρεδνιζολόνη 0,5%, ακετονίδιο φλουοκινολόνης 0,0025%.

Μέσης ισχύος (κατηγορία II) - αλκλομεθαζόνη 0,05%, βαλερική βηταμεθαζόνη 0,025%, ακετονίδιο τριαμκινολόνης 0,02%, 0,05%, ακετονίδιο φλουοκινολόνης 0,00625%, κ.λπ.

Ισχυρή (κατηγορία III) - βαλερική βηταμεθαζόνη 0,1%, διπροπιονική βηταμεθαζόνη 0,025%, 0,05%, βουτυρική υδροκορτιζόνη 0,1%, ακεπονική μεθυλπρεδνιζολόνη 0,1%, φουροϊκή μομεταζόνη 0,1%, τριαμκινολόνη 0,5%, 0,20% ακετονική ακετονίδιο φλουοσινολόνης 0,025%, κ.λπ.

Πολύ ισχυρό (κατηγορία III) - προπιονική κλοβεταζόλη 0,05%, κ.λπ.

Μαζί με την αύξηση του θεραπευτικού αποτελέσματος κατά τη χρήση φθοριούχων γλυκοκορτικοειδών, αυξάνεται και η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι πιο συχνές τοπικές ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη χρήση ισχυρών γλυκοκορτικοειδών είναι η ατροφία του δέρματος, η τελαγγειεκτασία, η στεροειδής ακμή, οι ραβδώσεις και οι λοιμώξεις του δέρματος. Η πιθανότητα εμφάνισης τόσο τοπικών όσο και συστηματικών παρενεργειών αυξάνεται όταν εφαρμόζεται σε μεγάλες επιφάνειες και μακροχρόνια χρήση γλυκοκορτικοειδών. Λόγω της ανάπτυξης παρενεργειών, η χρήση γλυκοκορτικοειδών που περιέχουν φθόριο περιορίζεται εάν είναι απαραίτητη η μακροχρόνια χρήση, καθώς και στην παιδιατρική πρακτική.

Τα τελευταία χρόνια, με την τροποποίηση του μορίου του στεροειδούς, έχουν ληφθεί τοπικά γλυκοκορτικοειδή νέας γενιάς, τα οποία δεν περιέχουν άτομα φθορίου, αλλά χαρακτηρίζονται από υψηλή απόδοση και καλό προφίλ ασφάλειας (για παράδειγμα, μομεταζόνη με τη μορφή φουροϊκού, συνθετικό στεροειδές που άρχισε να παράγεται το 1987 στις ΗΠΑ, η ακεπονική μεθυλπρεδνιζολόνη, που χρησιμοποιείται στην πράξη από το 1994).

Το θεραπευτικό αποτέλεσμα των τοπικών γλυκοκορτικοειδών εξαρτάται επίσης από τη μορφή δοσολογίας που χρησιμοποιείται. Τα γλυκοκορτικοειδή για τοπική χρήση στη δερματολογία είναι διαθέσιμα με τη μορφή αλοιφών, κρεμών, τζελ, γαλακτωμάτων, λοσιόν κ.λπ. Η ικανότητα διείσδυσης στο δέρμα (βάθος διείσδυσης) μειώνεται με την ακόλουθη σειρά: λιπαρή αλοιφή> αλοιφή> κρέμα> λοσιόν ( γαλάκτωμα). Με το χρόνιο ξηρό δέρμα, η διείσδυση των γλυκοκορτικοειδών στην επιδερμίδα και το χόριο είναι δύσκολη. η ενυδάτωση της κεράτινης στιβάδας της επιδερμίδας με βάση αλοιφής αυξάνει τη διείσδυση των φαρμάκων στο δέρμα αρκετές φορές. Σε οξείες διεργασίες με έντονο κλάμα, είναι πιο σκόπιμο να συνταγογραφούνται λοσιόν, γαλακτώματα.

Δεδομένου ότι τα γλυκοκορτικοειδή για τοπική χρήση μειώνουν την αντίσταση του δέρματος και των βλεννογόνων, η οποία μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη υπερλοίμωξης, σε περίπτωση δευτερογενούς λοίμωξης, συνιστάται ο συνδυασμός ενός γλυκοκορτικοειδούς με ένα αντιβιοτικό σε μία μορφή δοσολογίας, για παράδειγμα, κρέμα Diprogent και αλοιφή (βηταμεθαζόνη + γενταμυκίνη), αεροζόλ Oxycort (υδροκορτιζόνη + οξυτετρακυκλίνη) και Polcortolone TS (τριαμκινολόνη + τετρακυκλίνη) κ.λπ., ή με έναν αντιβακτηριακό και αντιμυκητιασικό παράγοντα, όπως το Akriderm GK (βηταμεθαζόνη + κλομισινόλη).

Τα τοπικά γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιούνται στη θεραπεία επιπλοκών της χρόνιας φλεβικής ανεπάρκειας (CVI), όπως τροφικές δερματικές διαταραχές, κιρσώδη έκζεμα, αιμοσιδήρωση, δερματίτιδα εξ επαφής κ.λπ. Η χρήση τους οφείλεται στην καταστολή φλεγμονωδών και τοξικών-αλλεργικών αντιδράσεων στους μαλακούς ιστούς που εμφανίζονται σε σοβαρές μορφές CVI. Σε ορισμένες περιπτώσεις, χρησιμοποιούνται τοπικά γλυκοκορτικοειδή για την καταστολή των αγγειακών αντιδράσεων που εμφανίζονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φλεβοσκληρυντικό. Τις περισσότερες φορές, για αυτό χρησιμοποιούνται αλοιφές και γέλες που περιέχουν υδροκορτιζόνη, πρεδνιζολόνη, βηταμεθαζόνη, τριαμκινολόνη, ακετονίδιο φλουοκινολόνης, φουροϊκή μομεταζόνη κ.λπ.

Η χρήση γλυκοκορτικοειδών σε οφθαλμολογίαμε βάση την τοπική αντιφλεγμονώδη, αντιαλλεργική, αντικνησμώδη δράση τους. Οι ενδείξεις για το διορισμό γλυκοκορτικοειδών είναι φλεγμονώδεις ασθένειες του οφθαλμού μη λοιμώδους αιτιολογίας, συμπεριλαμβανομένου. μετά από τραυματισμούς και επεμβάσεις - ιρίτιδα, ιριδοκυκλίτιδα, σκληρίτιδα, κερατίτιδα, ραγοειδίτιδα κ.λπ. Για το σκοπό αυτό χρησιμοποιούνται υδροκορτιζόνη, βηταμεθαζόνη, δεσονίδη, τριαμκινολόνη κ.λπ. Η πιο προτιμότερη είναι η χρήση τοπικών μορφών (οφθαλμικές σταγόνες ή εναιώρημα, αλοιφές ), σε σοβαρές περιπτώσεις - ενέσεις υποεπιπεφυκότα. Με τη συστηματική (παρεντερική, από του στόματος) χρήση γλυκοκορτικοειδών στην οφθαλμολογία, θα πρέπει κανείς να γνωρίζει την υψηλή πιθανότητα (75%) εμφάνισης στεροειδούς καταρράκτη με καθημερινή χρήση για αρκετούς μήνες πρεδνιζολόνης σε δόση μεγαλύτερη από 15 mg (καθώς και ισοδύναμη δόσεις άλλων φαρμάκων), ενώ ο κίνδυνος αυξάνεται με την αύξηση της διάρκειας της θεραπείας.

Τα γλυκοκορτικοειδή αντενδείκνυνται σε οξείες λοιμώδεις οφθαλμικές παθήσεις. Εάν είναι απαραίτητο, για παράδειγμα, σε περίπτωση βακτηριακών λοιμώξεων, χρησιμοποιούνται συνδυασμένα σκευάσματα που περιέχουν αντιβιοτικά, όπως οφθαλμικές σταγόνες Garazon (βηταμεθαζόνη + γενταμυκίνη) ή Sofradex (δεξαμεθαζόνη + φραμυκετίνη + γραμμικιδίνη) κ.λπ. τα αντιβιοτικά χρησιμοποιούνται ευρέως στην οφθαλμική και ωτορινολαρυγγολογικέςπρακτική. Στην οφθαλμολογία - για τη θεραπεία φλεγμονωδών και αλλεργικών οφθαλμικών ασθενειών παρουσία ταυτόχρονης ή ύποπτης βακτηριακής λοίμωξης, για παράδειγμα, με ορισμένους τύπους επιπεφυκίτιδας, στην μετεγχειρητική περίοδο. Στην ωτορινολαρυγγολογία - με εξωτερική ωτίτιδα. ρινίτιδα που επιπλέκεται από δευτερογενή λοίμωξη κ.λπ. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι το ίδιο μπουκάλι του φαρμάκου δεν συνιστάται για τη θεραπεία της μέσης ωτίτιδας, της ρινίτιδας και των οφθαλμικών παθήσεων, προκειμένου να αποφευχθεί η εξάπλωση της μόλυνσης.

Προετοιμασίες

Προετοιμασίες - 2564 ; Εμπορικές ονομασίες - 209 ; Ενεργά συστατικά - 27

Δραστική ουσία	Εμπορικές ονομασίες
Οι πληροφορίες απουσιάζει

Τα γλυκοκορτικοστεροειδή ως τα κύρια φάρμακα για τη θεραπεία της AD. IGKS.

Όπως γνωρίζετε, στο επίκεντρο της πορείας του βρογχικού άσθματοςwe (BA) είναι η χρόνια φλεγμονή και η κύρια θεραπεία για αυτήν την ασθένεια είναιτη χρήση αντιφλεγμονωδών φαρμάκων. Επί του παρόντος, τα γλυκοκορτικοστεροειδή είναι αναγνωρισμένατα κύρια φάρμακα για τη θεραπεία του άσθματος.

Τα συστηματικά κορτικοστεροειδή παραμένουν σήμερα τα φάρμακα εκλογής στη θεραπεία των παροξύνσεων της ΒΑ, αλλά στα τέλη της δεκαετίας του '60 του περασμένου αιώνα ξεκίνησε μια νέα εποχή στη θεραπεία της ΒΑ και σχετίζεται με την εμφάνιση και την εισαγωγή στην κλινική πράξη της εισπνεόμενης γλυκοκορτικοστεροειδή (IGCS).

Τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή στη θεραπεία ασθενών με άσθμα θεωρούνται επί του παρόντος ως φάρμακα πρώτης γραμμής. Το κύριο πλεονέκτημα του ICS είναι η άμεση παροχή της δραστικής ουσίας στην αναπνευστική οδό και η δημιουργία υψηλότερων συγκεντρώσεων του φαρμάκου εκεί, ενώ εξαλείφονται ή ελαχιστοποιούνται οι συστηματικές παρενέργειες. Τα αερολύματα υδατοδιαλυτής υδροκορτιζόνης και πρεδνιζολόνης ήταν τα πρώτα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή για τη θεραπεία της AD. Ωστόσο, λόγω της υψηλής συστηματικής και χαμηλής αντιφλεγμονώδους δράσης, η χρήση τους ήταν αναποτελεσματική. Στις αρχές της δεκαετίας του 1970 λιπόφιλα γλυκοκορτικοστεροειδή έχουν συντεθεί με υψηλή τοπική αντιφλεγμονώδη δράση και ασθενή συστηματική δράση. Έτσι, επί του παρόντος, τα ICS έχουν γίνει τα πιο αποτελεσματικά φάρμακα για τη βασική θεραπεία της ΒΑ σε ασθενείς οποιασδήποτε ηλικίας (Επίπεδο αποδείξεων Α).

Τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή μπορούν να μειώσουν τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων του άσθματος, να καταστέλλουν τη δραστηριότητα της αλλεργικής φλεγμονής, να μειώνουν τη βρογχική υπεραντιδραστικότητα σε αλλεργιογόνα και μη ειδικούς ερεθιστικούς παράγοντες (άσκηση, κρύος αέρας, ρύπους κ.λπ.), βελτιώνουν τη βρογχική βατότητα, βελτιώνουν την ποιότητα ζωής των ασθενών , μείωση του αριθμού των απουσιών από το σχολείο και την εργασία. Έχει αποδειχθεί ότι η χρήση του ICS σε ασθενείς με άσθμα οδηγεί σε σημαντική μείωση του αριθμού των παροξύνσεων και νοσηλειών, μειώνει τη θνησιμότητα από άσθμα και επίσης αποτρέπει την ανάπτυξη μη αναστρέψιμων αλλαγών στους αεραγωγούς (Επίπεδο αποδείξεων Α). Τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί με επιτυχία στη θεραπεία της ΧΑΠ και της αλλεργικής ρινίτιδας ως οι πιο ισχυροί αντιφλεγμονώδεις παράγοντες.

Σε αντίθεση με τα συστηματικά γλυκοκορτικοστεροειδή, το ICS χαρακτηρίζεται από υψηλή συγγένεια με τους υποδοχείς, χαμηλότερες θεραπευτικές δόσεις και ελάχιστο αριθμό παρενεργειών.

Η υπεροχή των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών στη θεραπεία του άσθματος έναντι άλλων ομάδων αντιφλεγμονωδών φαρμάκων είναι αναμφισβήτητη και σήμερα, σύμφωνα με την πλειοψηφία των εγχώριων και ξένων ειδικών, τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή είναι τα πιο αποτελεσματικά φάρμακα για τη θεραπεία ασθενών με άσθμα. Αλλά ακόμη και σε καλά μελετημένους τομείς της ιατρικής, υπάρχουν ανεπαρκώς τεκμηριωμένες και μερικές φορές ψευδείς ιδέες. Μέχρι σήμερα, συνεχίζονται οι συζητήσεις σχετικά με το πόσο νωρίς είναι απαραίτητο να ξεκινήσει η θεραπεία με ICS, σε ποιες δόσεις, με ποια ICS και με ποια συσκευή χορήγησης, πόσο καιρό θα πραγματοποιηθεί η θεραπεία και, κυρίως, πώς να βεβαιωθείτε ότι η συνταγογραφούμενη θεραπεία ICS δεν βλάπτει το σώμα, αυτά. δεν υπάρχει συστηματική δράση και άλλες παρενέργειες των κορτικοστεροειδών. Η τεκμηριωμένη ιατρική στοχεύει ακριβώς στην καταπολέμηση τέτοιων τάσεων, που υπάρχουν κατά τη γνώμη τόσο των γιατρών όσο και των ασθενών, οι οποίες μειώνουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας και της πρόληψης της AD.

Τα ακόλουθα ICS χρησιμοποιούνται επί του παρόντος στην κλινική πράξη: διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (BDP), βουδεσονίδη (BUD), προπιονική φλουτικαζόνη (FP), ακετονίδη τριαμκινολόνης (TAA), φλουνισολίδη (FLU) και φουροϊκή μομεταζόνη (MF). Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με ICS εξαρτάται άμεσα από: τη δραστική ουσία, τη δόση, τη μορφή και τη μέθοδο χορήγησης, τη συμμόρφωση. ο χρόνος έναρξης της θεραπείας, η διάρκεια της θεραπείας, η σοβαρότητα της πορείας (παρόξυνση) του άσθματος, καθώς και η ΧΑΠ.

Ποιο IGCS είναι πιο αποτελεσματικό;

Όλα τα ICS είναι εξίσου αποτελεσματικά σε ισοδύναμες δόσεις (Απόδειξη Α). Η φαρμακοκινητική των φαρμάκων, και ως εκ τούτου η θεραπευτική αποτελεσματικότητα, καθορίζεται από τις φυσικοχημικές ιδιότητες των μορίων GCS. Δεδομένου ότι η μοριακή δομή των ICS είναι διαφορετική, έχουν διαφορετική φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική. Για να συγκριθεί η κλινική αποτελεσματικότητα και οι πιθανές παρενέργειες των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών, προτείνεται η χρήση του θεραπευτικού δείκτη, η αναλογία θετικών (επιθυμητών) κλινικών και ανεπιθύμητων ενεργειών, με άλλα λόγια, η αποτελεσματικότητα των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών αξιολογείται από τους συστηματική δράση και τοπική αντιφλεγμονώδη δράση. Με υψηλό θεραπευτικό δείκτη, υπάρχει καλύτερη αναλογία αποτελέσματος/κινδύνου. Πολλές φαρμακοκινητικές παράμετροι είναι σημαντικές για τον προσδιορισμό του θεραπευτικού δείκτη. Έτσι, η αντιφλεγμονώδης (τοπική) δράση του IGCS καθορίζεται από τις ακόλουθες ιδιότητες των φαρμάκων: λιποφιλικότητα, που τους επιτρέπει να συλλαμβάνονται ταχύτερα και καλύτερα από την αναπνευστική οδό και να παραμείνουν περισσότερο στους αναπνευστικούς ιστούς. συγγένεια για υποδοχείς GCS. Υψηλό πρωτογενές αποτέλεσμα αδρανοποίησης στο ήπαρ. τη διάρκεια της επικοινωνίας με τα κύτταρα-στόχους.

Ένας από τους πιο σημαντικούς δείκτες είναι η λιποφιλικότητα, η οποία συσχετίζεται με τη συγγένεια του φαρμάκου για τους υποδοχείς στεροειδών και τον χρόνο ημιζωής του. Όσο μεγαλύτερη είναι η λιποφιλικότητα, τόσο πιο αποτελεσματικό είναι το φάρμακο, αφού διεισδύει εύκολα μέσω των κυτταρικών μεμβρανών και αυξάνει τη συσσώρευσή του στον πνευμονικό ιστό. Αυτό αυξάνει τη διάρκεια της δράσης του γενικά και την τοπική αντιφλεγμονώδη δράση σχηματίζοντας μια δεξαμενή του φαρμάκου.

Στο μέγιστο βαθμό, η λιποφιλία εκδηλώνεται στην ΚΜ, ακολουθούμενη από BDP και BUD σε αυτόν τον δείκτη. . Οι FP και MF είναι ενώσεις υψηλής λιπόφιλης δράσης, με αποτέλεσμα να έχουν μεγαλύτερο όγκο κατανομής σε σύγκριση με φάρμακα που είναι λιγότερο λιπόφιλα BUD, TAA. Το BUD είναι περίπου 6-8 φορές λιγότερο λιπόφιλο από το FP και, κατά συνέπεια, 40 φορές λιγότερο λιπόφιλο από το BDP. Ταυτόχρονα, ένας αριθμός μελετών έχει δείξει ότι το λιγότερο λιπόφιλο BUD διατηρείται στον πνευμονικό ιστό περισσότερο από το AF και το BDP. Αυτό οφείλεται στη λιποφιλικότητα των συζυγών βουδεσονίδης με λιπαρά οξέα, η οποία είναι δέκα φορές υψηλότερη από τη λιποφιλικότητα του ανέπαφου BUD, που εξασφαλίζει τη διάρκεια της παραμονής του στους ιστούς της αναπνευστικής οδού. Η ενδοκυτταρική εστεροποίηση του BUD από τα λιπαρά οξέα στους ιστούς της αναπνευστικής οδού οδηγεί σε τοπική κατακράτηση και σχηματισμό μιας «αποθήκης» ανενεργού, αλλά αργά αναγεννόμενου ελεύθερου BUD. Επιπλέον, μια μεγάλη ενδοκυτταρική παροχή συζευγμένου BUD και η σταδιακή απελευθέρωση του ελεύθερου BUD από τη συζευγμένη μορφή μπορεί να παρατείνει τον κορεσμό του υποδοχέα και την αντιφλεγμονώδη δράση του BUD, παρά τη χαμηλότερη συγγένειά του για τον υποδοχέα GCS σε σύγκριση με τα FP και BDP.

Η AF έχει την υψηλότερη συγγένεια για τους υποδοχείς GCS (περίπου 20 φορές υψηλότερη από αυτή της δεξαμεθαζόνης, 1,5 φορές υψηλότερη από αυτή του ενεργού μεταβολίτη BDP-17-BMP και 2 φορές υψηλότερη από αυτή του BUD). Ο δείκτης συγγένειας για τους υποδοχείς BUD είναι 235, το BDP είναι 53 και το FP είναι 1800. Όμως, παρά το γεγονός ότι ο δείκτης συγγένειας του BDP είναι ο χαμηλότερος, είναι εξαιρετικά αποτελεσματικός λόγω του μετασχηματισμού του σε μονοπροπιονικό, το οποίο έχει δείκτη συγγένειας ίση με 1400, όταν εισέρχεται στον οργανισμό.Δηλαδή οι πιο ενεργοί από άποψη συγγένειας για τους υποδοχείς GCS, είναι οι FP και BDP.

Όπως γνωρίζετε, η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου αξιολογείται από τη βιοδιαθεσιμότητά του. Η βιοδιαθεσιμότητα του ICS είναι το άθροισμα της βιοδιαθεσιμότητας της δόσης που απορροφάται από το γαστρεντερικό σωλήνα και της βιοδιαθεσιμότητας της δόσης που απορροφάται από τους πνεύμονες.

Ένα υψηλό ποσοστό εναπόθεσης φαρμάκου στους ενδοπνευμονικούς αεραγωγούς δίνει κανονικά τον καλύτερο θεραπευτικό δείκτη για εκείνα τα ICS που έχουν χαμηλή συστηματική βιοδιαθεσιμότητα λόγω της στοματικής και γαστρεντερικής απορρόφησης του βλεννογόνου. Αυτό ισχύει, για παράδειγμα, για το BDP, το οποίο έχει συστηματική βιοδιαθεσιμότητα μέσω εντερικής απορρόφησης, σε αντίθεση με το BUD, το οποίο έχει συστηματική βιοδιαθεσιμότητα κυρίως μέσω πνευμονικής απορρόφησης. Για ICS με μηδενική βιοδιαθεσιμότητα (AF), η αποτελεσματικότητα της θεραπείας καθορίζεται μόνο από τον τύπο της συσκευής χορήγησης φαρμάκου και την τεχνική εισπνοής και αυτές οι παράμετροι δεν επηρεάζουν τον θεραπευτικό δείκτη.

Όσον αφορά τον μεταβολισμό του ICS, το BDP μεταβολίζεται γρήγορα, μέσα σε 10 λεπτά, στο ήπαρ με το σχηματισμό ενός ενεργού μεταβολίτη - 17BMP και δύο ανενεργών - βεκλομεθαζόνη 21- μονοπροπιονικό (21-BMN) και βεκλομεθαζόνη. ΠΠαδρανοποιείται γρήγορα και πλήρως στο ήπαρ με το σχηματισμό ενός μερικώς ενεργού (δραστηριότητα 1% της FP) μεταβολίτη - 17β-καρβοξυλικό οξύ. Η βουδεσονίδη μεταβολίζεται ταχέως και πλήρως στο ήπαρ με τη συμμετοχή του κυτοχρώματος p450 3A (CYP3A) με το σχηματισμό 2 κύριων μεταβολιτών:6β-υδροξυβουδεσονίδιο (σχηματίζει και τα δύο ισομερή) και16β-υδροξυπρεδνιζολόνη (σχηματίζει μόνο 22R). Και οι δύο μεταβολίτες έχουν αδύναμο φαρμακολογικόδραστηριότητα στον ουρανό.

Η σύγκριση των χρησιμοποιημένων ICS είναι δύσκολη λόγω των διαφορών στη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική τους. Η FP είναι ανώτερη από άλλες ICS σε όλες τις μελετημένες παραμέτρους φαρμακοκινητικής και φαρμακοδυναμικής. Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι η AF είναι τουλάχιστον 2 φορές πιο αποτελεσματική από το BDP και το BUD στις ίδιες δόσεις.

Πρόσφατα δημοσιεύτηκε μια πρόσφατη μετα-ανάλυση 14 κλινικών δοκιμών που συνέκριναν την κολπική μαρμαρυγή με την RBP (7 μελέτες) ή την BUD (7 μελέτες). Και στις 14 μελέτες, η κολπική μαρμαρυγή χορηγήθηκε στο ήμισυ (ή λιγότερο) της δόσης BDP ή BUD. Όταν συνέκριναν την αποτελεσματικότητα του BDP (400/1600 μg/ημέρα) με την κολπική μαρμαρυγή (200/800 μg/ημέρα), οι συγγραφείς δεν βρήκαν σημαντικές διαφορές στη δυναμική της πρωινής μέγιστης εκπνευστικής ροής (PEFR) σε κανένα από τα 7 αναλυμένες μελέτες. Η κλινική αποτελεσματικότητα, καθώς και το επίπεδο κορτιζόλης στον ορό του αίματος το πρωί, δεν διέφεραν σημαντικά. Κατά τη σύγκριση της αποτελεσματικότητας του BUD (400/1600 μg/ημέρα) με την κολπική μαρμαρυγή (200/800 μg/ημέρα), αποδείχθηκε ότι η AF αύξησε το PEFR στατιστικά σημαντικά περισσότερο από το BUD. Όταν χρησιμοποιείτε χαμηλές δόσεις φαρμάκων, δεν υπάρχουν διαφορές μεταξύ αυτών των φαρμάκων όσον αφορά τη μείωση των επιπέδων κορτιζόλης ορού το πρωί, ωστόσο, όταν χρησιμοποιείτε υψηλότερες δόσεις φαρμάκων, διαπιστώθηκε ότι η AF είχε μικρότερη επίδραση σε αυτόν τον δείκτη. Έτσι, τα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης υποδηλώνουν ότι η αποτελεσματικότητα του BDP και της μισής δόσης AF είναι ισοδύναμη όσον αφορά την επίδραση στις βαθμολογίες PEFR και την κλινική αποτελεσματικότητα. Η μισή δόση AF είναι πιο αποτελεσματική από το BUD όσον αφορά την επίδρασή της στο PEFR. Αυτά τα δεδομένα επιβεβαιώνουν τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά, τη σχετική συγγένεια των τριών φαρμάκων που μελετήθηκαν για τους υποδοχείς στεροειδών.

Κλινικές δοκιμές που συγκρίνουν την αποτελεσματικότητα του ICS στη βελτίωση των συμπτωμάτων και των μετρήσεων της αναπνευστικής λειτουργίας δείχνουν ότι το UD και το BDP σε συσκευές εισπνοής αερολύματος στις ίδιες δόσεις ουσιαστικά δεν διαφέρουν ως προς την αποτελεσματικότητα, το FP παρέχει το ίδιο αποτέλεσμα.δηλαδή διπλάσια δόση BDP ή BUD σε αεροζόλ μετρημένης δόσης.

Η συγκριτική κλινική αποτελεσματικότητα διαφόρων ICS μελετάται επί του παρόντος ενεργά.

ΣΕμικρόδόση βορίου του IGCS. Εκτιμώμενο προτεινόμενο ή βέλτιστο; Τι είναι πιο αποτελεσματικό;Μεγάλο ενδιαφέρον για τους γιατρούς είναι η επιλογή της ημερήσιας δόσης εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών και η διάρκεια της θεραπείας κατά τη βασική θεραπεία του άσθματος για τον έλεγχο των συμπτωμάτων του άσθματος. Το καλύτερο επίπεδο ελέγχου του άσθματος επιτυγχάνεται ταχύτερα με υψηλότερες δόσεις ICS (Απόδειξη Α, Πίνακας 1).

Η αρχική ημερήσια δόση εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών θα πρέπει συνήθως να είναι 400-1000 mcg (σε όρους βεκλομεθαζόνης), σε πιο σοβαρό άσθμα, μπορεί να συνιστώνται υψηλότερες δόσεις εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών ή πρέπει να ξεκινήσει θεραπεία με συστηματικά κορτικοστεροειδή (C). Οι τυπικές δόσεις ICS (που ισοδυναμούν με 800 μικρογραμμάρια βεκλομεθαζόνης) μπορούν να αυξηθούν στα 2000 μικρογραμμάρια όσον αφορά τη βεκλομεθαζόνη εάν είναι αναποτελεσματικές (Α).

Τα δεδομένα για τις δοσοεξαρτώμενες επιδράσεις, όπως η ΚΜ, είναι ανάμεικτα. Έτσι, ορισμένοι συγγραφείς σημειώνουν μια δοσοεξαρτώμενη αύξηση των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων αυτού του φαρμάκου, ενώ άλλοι ερευνητές υποδεικνύουν ότι η χρήση χαμηλών (100 μg / ημέρα) και υψηλών δόσεων (1000 μg / ημέρα) κολπικής μαρμαρυγής είναι σχεδόν εξίσου αποτελεσματική.

Τραπέζι 1. Rυπολογισμένες ισοδύναμες δόσεις εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών (mcg) A.G. Chuchalin, 2002 σε τροποποίηση

	Χαμηλός	Μεσαίο	Υψηλός	Χαμηλός	Μεσαίο	Υψηλός
BDP (Beclozon Eco Easy breathing, Beklat, Beclofort)	200–500	500–1000	> 1000	100- 400	400- 800	> 800
BUD (Budesonide, Budecort)	200-400	400-800	> 800	100-200	200-400	> 400
ΓΡΙΠΗ *	500-1000	1000 2000	> 2000	500 750	1000 1250	> 1250
FP (Flixotide, Flohal)	100-250	250-500	> 500	100-200	200-500	> 500
ΤΑ*	400 -1000	1000 2000	> 2000	400 800	800 1200	> 1200

* δραστικές ουσίες, τα σκευάσματα των οποίων δεν είναι καταχωρημένα στην Ουκρανία

Ωστόσο, καθώς αυξάνεται η δόση του ICS,τη σοβαρότητα των συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών τους, ενώ σε χαμηλές και μεσαίες δόσεις, τα φάρμακα αυτάοι αρουραίοι σπάνια προκαλούν κλινικά σημαντικές επιπλοκέςανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου και χαρακτηρίζονται από καλή σχέση κινδύνου/οφέλους (Επίπεδο αποδεικτικών στοιχείων Α).

Η υψηλή αποτελεσματικότητα του IGCS όταν χορηγείται 2 φορές την ημέρα έχει αποδειχθεί. με τη χρήση ICS 4 φορές την ημέρα στην ίδια ημερήσια δόση, η αποτελεσματικότητα της θεραπείας αυξάνεται ελαφρώς (Α).

Οι Pedersen S. et al. έδειξε ότι οι χαμηλές δόσεις εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών μειώνουν τη συχνότητα των παροξύνσεων και την ανάγκη για β2-αγωνιστές, βελτιώνουν την αναπνευστική λειτουργία, αλλά απαιτούνται υψηλές δόσεις αυτών των φαρμάκων για τον καλύτερο έλεγχο της φλεγμονώδους διαδικασίας στους αεραγωγούς και την ελαχιστοποίηση της βρογχικής υπερανταπόκρισης.

Μέχρι πρόσφατα, τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή δεν είχαν χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία των παροξύνσεων του άσθματος, επειδή τα θεωρούσε λιγότερο αποτελεσματικά στις παροξύνσεις από τα συστηματικά κορτικοστεροειδή. Ένας αριθμός μελετών υποδεικνύει την υψηλή αποτελεσματικότητα της λήψης συστηματικών κορτικοστεροειδών σε παροξύνσεις του άσθματος (Επίπεδο αποδείξεων Α). Ωστόσο, από τη δεκαετία του '90 του περασμένου αιώνα, όταν εμφανίστηκαν νέα ενεργά εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (BUD και AF), άρχισαν να χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία των παροξύνσεων του άσθματος. Ένας αριθμός κλινικών μελετών έχει δείξει ότι η αποτελεσματικότητα του ICS BUD και της AF σε υψηλές δόσεις σε σύντομη πορεία (2-3 εβδομάδες) δεν διαφέρει από την αποτελεσματικότητα της δεξαμεθαζόνης στη θεραπεία ήπιων και σοβαρών παροξύνσεων άσθματος. Η χρήση εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών κατά την έξαρση της ΒΑ καθιστά δυνατή την επίτευξη ομαλοποίησης της κλινικής κατάστασης των ασθενών και των δεικτών της αναπνευστικής λειτουργίας, χωρίς να προκαλείται παρενέργειες.

Οι περισσότερες μελέτες έχουν βρει μέτρια αποτελεσματικότητα του ICS στη θεραπεία των παροξύνσεων του άσθματος, η οποία κυμαινόταν από 50-70% κατά τη χρήση διπλής δόσης (από τη δόση της βασικής θεραπείας) ΚΜ, και αύξηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας με την πρόσθετη χρήση παρατεταμένης βήτα 2 αγωνιστής σαλμετερόλη κατά 10–15 %. Σύμφωνα με τις συστάσεις της διεθνούς συναίνεσης για τη θεραπεία του βρογχικού άσθματος, μια εναλλακτική λύση στην αύξηση της δόσης του φαρμάκου εάν είναι αδύνατο να παρασχεθεί βέλτιστος έλεγχος του άσθματος με τη χρήση εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών σε χαμηλές και μεσαίες δόσεις είναι ο διορισμός μακράς -ενεργοί β-αγωνιστές.

Η ενίσχυση της δράσης των γλυκοκορτικοστεροειδών όταν συνδυάζονται με β2αδρενεργικούς αγωνιστές μακράς δράσης σε ασθενείς με ΧΑΠ έχει αποδειχθεί σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, διπλά τυφλή δοκιμή του TRISTAN (Δοκιμή εισπνεόμενων στεροειδών και βήτα-αγωνιστών μακράς δράσης), η οποία περιελάμβανε 1465 ασθενείς . Στο πλαίσιο της συνδυαστικής θεραπείας (AF 500 mcg + σαλμετερόλη 50 mcg 2 φορές την ημέρα), η συχνότητα των παροξύνσεων της ΧΑΠ μειώθηκε κατά 25% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η συνδυαστική θεραπεία παρείχε πιο έντονο αποτέλεσμα σε ασθενείς με σοβαρή ΧΑΠ, στους οποίους εκ των οποίων ο αρχικός FEV1 ήταν μικρότερος από το 50% του αναμενόμενουπηγαίνω.

Η αποτελεσματικότητα των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της AD εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τα μέσα χορήγησης. , που επηρεάζει την εναπόθεση του φαρμάκου στην αναπνευστική οδό. Η πνευμονική εναπόθεση φαρμάκων κατά τη χρήση διαφόρων συστημάτων χορήγησης κυμαίνεται από 4 έως 60% της χορηγούμενης δόσης. Υπάρχει σαφής σχέση μεταξύ της πνευμονικής εναπόθεσης και της κλινικής επίδρασης του φαρμάκου. Οι εισπνευστήρες μετρημένης δόσης αεροζόλ (MAI), που εισήχθησαν στην κλινική πράξη το 1956, είναι οι πιο κοινές συσκευές εισπνοής. Όταν χρησιμοποιείτε PPI, περίπου το 10-30% του φαρμάκου (σε περίπτωση εισπνοής χωρίς διαχωριστικό) εισέρχεται στους πνεύμονες και στη συνέχεια στη συστηματική κυκλοφορία. Το μεγαλύτερο μέρος του φαρμάκου, το οποίο είναι περίπου 70-80%, εγκαθίσταται στη στοματική κοιλότητα και στον λάρυγγα και καταπίνεται. Τα σφάλματα στη χρήση των PDI φτάνουν το 60%, οδηγούν σε ανεπαρκή παροχή του φαρμάκου στην αναπνευστική οδό και, ως εκ τούτου, μειώνουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με ICS. Η χρήση αποστάτη καθιστά δυνατή τη μείωση της κατανομής του φαρμάκου στη στοματική κοιλότητα έως και 10% και τη βελτιστοποίηση της πρόσληψης της δραστικής ουσίας στην αναπνευστική οδό, επειδή δεν απαιτεί απόλυτο συντονισμό των ενεργειών των ασθενών.

Όσο πιο σοβαρό είναι το άσθμα του ασθενούς, τόσο λιγότερο αποτελεσματική είναι η θεραπεία με συμβατικά δοσολογικά αερολύματα, αφού μόνο το 20-40% των ασθενών μπορεί να αναπαράγει τη σωστή τεχνική εισπνοής όταν τα χρησιμοποιεί. Από αυτή την άποψη, πρόσφατα δημιουργήθηκαν νέες συσκευές εισπνοής που δεν απαιτούν από τον ασθενή να συντονίζει τις κινήσεις κατά την εισπνοή. Σε αυτές τις συσκευές χορήγησης, η παροχή του φαρμάκου ενεργοποιείται με την εισπνοή του ασθενούς, αυτά είναι τα λεγόμενα BOI (Breathe Operated Inhaler) - ένας εισπνευστήρας που ενεργοποιείται με την αναπνοή. Αυτές περιλαμβάνουν τη συσκευή εισπνοής Easi-Breath (εύκολη αναπνοή "easy breeze"). Επί του παρόντος, το Beklazone Eco Easy Breathing είναι εγγεγραμμένο στην Ουκρανία. Οι εισπνευστήρες ξηρής σκόνης (dipihaler (Flohal, Budecort), δίσκος (Flixotide (FP), Seretide - FP + salmeterol), οι νεφελοποιητές είναι συσκευές χορήγησης που εξασφαλίζουν τη βέλτιστη δόση του ICS και μειώνουν τις ανεπιθύμητες παρενέργειες της θεραπείας. Το BUD που χρησιμοποιείται μέσω του Turbuhaler έχει ίδιο αποτέλεσμα, με διπλάσια δόση BUD σε αεροζόλ μετρημένης δόσης.

Η έγκαιρη έναρξη της αντιφλεγμονώδους θεραπείας με ICS μειώνει τον κίνδυνο μη αναστρέψιμων αλλαγών στους αεραγωγούς και βελτιώνει την πορεία του άσθματος. Η καθυστερημένη έναρξη της θεραπείας με ICS οδηγεί στη συνέχεια σε χαμηλότερα αποτελέσματα λειτουργικών εξετάσεων (Επίπεδο αποδεικτικών στοιχείων C).

Η τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη START (Θεραπεία με εισπνεόμενα στεροειδή ως τακτική θεραπεία στη μελέτη πρώιμου άσθματος) έδειξε ότι όσο νωρίτερα ξεκινούσε η βασική θεραπεία για το BA IGCS, τόσο ευκολότερη ήταν η πορεία της νόσου. Τα αποτελέσματα START δημοσιεύθηκαν το 2003 . Η αποτελεσματικότητα της πρώιμης θεραπείας για το BUD επιβεβαιώθηκε από την αύξηση της αναπνευστικής λειτουργίας.

Η μακροχρόνια θεραπεία με ICS βελτιώνει ή ομαλοποιεί τη λειτουργία των πνευμόνων, μειώνει τις ημερήσιες διακυμάνσεις στη μέγιστη εκπνευστική ροή, την ανάγκη για βρογχοδιασταλτικά και κορτικοστεροειδή για συστηματική χρήση, μέχρι την πλήρη κατάργησή τους. Επιπλέον, με τη μακροχρόνια χρήση φαρμάκων μειώνεται η συχνότητα των παροξύνσεων, των νοσηλειών και η θνησιμότητα των ασθενών.

Hανεπιθύμητες ενέργειες εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών ή ασφάλεια της θεραπείας

Παρά το γεγονός ότι τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή έχουν τοπική επίδραση στην αναπνευστική οδό, υπάρχουν αντικρουόμενες αναφορές για την εκδήλωση ανεπιθύμητων συστημικών επιδράσεων (NE) των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών, από την απουσία τους έως τις έντονες εκδηλώσεις που ενέχουν κίνδυνο για τους ασθενείς, ιδιαίτερα τα παιδιά. Τέτοιες ΑΣ περιλαμβάνουν καταστολή της λειτουργίας του φλοιού των επινεφριδίων, επιδράσεις στον μεταβολισμό των οστών, μώλωπες και λέπτυνση του δέρματος, στοματική καντιντίαση και σχηματισμό καταρράκτη.

Έχει αποδειχθεί πειστικά ότι η μακροχρόνια θεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή δεν οδηγεί σε σημαντική αλλαγή στη δομή του οστικού ιστού, δεν επηρεάζει το μεταβολισμό των λιπιδίων, την κατάσταση του ανοσοποιητικού συστήματος και δεν αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης υποκαψικού καταρράκτη . Ωστόσο, ερωτήματα σχετικά με την πιθανή επίδραση του ICS στον γραμμικό ρυθμό ανάπτυξης των παιδιών και την κατάσταση του συστήματος υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (HPA) συνεχίζουν να συζητούνται.

Οι εκδηλώσεις συστηματικών επιδράσεων καθορίζονται κυρίως από τη φαρμακοκινητική του φαρμάκου και εξαρτώνται από τη συνολική ποσότητα του GCS που εισέρχεται στη συστηματική κυκλοφορία (συστημική βιοδιαθεσιμότητα)και εκκαθάριση GCS. Επομένως, ο κύριος παράγοντας που καθορίζει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του ICS είναι η επιλεκτικότητα του φαρμάκου γιασχέση με την αναπνευστική οδό - η παρουσία υψηλήςκάποια τοπική αντιφλεγμονώδη δράση και χαμηλή συστηματική δραστηριότητα (Πίνακας 2).

πίνακας 2 . Επιλεκτικότητα ICS και συστημική δραστηριότητα ICS

IGCS	τοπική δραστηριότητα	Δραστηριότητα συστήματος	Αναλογία τοπικής/συστημικής δραστηριότητας
ΜΠΟΥΜΠΟΥΚΙ	1,0	1,0	1,0
BJP	0,4	3,5	0,1
ΓΡΙΠΗ	0,7	12,8	0,05
ΤΑΑ	0,3	5,8	0,05

Η ασφάλεια του ICS καθορίζεται κυρίως απότη βιοδιαθεσιμότητά του από τη γαστρεντερική οδό και είναι αντιστρόφως ανάλογη με αυτήν. PeΗ από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα διαφόρων ICS κυμαίνεται από λιγότερο από 1% έως 23%. πρωταρχικήΗ χρήση αποστάτη και το ξέπλυμα του στόματος μετά από εισπνοή μειώνει σημαντικά τη βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα.διαθεσιμότητα (επίπεδο αποδεικτικών στοιχείων Β). Η βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα είναι σχεδόν μηδενική στην AF και 6-13% στην BUD και η βιοδιαθεσιμότητα εισπνεόμενου ICS είναικυμαίνεται από 20 (FP) έως 39% (FLU).

Η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα του ICS είναι το άθροισμα της εισπνεόμενης και της βιοδιαθεσιμότητας από το στόμα. Το BDP έχει συστηματική βιοδιαθεσιμότητα περίπου 62%, η οποία είναι ελαφρώς υψηλότερη από αυτή άλλων ICS.

Τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή έχουν γρήγορη κάθαρση, η τιμή τους συμπίπτει περίπου με την τιμή της ηπατικής ροής αίματος και αυτός είναι ένας από τους λόγους για τις ελάχιστες εκδηλώσεις της συστηματικής ΝΕ. Το ICS, αφού περάσει από το ήπαρ, εισέρχεται στη συστηματική κυκλοφορία κυρίως με τη μορφή ανενεργών μεταβολιτών, με εξαίρεση τον ενεργό μεταβολίτη του BDP - 17-μονοπροπιονική βεκλομεθαζόνη (17-BMP) (περίπου 26%), και μόνο ένα μικρό μέρος (από 23% ΤΑΑ σε λιγότερο από 1 % FP) - με τη μορφή αμετάβλητου φαρμάκου. Κατά την πρώτη διέλευση από το ήπαρ, περίπου το 99% του FP και του MF, το 90% του BUD, το 80-90% του TAA και το 60-70% του BDP απενεργοποιούνται. Η υψηλή δραστηριότητα του μεταβολισμού των νέων ICS (FP και MF, το κύριο κλάσμα που παρέχει τη συστημική τους δραστηριότητα, δεν υπερβαίνει το 20% της δόσης που λαμβάνεται (συνήθως δεν υπερβαίνει τα 750-1000 mcg / ημέρα)) μπορεί να εξηγήσει το καλύτερο προφίλ ασφάλειας τους σε σύγκριση με άλλα ICS, και η πιθανότητα εμφάνισης κλινικά σημαντικών ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου είναι εξαιρετικά χαμηλή, και εάν υπάρχουν, είναι συνήθως ήπια και δεν απαιτούν διακοπή της θεραπείας.

Όλες οι αναφερόμενες συστηματικές επιδράσεις του ICS είναι συνέπεια της ικανότητάς τους, ως αγωνιστές υποδοχέα GCS, να επηρεάζουν την ορμονική ρύθμιση στο HPA. Ως εκ τούτου, οι ανησυχίες των γιατρών και των ασθενών που σχετίζονται με τη χρήση του ICS μπορούν να δικαιολογηθούν πλήρως. Ταυτόχρονα, ορισμένες μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική επίδραση του IGCS στην HPA.

Μεγάλο ενδιαφέρον παρουσιάζει το MF, ένα νέο ICS με πολύ υψηλή αντιφλεγμονώδη δράση που στερείται βιοδιαθεσιμότητας. Στην Ουκρανία, αντιπροσωπεύεται μόνο από το ρινικό σπρέι Nasonex.

Μερικές τυπικές επιδράσεις των κορτικοστεροειδών δεν έχουν ποτέ παρατηρηθεί με το ICS, όπως αυτές που σχετίζονται με τις ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες αυτής της κατηγορίας φαρμάκων ή με την ανάπτυξη υποκαψικού καταρράκτη.

Πίνακας 3 ΜΕσυγκριτικές μελέτες ICS, οι οποίες περιελάμβαναν τον προσδιορισμό του θεραπευτικού αποτελέσματοςΠρος τηνΤδραστηριότητα και συστημική δραστηριότητα όπως μετράται από την αρχική κορτιζόλη ορού ή μια δοκιμασία διέγερσης αναλόγου ACTH.

Αριθμός ασθενών	ICS/ημερήσια δόση mcg δύο φαρμάκων	Αποδοτικότητα (πρωινό PSV *)	Δραστηριότητα συστήματος
672 ενήλικες	FP/100, 200, 400, 800 iBDP/400	FP 200 = BDP 400	FP 400 = BDP 400
36 ενήλικες	BDP/1500 και BUD/1600	BDP = BUD	BDP = BUD - χωρίς αποτέλεσμα
398 παιδιά	BDP/400 και FP/200	FP > BDP	FP = BJP - χωρίς αποτέλεσμα
30 ενήλικες	BDP/400 και BUD/400	BDP = BUD	BDP = BUD - χωρίς αποτέλεσμα
28 ενήλικες	BDP/1500 και BUD/1600	BDP = BUD	BDP = BUD
154 ενήλικες	BDP/2000 και FP/1000	FP = BDP	BDP > FP
585 ενήλικες	BDP/1000 και FP/500	FP = BDP	FP = BJP - χωρίς αποτέλεσμα
274 ενήλικες	BDP/1500 και FP/1500	FP > BDP	BJP = FP - χωρίς αποτέλεσμα
261 ενήλικες	BDP/400 και FP/200	FP = BDP	BDP > FP
671 ενήλικες	BUD/1600 και FP/1000,2000	FP 1000 > BUD, FP 2000 > BUD	FP 1000 = BUD, FP 2000 > BUD
134 ενήλικες	BDP/1600 και FP/2000	FP = BDP	FP > BDP
518 ενήλικες	BUD/1600 και FP/800	FP > BUD	BUD > FP
229 παιδιά	BUD/400 και FP/400	FP > BUD	BUD > FP
291 ενήλικες	TAA/800 και FP/500	FP > TAA	FP =TAA
440 ενήλικες	FLU/1000 και FP/500	FP > FLU	FP = ΓΡΙΠΗ
227 ενήλικες	BUD/1200 και FP/500	BUD = FP	BUD > FP

Σημείωση: * PSV κορυφαία εκπνευστική ροή

Εξάρτηση από τη δόση της συστηματικής επίδρασης του ICSτο φάρμακο δεν είναι προφανές, τα αποτελέσματα των μελετών είναι αντιφατικά (πίνακας 3). Δενπαρά τα αναδυόμενα ζητήματα, οι κλινικές περιπτώσεις που παρουσιάζονται μας κάνουν να σκεφτούμε την ασφάλειακινδύνους μακροχρόνιας θεραπείας με υψηλές δόσεις ICS. Υπάρχουν πιθανώς ασθενείς που είναι ιδιαίτερα ευαίσθητοι στη θεραπεία με στεροειδή. Σκοπόςυψηλές δόσεις ICS σε τέτοια άτομα μπορεί να προκαλέσουν αυξημένη συχνότητα συστηματικήςπαρενέργειες. Μέχρι στιγμής, οι παράγοντες που καθορίζουν την υψηλή ευαισθησία του ασθενούς στα κορτικοστεροειδή είναι άγνωστοι. Μπορεί μόνο να σημειωθεί ότι ο αριθμός τέτοιωνοι ασθενείς είναι εξαιρετικά μικροί (4 περιγραφόμενες περιπτώσεις ανάΜόνο 16 εκατομμύρια ασθενείς/χρόνια χρήσηςΠΠ από το 1993).

Η μεγαλύτερη ανησυχία προκαλεί η πιθανή ικανότητα του ICS να επηρεάζει την ανάπτυξη των παιδιών, καθώς αυτά τα φάρμακα χρησιμοποιούνται συνήθως για μεγάλο χρονικό διάστημα. Η ανάπτυξη παιδιών με άσθμα που δεν λαμβάνουν κορτικοστεροειδή σε οποιαδήποτε μορφή μπορεί να επηρεαστεί από διάφορους παράγοντες, όπως η ταυτόχρονη ατοπία, η σοβαρότητα του άσθματος, το φύλο και άλλοι. Το παιδικό άσθμα φαίνεται να σχετίζεται με κάποιο βαθμό καθυστέρησης της ανάπτυξης, αν και δεν οδηγεί σε μείωση του τελικού ύψους του ενήλικα. Λόγω των πολλών παραγόντων που επηρεάζουν την ανάπτυξη των παιδιών με άσθμα, οι μελέτες επικεντρώνονται σε υπολογίζεται με βάση την επίδραση του ICS ή των συστηματικών κορτικοστεροειδών στην ανάπτυξη,έχουν αντικρουόμενα αποτελέσματα.

Μεταξύ αυτών, οι τοπικές παρενέργειες του ICS περιλαμβάνουν: καντιντίαση της στοματικής κοιλότητας και του στοματοφάρυγγα, δυσφωνία, μερικές φορές βήχα που προκύπτει από ερεθισμό της ανώτερης αναπνευστικής οδού, παράδοξο βρογχόσπασμο.

Όταν λαμβάνετε χαμηλές δόσεις ICS, η συχνότητα των τοπικών ανεπιθύμητων ενεργειών είναι χαμηλή. Έτσι, η στοματική καντιντίαση εμφανίζεται στο 5% των ασθενών που χρησιμοποιούν χαμηλές δόσεις ICS και σε έως και στο 34% των ασθενών που χρησιμοποιούν υψηλές δόσεις αυτών των φαρμάκων. Δυσφωνία παρατηρείται στο 5-50% των ασθενών που χρησιμοποιούν ICS. Η ανάπτυξή του συνδέεται επίσης με υψηλότερες δόσεις φαρμάκων. Σε ορισμένες περιπτώσεις, όταν χρησιμοποιείται ICS, είναι δυνατή η ανάπτυξη αντανακλαστικού βήχα. Παράδοξος βρογχόσπασμος μπορεί να αναπτυχθεί ως απόκριση στην εισαγωγή του ICS, που πραγματοποιείται με τη βοήθεια ppm. Στην κλινική πράξη, η χρήση βρογχοδιασταλτικών φαρμάκων συχνά καλύπτει αυτό το είδος βρογχοσυστολής.

Έτσι, το ICS ήταν και παραμένει ο ακρογωνιαίος λίθος της θεραπείας του άσθματος σε παιδιά και ενήλικες. Η ασφάλεια της μακροχρόνιας χρήσης χαμηλών και μεσαίων δόσεων ICS δεν αμφισβητείται. Η μακροχρόνια χορήγηση υψηλών δόσεων ICS μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη συστηματικών επιδράσεων, οι πιο σημαντικές από τις οποίες είναι η επιβράδυνση της ΚΑΡΠΑ στα παιδιά και η καταστολή της λειτουργίας των επινεφριδίων.

Οι τελευταίες διεθνείς συστάσεις για τη θεραπεία του άσθματος σε ενήλικες και παιδιά προτείνουν το διορισμό συνδυαστικής θεραπείας με ICS και βήτα-2-αγωνιστές μακράς δράσης σε όλες τις περιπτώσεις όπου η χρήση χαμηλών δόσεων ICS δεν έχει αποτέλεσμα. Η σκοπιμότητα αυτής της προσέγγισης επιβεβαιώνεται όχι μόνο από την υψηλότερη αποτελεσματικότητά της, αλλά και από το καλύτερο προφίλ ασφάλειας.

Ο διορισμός υψηλών δόσεων ICS συνιστάται μόνο εάν η συνδυαστική θεραπεία είναι αναποτελεσματική. Πιθανώς, σε αυτή την περίπτωση, η απόφαση χρήσης υψηλών δόσεων ICS θα πρέπει να ληφθεί από πνευμονολόγο ή αλλεργιολόγο. Μετά την επίτευξη κλινικού αποτελέσματος, συνιστάται η τιτλοποίηση της δόσης του ICS στη χαμηλότερη αποτελεσματική. Στην περίπτωση μακροχρόνιας θεραπείας του άσθματος με υψηλές δόσεις ICS, είναι απαραίτητη η παρακολούθηση της ασφάλειας, η οποία μπορεί να περιλαμβάνει μέτρηση ΚΑΡΠΑ σε παιδιά και προσδιορισμό του επιπέδου της κορτιζόλης το πρωί.

Το κλειδί για την επιτυχημένη θεραπεία είναι η σχέση του ασθενούς με τον γιατρό και η στάση του ασθενούς ως προς τη συμμόρφωση με τη θεραπεία.

Λάβετε υπόψη ότι αυτή είναι μια γενική ρύθμιση. Δεν αποκλείεται μια ατομική προσέγγιση στη θεραπεία ασθενών με άσθμα, όταν ο γιατρός επιλέγει το φάρμακο, το σχήμα και τη δόση του ραντεβού του. Εάν ο γιατρός, βάσει των συστάσεων των συμφωνιών διαχείρισης του άσθματος, καθοδηγείται από τις γνώσεις, τις υπάρχουσες πληροφορίες και την προσωπική του εμπειρία, τότε η επιτυχία της θεραπείας είναι εγγυημένη.

μεγάλοΕΠΑΝΑΛΗΨΗ

1. Παγκόσμια στρατηγική για τη διαχείριση και την πρόληψη του άσθματος. Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας, Εθνικό Ινστιτούτο Καρδιάς, Πνεύμονα και Αίματος. Αναθεωρημένο 2005. NIH publication No. 02-3659 // www.ginasthma.com. Barnes PJ. Αποτελεσματικότητα εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών στο άσθμα. J Allergy Clin Immunol 1998, 102 (4 pt 1): 531-8.

2. Barnes N.C., Hallet C., Harris A. Κλινική εμπειρία με την προπιονική φλουτικαζόνη στο άσθμα: μια μετα-ανάλυση της αποτελεσματικότητας και της συστημικής δραστηριότητας σε σύγκριση με τη βουδεσονίδη και τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη στη μισή δόση μικρογραμμαρίων ή λιγότερο. Αναπνοή. Med., 1998; 92:95.104.

3. Pauwels R, Pedersen S, Busse W, et al. Πρώιμη παρέμβαση με βουδεσονίδη σε ήπιο επίμονο άσθμα: μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή δοκιμή. Lancet 2003; 361:1071-76.

4. Οι κύριες διατάξεις της έκθεσης της ομάδας εμπειρογνωμόνων EPR-2: κορυφαίες κατευθύνσεις στη διάγνωση και θεραπεία του βρογχικού άσθματος. Εθνικό Ινστιτούτο Καρδιάς, Πνεύμονα και Αίματος. δημοσίευση ΝΙΗ Ν 97-4051Α. Μάιος 1997 / Μετάφρ. εκδ. ΕΝΑ. Choi. Μ., 1998.

5. Crocker IC, Church MK, Newton S, Townley RG. Τα γλυκοκορτικοειδή αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό και την έκκριση ιντερλευκίνης 4 και ιντερλευκίνης 5 από ειδικές για αεροαλλεργιογόνα Τ-βοηθητικές κυτταρικές σειρές τύπου 2. Ann Allergy Asthma Immunol 1998, 80:509-16.

6. Umland SP, Nahrebne DK, Razac S, et al. Η ανασταλτική δράση των τοπικά ενεργών γλυκοκορτικοειδών στην παραγωγή IL4, IL5 και γάμμα ιντερφερόνης από καλλιεργημένα πρωτογενή CD4+ Τ κύτταρα. J. Allergy Clin. Immunol 1997, 100:511-19.

7. Derendorf H. Φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών σε σχέση αποτελεσματικότητα και ασφάλεια. Respir Med 1997, 91 (παράρτημα Α): 22-28.

8. Johnson M. Φαρμακοδυναμική και φαρμακοκινητική των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών. J Allergy Clin Immunol 1996;97:169-76.

9. Brokbank W, Brebner Η, Pengelly CDR. Το χρόνιο άσθμα αντιμετωπίζεται με αεροζόλ υδροκορτιζόνη. Lancet 1956:807.

10. Η Ερευνητική Ομάδα του Προγράμματος Διαχείρισης Παιδικού Άσθματος. Μακροχρόνιες επιδράσεις της βουδεσονίδης ή της νεδοκρομίλης σε παιδιά με άσθμα // N. Engl. J.Med. - 2000. - Τόμ. 343. - Σελ. 1054-1063.

11. Suissa S, Ernst Ρ. // J Allergy Clin Immunol.-2001.-Τόμος 107, Ν 6.-Ρ.937-944.

12. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. // N Engl J Med.-2000.-Vol 343, N 5.-P.332. Lipworth B.J., Jackson C.M. Ασφάλεια εισπνεόμενων και ενδορινικών κορτικοστεροειδών: μαθήματα για τη νέα χιλιετία // Ασφάλεια φαρμάκων. - 2000. - Τόμ. 23.–Σ. 11–33.

13. Smolenov I.V. Ασφάλεια εισπνεόμενων γλυκοκορτικοστεροειδών: νέες απαντήσεις σε παλιές ερωτήσεις // Atmosfera. Πνευμονολογία και Αλλεργιολογία. 2002. Νο. 3. – Γ. 10-14.

14. Burge P, Calverley P, Jones P, et al. Τυχαιοποιημένη, διπλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη της προπιονικής φλουτικαζόνης σε ασθενή με μέτρια έως σοβαρή χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια: η δοκιμή ISOLDE. BMJ 2000; 320:1297-303.

15. Sutochnikova O.A., Chernyaev A.L., Chuchalin A.G. Εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή στη θεραπεία του βρογχικού άσθματος // Πνευμονολογία. –1995. - Τόμος 5. - Σ. 78 - 83.

16. Allen D.B., Mullen M., Mullen B. Μια μετα-ανάλυση της επίδρασης των από του στόματος και εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών στην ανάπτυξη // J. Allergy Clin. Immunol. - 1994. - Τόμ. 93. – Σ. 967-976.

17. Hogger P, Ravert J, Rohdewald Ρ. Διάλυση, δέσμευση ιστού και κινητικές δέσμευσης υποδοχέα εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών. Eur Respir J 1993;6(suppl.17):584S.

18. Τσόη Α.Ν. Φαρμακοκινητικές παράμετροι σύγχρονων εισπνεόμενων γλυκοκορτικοστεροειδών// Πνευμονολογία. 1999. Νο. 2. S. 73-79.

19. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. et al. Αναστρέψιμη σύζευξη λιπαρών οξέων της βουδεσονίδης: νέος μηχανισμός για εκτεταμένη κατακράτηση τοπικά εφαρμοζόμενου στεροειδούς στον ιστό των αεραγωγών // Drug.metabol. Dispos. 1998; v. 26 Ν 7: 623-630.Α. K., Sjodin, Hallstrom G. Αναστρέψιμος σχηματισμός εστέρων λιπαρών οξέων της βουδεσονίδης, ενός γλυκοκορτικοειδούς κατά του άσθματος, σε μικροσώματα ανθρώπινου πνεύμονα και ήπατος // Φάρμακο. Μεταβολικός. Dispos. 1997; 25:1311-1317.

20. Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. et al. Σχέση μεταξύ των συγκεντρώσεων του πνευμονικού ιστού και των συγκεντρώσεων της εισπνεόμενης βουδεσονίδης στο πλάσμα του αίματος // Biopharm Drug. Dispos. 1993; 14:455-459.

21. Wieslander Ε., Delander Ε. L., Jarkelid L. et αϊ. Φαρμακολογική σημασία της αναστρέψιμης σύζευξης λιπαρών οξέων της βουδεσονίδης στάθηκε σε μια κυτταρική σειρά αρουραίου in vitro // Am. J. Respir. κύτταρο. ΜοΙ. Biol. 1998, 19:1-9.

22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson Τ. Β. Η εναπόθεση βουδεσονίδης στους πνεύμονες από το Turbuhaler είναι διπλάσια από αυτή από έναν πιεσμένο εισπνευστήρα μετρημένης δόσης p-MDI // Eur. Αναπνοή. J. 1994; 10: 1839-1844

23. Derendorf H. Φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών σε σχέση με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια // Respir. Med. 1997; 91 (Παράρτημα Α): 22-28

24. Jackson W. F. Νεφελοποιημένη Budesonid Therapy in asthma Scientific and Practical Review. Οξφόρδη, 1995: 1-64

25. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco Μ. et al. Γαστρεντερική απορρόφηση εισπνεόμενης βουδεσονίδης και μπεκλομεθαζόνης: έχει κάποια σημαντική συστηματική επίδραση; // Είμαι. J. Respir. Κριτ. Care Med. 1995; 151 (Αρ. 4 μέρος 2):Α. Borgstrom L. E, Derom E., Stahl Ε. et al. Η συσκευή εισπνοής επηρεάζει την εναπόθεση στους πνεύμονες και τη βρογχοδιασταλτική δράση της τερβουταλίνης //Am. J. Respir. Κριτ. Care Med. 1996; 153: 1636-1640.

26. Ayres J.G., Bateman E.D., Lundback Ε., Harris T.A.J. Υψηλή δόση προπιονικής φλουτικαζόνης, 1 mg ημερησίως, έναντι προπιονικής φλουτικαζόνης, 2 mg ημερησίως ή βουδεσονίδης, 1,6 mg ημερησίως, σε ασθενείς με χρόνιο σοβαρό άσθμα // Eur. Αναπνοή. J. - 1995. - Τόμος 8(4). - Σ. 579-586.

27. Boe J., Bakke Ρ., Rodolen Τ., et αϊ. Εισπνεόμενα στεροειδή υψηλής δόσης σε ασθματικούς: Μέτρια αύξηση αποτελεσματικότητας και καταστολή του άξονα υποθαλαμουπόφυσης-επινεφριδίων (HPA) // Eur. Αναπνοή. J. -1994. – Τόμ. 7. - Σ. 2179-2184.

28. Dahl R., Lundback Ε., Malo J.L., et al. Μια μελέτη δοσομέτρησης της προπιονικής φλουτικαζόνης σε ενήλικες ασθενείς με μέτριο άσθμα // Θώρακα. - 1993. - Τόμ. 104. - Σελ. 1352-1358.

29. Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. et al Διπροπιονική βεκλομεθαζόνη: απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα, φαρμακοκινητική και μεταβολισμός μετά από ενδοφλέβια, από του στόματος, ενδορρινική και εισπνεόμενη χορήγηση στον άνθρωπο // J. Clin. Pharmacol. - 2001. - Τόμ. 51. - Σ. 400-409.

30. Mollmann H., Wagner M., Meibohm B. et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic evolution προπιονικής φλουτικαζόνης μετά από εισπνοή χορήγησηtion // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1999. - Τόμ. 53.-Σ. 459–467.

31. Ninan T.K., Russell G. Asthma, inhaled corticosteroid treatment, and growth // Arch. Dis. παιδί. –1992. – Τόμ. 67(6). – Σ. 703 705.

32. Pedersen S., Byrne P. O. Μια σύγκριση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών στο άσθμα // Eur. J. Αλλεργία. Clin. Immunol. - 1997. - V.52 (39). – Σελ.1-34

33. Thompson P. I. Παροχή φαρμάκων στους μικρούς αεραγωγούς // Amer. J. Repir. Κριτ. Med. - 1998. - V. 157. - Σελ.199 - 202.

34. Boker J., McTavish D., Budesonide. Μια ενημερωμένη ανασκόπηση των φαρμακολογικών ιδιοτήτων του και της θεραπευτικής του αποτελεσματικότητας στο άσθμα και τη ρινίτιδα // Φάρμακα. –1992. – v. 44. - Νο. 3. - 375 - 407.

35. Calverley Ρ, Pauwels R, Vestibo J, et αϊ. Συνδυασμός σαλμετερόλης και φλουτικαζόνης στη θεραπεία της χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας: μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή. Lancet 2003; 361:449-56.

36. Εκτίμηση φλεγμονής αεραγωγών στο άσθμα / Α.Μ. Βινιόλα. J. Bousquet, Ρ. Chanez et al. // Είμαι. J. Respir. Κριτ. Care Med. – 1998. – V. 157. – Σ. 184–187.

37. Yashina L.O., Gogunska I.V. Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών στη θεραπεία του οξέος βρογχικού άσθματος // Άσθμα και αλλεργία. - 2002. Αρ. 2. - S. 21 - 26.

38. Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών στον έλεγχο των οξέων κρίσεων άσθματος σε παιδιά που υποβλήθηκαν σε θεραπεία στο τμήμα επειγόντων περιστατικών: ελεγχόμενη συγκριτική μελέτη με από του στόματος πρεδνιζολόνη / B. Volovits, B. Bentur, Y. Finkelshtein et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 1998. - V. 102. - N. 4. - P.605 - 609.

39. Sinopalnikov A.I., Klyachkina I.L. Μέσα για τη χορήγηση φαρμάκων στην αναπνευστική οδό στο βρογχικό άσθμα // Ρωσικές ιατρικές ειδήσεις. -2003. Νο. 1. Σ. 15-21.

40. Nicklas R.A. Παράδοξος βρογχόσπασμος που σχετίζεται με τη χρήση εισπνεόμενων βήτα αγωνιστών. J Allergy Clin Immunol 1990, 85:959-64.

41. Pedersen S. Asthma: Basic Mechanisms and Clinical Management. Εκδ. P. J. Barnes. Λονδίνο 1992, σελ. 701-722

42. Ebden Ρ., Jenkins Α., Houston G., et al. Σύγκριση δύο θεραπειών με αεροζόλ υψηλής δόσης κορτικοστεροειδών, διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης (1500 mcg/ημέρα) και βουδεσονίδης (1600 mcg/ημέρα), για χρόνιο άσθμα // Θώρακα. - 1986. - Τόμ. 41. – Σελ.869-874.

43. Brown P.H., Matusiewicz S.P., Shearing C. et al. Συστημικές επιδράσεις εισπνεόμενων στεροειδών υψηλής δόσης: σύγκριση διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης και βουδεσονίδης σε υγιή άτομα // Θώρακα. - 1993. - Τόμ. 48. – Σ. 967-973.

44. Ασφάλεια εισπνεόμενων και ενδορινικών κορτικοστεροειδών: μαθήματα για τη νέα χιλιετία // Ασφάλεια φαρμάκων. –2000. – Τόμ. 23.–Σ. 11–33.

45. Doull I.J.M., Freezer N.J., Holgate S.T. Ανάπτυξη παιδιών προεφηβικής ηλικίας με ήπιο άσθμα που έλαβαν θεραπεία με εισπνεόμενη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη // Am. J. Respir. Κριτ. Care Med. - 1995. - Τόμ. 151. - Σελ.1715-1719.

46. ​​Goldstein D.E., Konig P. Επίδραση της εισπνεόμενης διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης στη λειτουργία του άξονα υποθαλάμου υπόφυσης-επινεφριδίων σε παιδιά με άσθμα // Παιδιατρική. - 1983. - Τόμ. 72. - Σελ. 60-64.

47. Kamada A.K., Szefler S.J. Γλυκοκορτικοειδή και ανάπτυξη σε ασθματικά παιδιά // Pediatr. Allergy Immunol. - 1995. - Τόμ. 6. - Σ. 145-154.

48. Prahl P., Jensen T., Bjerregaard-Andersen H. Επινεφριδική λειτουργία σε παιδιά σε θεραπεία με αεροζόλ υψηλής δόσης στεροειδών // Αλλεργία. - 1987. - Τόμ.42. - Σ. 541-544.

49. Priftis K., Milner A.D., Conway E., Honor J.W. Adrenal function in asthma // Arch. Dis. παιδί. –1990. – Τόμ. 65. – Σ. 838-840.

50. Balfour-Lynn L. Ανάπτυξη και παιδικό άσθμα // Arch. Dis. παιδί. - 1986. - Τόμ. 61(11). - Σ. 1049-1055.

51. Kannisto S., Korppi M., Remes K., Voutilainen R. Adrenal Suppression, Evaluated by a Low Dose Adrenocorticotropin Test, and Growth in Asthmatic Children Treated with Inhaled Steroids // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2000. - Τόμ. 85. – Σελ. 652 – 657.

52. Prahl P. Καταστολή του φλοιού των επινεφριδίων μετά από θεραπεία με διπροπιονική βεκλομεθαζόνη και βουδεσονίδη // Clin. Exp. Αλλεργία. - 1991. - Τόμ. 21.– Σ. 145-146.

53. Tabachnik E., Zadik Z. Ημερήσια έκκριση κορτιζόλης κατά τη διάρκεια θεραπείας με εισπνεόμενη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη σε παιδιά με άσθμα // J. Pediatr. –1991. – Τόμ. 118. – Σ. 294-297.

54. Capewell S., Reynolds S., Shuttleworth D. et al. Μωβ και δερματική αραίωση που σχετίζεται με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή υψηλής δόσης // BMJ. – 1990. Τόμ.300. - Σ. 1548-1551.

Τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή είναι φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του βρογχικού άσθματος. Αλλά εκτός από αυτό, χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία αναπνευστικών ασθενειών που σχετίζονται με το σχηματισμό οιδήματος, φλεγμονής και κρίσης άσθματος. Με την τοπική εφαρμογή ορμονικών ουσιών μέσω συσκευής εισπνοής, νεφελοποιητή, τα ενεργά συστατικά εντοπίζονται στο μέγιστο βαθμό σε παθολογικά σημεία. Λόγω αυτού, αυξάνεται το θεραπευτικό αποτέλεσμα, μειώνεται η πιθανότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών από το γαστρεντερικό σωλήνα, το νευρικό και το κυκλοφορικό σύστημα.

Χαρακτηριστικά της δράσης των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών

Τα φάρμακα θεωρούνται τα πιο αποτελεσματικά μέσα για την πρόληψη των κρίσεων βρογχικού άσθματος, διεξάγοντας θεραπεία συντήρησης. Τα φάρμακα δεν χρησιμοποιούνται για την ανακούφιση των οξέων συμπτωμάτων, γιατί το θεραπευτικό αποτέλεσμα επιτυγχάνεται αργά.

Τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή έχουν έντονη αντιφλεγμονώδη, αντιοιδηματική ιδιότητα. Με παρατεταμένη χρήση, η υπερκινητικότητα της αναπνευστικής οδού μειώνεται και η αντίσταση του σώματος στις επιδράσεις των προκλητικών παραγόντων αυξάνεται. Τα γλυκοκορτικοστεροειδή συνταγογραφούνται για μέτριο έως σοβαρό βρογχικό άσθμα.

Τα ενεργά συστατικά των φαρμάκων είναι:

1. βουδεσονίδη;
2. ακετονίδιο τριαμκινολόνης;
3. μπεκλομεθαζόνη?
4. flunisolide;
5. φλουτικαζόνη.

Ένα σταθερό αποτέλεσμα αναπτύσσεται σε μια εβδομάδα. Το μέγιστο αποτέλεσμα παρατηρείται μετά από ένα μήνα τακτικής χρήσης. Κατά την εισπνοή, όχι περισσότερο από το 20% των γλυκοκορτικοστεροειδών εισέρχονται στους πνεύμονες. Η υπόλοιπη δόση του φαρμάκου εγκαθίσταται στην επιφάνεια των ανώτερων αναπνευστικών οργάνων, εισέρχεται στο στομάχι και στη συνέχεια υφίσταται μεταβολικές διεργασίες.

Παρενέργειες

Τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή είναι φάρμακα που, όταν χρησιμοποιούνται ακατάλληλα ή για μεγάλο χρονικό διάστημα, προκαλούν ανεπιθύμητες ενέργειες.

• Συστηματικές αντιδράσεις συμβαίνουν όταν ξεπεραστεί η δόση, μια μακρά πορεία θεραπείας είναι μεγαλύτερη από 1 μήνα. Παρατηρείται καταπίεση των επινεφριδίων, αναπτύσσεται οστεοπόρωση στις γυναίκες, παρατηρείται καθυστέρηση ανάπτυξης στα παιδιά.
• Τοπικές αντιδράσεις εμφανίζονται πιο συχνά. Οι πιο σοβαρές από αυτές είναι η δυσφωνία, η στοματική καντιντίαση. Μετά τη χρήση εισπνεόμενων γλυκοκορτικοστεροειδών, μπορεί να υπάρχει πονόλαιμος, βραχνάδα. Η κατάσταση ομαλοποιείται εντός μιας ημέρας. Τα φάρμακα δεν προκαλούν ατροφικές μεταμορφώσεις ακόμη και με πολύ μακροχρόνια χρήση για δέκα χρόνια.

Η καντιντίαση της στοματικής κοιλότητας συχνά αναπτύσσεται σε ηλικιωμένους, μικρά παιδιά, εισπνοές περισσότερες από 2 φορές την ημέρα, υπερβαίνοντας τη δόση. Για να μειώσετε την ανάπτυξη ανεπιθύμητων ενεργειών, συνιστάται η χρήση εισπνεόμενων γλυκοκορτικοστεροειδών μέσω ενός διαχωριστή, ξεπλύνετε το στόμα σας, ξεπλύνετε τη μύτη σας με νερό ή διάλυμα σόδας μετά τη διαδικασία.

Εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή στο βρογχικό άσθμα

Υπάρχουν πολλά φάρμακα με διαφορετικές δραστικές ουσίες, τον ίδιο μηχανισμό δράσης.

μπεκλομεθαζόνη

Θεωρείται το καλύτερο γλυκοκορτικοστεροειδές. Έχει ελάχιστες συστημικές επιδράσεις. Η εισπνοή συνταγογραφείται 2-3 δόσεις την ημέρα. Παράγεται με τη μορφή εισπνευστήρων μετρημένης δόσης, bekodiskov.

Βουδεσονίδη

Θεωρείται η πιο ασφαλής ουσία. Η βουδεσονίδη έχει μικρότερη επίδραση στη λειτουργία των επινεφριδίων από άλλα κορτικοστεροειδή. Σπάνια προκαλεί παρενέργειες με παρατεταμένη χρήση. Το θεραπευτικό αποτέλεσμα έρχεται πιο γρήγορα. Εκτός από το βρογχικό άσθμα, χρησιμοποιείται για τη θεραπεία σοβαρών μορφών βρογχίτιδας, λαρυγγοτραχειίτιδας, ψευδούς κρούπας, ΧΑΠ. Όταν χρησιμοποιείται μέσω ενός νεφελοποιητή συμπιεστή, η επίδραση του φαρμάκου αναπτύσσεται εντός 1 ώρας. Διατίθεται με τη μορφή εισπνευστήρων μετρημένης δόσης, διαλύματα. Εκχωρήστε εισπνοές 1-2 φορές την ημέρα.

Τριαμκινολόνη

Η δραστηριότητα είναι 20% υψηλότερη από αυτή των άλλων εισπνεόμενων γλυκοκορτικοστεροειδών, αλλά οι συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες αναπτύσσονται πολύ πιο συχνά. Συνιστάται η χρήση για σύντομη πορεία θεραπείας. Τα παιδιά διορίζονται από 6 ετών. Κάντε έως και 4 εισπνοές την ημέρα. Διατίθεται με τη μορφή συσκευής εισπνοής με βολικό διαχωριστικό.

Φλουτικαζόνη

Σύγχρονο εισπνεόμενο γλυκοκορτικοστεροειδές. Το θεραπευτικό αποτέλεσμα εμφανίζεται γρήγορα, χρησιμοποιείται σε μικρότερες δόσεις από άλλες ορμόνες, σπάνια προκαλεί παρενέργειες. Τα παιδιά διορίζονται από 5 ετών. Κάντε 2 εισπνοές την ημέρα. Διατίθεται με τη μορφή εισπνευστήρων μετρημένης δόσης.

Παρασκευάσματα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή επιλέγονται ξεχωριστά σε κάθε περίπτωση.. Η επιλογή εξαρτάται από την ηλικία, τη σοβαρότητα της νόσου, τη γενική υγεία, τα ατομικά χαρακτηριστικά του σώματος.

Κατάλογος φαρμάκων:

• Βουδεσονίδη;
• Pulmicort;
• Tafen ρινική;
• Novopulmon E;
• Δεξαμεθαζόνη.

Το θέμα της αντικατάστασης ενός γλυκοκορτικοστεροειδούς με ένα άλλο θα πρέπει να συζητηθεί με έναν ειδικό.

Γλυκοκορτικοστεροειδή για νεφελοποιητή

Σε σοβαρές μορφές λαρυγγίτιδας, τραχειίτιδας, βρογχίτιδας καθίσταται απαραίτητη η χρήση ορμονικών φαρμάκων. Η δράση τους στοχεύει στη διακοπή της φλεγμονώδους διαδικασίας, στην αφαίρεση του οιδήματος, στη διευκόλυνση της αναπνοής, στην αύξηση των προστατευτικών λειτουργιών του σώματος.

Οι εισπνοές γίνονται με νεφελοποιητή συμπιεστή. Η δοσολογία επιλέγεται ξεχωριστά, ανάλογα με την ηλικία. Συνήθως 1-2 ml φαρμάκου. Αμέσως πριν από την εισπνοή, προστίθεται φυσιολογικός ορός. Η μέγιστη δόση του τελικού φαρμάκου είναι 5 ml. Δεν μπορεί να χυθεί περισσότερο στο μπολ του νεφελοποιητή. Η διαδικασία γίνεται 5-10 λεπτά 1-2 φορές την ημέρα. Η διάρκεια της θεραπείας είναι από τρεις έως δέκα ημέρες. Τα πιο συχνά χρησιμοποιούμενα είναι τα Pulmicort, Budesonide. Επιτρέπεται η διενέργεια αναπνευστικών επεμβάσεων για παιδιά από 6 ετών.

Δοσολογία για τη θεραπεία παθήσεων του αναπνευστικού

Η ποσότητα του φυσιολογικού ορού εξαρτάται από τον όγκο του συνταγογραφούμενου φαρμάκου. Εάν η θεραπευτική δόση είναι 1 ml, προσθέστε 3 ml φυσιολογικού ορού, 2 ml - ανακατέψτε σε ίσες αναλογίες. Μια δόση 4 ml συνήθως συνταγογραφείται για ενήλικες, δεν απαιτεί αραίωση με φυσιολογικό ορό.

Το άρθρο εξετάζει τους παράγοντες που επηρεάζουν τον βαθμό αποτελεσματικότητας και ασφάλειας, χαρακτηριστικά της φαρμακοδυναμικής και της φαρμακοκινητικής των σύγχρονων εισπνεόμενων γλυκοκορτικοστεροειδών, συμπεριλαμβανομένης της ciclesonide, ενός νέου εισπνεόμενου γλυκοκορτικοστεροειδούς για τη ρωσική αγορά.

Το βρογχικό άσθμα (ΒΑ) είναι μια χρόνια φλεγμονώδης νόσος των αεραγωγών που χαρακτηρίζεται από αναστρέψιμη βρογχική απόφραξη και βρογχική υπεραντιδραστικότητα. Μαζί με τη φλεγμονή, και πιθανώς ως αποτέλεσμα αναγεννητικών διεργασιών, σχηματίζονται δομικές αλλαγές στους αεραγωγούς, οι οποίες θεωρούνται ως διαδικασία βρογχικής αναδιαμόρφωσης (μη αναστρέψιμος μετασχηματισμός), που περιλαμβάνει υπερπλασία κύλικων και κύλικων αδένων του υποβλεννογόνιου στρώματος, υπερπλασία και υπερτροφία λείων μυών, αυξημένη αγγείωση του υποβλεννογόνιου στρώματος, συσσώρευση κολλαγόνου σε περιοχές κάτω από τη βασική μεμβράνη και υποεπιθηλιακή ίνωση.

Σύμφωνα με διεθνή (Global Initiative for Asthma - "Global Strategy for the treatment and prevention of bronchial asthma", αναθεώρηση 2011) και εθνικά έγγραφα συναίνεσης, τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή (IGCS), τα οποία έχουν αντιφλεγμονώδη δράση, είναι φάρμακα πρώτης γραμμής στο τη θεραπεία του μέτριου και σοβαρού βρογχικού άσθματος.

Η μακροχρόνια χρήση εισπνεόμενων γλυκοκορτικοστεροειδών βελτιώνει ή ομαλοποιεί τη λειτουργία των πνευμόνων, μειώνει τις καθημερινές διακυμάνσεις στη μέγιστη εκπνευστική ροή και επίσης μειώνει την ανάγκη για συστηματικά γλυκοκορτικοστεροειδή (GCS), μέχρι την πλήρη κατάργησή τους. Με την παρατεταμένη χρήση φαρμάκων, προλαμβάνεται ο βρογχόσπασμος που προκαλείται από αντιγόνο και η ανάπτυξη μη αναστρέψιμης απόφραξης των αεραγωγών, μειώνεται η συχνότητα των παροξύνσεων της νόσου, ο αριθμός των νοσηλειών και η θνησιμότητα των ασθενών.
Ο μηχανισμός δράσης των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοστεροειδών στοχεύει σε αντιαλλεργικά και αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα· αυτό το αποτέλεσμα βασίζεται στους μοριακούς μηχανισμούς ενός μοντέλου δράσης GCS δύο σταδίων (γονιδιωματικές και εξωγονιδιωματικές επιδράσεις). Η θεραπευτική δράση των γλυκοκορτικοστεροειδών (GCS) σχετίζεται με την ικανότητά τους να αναστέλλουν τον σχηματισμό προφλεγμονωδών πρωτεϊνών (κυτοκίνες, μονοξείδιο του αζώτου, φωσφολιπάση Α2, μόρια προσκόλλησης λευκοκυττάρων, κ.λπ.) στα κύτταρα και να ενεργοποιούν το σχηματισμό πρωτεϊνών με αντι- φλεγμονώδης δράση (λιποκορτίνη-1, ουδέτερη ενδοπεπτιδάση, κ.λπ.).

Η τοπική επίδραση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοστεροειδών (IGCS) εκδηλώνεται με την αύξηση του αριθμού των βήτα-2-αδρενεργικών υποδοχέων στα λεία μυϊκά κύτταρα των βρόγχων. μείωση της αγγειακής διαπερατότητας, μείωση του οιδήματος και της έκκρισης βλέννας στους βρόγχους, μείωση του αριθμού των μαστοκυττάρων στον βρογχικό βλεννογόνο και αύξηση της απόπτωσης των ηωσινόφιλων. μείωση της απελευθέρωσης φλεγμονωδών κυτοκινών από Τ-λεμφοκύτταρα, μακροφάγους και επιθηλιακά κύτταρα. μείωση της υπερτροφίας της υποεπιθηλιακής μεμβράνης και καταστολή της ειδικής για τον ιστό και της μη ειδικής υπεραντιδραστικότητας. Τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών και μειώνουν τη σύνθεση κολλαγόνου, η οποία επιβραδύνει τον ρυθμό ανάπτυξης της σκληρωτικής διαδικασίας στα τοιχώματα των βρόγχων.

Τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή (IGCS), σε αντίθεση με τα συστηματικά, έχουν υψηλή εκλεκτικότητα, έντονη αντιφλεγμονώδη και ελάχιστη ορυκτοκορτικοειδή δράση. Με την εισπνευστική οδό χορήγησης του φαρμάκου, περίπου το 10-50% της ονομαστικής δόσης εναποτίθεται στους πνεύμονες. Το ποσοστό εναπόθεσης εξαρτάται από τις ιδιότητες του μορίου IGCS, από το σύστημα χορήγησης του φαρμάκου στην αναπνευστική οδό (τύπος συσκευής εισπνοής) και από την τεχνική της εισπνοής. Το μεγαλύτερο μέρος της δόσης του ICS καταπίνεται, απορροφάται από τη γαστρεντερική οδό (GIT) και μεταβολίζεται ταχέως στο ήπαρ, γεγονός που παρέχει υψηλό θεραπευτικό δείκτη ICS.

Τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή (IGCS) διαφέρουν ως προς τη δραστηριότητα και τη βιοδιαθεσιμότητα, γεγονός που παρέχει κάποια μεταβλητότητα στην κλινική αποτελεσματικότητα και τη σοβαρότητα των παρενεργειών σε διαφορετικά φάρμακα αυτής της ομάδας. Τα σύγχρονα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή (IGCS) έχουν υψηλή λιποφιλικότητα (για να υπερνικούν καλύτερα την κυτταρική μεμβράνη), υψηλό βαθμό συγγένειας με τον υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών (GCR), ο οποίος παρέχει βέλτιστη τοπική αντιφλεγμονώδη δράση και χαμηλή συστηματική βιοδιαθεσιμότητα, και επομένως, χαμηλή πιθανότητα ανάπτυξης συστηματικών επιδράσεων.

Όταν χρησιμοποιείτε διαφορετικούς τύπους συσκευών εισπνοής, η αποτελεσματικότητα ορισμένων φαρμάκων ποικίλλει. Με την αύξηση της δόσης του ICS, το αντιφλεγμονώδες αποτέλεσμα αυξάνεται, ωστόσο, ξεκινώντας από μια ορισμένη δόση, η καμπύλη δόσης-αποτελέσματος παίρνει τη μορφή πλατώ, δηλ. το αποτέλεσμα της θεραπείας δεν αυξάνεται και η πιθανότητα εμφάνισης παρενεργειών χαρακτηριστικών των συστηματικών γλυκοκορτικοστεροειδών (GCS) αυξάνεται. Οι κύριες ανεπιθύμητες μεταβολικές επιδράσεις των κορτικοστεροειδών είναι:

1. διεγερτική δράση στη γλυκονεογένεση (με αποτέλεσμα υπεργλυκαιμία και γλυκοζουρία).
2. μείωση της πρωτεϊνικής σύνθεσης και αύξηση της διάσπασής της, η οποία εκδηλώνεται με αρνητικό ισοζύγιο αζώτου (απώλεια βάρους, μυϊκή αδυναμία, ατροφία δέρματος και μυών, ραγάδες, αιμορραγίες, καθυστέρηση ανάπτυξης στα παιδιά).
3. ανακατανομή λίπους, αυξημένη σύνθεση λιπαρών οξέων και τριγλυκεριδίων (υπερχοληστερολαιμία).
4. ορυκτοκορτικοειδής δραστηριότητα (οδηγεί σε αύξηση του κυκλοφορούντος όγκου αίματος και αύξηση της αρτηριακής πίεσης).
5. αρνητικό ισοζύγιο ασβεστίου (οστεοπόρωση).
6. αναστολή του συστήματος υποθαλάμου-υπόφυσης, με αποτέλεσμα τη μείωση της παραγωγής της αδρενοκορτικοτροπικής ορμόνης και της κορτιζόλης (επινεφριδιακή ανεπάρκεια).

Λόγω του γεγονότος ότι η θεραπεία με εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή (IGCS), κατά κανόνα, είναι μακροχρόνιας (και σε ορισμένες περιπτώσεις μόνιμη) φύσης, η ανησυχία των γιατρών και των ασθενών σχετικά με την ικανότητα των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοστεροειδών να προκαλούν συστηματικές παρενέργειες φυσικά αυξάνεται. .

Παρασκευάσματα που περιέχουν εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή

Στην επικράτεια της Ρωσικής Ομοσπονδίας, τα ακόλουθα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή έχουν καταχωρηθεί και εγκριθεί για χρήση: βουδεσονίδη (ένα εναιώρημα για νεφελοποιητή χρησιμοποιείται από 6 μήνες, με τη μορφή συσκευής εισπνοής σκόνης - από 6 ετών), προπιονική φλουτικαζόνη (χρησιμοποιείται από 1 έτους), διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (χρησιμοποιείται από 6 ετών), φουροϊκή μομεταζόνη (στην επικράτεια της Ρωσικής Ομοσπονδίας επιτρέπεται σε παιδιά από 12 ετών) και σικλεσονίδη (επιτρέπεται σε παιδιά από 6 ετών). Όλα τα φάρμακα έχουν αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα, ωστόσο, οι διαφορές στη χημική δομή αντικατοπτρίζονται στις φαρμακοδυναμικές και φαρμακοκινητικές ιδιότητες του ICS και, κατά συνέπεια, στον βαθμό αποτελεσματικότητας και ασφάλειας του φαρμάκου.

Η αποτελεσματικότητα των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοστεροειδών (IGCS) εξαρτάται κυρίως από την τοπική δραστηριότητα, η οποία καθορίζεται από υψηλή συγγένεια (συγγένεια για τον υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών (GCR), υψηλή εκλεκτικότητα και διάρκεια επιμονής στους ιστούς. Όλα τα γνωστά σύγχρονα IGCS έχουν υψηλή τοπική γλυκοκορτικοειδή δράση, η οποία καθορίζεται από τη συγγένεια του IGCS προς το GKR (συνήθως σε σύγκριση με τη δεξαμεθαζόνη, η δραστικότητα της οποίας λαμβάνεται ως 100) και τις τροποποιημένες φαρμακοκινητικές ιδιότητες.

Η κυκλεσονίδη (συγγένεια 12) και η διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (συγγένεια 53) δεν έχουν αρχική φαρμακολογική δράση και μόνο μετά την εισπνοή, την είσοδο στα όργανα-στόχους και την έκθεση σε εστεράσες, μετατρέπονται στους ενεργούς μεταβολίτες τους - δεκυκλεσονίδη και βεκλομεθαζόνη 17-μονοπροπιονική - και γίνονται φαρμακολογικά δραστική. Η συγγένεια για τον υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών (GCR) είναι υψηλότερη για τους ενεργούς μεταβολίτες (1200 και 1345, αντίστοιχα).

Η υψηλή λιποφιλικότητα και η ενεργή δέσμευση στο αναπνευστικό επιθήλιο, καθώς και η διάρκεια συσχέτισης με το GCR, καθορίζουν τη διάρκεια της δράσης του φαρμάκου. Η λιποφιλικότητα αυξάνει τη συγκέντρωση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοστεροειδών (IGCS) στην αναπνευστική οδό, επιβραδύνει την απελευθέρωσή τους από τους ιστούς, αυξάνει τη συγγένεια και παρατείνει τη σχέση με το GCR, αν και η γραμμή βέλτιστης λιποφιλικότητας του IGCS δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί.

Στο μέγιστο βαθμό, η λιποφιλικότητα εκδηλώνεται στη σικλεσονίδη, τη φουροϊκή μομεταζόνη και την προπιονική φλουτικαζόνη. Η κυκλεσονίδη και η βουδεσονίδη χαρακτηρίζονται από εστεροποίηση που λαμβάνει χώρα ενδοκυτταρικά στους ιστούς των πνευμόνων και από το σχηματισμό αναστρέψιμων συζυγών λιπαρών οξέων της δεκυκλεσονίδης και της βουδεσονίδης. Η λιποφιλικότητα των συζυγών είναι πολλές δεκάδες φορές μεγαλύτερη από τη λιποφιλικότητα της άθικτης dezciclesonide και budesonide, η οποία καθορίζει τη διάρκεια της παραμονής της τελευταίας στους ιστούς της αναπνευστικής οδού.

Οι επιδράσεις των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοστεροειδών στην αναπνευστική οδό και οι συστηματικές επιδράσεις τους εξαρτώνται σε μεγαλύτερο βαθμό από τη συσκευή εισπνοής που χρησιμοποιείται. Λαμβάνοντας υπόψη ότι οι διαδικασίες φλεγμονής και αναδιαμόρφωσης συμβαίνουν σε όλα τα μέρη της αναπνευστικής οδού, συμπεριλαμβανομένων των περιφερικών τμημάτων και των περιφερικών βρογχιολίων, τίθεται το ερώτημα σχετικά με τη βέλτιστη μέθοδο χορήγησης του φαρμάκου στους πνεύμονες, ανεξάρτητα από την κατάσταση της βρογχικής βατότητας και τη συμμόρφωση με την τεχνική της εισπνοής. Το προτιμώμενο μέγεθος σωματιδίων του παρασκευάσματος εισπνοής, το οποίο εξασφαλίζει την ομοιόμορφη κατανομή του στους μεγάλους και άπω βρόγχους, είναι 1,0-5,0 μm για ενήλικες και 1,1-3,0 μm για παιδιά.

Προκειμένου να μειωθεί ο αριθμός των σφαλμάτων που σχετίζονται με την τεχνική εισπνοής, με αποτέλεσμα τη μείωση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας και την αύξηση της συχνότητας και της σοβαρότητας των παρενεργειών, οι μέθοδοι χορήγησης φαρμάκων βελτιώνονται συνεχώς. Μια συσκευή εισπνοής μετρημένης δόσης (MAI) μπορεί να χρησιμοποιηθεί με διαχωριστή. Η χρήση ενός νεφελοποιητή μπορεί να σταματήσει αποτελεσματικά την έξαρση του βρογχικού άσθματος (ΒΑ) σε εξωτερική βάση, μειώνοντας ή εξαλείφοντας την ανάγκη για θεραπεία έγχυσης.

Σύμφωνα με τη διεθνή συμφωνία για τη διατήρηση της στιβάδας του όζοντος της γης (Μόντρεαλ, 1987), όλοι οι κατασκευαστές φαρμάκων εισπνοής έχουν στραφεί σε μορφές εισπνευστήρων αεροζόλ χωρίς CFC (MAI). Το νέο προωθητικό νορφλουράνιο (υδροφθοροαλκάνιο, HFA 134a) επηρέασε σημαντικά το μέγεθος των σωματιδίων ορισμένων εισπνεόμενων γλυκοκορτικοστεροειδών (IGCS), ιδιαίτερα της σικλεσονίδης: ένα σημαντικό ποσοστό των σωματιδίων του φαρμάκου έχουν μέγεθος από 1,1 έως 2,1 μικρά (εξαιρετικά σωματίδια). Από αυτή την άποψη, τα IGCS με τη μορφή PDI με HFA 134a έχουν το υψηλότερο ποσοστό πνευμονικής εναπόθεσης, για παράδειγμα, 52% για τη σικλεσονίδη, και η εναπόθεσή της στα περιφερειακά μέρη των πνευμόνων είναι 55%.
Η ασφάλεια των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοστεροειδών και η πιθανότητα ανάπτυξης συστηματικών επιδράσεων καθορίζονται από τη συστηματική βιοδιαθεσιμότητά τους (απορρόφηση από τον γαστρεντερικό βλεννογόνο και πνευμονική απορρόφηση), το επίπεδο του ελεύθερου κλάσματος του φαρμάκου στο πλάσμα του αίματος (δέσμευση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος) και το επίπεδο αδρανοποίησης GCS κατά την πρωτογενή διέλευση από το ήπαρ (παρουσία / απουσία ενεργών μεταβολιτών).

Τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή απορροφώνται γρήγορα από τη γαστρεντερική οδό και την αναπνευστική οδό. Η απορρόφηση των γλυκοκορτικοστεροειδών (GCS) από τους πνεύμονες μπορεί να επηρεαστεί από το μέγεθος των εισπνεόμενων σωματιδίων, καθώς σωματίδια μικρότερα από 0,3 μικρά εναποτίθενται στις κυψελίδες και απορροφώνται στην πνευμονική κυκλοφορία.

Όταν χρησιμοποιείται συσκευή εισπνοής αερολύματος μετρημένης δόσης (MAI), μόνο το 10-20% της εισπνεόμενης δόσης χορηγείται στην αναπνευστική οδό, ενώ έως και το 90% της δόσης εναποτίθεται στην στοματοφαρυγγική περιοχή και καταπίνεται. Περαιτέρω, αυτό το μέρος των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοστεροειδών (IGCS), που απορροφάται από τη γαστρεντερική οδό, εισέρχεται στην ηπατική κυκλοφορία, όπου το μεγαλύτερο μέρος του φαρμάκου (έως 80% ή περισσότερο) αδρανοποιείται. Τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή εισέρχονται στη συστηματική κυκλοφορία κυρίως με τη μορφή ανενεργών μεταβολιτών. Επομένως, η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα για τα περισσότερα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή (σικλεσονίδη, φουροϊκή μομεταζόνη, προπιονική φλουτικαζόνη) είναι πολύ χαμηλή, σχεδόν μηδενική.

Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι μέρος της δόσης του ICS (περίπου 20% της ονομαστικά αποδεκτής και στην περίπτωση της διπροπιονικής βεκλομεθαζόνης (μπεκλομεθαζόνη 17-μονοπροπιονική) - έως 36%), εισέρχεται στην αναπνευστική οδό και απορροφάται γρήγορα , εισέρχεται στη συστηματική κυκλοφορία. Επιπλέον, αυτό το μέρος της δόσης μπορεί να προκαλέσει εξωπνευμονικές συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες, ειδικά όταν συνταγογραφούνται υψηλές δόσεις ICS. Δεν έχει μικρή σημασία από αυτή την άποψη ο τύπος της συσκευής εισπνοής που χρησιμοποιείται με το ICS, καθώς όταν εισπνέεται ξηρή σκόνη βουδεσονίδης μέσω του Turbuhaler, η πνευμονική εναπόθεση του φαρμάκου αυξάνεται κατά 2 φορές ή περισσότερο σε σύγκριση με τον δείκτη όταν εισπνέεται από PDI.

Για εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή (IGCS) με υψηλό κλάσμα εισπνεόμενης βιοδιαθεσιμότητας (βουδεσονίδη, προπιονική φλουτικαζόνη, 17-μονοπροπιονική βεκλομεθαζόνη), η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα μπορεί να αυξηθεί παρουσία φλεγμονωδών διεργασιών στον βρογχικό βλεννογόνο. Αυτό αποδείχθηκε σε μια συγκριτική μελέτη συστημικών επιδράσεων όσον αφορά το επίπεδο μείωσης της κορτιζόλης στο πλάσμα μετά από μία εφάπαξ χρήση βουδεσονίδης και προπιονικής βεκλομεθαζόνης σε δόση 2 mg στις 22 ώρες από υγιείς καπνιστές και μη καπνιστές. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι μετά από εισπνοή βουδεσονίδης, το επίπεδο κορτιζόλης στους καπνιστές ήταν 28% χαμηλότερο από ό,τι στους μη καπνιστές.

Τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή (IGCS) έχουν αρκετά υψηλή συσχέτιση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. στη σικλεσονίδη και τη φουροϊκή μομεταζόνη, αυτή η σχέση είναι ελαφρώς υψηλότερη (98-99%) από ό,τι στην προπιονική φλουτικαζόνη, τη βουδεσονίδη και τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (90, 88 και 87%, αντίστοιχα). Τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή (IGCS) έχουν ταχεία κάθαρση, η τιμή τους είναι περίπου ίδια με την τιμή της ηπατικής ροής αίματος και αυτός είναι ένας από τους λόγους για τις ελάχιστες εκδηλώσεις συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Από την άλλη πλευρά, η ταχεία κάθαρση παρέχει στο ICS υψηλό θεραπευτικό δείκτη. Η γρηγορότερη κάθαρση, που υπερβαίνει τον ρυθμό ηπατικής ροής αίματος, βρέθηκε στη dezciclesonide, η οποία οδηγεί σε υψηλό προφίλ ασφάλειας του φαρμάκου.

Έτσι, είναι δυνατό να ξεχωρίσουμε τις κύριες ιδιότητες των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοστεροειδών (IGCS), από τις οποίες εξαρτώνται κυρίως η αποτελεσματικότητα και η ασφάλειά τους, ειδικά κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας θεραπείας:

1. ένα μεγάλο ποσοστό λεπτών σωματιδίων, παρέχοντας υψηλή εναπόθεση του φαρμάκου στα άπω μέρη των πνευμόνων.
2. υψηλή τοπική δραστηριότητα·
3. υψηλή λιποφιλικότητα ή ικανότητα σχηματισμού λιπαρών συζυγών.
4. χαμηλός βαθμός απορρόφησης στη συστηματική κυκλοφορία, υψηλή δέσμευση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και υψηλή ηπατική κάθαρση για την πρόληψη της αλληλεπίδρασης του GCS με το GCR.
5. χαμηλή ορυκτοκορτικοειδή δραστηριότητα.
6. υψηλή συμμόρφωση και ευκολία δοσολογίας.

Κυκλεσονίδιο (Alvesco)

Το Cyclesonide (Alvesco) - ένα μη αλογονωμένο εισπνεόμενο γλυκοκορτικοστεροειδές (IGCS), είναι ένα προφάρμακο και, υπό τη δράση εστεράσης στον πνευμονικό ιστό, μετατρέπεται σε μια φαρμακολογικά ενεργή μορφή - δεσικλεσονίδη. Η ντεζκικλεσονίδη έχει 100 φορές μεγαλύτερη συγγένεια με τον υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών (GCR) από τη σικλεσονίδη.

Η αναστρέψιμη σύζευξη της δεκυκλεσονίδης με λιπαρά οξέα υψηλής λιπόφιλης φροντίδας εξασφαλίζει το σχηματισμό αποθήκης του φαρμάκου στον πνευμονικό ιστό και τη διατήρηση μιας αποτελεσματικής συγκέντρωσης για 24 ώρες, η οποία επιτρέπει στο Alvesco να χρησιμοποιείται μία φορά την ημέρα. Το μόριο του ενεργού μεταβολίτη χαρακτηρίζεται από υψηλή συγγένεια, γρήγορη σύνδεση και αργή διάσπαση με τον υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών (GCR).

Η παρουσία του νορφλουρανίου (HFA 134a) ως προωθητικού παρέχει σημαντικό ποσοστό εξωλεπτών σωματιδίων του φαρμάκου (μέγεθος από 1,1 έως 2,1 μικρά) και υψηλή εναπόθεση της δραστικής ουσίας στους μικρούς αεραγωγούς. Λαμβάνοντας υπόψη ότι οι διαδικασίες φλεγμονής και αναδιαμόρφωσης συμβαίνουν σε όλα τα μέρη της αναπνευστικής οδού, συμπεριλαμβανομένων των περιφερικών τμημάτων και των περιφερικών βρογχιολίων, τίθεται το ερώτημα σχετικά με τη βέλτιστη μέθοδο χορήγησης του φαρμάκου στους πνεύμονες, ανεξάρτητα από την κατάσταση της βρογχικής βατότητας.

Σε μια μελέτη του T.W. de Vries et al. χρησιμοποιώντας ανάλυση περίθλασης με λέιζερ και τη μέθοδο των διαφορετικών εισπνευστικών ροών, έγινε σύγκριση της χορηγούμενης δόσης και του μεγέθους των σωματιδίων διαφόρων εισπνεόμενων γλυκοκορτικοστεροειδών γλυκοκορτικοστεροειδών: προπιονική φλουτικαζόνη 125 μg, βουδεσονίδη 200 μg, μg βεκλομεθαζόνη (HFA) 10 γρ. cicle.

Το μέσο αεροδυναμικό μέγεθος σωματιδίων της βουδεσονίδης ήταν 3,5 μm, η προπιονική φλουτικαζόνη - 2,8 μm, η βεκλομεθαζόνη και η σικλεσονίδη - 1,9 μm. Η υγρασία του αέρα περιβάλλοντος και ο ρυθμός εισπνευστικής ροής δεν είχαν σημαντική επίδραση στο μέγεθος των σωματιδίων. Το Cyclesonide και το Beclomethasone (HFA) είχαν το μεγαλύτερο κλάσμα λεπτών σωματιδίων που κυμαίνονταν σε μέγεθος από 1,1 έως 3,1 μm.

Λόγω του γεγονότος ότι η σικλεσονίδη είναι ένας ανενεργός μεταβολίτης, η βιοδιαθεσιμότητά της από το στόμα τείνει στο μηδέν, και αυτό επίσης αποφεύγει τέτοιες τοπικές ανεπιθύμητες ενέργειες όπως η στοματοφαρυγγική καντιντίαση και η δυσφωνία, που έχει αποδειχθεί σε πολλές μελέτες.

Το Ciclesonide και ο ενεργός μεταβολίτης του dezciclesonide, όταν απελευθερώνονται στη συστηματική κυκλοφορία, συνδέονται σχεδόν πλήρως με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (98-99%). Στο ήπαρ, η dezciclesonide αδρανοποιείται από το ένζυμο CYP3A4 του συστήματος του κυτοχρώματος P450 σε υδροξυλιωμένους ανενεργούς μεταβολίτες. Η ciclesonide και η dezciclesonide έχουν την ταχύτερη κάθαρση μεταξύ των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοστεροειδών (IGCS) (152 και 228 l/h, αντίστοιχα), η τιμή της υπερβαίνει σημαντικά τον ρυθμό ηπατικής ροής αίματος και παρέχει υψηλό προφίλ ασφάλειας.

Τα θέματα ασφάλειας των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοστεροειδών (IGCS) είναι τα πιο σημαντικά στην παιδιατρική πρακτική. Ένας αριθμός διεθνών μελετών έχει τεκμηριώσει υψηλή κλινική αποτελεσματικότητα και καλό προφίλ ασφάλειας της σικλεσονίδης. Σε δύο πανομοιότυπες πολυκεντρικές, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του Alvesco (ciclesonide), συμμετείχαν 1031 παιδιά ηλικίας 4-11 ετών. Η χρήση ciclesonide 40, 80 ή 160 mcg μία φορά την ημέρα για 12 εβδομάδες δεν οδήγησε σε καταστολή της λειτουργίας του συστήματος υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων και αλλαγές στο επίπεδο της κορτιζόλης στα καθημερινά ούρα (σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο). Σε μια άλλη μελέτη, η θεραπεία με σικλεσονίδη για 6 μήνες δεν οδήγησε σε στατιστικά σημαντική διαφορά στο γραμμικό ρυθμό ανάπτυξης μεταξύ των παιδιών στην ομάδα ενεργού θεραπείας και της ομάδας εικονικού φαρμάκου.

Το εξαιρετικά λεπτό μέγεθος σωματιδίων, η υψηλή πνευμονική εναπόθεση ciclesonide και η διατήρηση μιας αποτελεσματικής συγκέντρωσης για 24 ώρες, αφενός, η χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα, τα χαμηλά επίπεδα του ελεύθερου κλάσματος του φαρμάκου στο πλάσμα του αίματος και η ταχεία κάθαρση, από την άλλη, παρέχουν υψηλό θεραπευτικό δείκτη και καλό προφίλ ασφάλειας του Alvesco. Η διάρκεια της επιμονής της κικλεσονίδης στους ιστούς καθορίζει την υψηλή διάρκεια δράσης της και τη δυνατότητα μίας χρήσης ανά ημέρα, γεγονός που αυξάνει σημαντικά τη συμμόρφωση του ασθενούς με αυτό το φάρμακο.

© Oksana Kurbacheva, Ksenia Pavlova

Τα εισπνεόμενα γλυκοκορτικοστεροειδή (IGCS) είναι φάρμακα πρώτης γραμμής που χρησιμοποιούνται για μακροχρόνια θεραπεία ασθενών με βρογχικό άσθμα (ΒΑ). Αποκλείουν αποτελεσματικά τη φλεγμονώδη διαδικασία στους αεραγωγούς και η κλινική εκδήλωση της θετικής επίδρασης του ICS είναι η μείωση της σοβαρότητας των συμπτωμάτων της νόσου και, κατά συνέπεια, η μείωση της ανάγκης για από του στόματος γλυκοκορτικοστεροειδή (GCS), βραχείας δράσης β2-αγωνιστές, μείωση του επιπέδου των φλεγμονωδών μεσολαβητών στο βρογχοκυψελιδικό υγρό έκπλυσης, βελτίωση των δεικτών πνευμονικής λειτουργίας, μείωση της μεταβλητότητας της διακύμανσής τους. Σε αντίθεση με τα συστηματικά κορτικοστεροειδή, τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή έχουν υψηλή εκλεκτικότητα, έντονη αντιφλεγμονώδη και ελάχιστη ορυκτοκορτικοειδή δράση. Με την εισπνευστική οδό χορήγησης του φαρμάκου, περίπου το 10-30% της ονομαστικής δόσης εναποτίθεται στους πνεύμονες. Το ποσοστό εναπόθεσης εξαρτάται από το μόριο IGCS, καθώς και από το σύστημα χορήγησης φαρμάκου στην αναπνευστική οδό (αερολύματα μετρημένης δόσης ή ξηρή σκόνη) και όταν χρησιμοποιείται ξηρή σκόνη, η αναλογία της πνευμονικής εναπόθεσης διπλασιάζεται σε σύγκριση με τη χρήση αερολύματα μετρημένης δόσης, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης διαχωριστών. Το μεγαλύτερο μέρος της δόσης του ICS καταπίνεται, απορροφάται από τη γαστρεντερική οδό και μεταβολίζεται ταχέως στο ήπαρ, γεγονός που παρέχει υψηλό θεραπευτικό δείκτη ICS σε σύγκριση με τα συστηματικά γλυκοκορτικοστεροειδή.

Τα τοπικά εισπνεόμενα φάρμακα περιλαμβάνουν flunisolide (ingacort), ακετονίδιο τριαμκινολόνης (TAA) (azmacort), διπροπιονική βεκλομεθαζόνη (BDP) (becotide, beclomet) και φάρμακα σύγχρονης γενιάς: βουδεσονίδη (pulmicort, benacort), προπιονική φλουτικαζόνη (FP) (mofleticsone). φουροϊκό (MF) και σικλεσονίδη. Για χρήση με εισπνοή, διατίθενται σκευάσματα με τη μορφή αερολυμάτων, ξηρής σκόνης με κατάλληλες συσκευές για τη χρήση τους, καθώς και διαλύματα ή εναιωρήματα για χρήση με νεφελοποιητές.

Λόγω του γεγονότος ότι υπάρχουν πολλές συσκευές για την εισπνοή ICS, αλλά και λόγω της ανεπαρκούς ικανότητας των ασθενών να χρησιμοποιούν συσκευές εισπνοής, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η ποσότητα του ICS που παρέχεται στην αναπνευστική οδό με τη μορφή αερολυμάτων ή ξηρού Η σκόνη καθορίζεται όχι μόνο από την ονομαστική δόση των γλυκοκορτικοστεροειδών, αλλά και από τα χαρακτηριστικά των συσκευών χορήγησης φαρμάκου - τον τύπο της συσκευής εισπνοής, καθώς και την τεχνική εισπνοής του ασθενούς.

Παρά το γεγονός ότι το ICS έχει τοπική επίδραση στην αναπνευστική οδό, υπάρχουν αντικρουόμενες αναφορές για την εκδήλωση ανεπιθύμητων συστηματικών επιδράσεων (NE) του ICS, από την απουσία τους έως τις έντονες εκδηλώσεις που ενέχουν κίνδυνο για τους ασθενείς, ιδιαίτερα τα παιδιά. Τέτοιες ΑΣ περιλαμβάνουν καταστολή της λειτουργίας του φλοιού των επινεφριδίων, επιδράσεις στον μεταβολισμό των οστών, μώλωπες και λέπτυνση του δέρματος και σχηματισμό καταρράκτη.

Οι εκδηλώσεις συστημικών επιδράσεων καθορίζονται κυρίως από τη φαρμακοκινητική του φαρμάκου και εξαρτώνται από τη συνολική ποσότητα κορτικοστεροειδών που εισέρχονται στη συστηματική κυκλοφορία (συστημική βιοδιαθεσιμότητα, F) και το μέγεθος της κάθαρσης των κορτικοστεροειδών. Με βάση αυτό, μπορεί να υποτεθεί ότι η σοβαρότητα των εκδηλώσεων ορισμένων ΑΣ εξαρτάται όχι μόνο από τη δοσολογία, αλλά επίσης, σε μεγαλύτερο βαθμό, από τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες των φαρμάκων.

Επομένως, ο κύριος παράγοντας που καθορίζει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του ICS είναι η επιλεκτικότητα του φαρμάκου σε σχέση με την αναπνευστική οδό - η παρουσία υψηλής τοπικής αντιφλεγμονώδους δράσης και χαμηλής συστηματικής δραστηριότητας (Πίνακας 1).

Στην κλινική πρακτική, τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή διαφέρουν ως προς την τιμή του θεραπευτικού δείκτη, που είναι η αναλογία μεταξύ της σοβαρότητας των κλινικών (επιθυμητών) επιδράσεων και των συστημικών (ανεπιθύμητων) επιδράσεων, επομένως, με υψηλό θεραπευτικό δείκτη, υπάρχει καλύτερο αποτέλεσμα / κίνδυνος αναλογία.

Βιοδιαθεσιμότητα

Τα IGCS απορροφώνται ταχέως στη γαστρεντερική οδό και στην αναπνευστική οδό. Η απορρόφηση των κορτικοστεροειδών από τους πνεύμονες μπορεί να επηρεαστεί από το μέγεθος των εισπνεόμενων σωματιδίων, καθώς σωματίδια μικρότερα από 0,3 μικρά εναποτίθενται στις κυψελίδες και απορροφώνται στην πνευμονική κυκλοφορία.

Η εισπνοή αερολυμάτων από εισπνευστήρες μετρημένης δόσης μέσω ενός διαχωριστή μεγάλου όγκου (0,75 l - 0,8 l) αυξάνει το ποσοστό χορήγησης φαρμάκου στην περιφερική αναπνευστική οδό (5,2%). Όταν χρησιμοποιείτε εισπνευστήρες μετρημένης δόσης με αερολύματα ή ξηρή σκόνη GCS μέσω συσκευής diskhaler, turbuhaler και άλλων συσκευών, μόνο το 10-20% της εισπνεόμενης δόσης εναποτίθεται στην αναπνευστική οδό, ενώ έως και το 90% της δόσης εναποτίθεται στο στοματοφαρυγγικό περιοχή και καταπίνεται. Περαιτέρω, αυτό το τμήμα του ICS, που απορροφάται από τη γαστρεντερική οδό, εισέρχεται στην ηπατική κυκλοφορία, όπου το μεγαλύτερο μέρος του φαρμάκου (έως 80% ή περισσότερο) αδρανοποιείται. Οι IHC εισέρχονται στη συστηματική κυκλοφορία κυρίως με τη μορφή ανενεργών μεταβολιτών, με εξαίρεση τον ενεργό μεταβολίτη του BDP - 17-μονοπροπιονική βεκλομεθαζόνη (17-BMP) (περίπου 26%), και μόνο ένα μικρό μέρος (από 23% TAA σε λιγότερο από 1% FP) - με τη μορφή αμετάβλητου φαρμάκου. Επομένως, η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα (Fora1) του ICS είναι πολύ χαμηλή, είναι πρακτικά ίση με μηδέν.

Ωστόσο, πρέπει να σημειωθεί ότι μέρος της δόσης του ICS [περίπου 20% της ονομαστικά ληφθείσας, και στην περίπτωση του BDP (17-BMP) - έως 36%], εισέρχεται στην αναπνευστική οδό και απορροφάται γρήγορα, η συστηματική κυκλοφορία. Επιπλέον, αυτό το μέρος της δόσης μπορεί να προκαλέσει εξωπνευμονική συστηματική NE, ειδικά όταν συνταγογραφούνται υψηλές δόσεις ICS, και ο τύπος της συσκευής εισπνοής ICS που χρησιμοποιείται δεν έχει μικρή σημασία εδώ, καθώς όταν η ξηρή σκόνη βουδεσονίδης εισπνέεται μέσω ενός στροβιλοαναπνευστήρα, η πνευμονική εναπόθεση του φαρμάκου αυξάνεται κατά 2 φορές ή περισσότερο σε σύγκριση με την εισπνοή από αερολύματα μετρημένης δόσης.

Έτσι, ένα υψηλό ποσοστό εναπόθεσης φαρμάκου στους ενδοπνευμονικούς αεραγωγούς δίνει κανονικά τον καλύτερο θεραπευτικό δείκτη για εκείνα τα ICS που έχουν χαμηλή συστηματική βιοδιαθεσιμότητα όταν χορηγούνται από το στόμα. Αυτό ισχύει, για παράδειγμα, για το BDP, το οποίο έχει συστηματική βιοδιαθεσιμότητα μέσω της εντερικής απορρόφησης, σε αντίθεση με τη βουδεσονίδη, η οποία έχει συστηματική βιοδιαθεσιμότητα κυρίως μέσω της πνευμονικής απορρόφησης.

Για ICS με μηδενική βιοδιαθεσιμότητα μετά από από του στόματος δόση (fluticasone), η φύση της συσκευής και η τεχνική της εισπνοής καθορίζουν μόνο την αποτελεσματικότητα της θεραπείας, αλλά δεν επηρεάζουν τον θεραπευτικό δείκτη.

Επομένως, κατά την αξιολόγηση της συστηματικής βιοδιαθεσιμότητας, είναι απαραίτητο να λαμβάνεται υπόψη η συνολική βιοδιαθεσιμότητα, δηλαδή όχι μόνο η χαμηλή από του στόματος (σχεδόν μηδέν για τη φλουτικαζόνη και 6-13% για τη βουδεσονίδη), αλλά και η βιοδιαθεσιμότητα κατά την εισπνοή, οι μέσες τιμές που κυμαίνονται από 20 (AF) έως 39% (flunisolide) () .

Για ICS με υψηλό κλάσμα εισπνεόμενης βιοδιαθεσιμότητας (βουδεσονίδη, FP, BDP), η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα μπορεί να αυξηθεί παρουσία φλεγμονωδών διεργασιών στον βρογχικό βλεννογόνο. Αυτό αποδείχθηκε σε μια συγκριτική μελέτη συστημικών επιδράσεων στο επίπεδο μείωσης της κορτιζόλης στο πλάσμα του αίματος μετά από εφάπαξ χορήγηση βουδεσονίδης και BDP σε δόση 2 mg στις 22 ώρες σε υγιείς καπνιστές και μη καπνιστές. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι μετά από εισπνοή βουδεσονίδης, το επίπεδο κορτιζόλης στους καπνιστές ήταν 28% χαμηλότερο από ό,τι στους μη καπνιστές.

Αυτό οδήγησε στο συμπέρασμα ότι, παρουσία φλεγμονωδών διεργασιών στον αναπνευστικό βλεννογόνο στο άσθμα και τη χρόνια αποφρακτική βρογχίτιδα, η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα αυτών των ICS που έχουν πνευμονική απορρόφηση (σε αυτή τη μελέτη, είναι η βουδεσονίδη, αλλά όχι η BDP, η οποία έχει εντερική απορρόφηση ) μπορεί να αλλάξει.

Μεγάλο ενδιαφέρον παρουσιάζει η φουροϊκή μομεταζόνη (MF), ένα νέο ICS με πολύ υψηλή αντιφλεγμονώδη δράση που στερείται βιοδιαθεσιμότητας. Υπάρχουν πολλές εκδοχές που εξηγούν αυτό το φαινόμενο. Σύμφωνα με το πρώτο από αυτά, 1 MF από τους πνεύμονες δεν εισέρχεται αμέσως στη συστηματική κυκλοφορία, όπως η βουδεσονίδη, η οποία διατηρείται για μεγάλο χρονικό διάστημα στην αναπνευστική οδό λόγω του σχηματισμού λιπόφιλων συζυγών με λιπαρά οξέα. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι το MF έχει μια εξαιρετικά λιπόφιλη φουροϊκή ομάδα στη θέση C17 του μορίου του φαρμάκου, και ως εκ τούτου εισέρχεται στη συστημική κυκλοφορία αργά και σε ποσότητες ανεπαρκείς για προσδιορισμό. Σύμφωνα με τη δεύτερη εκδοχή, η MF μεταβολίζεται ταχέως στο ήπαρ. Η τρίτη εκδοχή λέει: τα συσσωματώματα λακτόζης-MF προκαλούν χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα λόγω μείωσης του βαθμού διαλυτότητας. Σύμφωνα με την τέταρτη εκδοχή, η MF μεταβολίζεται ταχέως στους πνεύμονες και επομένως δεν φτάνει στη συστηματική κυκλοφορία όταν εισπνέεται. Τέλος, η υπόθεση ότι η MF δεν φτάνει στους πνεύμονες δεν υποστηρίζεται, καθώς υπάρχουν ενδείξεις για υψηλή αποτελεσματικότητα της MF σε δόση 400 μg σε ασθενείς με άσθμα. Επομένως, οι τρεις πρώτες εκδόσεις μπορούν σε κάποιο βαθμό να εξηγήσουν το γεγονός ότι το MF δεν είναι βιοδιαθέσιμο, αλλά αυτό το ζήτημα απαιτεί περαιτέρω μελέτη.

Έτσι, η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα του ICS είναι το άθροισμα της εισπνεόμενης και της από του στόματος βιοδιαθεσιμότητας. Η φλουνισολίδη και η διπροπιονική βεκλομεθαζόνη έχουν συστηματική βιοδιαθεσιμότητα περίπου 60% και 62%, αντίστοιχα, η οποία είναι ελαφρώς υψηλότερη από το άθροισμα της βιοδιαθεσιμότητας από το στόμα και της εισπνεόμενης άλλων ICS.

Πρόσφατα, έχει προταθεί ένα νέο φάρμακο IGCS, το ciclesonide, του οποίου η βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα είναι πρακτικά μηδενική. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι η σικλεσονίδη είναι ένα προφάρμακο, η συγγένειά της για τους υποδοχείς GCS είναι σχεδόν 8,5 φορές χαμηλότερη από αυτή της δεξαμεθαζόνης. Ωστόσο, μπαίνοντας στους πνεύμονες, το μόριο του φαρμάκου εκτίθεται στη δράση ενζύμων (εστεράσες) και περνά στην ενεργή του μορφή (η συγγένεια της δραστικής μορφής του φαρμάκου είναι 12 φορές μεγαλύτερη από αυτή της δεξαμεθαζόνης). Από αυτή την άποψη, η σικλεσονίδη στερείται ενός αριθμού ανεπιθύμητων παρενεργειών που σχετίζονται με την κατάποση του IGCS στη συστηματική κυκλοφορία.

Επικοινωνία με πρωτεΐνες πλάσματος αίματος

Τα IGCS έχουν μια αρκετά υψηλή σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (). στη βουδεσονίδη και τη φλουτικαζόνη, αυτή η σχέση είναι ελαφρώς υψηλότερη (88 και 90%) σε σύγκριση με τη φλουνισολίδη και την τριαμκινολόνη - 80 και 71%, αντίστοιχα. Συνήθως, το επίπεδο του ελεύθερου κλάσματος του φαρμάκου στο πλάσμα του αίματος έχει μεγάλη σημασία για την εκδήλωση της φαρμακολογικής δράσης των φαρμάκων. Στο σύγχρονο, πιο ενεργό ICS - βουδεσονίδη και AF, είναι 12 και 10%, αντίστοιχα, το οποίο είναι ελαφρώς χαμηλότερο από αυτό του flunisolide και του TAA - 20 και 29%. Αυτά τα δεδομένα μπορεί να υποδεικνύουν ότι στην εκδήλωση της δραστηριότητας της βουδεσονίδης και της AF, εκτός από το επίπεδο του ελεύθερου κλάσματος των φαρμάκων, σημαντικό ρόλο παίζουν και άλλες φαρμακοκινητικές ιδιότητες των φαρμάκων.

Όγκος διανομής

Ο όγκος κατανομής (Vd) του ICS υποδεικνύει τον βαθμό εξωπνευμονικής κατανομής του φαρμάκου στον ιστό. Το μεγάλο Vd δείχνει ότι ένα πιο σημαντικό μέρος του φαρμάκου κατανέμεται στους περιφερικούς ιστούς. Ωστόσο, ένα μεγάλο Vd δεν μπορεί να χρησιμεύσει ως δείκτης της υψηλής συστημικής φαρμακολογικής δραστηριότητας του ICS, καθώς η τελευταία εξαρτάται από την ποσότητα του ελεύθερου κλάσματος του φαρμάκου που μπορεί να αλληλεπιδράσει με το HCC. Στο επίπεδο της συγκέντρωσης ισορροπίας, το υψηλότερο Vd, το οποίο είναι πολλές φορές υψηλότερο από αυτόν τον δείκτη για άλλα ICS, βρέθηκε στο AF (12,1 l / kg) (). Σε αυτή την περίπτωση, αυτό μπορεί να υποδηλώνει υψηλή λιποφιλικότητα του ΕΡ.

Λιποφιλικότητα

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του ICS σε επίπεδο ιστού καθορίζονται κυρίως από τη λιποφιλικότητά τους, η οποία αποτελεί βασικό συστατικό για την εκδήλωση της επιλεκτικότητας και του χρόνου κατακράτησης του φαρμάκου στους ιστούς. Η λιποφιλικότητα αυξάνει τη συγκέντρωση του ICS στην αναπνευστική οδό, επιβραδύνει την απελευθέρωσή τους από τους ιστούς, αυξάνει τη συγγένεια και επιμηκύνει τη σχέση με το GCR, αν και η γραμμή βέλτιστης λιποφιλίας του ICS δεν έχει ακόμη καθοριστεί.

Στο μέγιστο βαθμό, η λιποφιλία εκδηλώνεται στο FP, μετά στο BDP, η βουδεσονίδη και το ΤΑΑ και η φλουνισολίδη είναι υδατοδιαλυτά φάρμακα. Τα εξαιρετικά λιπόφιλα φάρμακα - FP, βουδεσονίδη και BDP - απορροφώνται γρηγορότερα από την αναπνευστική οδό και παραμένουν περισσότερο στους ιστούς της αναπνευστικής οδού σε σύγκριση με τα μη εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή - υδροκορτιζόνη και δεξαμεθαζόνη, που χορηγούνται με εισπνοή. Το γεγονός αυτό ίσως εξηγεί τη σχετικά μη ικανοποιητική αντιασθματική δράση και επιλεκτικότητα του τελευταίου. Η υψηλή εκλεκτικότητα της βουδεσονίδης αποδεικνύεται από το γεγονός ότι η συγκέντρωσή της στην αναπνευστική οδό 1,5 ώρα μετά την εισπνοή 1,6 mg του φαρμάκου είναι 8 φορές υψηλότερη από ό,τι στο πλάσμα του αίματος και αυτή η αναλογία διατηρείται για 1,5-4 ώρες μετά την εισπνοή. Μια άλλη μελέτη αποκάλυψε μεγάλη κατανομή της ΚΜ στους πνεύμονες, αφού 6,5 ώρες μετά τη λήψη 1 mg του φαρμάκου, βρέθηκε υψηλή συγκέντρωση AF στον πνευμονικό ιστό και χαμηλή στο πλάσμα, σε αναλογία 70:1 έως 165:1. .

Επομένως, είναι λογικό να υποθέσουμε ότι περισσότερο λιπόφιλο ICS μπορεί να εναποτεθεί στον αναπνευστικό βλεννογόνο με τη μορφή μιας «μικροδεποθήκης» φαρμάκων, η οποία επιτρέπει την παράταση της τοπικής αντιφλεγμονώδους δράσης τους, καθώς χρειάζονται περισσότερες από 5-8 ώρες για να διαλυθεί. Οι κρύσταλλοι BDP και FP στη βρογχική βλέννα, ενώ η βουδεσονίδη και η φλουνισολίδη, που έχουν ταχεία διαλυτότητα, ο αριθμός αυτός είναι 6 λεπτά και λιγότερο από 2 λεπτά, αντίστοιχα. Έχει αποδειχθεί ότι η υδατοδιαλυτότητα των κρυστάλλων, η οποία εξασφαλίζει τη διαλυτότητα των κορτικοστεροειδών στη βρογχική βλέννα, είναι μια σημαντική ιδιότητα στην εκδήλωση της τοπικής δραστηριότητας του ICS.

Ένα άλλο βασικό συστατικό για την εκδήλωση της αντιφλεγμονώδους δράσης του ICS είναι η ικανότητα των φαρμάκων να παραμείνουν στους ιστούς της αναπνευστικής οδού. Μελέτες in vitro που πραγματοποιήθηκαν σε παρασκευάσματα πνευμονικού ιστού έδειξαν ότι η ικανότητα του IGCS να παραμένει στους ιστούς συσχετίζεται αρκετά στενά με τη λιποφιλικότητα. Είναι υψηλότερο για την κολπική μαρμαρυγή και τη βεκλομεθαζόνη από ότι για τη βουδεσονίδη, τη φλουνισολίδη και την υδροκορτιζόνη. Ταυτόχρονα, in vivo μελέτες έχουν δείξει ότι η βουδεσονίδη και η FP παραμένουν στον βλεννογόνο της τραχείας των αρουραίων περισσότερο από το BDP και η βουδεσονίδη παραμένει περισσότερο από την AF. Τις πρώτες 2 ώρες μετά τη διασωλήνωση με βουδεσονίδη, AF, BDP και υδροκορτιζόνη, η απελευθέρωση μιας ραδιενεργής ετικέτας (Ra-label) από την τραχεία σε βουδεσονίδη ήταν αργή και ανήλθε σε 40% έναντι 80% για AF και BDP και 100% για την υδροκορτιζόνη. Τις επόμενες 6 ώρες, σημειώθηκε περαιτέρω αύξηση στην απελευθέρωση της βουδεσονίδης κατά 25% και της BDP κατά 15%, ενώ στην ΠΠ δεν υπήρξε περαιτέρω αύξηση στην απελευθέρωση της ετικέτας Ra

Αυτά τα δεδομένα έρχονται σε αντίθεση με τη γενικά αποδεκτή άποψη ότι υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της λιποφιλικότητας του ICS και της ικανότητάς τους να συνδέονται με τον ιστό, καθώς η λιγότερο λιπόφιλη βουδεσονίδη παραμένει περισσότερο από την AF και την BDP. Αυτό το γεγονός πρέπει να εξηγηθεί από το γεγονός ότι υπό τη δράση του ακετυλο-συνενζύμου Α και της τριφωσφορικής αδενοσίνης, η υδροξυλομάδα της βουδεσονίδης στο άτομο άνθρακα στη θέση 21 (C-21) αντικαθίσταται από έναν εστέρα λιπαρού οξέος, δηλαδή την εστεροποίηση της βουδεσονίδης εμφανίζεται με το σχηματισμό συζυγών βουδεσονίδης με λιπαρά οξέα. Αυτή η διαδικασία προχωρά ενδοκυτταρικά στους ιστούς των πνευμόνων και της αναπνευστικής οδού και στα ηπατικά μικροσώματα, όπου έχουν εντοπιστεί εστέρες λιπαρών οξέων (ελαϊκά, παλμιτικά κ.λπ.). Η σύζευξη της βουδεσονίδης στην αναπνευστική οδό και στους πνεύμονες συμβαίνει γρήγορα, αφού ήδη 20 λεπτά μετά τη χρήση του φαρμάκου, το 70-80% της επισήμανσης Ra προσδιορίστηκε με τη μορφή συζυγών και το 20-30% με τη μορφή άθικτης βουδεσονίδης , ενώ μετά από 24 ώρες προσδιορίστηκαν μόνο 3, συζεύγματα 2% του αρχικού επιπέδου σύζευξης και στην ίδια αναλογία ανιχνεύθηκαν στην τραχεία και στους πνεύμονες, γεγονός που υποδηλώνει την απουσία αγνώστων μεταβολιτών. Τα συζυγή βουδεσονίδης έχουν πολύ χαμηλή συγγένεια για το GCR και επομένως δεν έχουν φαρμακολογική δράση.

Η ενδοκυτταρική σύζευξη λιπαρών οξέων της βουδεσονίδης μπορεί να συμβεί σε πολλούς τύπους κυττάρων και η βουδεσονίδη μπορεί να συσσωρευτεί σε ανενεργή αλλά αναστρέψιμη μορφή. Τα λιπόφιλα συζεύγματα βουδεσονίδης σχηματίζονται στους πνεύμονες στις ίδιες αναλογίες όπως και στην τραχεία, υποδηλώνοντας την απουσία μη αναγνωρισμένων μεταβολιτών. Τα συζεύγματα βουδεσονίδης δεν ανιχνεύονται στο πλάσμα και στους περιφερικούς ιστούς.

Η συζευγμένη βουδεσονίδη υδρολύεται από ενδοκυτταρικές λιπάσες, απελευθερώνοντας σταδιακά τη φαρμακολογικά ενεργή βουδεσονίδη, η οποία μπορεί να παρατείνει τον κορεσμό του υποδοχέα και να παρατείνει τη δράση των γλυκοκορτικοειδών του φαρμάκου.

Εάν η βουδεσονίδη είναι περίπου 6-8 φορές λιγότερο λιπόφιλη από την FP και, κατά συνέπεια, 40 φορές λιγότερο λιπόφιλη σε σύγκριση με το BDP, τότε η λιποφιλικότητα των συζυγών βουδεσονίδης με λιπαρά οξέα είναι δεκάδες φορές υψηλότερη από τη λιποφιλικότητα της άθικτης βουδεσονίδης (Πίνακας 3). εξηγεί τη διάρκεια παραμονής του στους ιστούς της αναπνευστικής οδού.

Μελέτες έχουν δείξει ότι η εστεροποίηση λιπαρών οξέων της βουδεσονίδης οδηγεί σε παράταση της αντιφλεγμονώδους δράσης της. Με την παλμική χορήγηση βουδεσονίδης, παρατηρήθηκε παράταση της δράσης του GCS, σε αντίθεση με την ΚΜ. Ταυτόχρονα, σε μια in vitro μελέτη με συνεχή παρουσία EP, αποδείχθηκε ότι ήταν 6 φορές πιο αποτελεσματική από τη βουδεσονίδη. Ίσως αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι η FP απομακρύνεται πιο εύκολα και γρήγορα από τα κύτταρα από την πιο συζευγμένη βουδεσονίδη, με αποτέλεσμα τη μείωση της συγκέντρωσης της FP και, κατά συνέπεια, της δραστηριότητάς της κατά περίπου 50 φορές).

Έτσι, μετά την εισπνοή της βουδεσονίδης, σχηματίζεται μια «αποθήκη» ενός ανενεργού φαρμάκου με τη μορφή αναστρέψιμων συζυγών με λιπαρά οξέα στην αναπνευστική οδό και στους πνεύμονες, η οποία μπορεί να παρατείνει την αντιφλεγμονώδη δράση του. Αυτό, βέβαια, έχει μεγάλη σημασία για τη θεραπεία ασθενών με ΑΔ. Όσον αφορά το BDP, το οποίο είναι πιο λιπόφιλο από το FP (Πίνακας 4), ο χρόνος κατακράτησης του στους ιστούς της αναπνευστικής οδού είναι μικρότερος από αυτόν του FP και συμπίπτει με αυτόν τον δείκτη για τη δεξαμεθαζόνη, η οποία είναι προφανώς αποτέλεσμα της υδρόλυσης BDP στο 17 - BMP και βεκλομεθαζόνη, η λιποφιλικότητα της τελευταίας και η δεξαμεθαζόνη είναι ίδια. Επιπλέον, σε μια in vitro μελέτη, η διάρκεια του Ra-label στην τραχεία μετά την εισπνοή BDP ήταν μεγαλύτερη από ό,τι μετά την έγχυσή του, γεγονός που σχετίζεται με πολύ αργή διάλυση των κρυστάλλων BDP που εναποτίθενται στον αναπνευστικό αυλό κατά την εισπνοή.

Η μακροχρόνια φαρμακολογική και θεραπευτική δράση του ICS εξηγείται από τη σύνδεση του GCS με τον υποδοχέα και τον σχηματισμό του συμπλόκου GCS + GCR. Αρχικά, η βουδεσονίδη δεσμεύεται στο HCR πιο αργά από την AF, αλλά πιο γρήγορα από τη δεξαμεθαζόνη, ωστόσο, μετά από 4 ώρες, η διαφορά στη συνολική ποσότητα δέσμευσης στο HCR μεταξύ βουδεσονίδης και AF δεν ανιχνεύθηκε, ενώ για τη δεξαμεθαζόνη ήταν μόνο το 1/3 της το δεσμευμένο κλάσμα της AF και της βουδεσονίδης.

Η διάσταση του υποδοχέα από το σύμπλοκο GCS + GCR διέφερε σε βουδεσονίδη και AF, η βουδεσονίδη διαχωρίζεται ταχύτερα από το σύμπλοκο σε σύγκριση με την AF. Η διάρκεια του συμπλέγματος βουδεσονίδη + υποδοχέα in vitro είναι 5-6 ώρες, αυτός ο δείκτης είναι χαμηλότερος σε σύγκριση με την AF (10 ώρες) και 17-BMP (8 ώρες), αλλά υψηλότερος από ό,τι με τη δεξαμεθαζόνη. Από αυτό προκύπτει ότι οι διαφορές στην τοπική σύνδεση ιστού της βουδεσονίδης, FP, BDP δεν καθορίζονται στο επίπεδο των υποδοχέων και οι διαφορές στον βαθμό μη ειδικής σύνδεσης του GCS με κυτταρικές και υποκυτταρικές μεμβράνες έχουν κυρίαρχη επίδραση στη διαφορά των δεικτών .

Όπως φαίνεται παραπάνω (), η AF έχει την υψηλότερη συγγένεια για το GCR (περίπου 20 φορές υψηλότερη από αυτή της δεξαμεθαζόνης, 1,5 φορές υψηλότερη από αυτή του 17-BMP και 2 φορές υψηλότερη από αυτή της βουδεσονίδης). Η συγγένεια του ICS για τον υποδοχέα GCS μπορεί επίσης να επηρεαστεί από τη διαμόρφωση του μορίου GCS. Για παράδειγμα, στη βουδεσονίδη, τα δεξιοστροφικά και αριστερόστροφα ισομερή της (22R και 22S) έχουν όχι μόνο διαφορετική συγγένεια για το HCR, αλλά και διαφορετική αντιφλεγμονώδη δράση (Πίνακας 4).

Η συγγένεια του 22R για το HCR είναι περισσότερο από 2 φορές μεγαλύτερη από τη συγγένεια του 22S και η βουδεσονίδη (22R22S) καταλαμβάνει μια ενδιάμεση θέση σε αυτή τη διαβάθμιση, η συγγένειά της για τον υποδοχέα είναι 7,8 και η ισχύς καταστολής του οιδήματος είναι 9,3 (παραμετρική παραμετροποίηση λαμβάνεται ως 1,0 ) (Πίνακας 4).

Μεταβολισμός

Το BDP μεταβολίζεται ταχέως στο ήπαρ μέσα σε 10 λεπτά για να σχηματίσει έναν ενεργό μεταβολίτη, 17-BMP, και δύο ανενεργούς μεταβολίτες, τη 21-μονοπροπιονική βεκλομεθαζόνη (21-BMN) και τη βεκλομεθαζόνη.

Στους πνεύμονες, λόγω της χαμηλής διαλυτότητας του BDP, που είναι καθοριστικός παράγοντας στον βαθμό σχηματισμού του 17-BMP από το BDP, ο σχηματισμός του ενεργού μεταβολίτη μπορεί να επιβραδυνθεί. Ο μεταβολισμός της 17-BMP στο ήπαρ είναι 2-3 φορές πιο αργός από, για παράδειγμα, ο μεταβολισμός της βουδεσονίδης, ο οποίος μπορεί να είναι περιοριστικός παράγοντας στη μετάβαση του BDP σε 17-BMP.

Το ΤΑΑ μεταβολίζεται για να σχηματίσει 3 ανενεργούς μεταβολίτες: ακετονίδιο 6β-τριοξυτριαμκινολόνης, ακετονίδιο 21-καρβοξυτριαμκινολόνης και ακετονίδιο 21-καρβοξυ-6β-υδροξυτριαμκινολόνης.

Το Flunisolide σχηματίζει τον κύριο μεταβολίτη - 6β-hydroxyflunisolide, η φαρμακολογική δράση του οποίου είναι 3 φορές υψηλότερη από τη δραστηριότητα της υδροκορτιζόνης και έχει T1 / 2 ίσο με 4 ώρες.

Η ΡΡ αδρανοποιείται γρήγορα και πλήρως στο ήπαρ με το σχηματισμό ενός μερικώς ενεργού (1% της δραστικότητας EP) μεταβολίτη, του 17β-καρβοξυλικού οξέος.

Η βουδεσονίδη μεταβολίζεται γρήγορα και πλήρως στο ήπαρ με τη συμμετοχή του κυτοχρώματος p450 3A (CYP3A) με το σχηματισμό 2 κύριων μεταβολιτών: της 6β-υδροξυβουδεσονίδης (σχηματίζει και τα δύο ισομερή) και της 16β-υδροξυπρεδνιζολόνης (σχηματίζει μόνο 22R). Και οι δύο μεταβολίτες έχουν ασθενή φαρμακολογική δράση.

Φουροϊκή μομεταζόνη (οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του φαρμάκου μελετήθηκαν σε 6 εθελοντές μετά από εισπνοή 1000 mcg - 5 εισπνοές ξηρής σκόνης με ραδιοσήμανση): 11% της ραδιοσήμανσης στο πλάσμα προσδιορίστηκε μετά από 2,5 ώρες, το ποσοστό αυτό αυξήθηκε στο 29% μετά από 48 ώρες.74% και στα ούρα 8%, η συνολική ποσότητα έφτασε στο 88% μετά από 168 ώρες.

Η κετοκοναζόλη και η σιμετιδίνη μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα της βουδεσονίδης στο πλάσμα μετά από από του στόματος δόση ως αποτέλεσμα αποκλεισμού του CYP3A.

Κάθαρση και χρόνος ημιζωής

Τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή έχουν ταχεία κάθαρση (CL), η τιμή τους συμπίπτει περίπου με την τιμή της ηπατικής ροής αίματος και αυτός είναι ένας από τους λόγους για τις ελάχιστες εκδηλώσεις της συστηματικής ΝΕ. Από την άλλη πλευρά, η ταχεία κάθαρση παρέχει στο ICS υψηλό θεραπευτικό δείκτη. Η κάθαρση του IGCS κυμαίνεται από 0,7 l/min (TAA) έως 0,9-1,4 l/min (AF και βουδεσονίδη, στην τελευταία περίπτωση υπάρχει εξάρτηση από τη δόση που λαμβάνεται). Η συστηματική κάθαρση για το 22R είναι 1,4 L/min και για το 22S είναι 1,0 L/min. Η ταχύτερη κάθαρση που υπερβαίνει τον ρυθμό ηπατικής ροής αίματος βρέθηκε στο BDP (150 l / h, και σύμφωνα με άλλες πηγές - 3,8 l / min, ή 230 l / h) (), γεγονός που υποδηλώνει την παρουσία εξωηπατικού μεταβολισμού του BDP, σε αυτή την περίπτωση στους πνεύμονες, οδηγώντας στο σχηματισμό του ενεργού μεταβολίτη 17-BMP. Το διάκενο του 17-BMP είναι 120 l/h.

Ο χρόνος ημιζωής (T1 / 2) από το πλάσμα του αίματος εξαρτάται από τον όγκο κατανομής και το μέγεθος της συστηματικής κάθαρσης και υποδηλώνει αλλαγή στη συγκέντρωση του φαρμάκου με την πάροδο του χρόνου. Στο IGCS, το T1 / 2 από το πλάσμα του αίματος ποικίλλει ευρέως - από 10 λεπτά (BDP) έως 8-14 ώρες (AF) (). Το T1 / 2 άλλων IGCS είναι αρκετά σύντομο - από 1,5 έως 2,8 ώρες (TAA, flunisolide και βουδεσονίδη) και 2,7 ώρες για 17-BMP. Στη φλουτικαζόνη, η T1/2 μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι 7-8 ώρες, ενώ μετά την εισπνοή από τον περιφερικό θάλαμο, η τιμή αυτή είναι 10 ώρες. Υπάρχουν άλλα δεδομένα, για παράδειγμα, εάν το T1/2 από το πλάσμα του αίματος μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ήταν ίσο με 2,7 (1,4-5,4) ώρες, τότε το T1/2 από τον περιφερειακό θάλαμο, υπολογιζόμενο σύμφωνα με το μοντέλο τριών φάσεων, ήταν κατά μέσο όρο 14 . 4 h (12,5-16,7 h), που σχετίζεται με σχετικά γρήγορη απορρόφηση του φαρμάκου από τους πνεύμονες - T1 / 2 2 (1,6-2,5) h σε σύγκριση με την αργή συστηματική αποβολή του. Το τελευταίο μπορεί να οδηγήσει σε συσσώρευση του φαρμάκου κατά τη μακροχρόνια χρήση του, η οποία φάνηκε μετά από επταήμερη χορήγηση κολπικής μαρμαρυγής μέσω του Diskakhaler σε δόση 1000 μg 2 φορές την ημέρα σε 12 υγιείς εθελοντές, στους οποίους η συγκέντρωση της ΚΜ στο πλάσμα του αίματος αυξήθηκε κατά 1,7 φορές σε σύγκριση με τη συγκέντρωση μετά από εφάπαξ δόση των 1000 mcg. Η συσσώρευση συνοδεύτηκε από αύξηση της καταστολής της κορτιζόλης στο πλάσμα (95% έναντι 47%).

συμπέρασμα

Η βιοδιαθεσιμότητα των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών εξαρτάται από το μόριο του φαρμάκου, από το σύστημα χορήγησης του φαρμάκου στην αναπνευστική οδό, από την τεχνική της εισπνοής κ.λπ. Με τοπική χορήγηση ICS, υπάρχει πολύ καλύτερη πρόσληψη φαρμάκων από το αναπνευστικό οδού, διατηρούνται στους ιστούς της αναπνευστικής οδού περισσότερο και εξασφαλίζεται υψηλή εκλεκτικότητα φαρμάκων, ιδιαίτερα φλουτικαζόνης, προπιονική και βουδεσονίδη, καλύτερη αναλογία δράσης/κινδύνου και υψηλός θεραπευτικός δείκτης φαρμάκων. Η ενδοκυτταρική εστεροποίηση της βουδεσονίδης από λιπαρά οξέα στους ιστούς της αναπνευστικής οδού οδηγεί σε τοπική κατακράτηση και σχηματισμό «αποθήκης» αδρανούς, αλλά αργά αναγεννώμενης ελεύθερης βουδεσονίδης. Επιπλέον, μια μεγάλη ενδοκυτταρική παροχή συζευγμένης βουδεσονίδης και η σταδιακή απελευθέρωση ελεύθερης βουδεσονίδης από τη συζευγμένη μορφή μπορεί να παρατείνει τον κορεσμό του υποδοχέα και την αντιφλεγμονώδη δράση της βουδεσονίδης, παρά τη χαμηλότερη συγγένειά της για τον υποδοχέα GCS σε σύγκριση με την προπιονική φλουτικαζόνη και τη βεκλομεθαζόνη. μονοπροπιονικό. Μέχρι σήμερα, υπάρχουν μεμονωμένα δεδομένα για φαρμακοκινητικές μελέτες ενός πολλά υποσχόμενου και εξαιρετικά αποτελεσματικού φαρμάκου φουροϊκής μομεταζόνης, το οποίο, ελλείψει βιοδιαθεσιμότητας κατά την εισπνοή, παρουσιάζει υψηλή αντιφλεγμονώδη δράση σε ασθενείς με άσθμα.

Η μακροχρόνια έκθεση και ο καθυστερημένος κορεσμός του υποδοχέα παρατείνουν την αντιφλεγμονώδη δράση της βουδεσονίδης και της φλουτικαζόνης στην αναπνευστική οδό, η οποία μπορεί να χρησιμεύσει ως βάση για μία μόνο συνταγογράφηση φαρμάκων.

Για πληροφορίες σχετικά με τη βιβλιογραφία, επικοινωνήστε με τον εκδότη

Βιβλιογραφία

1. Affrime M. B., Cuss F., Padhi D. et al. Βιοδιαθεσιμότητα και μεταβολισμός της φουροϊκής μομεταζόνης μετά από χορήγηση με εισπνευστήρες μετρημένης δόσης και ξηρής σκόνης σε υγιείς εθελοντές // J. Clin. Pharmacol. 2000: 40; 1227-1236.
2. Barnes P. J. Εισπνεόμενα γλυκοκορτικοειδή: νέες εξελίξεις σχετικές με την ενημέρωση των κατευθυντήριων οδηγιών διαχείρισης του άσθματος // Respir. Med. 1996; 9:379-384
3. Barnes P. J., Pedersen S., Busse W. W. Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών //Am. J. Respir. Κριτ. Care Med 1998; 157:51-53
4. Barry P. W., Callaghan C. O. Παράδοση φαρμάκου εισπνοής από επτά διαφορετικές συσκευές διαχωρισμού Thorax 1996; 51: 835-840.
5. Borgstrom L. E, Derom E., Stahl Ε. et al. Η συσκευή εισπνοής επηρεάζει την εναπόθεση στους πνεύμονες και τη βρογχοδιασταλτική δράση της τερβουταλίνης //Am. J. Respir. Κριτ. Care Med. 1996; 153: 1636-1640.
6. Brattsand R. Ποιοι παράγοντες καθορίζουν την αντιφλεγμονώδη δράση και την εκλεκτικότητα των εισπνεόμενων στεροειδών // Eur. Αναπνοή. Στροφή μηχανής. 1997; 7:356-361.
7. Daley-Yates P. T., Price A. C., Sisson J. R. et al. Διπροπιονάτη μπεκλομεθαζόνης: απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα, φαρμακοκινητική και μεταβολισμός μετά από ενδοφλέβια, από του στόματος, ενδορρινική και εισπνεόμενη χορήγηση σε άνδρες // Br. J. Clin. Pharmacol. 2001; 51:400-409.
8. Derendorf H. Φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών σε σχέση με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια // Respir. Med. 1997; 91 (Παράρτημα Α): 22-28.
9. Esmailpour N., Hogger P., Rabe K. F. et al. Κατανομή της εισπνεόμενης προπιονικής φλουτικαζόνης μεταξύ ανθρώπινου πνευμονικού ιστού και ορού in vivo // Eur. Αναπνοή. J. 1997; 10:1496-1499.
10. Οδηγίες για τη διάγνωση και τη διαχείριση του άσθματος. Έκθεση ομάδας εμπειρογνωμόνων, Νο. 2. Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας, Bethesda, MD. (Δημοσίευση Ν.Ι.Π. Αρ. 97-4051).
11. Hogger P., Ravert J., Rohdewald P. Διάλυση, δέσμευση ιστού και κινητική δέσμευσης υποδοχέα εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών // Eur. Συνταγή. J. 1993; 6: (Suppl. 17): 584 s.
12. Hogger P., Rohdewald P. Κινητική δέσμευσης της προπιονικής φλουτικαζόνης στον ανθρώπινο υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών. Steroids 1994; 59:597-602.
13. Hogger P., Erpenstein U., Sorg C. et al. Συγγένεια υποδοχέα, έκφραση πρωτεΐνης και κλινική αποτελεσματικότητα εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών // Am. J. Respir. Κριτ. Care Med. 1996; 153: Α 336.
14. Jackson W. F. Νεφελοποιημένη Budesonid Therapy in Asthma Scientific and Practical Review. Οξφόρδη, 1995: 1-64.
15. Jenner W. N., Kirkham D. J. Immunoassay of beclomethasone 17-, 21-dipropionate and metabolites. Στο: Reid E, Robinson JD, Wilson I, eds. Bioanalysis of drugs and metabolites, New York, 1988: 77-86.
16. Kenyon C. J., Thorsson L., Borgstrom L. Μείωση στην εναπόθεση πνευμόνων αερολύματος υπό πίεση βουδεσονίδης που προκύπτει από στατική αλλαγή; Σε πλαστικές συσκευές διαχωρισμού // Παροχή φαρμάκου στους πνεύμονες. 1996; 7:17-18.
17. Miller-Larsson Α., Maltson R. Η., Ohlsson D. et al. Παρατεταμένη απελευθέρωση από τον ιστό των αεραγωγών γλυκοκορτικοειδών βουδεσονίλης και προπιονικής φλουτικαζόνης σε σύγκριση με τη διπροπιονική βεκλομεθαζόνη και την υδροκορτιζόνη (περίληψη) // Am. J. Respir. Κριτ. Care Med. 1994; 149:A466.
18. Miller-Larsson Α., Maltson R. Η., Hjertberg Ε. et al. Αναστρέψιμη σύζευξη λιπαρών οξέων της βουδεσονίδης: νέος μηχανισμός για εκτεταμένη κατακράτηση στεροειδούς που εφαρμόζεται τοπικά στον ιστό των αεραγωγών // Φάρμακο. μεταβολισμού. Dispos. 1998; v. 26 αρ. 7: 623-630.
19. Pedersen S., Byrne P. O. Μια σύγκριση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών στο άσθμα // Eur J Allergy Clin Immunol 1997; 52 (Suppl. 39): 1-34
20. Selroos O., Pietinalho A., Lofroos A. B., Riska A. Η υψηλή δόση είναι πιο αποτελεσματική από τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή χαμηλής δόσης κατά την έναρξη της φαρμακευτικής αγωγής σε ασθενείς με μέτρια σοβαρό άσθμα (περίληψη) // Am. J. Respir. Κριτ. Care Med. 1997; 155: Α 349.
21. Thorsson L., Dahlstrom Κ., Edsbacker S et al. Φαρμακοκινητική και συστημικές επιδράσεις της εισπνεόμενης προπιονικής φλουτικαζόνης σε υγιή άτομα // Br. J. Clin. Pharmacol. 1997; 43:155-161.
22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson Τ. Β. Η εναπόθεση βουδεσονίδης στους πνεύμονες από το Turbuhaler είναι διπλάσια από αυτή από έναν πιεσμένο εισπνευστήρα μετρημένης δόσης p-MDI // Eur. Αναπνοή. J. 1994; 10: 1839-1844.
23. Tood G., Danlop K. Cason D., Shields M. Επινεφριδική καταστολή σε ασθματικά παιδιά που έλαβαν θεραπεία με υψηλή δόση προπιονικής φλουτικαζόνης (περίληψη) // Am. J. Respir. Κριτ. Care Med. 1997; 155. Νο 4 (μέρος 2 από 2 μέρη): A 356l.
24. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco Μ. et al. Γαστρεντερική απορρόφηση εισπνεόμενης βουδεσονίδης και μπεκλομεθαζόνης: έχει κάποια σημαντική συστηματική επίδραση; // Είμαι. J. Respir. Κριτ. Care Med. 1995; 151 (Αρ. 4 μέρος 2): A 3753.
25. Tunec A. K., Sjodin, Hallstrom G. Αναστρέψιμος σχηματισμός εστέρων λιπαρών οξέων της βουδεσονίδης, ενός γλυκοκορτικοειδούς κατά του άσθματος, σε μικροσώματα ανθρώπινου πνεύμονα και ήπατος // Φάρμακο. Μεταβολικός. Dispos. 1997; 25:1311-1317.
26. Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. et al. Σχέση μεταξύ των συγκεντρώσεων του πνευμονικού ιστού και των συγκεντρώσεων της εισπνεόμενης βουδεσονίδης στο πλάσμα του αίματος // Biopharm Drug. Dispos. 1993; 14:455-459.
27. Wieslander Ε., Delander Ε. L., Jarkelid L. et al. Η φαρμακολογική σημασία της αναστρέψιμης σύζευξης λιπαρών οξέων της βουδεσονίδης διατηρήθηκε σε μια κυτταρική σειρά αρουραίου in vitro // Am. J. Respir. κύτταρο. ΜοΙ. Biol. 1998; 19:1-9.
28. Wurthwein G., Render S., Rodhewald P. Lipophility and receptor affinity of glucocorticoids // Pharm Ztg. Σοφός. 1992; 137:161-167.
29. Dietzel Κ. et al. Ciclesonide: ένα στεροειδές που ενεργοποιείται επιτόπου // Prog. Αναπνοή. Res. Βασιλεία. Karger. 2001: v. 31; Π. 91-93.