Νεφροτοξικά φάρμακα - γενικοί αλγόριθμοι, αναλυτικά κατά κύριες ομάδες φαρμάκων. Αντιβιοτική νεφροπάθεια, η επίδραση των αντιβιοτικών στα νεφρά Τα δηλητήρια που έχουν νεφροτοξική δράση ονομάζονται

Αναφέρομαι σε νεφροτοξικά φάρμακα, Τι νομίζετε?

Αριστολοχικό οξύ; Αντιβιοτικά; Κυκλοσπορίνη; Αντιφλεγμονώδη φάρμακα;

Εάν σκέφτεστε δύο ή τρία από αυτά, συγχαρητήρια, είστε ένας ασθενής που είναι υπεύθυνος για την κατάστασή σας, αλλά πρέπει να γνωρίζετε: επειδή τα περισσότερα φάρμακα πρέπει να περάσουν από τα νεφρά, περισσότερα από αυτά τα είδη νεφροτοξικών φαρμάκων να είσαι περισσότερο.

Πολλά φάρμακα και προϊόντα υγείας λένε συχνά ότι μπορεί να διατηρηθεί, αυτό δεν είναι σωστό! Φάρμακα, όλα έχουν μια παρενέργεια, και έτσι όταν επιλέγετε φάρμακα, φροντίστε να επιλέγετε φάρμακα που έχουν μικρές παρενέργειες.

Ακολουθούν μερικά νεφροτοξικά φάρμακα, ο γιατρός και ο ασθενής μπορούν να δώσουν προσοχή!

Στο νεφρωσικό σύνδρομο, Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα: ασπιρίνη, ιβουπροφαίνη, ακεταμινοφαίνη, ναπροξένη, ναφθοκινόνη, δικλοφενάκη κ.λπ. Αυτά τα δυτικά φάρμακα είναι νεφροτοξικά. Και έτσι, εάν παίρνετε αυτήν τη στιγμή αυτά τα φάρμακα, επικοινωνήστε με το γιατρό σας για να καθορίσετε εάν μπορείτε να φάτε.

Εάν έχετε ερωτήσεις, συμπληρώστε την παρακάτω φόρμα. Αναμφίβολα θα λάβετε δωρεάν ιατρική συμβουλή από ειδικούς εντός 24 ωρών.

Ya. F. Zverev, V. M. Bryukhanov

ΝΕΦΡΟΤΟΞΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΣΥΓΧΡΟΝΩΝ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΩΝ

Ναι. F. Zverev, V. M. Bryukhanov

ΝΕΦΡΟΤΟΞΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΣΥΓΧΡΟΝΩΝ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΩΝ

Τμήμα Φαρμακολογίας, Κρατικό Ιατρικό Πανεπιστήμιο Altai, Barnaul, Ρωσία

Λέξεις κλειδιά: διουρητικά, νεφροτοξικότητα, σωληναρισιακή νεφροπάθεια, καρκίνωμα νεφρού.

Λέξεις κλειδιά: διουρητικά, νεφροτοξικότητα, σωληνοειδής διάμεση νεφροπάθεια, νεφρικό καρκίνωμα.

Η θεραπεία με διουρητικά χρησιμοποιείται ευρέως για διάφορες παθήσεις των νεφρών. Αρκεί να ονομάσουμε νεφρωσικό σύνδρομο, οξεία και χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Ωστόσο, από τη δεκαετία του '80, έχει καταστεί σαφές ότι τα περισσότερα σύγχρονα διουρητικά είναι ικανά να προκαλέσουν νεφροτοξικότητα υπό ορισμένες συνθήκες.

Τέτοιες επιδράσεις περιλαμβάνουν την εκδήλωση μιας ασθένειας που προκαλείται από φάρμακα, που μορφολογικά χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη διάμεσης νεφρίτιδας. Η νόσος είναι συνήθως παροδική με αποκατάσταση της νεφρικής λειτουργίας αμέσως μετά τη διακοπή του φαρμάκου, αλλά σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη οξείας νεφρικής ανεπάρκειας (ARF). Έτσι, η χορήγηση φουροσεμίδης για 2-3 εβδομάδες σε ασθενείς με σπειραματονεφρίτιδα οδήγησε σε οξεία νεφρική ανεπάρκεια σε 22 από τους 692 ασθενείς. Παρόμοιες παρενέργειες της φουροσεμίδης έχουν επανειλημμένα σημειωθεί από άλλους συγγραφείς. Βλάβη στα νεφρά έχει επίσης παρατηρηθεί με τη χρήση ετακρυνικού οξέος, ακεταζολαμίδης, τικριναφένης, τριαμτερενίου, υδροχλωροθειαζίδης και μουζολιμίνης. Ταυτόχρονα, αποδείχθηκε ότι τα διουρητικά μπορούν να ενισχύσουν τη νεφροτοξικότητα άλλων φαρμάκων. Για παράδειγμα, τα θειαζιδικά διουρητικά, η φουροσεμίδη και το αιθακρυνικό οξύ αυξάνουν τη νεφροτοξικότητα της κεπορίνης, της γενταμυκίνης, των παραγόντων ραδιοσκίασης, της κορτικοστερόνης και των καλιοσυντηρητικών διουρητικών.

Πριν συζητήσουμε τους μηχανισμούς νεφροτοξικότητας των διουρητικών, είναι σκόπιμο, τουλάχιστον εν συντομία, να εξετάσουμε τη φύση της νεφρικής παθολογίας που εμφανίζεται με τη χρήση τους. Είναι γνωστό από παλιά ότι φάρμακα διαφόρων ομάδων (μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη, πλήθος αντιβιοτικών, σουλφοναμίδες, κυτταροστατικά κ.λπ.) μπορούν να προκαλέσουν χαρακτηριστικές βλάβες.

βλάβες του νεφρικού στρώματος με προσβολή σωληναρίων και ενδιάμεσου ιστού, που μορφολογικά αντιστοιχεί στην εικόνα της λεγόμενης σωληναριδικής διάμεσης νεφρίτιδας (ΤΙΝ). Μια μελέτη δειγμάτων βιοψίας από 20 ασθενείς με νεφρική βλάβη που προκαλείται από φάρμακα έδειξε σημεία μεμβρανώδους σπειραματονεφρίτιδας, η οποία σε 6 ασθενείς προκλήθηκε από λήψη φαρμάκων χρυσού, σε 4 από πενικιλλαμίνη, σε 3 από καπτοπρίλη και σε 7 από διουρητικά. Ταυτόχρονα, τα κύρια παθομορφολογικά σημεία που διακρίνουν την προκύπτουσα νεφρίτιδα από την πρωτοπαθή ήταν η απουσία ολικής βλάβης στα σπειράματα και η παρουσία υποεπιθηλιακών και μεσαγγειακών εναποθέσεων. Η περιγραφόμενη νεφρική βλάβη μπορεί να είναι οξεία ή χρόνια και χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη ανοσοφλεγμονής με καταστροφή των σωληναρίων ως απόκριση στην πρωτογενή βλάβη στη βασική σωληναριακή μεμβράνη από ανοσοσυμπλέγματα. Ορισμένοι συγγραφείς εισάγουν μια ευρύτερη έννοια των «σωληναροενδιάμεσων νεφροπαθειών», η οποία περιλαμβάνει, μαζί με τις ανοσοφλεγμονώδεις, επίσης μεταβολικές και τοξικές βλάβες στα νεφρά χωρίς ένα σαφές φλεγμονώδες συστατικό. Η έκβαση της οξείας νεφρίτιδας είναι, κατά κανόνα, αναστρέψιμη οξεία νεφρική ανεπάρκεια. χρόνια - ανάπτυξη σκληρωτικών διεργασιών.

Στην παθογένεση της σωληναριδικής διάμεσης νεφρίτιδας, ο κύριος ρόλος διαδραματίζει η βλάβη στα κύτταρα των εγγύς νεφρικών σωληναρίων, η οποία συμβαίνει κατά τη διαδικασία επαναρρόφησης ενός τοξικού προϊόντος. Η στερέωση των αντιγονικών υποστρωμάτων συμβαίνει στη βασική μεμβράνη με την επακόλουθη ανάπτυξη ανοσολογικής φλεγμονής του τοιχώματος του σωληναρίου. Τα σπειράματα εμπλέκονται επίσης στην παθολογική διαδικασία λόγω της ανάπτυξης τοξικής πήξης με το σχηματισμό αδιάλυτων εναποθέσεων που περιέχουν ινώδες στην κάψουλα Shumlyansky-Bowman.

Προχωρώντας στην εξέταση της νεφροτοξικής δράσης των διουρητικών, είναι σκόπιμο να αναφέρουμε τον καθηγητή B.I. Shulutko: «... Δεν είναι εκπληκτικό το γεγονός ότι η χρόνια νεφρική βλάβη που προκαλείται από φάρμακα περιορίζεται στον κύκλο των αναλγητικών, των σουλφοναμιδίων... Ακόμη και στη γνωστή λίστα των λόγων για την ανάπτυξη της χρόνιας παρεμβατικής νεφρίτιδας T.Murray and M.Goldberg (1975) η γένεση του φαρμάκου επηρέασε μόνο τα αναλγητικά και αντιπροσώπευε το 20% όλων των περιπτώσεων αυτής της νόσου...». Μια ανάλυση της βιβλιογραφίας δείχνει ότι το υπόλοιπο 80% των περιπτώσεων που έχουν ξεχαστεί, περιλαμβάνει επίσης νεφρική βλάβη που προκαλείται από φάρμακα που προκαλείται από διουρητικά.

Η νεφροτοξικότητα των διουρητικών φαίνεται κυρίως στην κλινική, αν και υπάρχουν και πειραματικές παρατηρήσεις. Σε αρουραίους, για παράδειγμα, υψηλές δόσεις φουροσεμίδης, αιθακρυνικού οξέος, πυρετανίδης, μουζολιμίνης, τριαμτερενίου και αμιλορίδης έχουν αποδειχθεί ότι είναι νεφροτοξικές.

Επιστρέφοντας στην κλινική, τονίζουμε ότι η νεφρική βλάβη εμφανίζεται συχνότερα ως αποτέλεσμα μακροχρόνιας (από 2 εβδομάδες έως 6 μήνες) χρήσης διουρητικών φαρμάκων. Οι ασθενείς αναπτύσσουν σημεία οξείας νεφρικής ανεπάρκειας με τη μορφή αύξησης της συγκέντρωσης κρεατινίνης στο πλάσμα, μείωσης της νεφρικής κάθαρσής της, ολιγουρίας και μυοσφαιρινουρίας. Η μορφολογική εικόνα αντιστοιχεί στη διάγνωση της διάμεσης νεφρίτιδας και χαρακτηρίζεται από φλεγμονώδη διαδικασία στο διάμεσο με σχηματισμό κοκκιωματώδους ιστού. Το πείραμα έδειξε ότι υπό συνθήκες προσεκτικής χορήγησης φουροσεμίδης, ενεργοποιείται η διαδικασία σχηματισμού μεσοκυττάριων συστατικών του συνδετικού ιστού, η οποία μπορεί να χρησιμεύσει ως ένας από τους λόγους για την ανάπτυξη σκλήρυνσης στη νεφρική θηλή. Μετά τη διακοπή των διουρητικών, η νεφρική λειτουργία αργά ή γρήγορα (εβδομάδες, μήνες) επιστρέφει στην αρχική της κατάσταση, αν και σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να μην επέλθει πλήρης αποκατάσταση.

Αξίζει να σημειωθεί ότι οι άμεσες προσπάθειες ανίχνευσης της παρουσίας ανοσοσυμπλεγμάτων στις περιγραφόμενες καταστάσεις ήταν, κατά κανόνα, ανεπιτυχείς, γεγονός που οδήγησε σε μια ποικιλία εξηγήσεων. Έτσι, σύμφωνα με ορισμένους συγγραφείς, αυτό μπορεί να οφείλεται στην ταυτόχρονη χρήση διουρητικών με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα. Άλλοι πιστεύουν ότι οι αλλαγές στην κυτταρική ανοσία παίζουν πρωταγωνιστικό ρόλο στην παθογένεση της περιγραφόμενης παρενέργειας. Η I.E. Tareeva και ο I.R. Lazovskis συμφωνούν με τη δήλωση σχετικά με την επικράτηση των κυτταρικών μηχανισμών, σημειώνοντας ότι μόνο το 1/3 των ασθενών με οξεία σωληναρισιακή νεφροπάθεια μπορεί να αναγνωριστεί

μουνοσφαιρίνες. Έτσι, πιθανότατα, όταν χρησιμοποιούνται διουρητικά, αναπτύσσεται, σύμφωνα με την ταξινόμηση των V.V. Serov et al. , σωληναρισιακή διάμεση νεφρίτιδα ανοσοκυτταρικής προέλευσης.

Ένας από τους κύριους λόγους για τη νεφροτοξικότητα των διουρητικών φαίνεται να είναι οι μεταβολικές τους επιδράσεις, μεταξύ των οποίων η υπερουριχαιμία αξίζει ιδιαίτερης προσοχής. Υπάρχουν διάφοροι λόγοι για μια τέτοια δήλωση. Από τη μία πλευρά, είναι γνωστό ότι οι διαταραχές του μεταβολισμού και η νεφρική μεταφορά των ουρικών είναι μία από τις αιτίες της χρόνιας διάμεσης νεφρίτιδας και της νεφροπάθειας, ενώ η νεφρική βλάβη ανιχνεύεται στο 75% των ασθενών με υπερουριχαιμία. Από την άλλη πλευρά, η υπερουριχαιμική δράση πολλών διουρητικών έχει εδραιωθεί εδώ και καιρό. Υπό συνθήκες υπερουριχαιμίας, συμβαίνουν 2 τύποι αλλαγών στους νεφρούς: διήθηση στρογγυλών κυττάρων του διάμεσου ιστού με ανάπτυξη ίνωσης, σωληναριακή ατροφία και αγγειακή σκλήρυνση, καθώς και συσσώρευση κρυστάλλων αλάτων ουρικού οξέος στο διάμεσο, τον αυλό του άπω σωληνάρια και αγωγοί συλλογής. Η διαταραχή της νεφρικής μεταφοράς των ουρικών μπορεί να οδηγήσει σε ενδοσωληνάρια εναποθέσεις κρυστάλλων ουρικού άλατος, απόφραξη του ουρητήρα, καθώς και σε νεφροτοξική επίδραση της ίδιας της υπερουριχαιμίας. Έτσι, διαπιστώθηκε ότι από τους 54 ασθενείς με υπερουρικοζουρία, οι 48 είχαν εκδηλώσεις νεφροπάθειας ουρικού οξέος και οι περισσότερες βιοψίες νεφρού αποκάλυψαν σωληναρισιακές αλλαγές χαρακτηριστικές διαφόρων τύπων σπειραματονεφρίτιδας. Είναι προφανές ότι η νεφροτοξικότητα του ουρικοζουρικού διουρητικού τικριναφένη σχετίζεται με αύξηση της περιεκτικότητας σε ουρικό οξύ στους νεφρούς.

Άλλες μεταβολικές διαταραχές που συμβάλλουν σε νεφρική βλάβη που προκαλείται από φάρμακα περιλαμβάνουν τη μεταβολική οξέωση. Αυτό μπορεί να εξηγήσει την ανάπτυξη οξείας νεφρικής ανεπάρκειας ως αποτέλεσμα της λήψης αναστολέων ανθρακικής ανυδράσης. Έτσι, η χορήγηση ακεταζολαμίδης σε ασθενή με γλαύκωμα οδήγησε στην ταχεία εμφάνιση συμπτωμάτων οξείας νεφρικής ανεπάρκειας. Σε άλλη περίπτωση, ήδη 2 ώρες μετά τη λήψη 250 mg ακεταζολαμίδης, αναπτύχθηκε μαζική αιματουρία ως ένας από τους πρόδρομους της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας. Η μεταβολική οξέωση εμφανίζεται συχνά με τη χρήση αναστολέων ανθρακικής ανυδράσης. Η οξέωση είναι μία από τις αιτίες της σωληνοειδούς διάμεσης νεφρικής βλάβης. Πιστεύεται ότι ο μηχανισμός ανάπτυξης της νεφρίτιδας σε καταστάσεις οξέωσης οφείλεται σε διαταραχή της νεφρικής μικροκυκλοφορίας, η οποία οδηγεί σε στάση και υποξία, με αποτέλεσμα

η διαπερατότητα των τριχοειδών αυξάνεται και το διάμεσο οίδημα αναπτύσσεται.

Ωστόσο, δεν πρέπει να θεωρηθεί ότι η οξέωση είναι η μόνη αιτία νεφροτοξικότητας των αναστολέων της ανθρακικής ανυδράσης. Σε πειράματα σε αρουραίους, η μακροχρόνια χορήγηση ακεταζολαμίδης οδήγησε στην εμφάνιση ορισμένων μορφολογικών σημείων μειωμένης νεφρικής λειτουργίας. Αυτά τα σημεία προσδιορίστηκαν στη νεφρική θηλή και χαρακτηρίστηκαν από τη συσσώρευση πυκνών δευτερογενών λυσοσωμάτων στο επιθήλιο, το ενδοθήλιο και τα ενδιάμεσα κύτταρα, η οποία, σύμφωνα με τους συγγραφείς, οφειλόταν σε ανεπάρκεια καλίου που αναπτύχθηκε ως αποτέλεσμα της δράσης του διουρητικού . Πράγματι, εάν η έλλειψη ηλεκτρολυτών αποφευχθεί με την προσθήκη χλωριούχου καλίου στο πόσιμο νερό, οι περιγραφόμενες μορφολογικές αλλαγές εκδηλώθηκαν σε πολύ μικρότερο βαθμό. Αξίζει να σημειωθεί ότι στην περίπτωση αυτή τον κύριο ρόλο έπαιζε προφανώς η ενδοκυτταρική περιεκτικότητα του ιόντος, αφού η αντικατάσταση των απωλειών καλίου δεν οδήγησε σε σημαντική αύξηση της περιεκτικότητάς του στο πλάσμα.

Εδώ είναι απαραίτητο να σημειωθεί ένας άλλος σημαντικός παράγοντας που συμβάλλει στην ανάπτυξη νεφρικής βλάβης που προκαλείται από φάρμακα. Αυτός ο παράγοντας είναι μια ανισορροπία ηλεκτρολυτών, τόσο χαρακτηριστική για τη χρήση διουρητικών. Αυτό αφορά κυρίως αλλαγές στην περιεκτικότητα σε ιόντα ασβεστίου, καλίου και νατρίου στο πλάσμα του αίματος και στα νεφρικά κύτταρα. Μία από τις αιτίες των σωληναρισιακών νεφροπαθειών είναι η νεφροασβεστίωση, η οποία εμφανίζεται ως συνέπεια της υπερασβεστιουρίας. Αξιοσημείωτο είναι ότι η εναπόθεση ασβεστίου στον αυλό των σωληναρίων, εκτός από τη νεφροπάθεια, συμβάλλει στον σχηματισμό λίθων στα νεφρά. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις νεφροασβεστίωσης και ουρολιθίασης κατά τη λήψη διουρητικών βρόχου και αναστολέων της καρβονικής ανυδράσης. Κατά τη χρήση της φουροσεμίδης, για παράδειγμα, η νεφροασβεστίωση προκαλείται από διαταραχή της νεφρικής επαναρρόφησης του ασβεστίου και την ανάπτυξη υπερασβεστιουρίας, ως αποτέλεσμα της οποίας αυξάνεται η συγκέντρωση αυτού του ηλεκτρολύτη στα σωληναριακά κύτταρα. Σε 7 από τα 11 πρόωρα βρέφη, η νεφροασβέστωση με το σχηματισμό λίθων στα νεφρά αναπτύχθηκε κατά τη θεραπεία του υδροκεφαλίου με φουροσεμίδη. Μια παρόμοια εικόνα παρατηρήθηκε από άλλους ερευνητές όταν συνταγογραφούσαν τη φουροσεμίδη σε παιδιά. Αυτά τα κλινικά δεδομένα επιβεβαιώθηκαν σε πειράματα σε ζώα. Έτσι, η μακροχρόνια χορήγηση ενός διουρητικού σε νεογέννητα νεογνά αρουραίων κατέστησε δυνατή την ανίχνευση σημείων νεφροασβεστίωσης ήδη τις πρώτες 2 εβδομάδες, τα οποία δεν εξαφανίστηκαν εντελώς τις επόμενες 12 εβδομάδες παρά τη διακοπή του φαρμάκου |14|. Εάν, υπό παρόμοιες συνθήκες, τα αποθέματα νατρίου δεν εξαντλούνταν με ειδική δίαιτα, τότε

δεν αναπτύχθηκε νεφροασβεστίωση. Παρόμοια αποτελέσματα είχαν προηγουμένως ληφθεί από άλλους συγγραφείς, όταν η αντικατάσταση ή η πρόληψη των απωλειών ηλεκτρολυτών κατέστησε δυνατή την αποφυγή της νεφροτοξικής επίδρασης των διουρητικών σε πειραματόζωα. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν τον σημαντικό ρόλο της διατήρησης της συνολικής ισορροπίας των ηλεκτρολυτών στην πρόληψη της νεφρικής βλάβης.

Η λήψη των αναστολέων της καρβονικής ανυδράσης ακεταζολαμίδη και μεθαζολαμίδη είναι επίσης μερικές φορές γεμάτη με την ανάπτυξη νεφροκασβέστωσης. Παρεμπιπτόντως, σημειώνουμε ότι αυτό αυξάνει τον κίνδυνο για πέτρες στα νεφρά λόγω οξέωσης και αλκαλοποίησης των ούρων. Πράγματι, ένας αριθμός μελετών έχει τεκμηριώσει την ανάπτυξη ουρολιθίασης με μακροχρόνια χρήση αναστολέων καρβονικής ανυδράσης για τη θεραπεία του γλαυκώματος και του μετααιμορραγικού υδροκεφαλίου σε πρόωρα βρέφη. Σε μια παρατήρηση, η μακροχρόνια χρήση ακεταζολαμίδης σε ασθενείς με μυοτονία και περιοδική παράλυση οδήγησε στον σχηματισμό λίθων στα νεφρά σε 3 στους 20 ασθενείς, οι οποίοι απαιτούσαν χειρουργική θεραπεία και λιθοτριψία.

Η υποκαλιαιμία, η οποία εμφανίζεται κατά τη λήψη πολλών διουρητικών, μπορεί να έχει κάποιο ρόλο στην ανάπτυξη του ΑΦΜ. Υπάρχει η άποψη ότι σε συνθήκες υποκαλιαιμίας, η βλάβη εμφανίζεται κυρίως στο επιθήλιο των εγγύς σωληνίσκων και όχι στο διάμεσο, δηλαδή, αυτό είναι πιο πιθανό μια σωληναριακή νεφρίτιδα παρά η σωληναρισιακή νεφρίτιδα.

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι οι παράγοντες που συμβάλλουν στην ανάπτυξη του TIN περιλαμβάνουν όχι μόνο την ανεπάρκεια ενός αριθμού ηλεκτρολυτών στο σώμα, αλλά και την περίσσεια τους, για παράδειγμα, υπερκαλιαιμία. Είναι πολύ πιθανό η νεφροτοξικότητα των καλιοσυντηρητικών διουρητικών αμιλορίδη, τριαμτερένης και σπειρονολακτόνης να σχετίζεται με την ανάπτυξη υπερκαλιαιμίας.

Ορισμένοι κλινικοί γιατροί αποδίδουν τον πρωταγωνιστικό ρόλο στην ανάπτυξη της νεφρίτιδας που προκαλείται από φάρμακα στην υπονατριαιμία και την υποογκαιμία, που αναπτύσσονται ως αποτέλεσμα της χρήσης διουρητικών. Σύμφωνα με τους παραπάνω συγγραφείς, στην περίπτωση αυτή μπορεί να εμφανιστεί προνεφρική οξεία νεφρική ανεπάρκεια, συχνά χωρίς πρόσθετη νεφρική βλάβη, ιδιαίτερα στα πρώτα στάδια της νόσου. Το ARF προκαλείται από μείωση της σπειραματικής διήθησης με επακόλουθη αύξηση των επιπέδων κρεατινίνης ορού. Εάν συνεχιστούν τα διουρητικά, οι διαταραχές της νεφρικής αιμοδυναμικής οδηγούν στη μετάβαση της προνεφρικής οξείας νεφρικής ανεπάρκειας σε νεφρική οξεία νεφρική ανεπάρκεια με την ανάπτυξη ισχαιμικής σωληναριακής νέκρωσης. Αυτή η υπόθεση επιβεβαιώνεται από τη γνώμη σχετικά με τον σημαντικό ρόλο της μειωμένης νεφρικής ροής αίματος στην παθογένεση της ανάπτυξης οξείας νεφρικής ανεπάρκειας. Σύμφωνα με κάποιους

Σύμφωνα με στοιχεία, σε αυτό συμβάλλουν οι ακόλουθοι παράγοντες: μεγάλη ηλικία, έντονη σωματική δραστηριότητα, υπέρταση, χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, καθώς και η χρήση διουρητικών και φαρμάκων που παρεμβαίνουν στη σύνθεση προσταγλανδινών (μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων). Αυτοί οι παράγοντες ή οι συνδυασμοί τους σε ορισμένα άτομα οδηγούν σε μείωση του αποτελεσματικού κυκλοφορικού όγκου, μείωση της νεφρικής ροής αίματος και ανάπτυξη νεφρικής ισχαιμίας. Τα ερυθρά αιμοσφαίρια βρίσκονται στα ούρα και μια βιοψία νεφρού δείχνει σημάδια οξείας σωληναριακής νέκρωσης.

Ας αναφέρουμε τέλος τη δυνατότητα που υποδεικνύεται στην ανασκόπηση των V.G. Pishulina et al. . Οι συγγραφείς σημειώνουν τη νεφροτοξικότητα των δηλητηρίων θειόλης, η οποία προκαλείται από την αλληλεπίδραση με σουλφυδρυλικές ομάδες διαφόρων ενζύμων, η οποία οδηγεί στην ανάπτυξη νέκρωσης των νεφρικών σωληναρίων. Με τη βοήθεια ενός τέτοιου μηχανισμού, είναι πολύ πιθανό να εξηγηθεί η νεφροτοξικότητα του διουρητικού αιθακρυνικού οξέος, το οποίο είναι, όπως είναι γνωστό, ένας αναστολέας των ενζύμων θειόλης, συμπεριλαμβανομένων των νεφρών. Να σημειωθεί εδώ ότι υπάρχει ένας άλλος πιθανός μηχανισμός της νεφροτοξικής δράσης του αιθακρυνικού οξέος, ο οποίος ταιριάζει καλά στο πλαίσιο της πρόσφατα διατυπωμένης υπόθεσης του E.A. Coesle! et al. . Σύμφωνα με αυτή την υπόθεση, η νεφροτοξικότητα ενός αριθμού ξενοβιοτικών οφείλεται στην παρουσία δύο χημικών ομάδων στη δομή των φαρμάκων. Ένα από αυτά, το καρβοξύλιο, εξασφαλίζει τη συσσώρευση του προϊόντος στα κύτταρα των εγγύς σωληναρίων μέσα στο γνωστό σύστημα εκκριτικής μεταφοράς οργανικών ανιόντων. Το δεύτερο μέρος του μορίου, η ακυλίωσή του, καθορίζει τη διαδικασία αλκυλίωσης των συστατικών των κυττάρων του σωληναρίου, η οποία οδηγεί στην καταστροφή τους. Η χημική δομή του αιθακρυνικού οξέος υποδηλώνει ότι η νεφροτοξικότητα αυτού του διουρητικού οφείλεται στον παραπάνω μηχανισμό.

Ολοκληρώνοντας την ανασκόπηση που είναι αφιερωμένη στη νεφροτοξικότητα των διουρητικών, δεν μπορούμε να μην αναφέρουμε μια σειρά πρόσφατων δημοσιεύσεων σχετικά με την πιθανή καρκινογένεση των διουρητικών. Στατιστικές μελέτες που διεξήχθησαν σε διάφορες χώρες το πρώτο μισό της δεκαετίας του '90 με βάση σημαντικό τεκμηριωμένο υλικό έδειξαν ότι τα άτομα που έπαιρναν διουρητικά για μεγάλο χρονικό διάστημα, ο κίνδυνος νεφρικού καρκινώματος αυξάνεται σημαντικά [16, 20, 23. 25. 27]. Ταυτόχρονα, παρατηρήθηκε συχνότερη βλάβη στο νεφρικό παρέγχυμα, καθώς και υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου στις γυναίκες, συγκρίσιμη σε επίπεδο κινδύνου με το κάπνισμα και την παχυσαρκία |28|. Σύμφωνα με άλλα αυτοκίνητα

Ωστόσο, η ταυτοποιημένη συσχέτιση δεν περιορίζεται σε κάποια συγκεκριμένη ομάδα διουρητικών, δεν εξαρτάται από το φύλο, το κάπνισμα ή το σωματικό βάρος και ο κίνδυνος αυξάνεται με την αύξηση της διάρκειας χρήσης διουρητικών [36].

Έρευνα που διεξήχθη στο Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου (ΗΠΑ) κατέστησε δυνατή την κάπως αποσαφήνιση του προβλήματος. Αποδείχθηκε ότι ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου του νεφρού εμφανίζεται μόνο σε συνθήκες μακροχρόνιας χρήσης διουρητικών (καθώς και άλλων αντιυπερτασικών φαρμάκων) για τη θεραπεία της υπέρτασης. Προέκυψε το ερώτημα: είναι η ίδια η υπέρταση προδιαθεσικός παράγοντας για την ανάπτυξη καρκινώματος; Στην ημερήσια διάταξη είναι ένα δύσκολο έργο: η διαφοροποίηση πιθανών παραγόντων κινδύνου, συμπεριλαμβανομένων της υπέρτασης, των διουρητικών και άλλων αντιυπερτασικών φαρμάκων. Δεν μπορεί ακόμη να ειπωθεί ότι το πρόβλημα έχει λυθεί με επιτυχία και έχει εντοπιστεί ένας (αν υπάρχει) τέτοιος παράγοντας. Έχει διαπιστωθεί ότι η ίδια η υπέρταση αυξάνει τον αριθμό των περιστατικών κατά 40-50%, αν και ο συνδυασμός υπέρτασης με διουρητικά ή άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης όγκου σε μεγαλύτερο βαθμό. Η αντίδραση υπερευαισθησίας μπορεί να συμβεί μέσω κυτταρικών μηχανισμών (τις περισσότερες φορές), με αποτέλεσμα οξεία σωληναριδική διάμεση νεφρίτιδα ή μέσω χυμικών μηχανισμών (λιγότερο συχνά), με αποτέλεσμα εστιακή σπειραματονεφρίτιδα. Αυτός ο τύπος βλάβης είναι χαρακτηριστικός των πενικιλλινών και είναι πολύ σπάνιος στα νεογνά. Οι κεφαλοσπορίνες μπορούν να ενισχύσουν τη βλάβη που προκαλείται τόσο από άμεσες όσο και από ανοσολογικές οδούς.

Πρέπει να σημειωθεί ότι η ανάπτυξη της επαγόμενης από φάρμακα νεφροπάθειας είναι εντελώς διαφορετική από αυτή της ιδιοπαθούς νεφροπάθειας. Πράγματι, η νεφρική βλάβη συνήθως υποχωρεί όταν διακοπεί το φάρμακο [I]. Ωστόσο, η βλάβη στη νεφρική λειτουργία μπορεί να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική των αντιβιοτικών, μειώνοντας τη νεφρική απέκκριση και δημιουργώντας έναν επικίνδυνο φαύλο κύκλο. Μια πιθανή συνέπεια μπορεί να είναι η προσβολή άλλων οργάνων, όπως το όργανο ακοής, και η ανάπτυξη οξείας νεφρικής ανεπάρκειας.

Στο ένα τρίτο των περιπτώσεων στους ενήλικες, η οξεία νεφρική ανεπάρκεια προκαλείται από τη λήψη αντιβακτηριακών φαρμάκων. Ελλείψει συστηματικών επιδημιολογικών δεδομένων για την εμφάνιση οξείας νεφρικής ανεπάρκειας στα νεογνά, η επίπτωση έχει αυξηθεί 8 φορές τα τελευταία 10 χρόνια τόσο στα νεογνά όσο και στα παιδιά όλων των ηλικιών. Ο ρόλος των αντιβιοτικών στη νεφροτοξικότητα παραμένει ασαφής επειδή τα αντιβιοτικά συνταγογραφούνται σε νεογνά που είναι συχνά σοβαρά άρρωστα και έχουν αιμοδυναμικές ή/και διαταραχές ηλεκτρολυτών που συνδέονται παράγοντες στην ανάπτυξη νεφρικών διαταραχών.

Τα αντιβακτηριακά φάρμακα χρησιμοποιούνται αρκετά συχνά στη νεογνική περίοδο. Σε νεογνά με πολύ χαμηλό βάρος γέννησης, η χρήση αντιβιοτικών είναι πολύ συχνή - έως και 98,8% των νεογνών - και αυτή η ομάδα ασθενών μπορεί να είναι μοναδικά ευαίσθητη στην ανάπτυξη νεφρικής βλάβης. Έτσι, η νεογνική ηλικία μπορεί να αποτελεί παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη νεφροτοξικότητας που προκαλείται από αντιβακτηριακά φάρμακα και γίνεται πιο σημαντική όσο μεγαλύτερος είναι ο βαθμός της προωρότητας. Πολλοί ερευνητές υποστηρίζουν ότι η νεφρική βλάβη που προκαλείται από αντιβακτηριακά φάρμακα (ιδιαίτερα αμινογλυκοσίδες ή γλυκοπεπτίδια) είναι λιγότερο συχνή και λιγότερο σοβαρή στα νεογέννητα παρά στους ενήλικες.

Επί του παρόντος, υπάρχουν τρεις γενικά αποδεκτές υποθέσεις: (1) ο δείκτης αναλογίας νεφρικού όγκου προς όγκο σώματος είναι υψηλότερος στα νεογνά. (2) στα νεογνά, επιτυγχάνεται λιγότερη πρόσληψη αντιβιοτικών από τα εγγύς σωληνάρια λόγω ατελούς σωληναριακής ωρίμανσης. (3) οι ανώριμοι οφθαλμοί είναι λιγότερο ευαίσθητοι στον τοξικό παράγοντα. Είναι σημαντικό να τονιστεί ότι η προσαρμογή της δόσης θα πρέπει πάντα να γίνεται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία προτού η συσσώρευση του αντιβακτηριακού φαρμάκου μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες νεφρικές και εξωνεφρικές παρενέργειες.

Ορισμός και εκτίμηση νεφροτοξικότητας

Ο ορισμός της νεφροτοξικότητας είναι καλά τεκμηριωμένος για τις αμινογλυκοσίδες και μπορεί να χρησιμοποιηθεί για άλλα αντιβιοτικά. Η νεφροτοξικότητα που προκαλείται από αμινογλυκοσίδες αρχικά ορίστηκε κλινικά ως αύξηση των επιπέδων κρεατινίνης ορού μεγαλύτερη από 20% πάνω από την αρχική τιμή. Η νεφροτοξικότητα ορίστηκε αργότερα με περισσότερες λεπτομέρειες: αύξηση της κρεατινίνης ορού >44,2 micromol/L (0,5 mg/dL) σε ασθενείς με αρχικά επίπεδα κρεατινίνης<265 {микромоль/л (3 мг/дл), и увеличение уровня сывороточного креатинина на >88 micromol/L σε ασθενείς με αρχικό επίπεδο κρεατινίνης >265 micromol/L (3 mg/dL) θεωρήθηκαν ως δείκτης νεφροτοξικότητας του συνταγογραφούμενου φαρμάκου.

Ωστόσο, οι παραδοσιακές εργαστηριακές παράμετροι νεφροτοξικότητας, όπως η κρεατινίνη ορού, το άζωτο ουρίας και η ανάλυση ούρων, ήταν παθολογικές μόνο παρουσία σημαντικής νεφρικής βλάβης. Πρόσφατα, μια νέα παράμετρος, η κυστατίνη C, απομονώθηκε από τα νεογνά, η οποία είναι δείκτης της σπειραματικής λειτουργίας απουσία αύξησης της κρεατινίνης. Οι βιοδείκτες νεφροτοξικότητας των ούρων (μικροσφαιρίνες, πρωτεΐνες και αυξητικοί παράγοντες) χρησιμοποιούνται στη νεογνολογία για την πρώιμη μη επεμβατική αναγνώριση της βλάβης των νεφρικών σωληναριών που προκύπτουν από αντιβιοτική θεραπεία. Επιπλέον, βοηθούν στον προσδιορισμό της έκτασης της ζημιάς και στην παρακολούθηση του χρόνου διέλευσης.

Λειτουργική βλάβη στα σωληνάρια.Οι μικροσφαιρίνες ούρων (η βήτα 2 μικροσφαιρίνη, η άλφα 1 μικροσφαιρίνη και η πρωτεΐνη που δεσμεύει τη ρετινόλη είναι πρωτεΐνες χαμηλού μοριακού βάρους (<33000 D), фильтруются клубочками и практически полностью, реабсорбируются и катаболизируются на уровне клеток проксимальных канальцев . Поэтому в норме только небольшое количество микроглобулинов определяется в моче. В случае нарушения функции канальцев снижается количество реабсорбируемых микроглобулинов и повышается уровень микроглобулинов в моче. Данные параметры были измерены также в амниотической жидкости и моче плода для определения функции почечных канальцев у плода . Измерение альфа 1 микроглобулина предпочтительнее измерения бета 2 -микроглобулина ввиду того, что измерение вышеуказанного не учитывает наличия внепочечных факторов и/или кислого рН мочи .

Δομική βλάβη στα σωληνάρια.Η δομική βλάβη διαγιγνώσκεται με τη μέτρηση των επιπέδων των ουρικών ενζύμων, των εγγύς (όπως η πρωτεΐνη που δεσμεύει την απαμινάση της αδενοσίνης) και των περιφερικών σωληναριακών αντιγόνων και των φωσφολιπιδίων (ολική και φωσφατιδυλινοσιτόλη).

Τα πιο σημαντικά ένζυμα είναι η Ν-ακετυλο-βήτα-D-γλυκοζαμινιδάση (EC: 3.2.1.30), που υπάρχει στα λυσοσώματα, και η αμινοπεπτιδάση αλανίνης (EC: 3.4.11.2), που βρίσκεται στο όριο της βούρτσας των κυττάρων των σωληναρίων. Λόγω του μεγάλου μοριακού τους βάρους (136.000 και 240.000 D, αντίστοιχα), δεν φιλτράρονται από το σπείραμα. Παρουσία άθικτης σπειραματικής λειτουργίας, υψηλά επίπεδα αμινοπεπτιδάσης αλανίνης και δραστηριότητας Η-ακετυλο-β-D-γλυκοζαμινιδάσης στα ούρα εμφανίζονται αποκλειστικά όταν το νεφρικό παρέγχυμα έχει υποστεί βλάβη.

Εξάλειψη της νεφρικής ανεπάρκειας.Η εξάλειψη της νεφρικής ανεπάρκειας πραγματοποιείται από αυξητικούς παράγοντες, οι οποίοι είναι πολυπεπτίδια ή πρωτεΐνες που ρυθμίζουν τις κύριες πτυχές του κυτταρικού πολλαπλασιασμού μέσω αυτοκρινών ή/και παρακρινών μηχανισμών. Ιδιαίτερα σημαντικός είναι ο επιδερμικός αυξητικός παράγοντας (μοριακό βάρος - 6045 D), που παράγεται από τα κύτταρα του βρόχου του Henle και τα απομακρυσμένα σωληνάρια. Τα επίπεδα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα στα ούρα μειώνονται σε περιπτώσεις οξείας ή χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας και η αύξησή τους μετά από νεφρική βλάβη είναι προγνωστική για το επίπεδο και την έκταση της αποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας. Άλλοι σημαντικοί παράγοντες είναι ο αυξητικός παράγοντας τύπου ινσουλίνης (IGF)-1 και IGF-2, ο αυξητικός παράγοντας μετασχηματισμού (TGF)-άλφα και TGF-βήτα και η πρωτεΐνη Tam-Horsfall.

Αμινογλυκοσίδες

Οι αμινογλυκοσίδες εξακολουθούν να χρησιμοποιούνται παρά το χαμηλό θεραπευτικό τους δείκτη. Στη νεογνολογία, ο συνδυασμός αμπικιλλίνης και αμινογλυκοσίδης προσφέρεται πλέον ως θεραπεία πρώτης επιλογής για εμπειρική θεραπεία κατά την έναρξη της βακτηριακής λοίμωξης και μεγάλος αριθμός νεογνών λαμβάνει θεραπεία με αμινογλυκοσίδες. Για παράδειγμα, περίπου το 85% όλων των νεογνών έλαβαν το αντιβιοτικό netilmicin.

Περίπου το 50% των περιπτώσεων οξείας νεφρικής ανεπάρκειας που εμφανίζεται στο νοσοκομείο κατά τη λήψη φαρμάκων σε ασθενείς όλων των ηλικιών οφείλονται σε αμινογλυκοσίδες. Το 6-26% των ασθενών ανέπτυξαν οξεία νεφρική ανεπάρκεια ενώ έπαιρναν γενταμυκίνη. Στη δομή της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας που εμφανίζεται κατά τη λήψη αντιβιοτικών, το 80% οφείλεται σε ανεπάρκεια που εμφανίζεται κατά τη λήψη αμινογλυκοσιδών (60% όταν αντιμετωπίζεται με ένα φάρμακο και 20% όταν συνδυάζεται με κεφαλοσπορίνες).

Σπειραματική βλάβη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αμινογλυκοσίδες εμφανίστηκε στο 3-10% των ενηλίκων ασθενών (και έως 70% σε ασθενείς υψηλού κινδύνου) και στο 0-10% των νεογνών [1]. Σωληναριακή βλάβη έχει παρατηρηθεί στο 50-100% τόσο των ενηλίκων όσο και των νεογνών που λαμβάνουν αμινογλυκοσίδες, παρά την εξατομικευμένη θεραπευτική παρακολούθηση του φαρμάκου. Και τα επίπεδα M-ακετυλο-βήτα-D-γλυκοζαμινιδάσης στα ούρα αυξήθηκαν έως και 20 φορές πάνω από τα αρχικά επίπεδα στους ενήλικες και έως και 10 φορές στα νεογνά.

Οι αμινογλυκοσίδες απεκκρίνονται σχεδόν πλήρως με σπειραματική διήθηση. Στα κύτταρα των εγγύς σωληναρίων, οι αμινογλυκοσίδες αλληλεπιδρούν με το όριο της βούρτσας, γεγονός που προκαλεί διαταραχή στη φυσιολογική επαναρρόφηση των πρωτεϊνών στα σωληνάρια. Συγκεκριμένα, οι αμινογλυκοσίδες συνδέονται με τη γλυκοπρωτεΐνη 330, έναν υποδοχέα στα εγγύς κύτταρα των σωληναρίων που μεσολαβεί στην κυτταρική πρόσληψη και την τοξικότητα των αμινογλυκοσιδών. Κλινικά, η νεφροτοξικότητα που προκαλείται από τις αμινογλυκοσίδες χαρακτηρίζεται από ασυμπτωματική αύξηση της κρεατινίνης ορού που εμφανίζεται μετά από 5-10 ημέρες θεραπείας και επανέρχεται στο φυσιολογικό μέσα σε λίγες ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Οι ασθενείς συνήθως δεν εμφανίζουν ολιγουρία, αν και σπανιότερα μπορεί να εμφανιστούν πιο σοβαρές ανωμαλίες, ειδικά όταν υπάρχει σχετική νεφρική βλάβη. Η εμφάνιση πρωτεϊνών και ενζύμων χαμηλού μοριακού βάρους στα ούρα είναι ένα εύρημα που μπορεί να προβλέψει αύξηση των επιπέδων κρεατινίνης ορού. Συγκεκριμένα, η αύξηση του επιπέδου των πρωτεϊνών στα ούρα φαίνεται να είναι ο πρώτος ανιχνεύσιμος δείκτης στην ανάπτυξη νεφρικής ανεπάρκειας που προκαλείται από τη δράση των αμινογλυκοσιδών.

Στα εγγύς σωληνάρια κύτταρα, οι αμινογλυκοσίδες συσσωρεύονται στα λυσοσώματα, όπου συνδέονται με τα φωσφολιπίδια. Τα λυσοσωμικά φωσφολιπίδια απελευθερώνονται όταν το λυσόσωμα σπάει, η μιτοχονδριακή αναπνοή διακόπτεται, η πρωτεϊνική σύνθεση από το ενδοπλασματικό δίκτυο διακόπτεται και η αντλία νατρίου-καλίου αναστέλλεται. Επακόλουθη δομική βλάβη μπορεί να οδηγήσει σε κυτταρική νέκρωση, η οποία μπορεί να φανεί με το φως (συσσωμάτωση πολυστρωματικών δομών μεμβράνης: μυελοειδή σώματα) ή με ηλεκτρονική μικροσκοπία.

Οι αμινογλυκοσίδες αναστέλλουν επίσης τις διαδικασίες επιδιόρθωσης των κυττάρων όταν υποστούν βλάβη. Μειωμένα επίπεδα επιδερμικού αυξητικού παράγοντα έχουν βρεθεί σε νεογνά που λαμβάνουν τομπραμυκίνη απουσία φαρμακευτικής παρακολούθησης του φαρμάκου.

Έχει υποτεθεί ότι ο νεογέννητος νεφρός έχει χαμηλή ευαισθησία στην ανάπτυξη νεφροτοξικότητας που προκαλείται από αμινογλυκοσίδες. Ωστόσο, οι διαπλακουντιακές επιδράσεις της γενταμυκίνης στα εγγύς νεφρικά σωληναριακά κύτταρα σε αρουραίους στους οποίους χορηγήθηκε γενταμυκίνη ενδομήτρια (μείωση 20% στον τελικό αριθμό νεφρώνων, καθυστερημένη ωρίμανση του φραγμού σπειραματικής διήθησης και πρωτεϊνουρία) υποδεικνύουν ότι απαιτείται προσοχή στη χορήγηση αμινογλυκοσίδες στους οποίους εκτίθενται ανώριμοι νεφρώνες.νεφροί, ιδιαίτερα τις πρώτες ημέρες της ζωής.

Παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με τις αμινογλυκοσίδες.

Βαθμός τοξικότητας.Οι αμινογλυκοσίδες μπορούν να ταξινομηθούν με την ακόλουθη σειρά ανάλογα με την τάση τους να προκαλούν σπειραματική τοξικότητα: γενταμυκίνη > τομπραμυκίνη > αμικασίνη > νετιλμυκίνη. Υψηλή νεφρική σωληναριακή ανοχή της netilmicin σε ενήλικες παρατηρήθηκε επίσης σε νεογνά όταν η έκταση της δομικής νεφρικής βλάβης μετρήθηκε από τα επίπεδα πρωτεΐνης στα ούρα, αλλά όχι όταν χρησιμοποιήθηκαν φωσφολιπίδια των ούρων ως δείκτης. Ωστόσο, καμία από τις αμινογλυκοσίδες δεν έχει βρεθεί να είναι λιγότερο νεφροτοξική από τις άλλες.

Δοσολογικά σχήματα φαρμάκων.Αν και οι αμινογλυκοσίδες συνήθως χορηγούνται σε δύο ή τρεις δόσεις ημερησίως, μια σειρά δεδομένων υποδηλώνει ότι η άπαξ ημερησίως χορήγηση του φαρμάκου σε υψηλότερη δόση παρέχει οφέλη όσον αφορά την αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια για ολόκληρο το σώμα και τη νεφρική ασφάλεια. Πειραματικά, τα σχήματα χορήγησης αμινογλυκοσιδίων (συνεχής ή διαλείπουσα έγχυση) επηρεάζουν την κινητική της συσσώρευσης αμινογλυκοσιδών, παρά τη νεφροτοξικότητά τους. Η γενταμικίνη και η νετιλμικίνη μπορούν να συσσωρευτούν στα νεφρά. Η συσσώρευση γενταμυκίνης και νετιλμικίνης στον νεφρικό μυελό είναι σημαντικά χαμηλότερη εάν η δόση χορηγείται σε μεγάλα διαστήματα, κατά προτίμηση μία φορά την ημέρα. Οι Prins et al. σε μια πληθυσμιακή μελέτη 1250 ασθενών έδειξε ότι υπήρχε μια πενταπλάσια διαφορά στη νεφροτοξικότητα με τη γενταμικίνη μεταξύ των δοσολογικών σχημάτων άπαξ και τριών ημερησίως (5% των ασθενών έλαβαν ολόκληρη τη δόση σε μία δόση την ημέρα και 24 % ασθενών πολλές φορές την ημέρα). Σε άλλες 12 μελέτες σε 1.250 ασθενείς που έλαβαν διαφορετικές αμινογλυκοσίδες, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά, αν και εμφανίστηκε μια τάση προς μειωμένη νεφροτοξικότητα με τη χορήγηση μιας δόσης την ημέρα.

Η τομπραμυκίνη, αντίθετα, δεν συσσωρεύεται στα νεφρά. Η κινητική της συσσώρευσης αμικασίνης στους νεφρούς είναι μικτή, συσσωρεύεται σε χαμηλές συγκεντρώσεις ορού και δεν συσσωρεύεται σε υψηλές συγκεντρώσεις ορού, κάτι που επιβεβαιώνεται από κλινικές μελέτες. Αντίθετα, σε 105 τελειόμηνα και πρόωρα νεογνά στους 3 πρώτους μήνες της ζωής που έλαβαν γενταμυκίνη με συνεχή ή διαλείπουσα έγχυση, δεν βρέθηκαν σημαντικές διαφορές στην ενζυμευρία (αμινοπεπτιδάση αλανίνης και Ν-ακετυλ-βήτα-D-γλυκοζαμινιδάση) στην ίδια ημερήσια δόση . Επιπλέον, δεν βρέθηκαν σημαντικές διαφορές για την απέκκριση στα ούρα της αμινοπεπτιδάσης αλανίνης σε 20 τελειόμηνα νεογνά (τους πρώτους 3 μήνες της ζωής) που έλαβαν την ίδια δόση αμινογλυκοσίδης σε δοσολογικό σχήμα δύο φορές την ημέρα ή μία φορά την ημέρα.

Σε ενήλικες, μια πρόσφατη σειρά μετα-αναλύσεων που συνέκρινε τη δόση μία φορά την ημέρα με την πολλαπλή ημερήσια δόση έδειξε ότι το προηγούμενο σχήμα ήταν επίσης αποτελεσματικό και δυνητικά λιγότερο τοξικό από το δεύτερο. Αντίθετα, μια πρόσφατη ανασκόπηση της άπαξ ημερησίως δόσης αμινογλυκοσιδίων σε ενήλικες διαπίστωσε ότι αυτό το δοσολογικό σχήμα δεν ήταν πιο αποτελεσματικό ή λιγότερο τοξικό. Σύμφωνα με τους συγγραφείς αυτής της ανασκόπησης, η σημασία της άπαξ ημερησίως χορήγησης αμινογλυκοσιδών για τη μείωση των τοξικών επιδράσεων αυτών των φαρμάκων στη νεογνική περίοδο απαιτεί περαιτέρω μελέτη.

Υψηλές υπολειμματικές και μέγιστες συγκεντρώσεις.Η πιθανότητα μείωσης της νεφροτοξικότητας μέσω της παρακολούθησης της θεραπευτικής φαρμακευτικής αγωγής συζητείται επί του παρόντος. Η εμφάνιση αυξημένων κατώτερων συγκεντρώσεων στον ορό για εκτεταμένη περίοδο (που επιτυγχάνεται με ένα δοσολογικό σχήμα πολλαπλών ημερησίων) είναι πιο πιθανό να προκαλέσει νεφροτοξικότητα (και ωτοτοξικότητα) από την εμφάνιση παροδικών, υψηλών συγκεντρώσεων κορυφής που επιτυγχάνονται με ένα δοσολογικό σχήμα μία φορά την ημέρα. Αν και οι υψηλές συγκεντρώσεις αιχμής και κατώτατες τιμές φαίνεται να συσχετίζονται με την τοξικότητα, μπορεί να εξακολουθούν να είναι κακοί προγνωστικοί παράγοντες νεφροτοξικότητας σε πολλούς ασθενείς. Πολλοί ερευνητές αποδίδουν νεφροτοξικότητα σε υψηλές υπολειμματικές συγκεντρώσεις (που μετρώνται αμέσως μετά την προηγούμενη δόση αμινογλυκοσίδης).

Παρατεταμένη θεραπεία.Σε μελέτες ενηλίκων, η συχνότητα εμφάνισης νεφροτοξικότητας που προκαλείται από αμινογλυκοσίδες μπορεί να κυμαίνεται από 2-4% έως και 55% περίπου των ασθενών, ανάλογα με τη διάρκεια της θεραπείας. Αύξηση του κινδύνου νεφροτοξικότητας σημειώθηκε με την αύξηση της διάρκειας της θεραπείας (πάνω από 10 ημέρες).

Παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με συννοσηρότητες

Οι κλινικές καταστάσεις που παρατηρούνται συχνότερα στα νεογνά μπορεί να ενισχύσουν τη νεφροτοξικότητα που προκαλείται από τις αμινογλυκοσίδες. Η νεογνική υποξία προκαλεί νεφρική δυσφορία στο 50% των νεογνών. Στα νεογνά με ασφυξία, το επίπεδο της πρωτεΐνης που δεσμεύει τη ρετινόλη στα ούρα είναι ένας δείκτης που προβλέπει την ανάπτυξη οξείας νεφρικής ανεπάρκειας. Μελέτες με βήτα 2-μικροσφαιρίνη καταδεικνύουν ότι η νεογνική ανοξία και η χρήση αμινογλυκοσιδών έχουν αμοιβαία ενισχυτική δράση.

Η αναπνευστική δυσχέρεια και ο μηχανικός αερισμός έχουν γνωστές αρνητικές επιπτώσεις στα νεφρά. Αυτά τα αποτελέσματα ενισχύονται με τη χρήση αμινογλυκοσιδών. Σε νεογνά με υπερχολερυθριναιμία, η χολερυθρίνη και τα φωτοπαράγωγά της, καθώς και η χρήση αμινογλυκοσιδών, οδηγούν σε αυξημένη καταστροφική επίδραση στα νεφρά (με επίκεντρο τη ζυμουρία). Αυτές οι καταστροφικές επιδράσεις αναμένονται ως αποτέλεσμα της επίδρασης κάθε παράγοντα ξεχωριστά, πιθανώς μέσω της επιρροής του στα ίδια τα κύτταρα-στόχους (οξειδωτική φωσφορυλίωση).

Η σήψη που προκαλείται από Gram-αρνητικά βακτήρια σχετίζεται με νεφρική βλάβη που προκαλείται από αμινογλυκοσίδες, ειδικά σε συνθήκες νεφρικής υποαιμάτωσης, πυρετού και ενδοτοξιναιμίας.

Διαταραχές ηλεκτρολυτών (υπερασβεστιαιμία ή μείωση καλίου και μαγνησίου) στα νεογνά μπορεί να θέτουν επιπλέον κίνδυνο για νεφροτοξικότητα που προκαλείται από αμινογλυκοσίδες. Από την άλλη πλευρά, η θεραπεία με αμινογλυκοσίδες σε πρόωρα βρέφη μπορεί να ξεκινήσει έναν φαύλο κύκλο, προκαλώντας αύξηση της απέκκρισης νατρίου και μαγνησίου.

Παραμένει ασαφές εάν η υποκείμενη νεφρική δυσλειτουργία όντως προδιαθέτει σε νεφροτοξικότητα που προκαλείται από αμινογλυκοσίδες ή απλώς διευκολύνει την ανίχνευσή της. Η παραπάνω υπόθεση δεν έχει επιβεβαιωθεί.

Φαρμακολογικοί παράγοντες κινδύνου

Η νεφροτοξικότητα που προκύπτει από τη συνδυασμένη χρήση αμινογλυκοσιδών και κεφαλοσπορινών έχει αναφερθεί ευρέως στη βιβλιογραφία, αλλά δεν έχει επιτευχθεί οριστικό συμπέρασμα.

Η χρήση της ινδομεθακίνης θα μπορούσε να αυξήσει τη νεφροτοξικότητα που προκαλείται από τις αμινογλυκοσίδες με δύο τρόπους: (1) αυξάνοντας τόσο τις μέγιστες όσο και τις κατώτερες συγκεντρώσεις αμινογλυκοσιδίων, (2) αναστέλλοντας τη σύνθεση της προσταγλανδίνης Ε2 στα ούρα και (3) αναστέλλοντας μια αγγειοδιασταλτική ουσία που φυσιολογικά παράγεται από ανάπτυξη νεφροτοξικότητας που προκαλείται από αμινογλυκοσίδες. Σε αρουραίους που έλαβαν θεραπεία με αμινογλυκοσίδες, το επίπεδο της Μ-ακετυλο-βήτα-D-γλυκόζης απαμινάσης στα ούρα ήταν αντιστρόφως ανάλογο με το επίπεδο της PGE 2 στα ούρα.

Η φουροσεμίδη, το πιο συχνά χρησιμοποιούμενο διουρητικό στη νεογνική περίοδο, ενισχύει τη νεφροτοξικότητα που προκαλείται από τις αμινογλυκοσίδες, ειδικά σε περιπτώσεις μειωμένου όγκου αίματος. Άλλες νεφροτοξίνες περιλαμβάνουν αμφοτερικίνη και ραδιοσκιαγραφικούς παράγοντες. Και οι δύο ομάδες θα πρέπει να αποφεύγονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αμινογλυκοσίδες.

Κατά τη συζήτηση αυτού του θέματος, πρέπει πρώτα να ληφθεί υπόψη η βάση για τη χρήση των αμινογλυκοσιδών. Για παράδειγμα, το χαμηλό νεφροτοξικό δυναμικό των κεφαλοσπορινών τρίτης γενιάς και της αζτρεονάμης είναι ένα σημαντικό επιχείρημα για την ευρύτερη χρήση αυτών των φαρμάκων από, για παράδειγμα, τις αμινογλυκοσίδες στα περισσότερα παιδιά με σοβαρές λοιμώξεις. Ειδικότερα, η χρήση αμινογλυκοσιδών θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με δυνητικό κίνδυνο ανάπτυξης παραγόντων όπως η υποογκαιμία, η μειωμένη νεφρική αιμάτωση ή η μειωμένη νεφρική λειτουργία. Από πρακτική άποψη, η παρουσία υψηλής απέκκρισης στα ούρα της N-ακετυλο-βήτα-D-γλυκόζης απαμινάσης πριν από τη θεραπεία (μεγαλύτερη από 99°: >2 U/ημέρα τις πρώτες 2 εβδομάδες ζωής) μπορεί να υποδηλώνει την ανάγκη για εναλλακτική αντιβιοτική θεραπεία για την εμπειρική αντιμετώπιση της λοίμωξης. Ομοίως, η αξιοσημείωτη αύξηση της N-ακετυλο-βήτα-D-γλυκόζης απαμινάσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας υποδηλώνει ότι η θεραπεία με αμινογλυκοσίδες πρέπει να συνεχίζεται με προσοχή.

Εάν έχει ληφθεί απόφαση για θεραπεία με αμινογλυκοσίδες, τότε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται λιγότερο νεφροτοξικές ουσίες (νετιλμικίνη, αμικασίνη).

Σε κάθε περίπτωση, η εμπειρική αρχική δόση θα πρέπει να είναι η εξής: 2,5 mg/kg κάθε 12 ώρες για γενταμυκίνη, τομπραμυκίνη και νετιλμικίνη στη 1 εβδομάδα ζωής, στη συνέχεια κάθε 8 ώρες ή κάθε 18 ώρες για βρέφη πολύ χαμηλού βάρους κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα ζωής και 7,5 mg/kg κάθε 12 ώρες όταν χρησιμοποιείται αμικαδίνη στη 1 εβδομάδα ζωής (ή σε πολύ χαμηλό βάρος γέννησης), στη συνέχεια 7,5 έως 10 mg/kg κάθε 8 έως 12 ώρες στη συνέχεια.

Η παρακολούθηση του θεραπευτικού φαρμάκου είναι απαραίτητη: οι μέγιστες και ελάχιστες συγκεντρώσεις θα πρέπει να μετρώνται μετά την 5η δόση αμινογλυκοσίδης εάν το φάρμακο χρησιμοποιείται δύο φορές την ημέρα.

Κάθε δεύτερη ημέρα θεραπείας, ο προσδιορισμός των επιπέδων κρεατινίνης και ηλεκτρολυτών πλάσματος είναι υποχρεωτικός και οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές πρέπει να διορθώνονται. Εάν τα επίπεδα κρεατινίνης πλάσματος αυξηθούν σε >44,2 mmol/L (0,5 mg/dL), η θεραπεία με αμινογλυκοσίδες θα πρέπει να διακόπτεται, ακόμη και αν η συγκέντρωση είναι υποτοξική και δεν έχει βρεθεί άλλη πηγή νεφρικής βλάβης. Εάν έχει επιτευχθεί τοξική υπολειμματική συγκέντρωση, είναι απαραίτητο να προσαρμόσετε τη δόση ή/και το δοσολογικό διάστημα.

Γλυκοπεπτίδια

Η χρήση γλυκοπεπτιδίων, ιδιαίτερα βανκομυκίνης, στα νεογνά είναι πλέον πολύ διαδεδομένη. Στην πραγματικότητα, η βανκομυκίνη είναι επί του παρόντος το αντιβακτηριακό φάρμακο εκλογής για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων από σταφυλόκοκκο. Επιπλέον, ο συνδυασμός βανκομυκίνης και κεφταζιδίμης μπορεί να συνιστάται για την εμπειρική θεραπεία της νεογνικής σήψης όψιμης έναρξης, ειδικά σε μονάδες εντατικής θεραπείας νεογνών όπου υπάρχει σημαντική αντίσταση στη μεθικιλλίνη των αρνητικών στην κοαγουλάση σταφυλόκοκκων. Σε ορισμένες μονάδες εντατικής θεραπείας νεογνών, η αντίσταση στη μεθικιλλίνη μπορεί να φτάσει το 70%. Ωστόσο, η χρήση βανκομυκίνης πολύ συχνά συνοδεύεται από την εμφάνιση αναφυλακτοειδών αντιδράσεων και τοξική επίδραση στο όργανο της ακοής και στα νεφρά. Η χρήση της τεϊκοπλανίνης συνεπάγεται πλεονεκτήματα στο θεραπευτικό σχήμα και σχετίζεται με λιγότερες παρενέργειες.

Βανκομυκίνη.Επί του παρόντος, δεν υπάρχει πλήρης κατανόηση του μηχανισμού της νεφροτοξικότητας της βανκομυκίνης. Ωστόσο, ένας μεγάλος αριθμός πειραματικών και κλινικών μελετών έχουν φωτίσει ορισμένες πτυχές αυτού του προβλήματος:

Η συσσώρευση βανκομυκίνης στα λυσοσώματα των εγγύς σωληναριακών κυττάρων δεν είναι παρόμοια με αυτή των αμινογλυκοσιδών.

Οι αμινογλυκοσίδες σχετίζονται με υψηλότερη συχνότητα νεφροτοξικότητας από τα γλυκοπεπτίδια. Η τομπραμυκίνη βρέθηκε να είναι σημαντικά πιο τοξική από τη βανκομυκίνη και η χρήση συνδυασμού δύο φαρμάκων βρέθηκε πολύ πιο τοξική από τη χρήση ενός μόνο φαρμάκου. Τα ίδια αποτελέσματα λήφθηκαν για τη βανκομυκίνη και τη γενταμυκίνη.

Η τοξικότητα, η οποία εμφανίζεται κάποιο χρονικό διάστημα μετά τη χορήγηση της βανκομυκίνης, αξιολογείται από την κατάσταση του ορίου της βούρτσας και τα λυσοσωμικά ένζυμα. Επιπλέον, οι πρωινές δόσεις του φαρμάκου συνδέονται με λιγότερες παρενέργειες από τις βραδινές δόσεις.

Από φαρμακοδυναμική άποψη, η νεφροτοξικότητα της βανκομυκίνης σχετίζεται με τη συνδυασμένη επίδραση μιας μεγάλης περιοχής κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου και τη διάρκεια της θεραπείας.

Στις περισσότερες περιπτώσεις, η νεφροτοξικότητα που σχετίζεται με τη βανκομυκίνη είναι αναστρέψιμη ακόμη και μετά τη χορήγηση μεγάλων δόσεων του φαρμάκου.

Ο κύριος μηχανισμός της νεφροτοξικότητας της βανκομυκίνης περιλαμβάνει δύο διακριτές διεργασίες: (1) εξαρτώμενη από την ενέργεια σωληναριακή μεταφορά γλυκοπεπτιδίων από το αίμα σε σωληνοειδή κύτταρα κατά μήκος της βασεοπλάγιας μεμβράνης, όπως συμβαίνει με τον κορεσμό ορισμένων αμινογλυκοσιδών από αυτή τη μεταφορά, η οποία συμβαίνει σε μια ορισμένη συγκέντρωση ; (2) σωληναριακή επαναρρόφηση, αν και πιθανότατα εμπλέκεται αυτός ο μηχανισμός. Ωστόσο, δεν φαίνεται να σχετίζεται τόσο έντονα με την εμφάνιση νεφροτοξικότητας.

Τα αποτελέσματα κλινικών μελετών που δημοσιεύθηκαν για τη νεφροτοξικότητα της βανκομυκίνης είναι αντικρουόμενα. Στην πραγματικότητα, τα αποτελέσματα αυτών των μελετών ποικίλλουν σημαντικά ανάλογα με τους ακόλουθους παράγοντες: περίοδος παρακολούθησης, πληθυσμός υπό θεραπεία, δοσολογικό σχήμα που χρησιμοποιείται, διάρκεια θεραπείας, ορισμός νεφροτοξικότητας, ευαισθησία των μεθόδων που χρησιμοποιούνται για τον προσδιορισμό της νεφρικής βλάβης, τύπος λοίμωξης που αντιμετωπίζεται, και παρουσία συνοδών ασθενειών ή/και φαρμάκων.

Η νεφροτοξικότητα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βανκομυκίνη αξιολογείται ως μέτρια και εμφανίζεται σε λιγότερο από το 5% των ασθενών σε όλες τις ηλικιακές ομάδες. Ωστόσο, ορισμένες μελέτες υποδηλώνουν υψηλότερη επίπτωση όταν συγχορηγείται με αμινογλυκοσίδες. Όσο πιο καθαρό είναι το φάρμακο, τόσο λιγότερο συχνά εμφανίζονται παρενέργειες. Η συχνότητα εμφάνισης σπειραματικής τοξικότητας σε 460 ενήλικες ασθενείς που έλαβαν βανκομυκίνη ως θεραπεία με ένα μόνο παράγοντα ήταν 8,2%. Αντίθετα, οι τιμές των βιοδεικτών των ούρων παρέμειναν σταθερές σε υγιείς εθελοντές που έλαβαν θεραπεία με βανκομυκίνη για 3 ημέρες.

Αν και το θέμα είναι αμφιλεγόμενο, οι νεογνοί νεφροί είναι γενικά λιγότερο ευαίσθητοι στην τοξικότητα της βανκομυκίνης από τους νεφρούς ενηλίκων, όπως υποστηρίζεται από μεγάλο αριθμό πειραματικών παρατηρήσεων. Η ανωριμότητα των εγγύς σωληναριακών κυττάρων μπορεί να καθορίσει χαμηλότερη πρόσληψη βανκομυκίνης σε σύγκριση με άλλες παιδιατρικές ηλικίες. Η συχνότητα νεφροτοξικότητας ήταν 11% σε παιδιά που έλαβαν μόνο βανκομυκίνη. Μια άλλη μελέτη διαπίστωσε ότι η βανκομυκίνη ήταν καλά ανεκτή χωρίς ανωμαλίες στις δοκιμασίες νεφρικής λειτουργίας σε νεογνά και μικρά παιδιά που έλαβαν θεραπεία με βανκομυκίνη. Ωστόσο, τα επίπεδα BUN και κρεατινίνης ορού θα πρέπει να μετρώνται 2 ή 3 φορές την εβδομάδα, ή εβδομαδιαία, σε νεογνά που λαμβάνουν θεραπεία με βανκομυκίνη.

Παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με τη βανκομυκίνη.Υπάρχει ακόμη διαμάχη σχετικά με την ανάγκη για θεραπευτική παρακολούθηση της βανκομυκίνης. Ενώ η φαρμακοκινητική της βανκομυκίνης στα νεογνά ποικίλλει σε μεγάλο βαθμό, συνιστάται η παρακολούθηση των θεραπευτικών φαρμάκων για τη διατήρηση επαρκών συγκεντρώσεων και την αποφυγή ανεπιθύμητων ενεργειών. Η κατάσταση παραμένει ασαφής επειδή σε διαφορετικές μελέτες ο χρόνος δειγματοληψίας μετά την έγχυση ποικίλλει από 15 λεπτά έως 3 ώρες ή περισσότερο. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα πρέπει να μετρώνται 30 λεπτά πριν και 30 λεπτά μετά την έγχυση, ιδιαίτερα μετά την τρίτη δόση βανκομυκίνης. Επίσης, δεν υπάρχει συναίνεση σχετικά με το πόσο συχνά θα πρέπει να επαναλαμβάνονται τέτοιοι ορισμοί: αυτό εξαρτάται από την παρουσία διαφόρων παραγόντων κινδύνου.

Υψηλές υπολειμματικές τιμές.Υπολειμματικές συγκεντρώσεις βανκομυκίνης μεγαλύτερες από 10 mg/L σχετίζονται με 7,9 φορές αύξηση του κινδύνου νεφροτοξικότητας. Επιπλέον, οι υψηλές υπολειμματικές συγκεντρώσεις φαρμάκου μπορεί να υποδηλώνουν μη φυσιολογικό φαρμακοδυναμικό προφίλ με αυξημένο κίνδυνο τόσο νεφροτοξικότητας όσο και ωτοτοξικότητας. Εάν η θεραπευτική παρακολούθηση του φαρμάκου δεν αποτελεί μέρος της πρακτικής, η προτεινόμενη δόση θα πρέπει να υπολογίζεται στη 1 εβδομάδα ζωής με βάση την ηλικία κύησης και την κατάσταση της νεφρικής λειτουργίας μετά από 1 εβδομάδα ζωής. Ο πίνακας παρέχει οδηγίες για τη δοσολογία της βανκομυκίνης.

Το 78% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία σύμφωνα με αυτές τις κατευθυντήριες οδηγίες είχαν βέλτιστες συγκεντρώσεις βανκομυκίνης τόσο στο μέγιστο όσο και στο κατώτερο επίπεδο. Η χορήγηση του φαρμάκου με συνεχή έγχυση αξιολογείται επίσης ως καλά ανεκτή από τους νεφρούς.

Υψηλές υπολειμματικές συγκεντρώσεις.Δεν υπάρχουν τεκμηριωμένες ενδείξεις ότι παροδικές υψηλές υπολειμματικές συγκεντρώσεις (>40 mg/l) σχετίζονται με τοξικότητα. Ως εκ τούτου, ορισμένοι συγγραφείς πιστεύουν ότι η συνεχής παρακολούθηση του φαρμάκου μπορεί να διασφαλίσει ότι όλες οι απαραίτητες πληροφορίες είναι διαθέσιμες.

Παρατεταμένη θεραπεία.Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για περισσότερες από 3 εβδομάδες και επομένως έλαβαν μεγαλύτερη συνολική δόση διέτρεχαν μεγαλύτερο κίνδυνο να αναπτύξουν νεφροτοξικότητα. Στη νεογνική περίοδο, η θεραπεία εξαιρετικά σπάνια παρατείνεται για περισσότερο από 2 εβδομάδες.

Τραπέζι

Δοσολογία βανκομυκίνης σε νεογνά

Παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με συννοσηρότητεςΈνα υψηλό αρχικό επίπεδο κρεατινίνης ορού και η παρουσία ηπατικής νόσου, ουδετεροπενίας και περιτονίτιδας θεωρούνται σημαντικοί παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη νεφροτοξικότητας.

Φαρμακολογικοί παράγοντες κινδύνου.Όταν η βανκομυκίνη συνδυάζεται με άλλα νεφροτοξικά φάρμακα όπως αμινογλυκοσίδες, αμφοτερικίνη ή φουροσεμίδη, ο κίνδυνος νεφροτοξικότητας μπορεί να είναι πολύ υψηλός, με επίπτωση έως και 43%. Πιστεύεται ότι ο συνδυασμός μιας αμινογλυκοσίδης με βανκομυκίνη αυξάνει τον κίνδυνο νεφροτοξικότητας κατά 7 φορές. σε παιδιατρικούς ασθενείς, η συχνότητα νεφροτοξικότητας ήταν 22%. Αντίθετα, η προσεκτική θεραπευτική παρακολούθηση τόσο του γλυκοπεπτιδίου όσο και της αμινογλυκοσίδης ελαχιστοποίησε τη νεφροτοξικότητα σε 60 παιδιά και 30 νεογνά. Επιπλέον, η βανκομυκίνη δεν βρέθηκε να ενισχύει τη σωληναριακή νεφροτοξικότητα που προκαλείται από την αμικακίνη σε παιδιά με λευχαιμία, πυρετό και ουδετεροπενία. Ωστόσο, ο συνδυασμός αμινογλυκοσίδης και βανκομυκίνης θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή έναντι του εναλλακτικού συνδυασμού όταν η θεραπευτική παρακολούθηση και των δύο φαρμάκων δεν είναι εφικτή και σε νεογνά πολύ χαμηλού βάρους γέννησης.

Η χρήση ινδομεθακίνης σε συνδυασμό με βανκομυκίνη συσχετίστηκε με διπλάσια αύξηση του χρόνου ημιζωής του γλυκοπεπτιδίου. Παρόμοια αποτελέσματα έχουν περιγραφεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βανκομυκίνη και εξωσωματική οξυγόνωση μεμβράνης.

Teicoplanin.Σε μια μετα-ανάλυση 11 συγκριτικών μελετών σε ενήλικες, η συνολική συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν σημαντικά χαμηλότερη σε εκείνους τους ασθενείς που έλαβαν τεϊκοπλανίνη αντί βανκομυκίνη (14 έναντι 22%). Επιπλέον, η νεφροτοξικότητα με την τεϊκοπλανίνη εμφανίστηκε λιγότερο συχνά (4,8%) όταν το φάρμακο χορηγήθηκε σε συνδυασμό με μια αμινογλυκοσίδη παρά όταν η βανκομυκίνη συνδυάστηκε με μια αμινογλυκοσίδη (10,7%).

Σε μια μεγάλη πληθυσμιακή μελέτη με 3377 νοσηλευόμενους ενήλικες που έλαβαν θεραπεία με τεϊκοπλανίνη, η συχνότητα νεφροτοξικότητας (στην περίπτωση αυτή προσδιορίστηκε από μια παροδική αύξηση της κρεατινίνης ορού) ήταν 0,6%. Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η συχνότητα νεφροτοξικότητας ήταν παρόμοια ή χαμηλότερη.

Τα αποτελέσματα και οι ανασκοπήσεις 7 μελετών έχουν δημοσιευθεί για αυτό το θέμα σε νεογνά και κανένας από τους 187 συμμετέχοντες στη μελέτη που έλαβαν τεϊκοπλανίνη δεν παρουσίασε παροδική αύξηση στα επίπεδα κρεατινίνης ορού. Οι συμμετέχοντες στη μελέτη έλαβαν δόση 8-10 mg/kg μετά από ένα σχήμα φόρτωσης 15-20 mg/kg/ημέρα. Στην ίδια ομάδα ασθενών, δύο μελέτες συνέκριναν τη συχνότητα νεφροτοξικότητας με τη βανκομυκίνη και την τεϊκοπλανίνη. Στην πρώτη μελέτη, η οποία περιελάμβανε 63 ουδετεροπενικά παιδιά, δεν υπήρξε αύξηση της κρεατινίνης ορού στο 11,4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με βανκομυκίνη και στο 3,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τεϊκοπλανίνη, αντίστοιχα. Μια δεύτερη μελέτη 36 πολύ χαμηλού βάρους γέννησης βρεφών (21 έλαβαν θεραπεία με τεϊκοπλανίνη, 15 με βανκομυκίνη) ανέφερε σημαντική διαφορά μεταξύ των μέσων επιπέδων κρεατινίνης ορού στις ομάδες τεϊκοπλανίνης και βανκομυκίνης (60,5 και 84,4 cmol/L, αντίστοιχα). Ωστόσο, και οι δύο τιμές ήταν εντός του φυσιολογικού εύρους.

Έχει αποδειχθεί καλή συνολική και νεφρική ασφάλεια για την τεϊκοπλανίνη σε πρόωρα νεογνά με σταφυλοκοκκική σήψη όψιμης έναρξης και όταν το φάρμακο χρησιμοποιήθηκε για προφύλαξη σε νεογνά πολύ χαμηλού βάρους γέννησης. Η τεϊκοπλανίνη έχει αποδειχθεί ότι είναι καλά ανεκτή από τα νεφρά ακόμη και όταν η δόση υπερβαίνεται στα νεογνά. Οι τιμές κρεατινίνης ορού, κυστατίνης C, BUN και βιοδεικτών ούρων παρέμειναν σταθερά εντός των φυσιολογικών ορίων.

Κεφαλοσπορίνες

Οι κεφαλοσπορίνες και άλλα αντιβιοτικά τρίτης γενιάς χρησιμοποιούνται πολύ συχνά στην επείγουσα περίθαλψη στη νεογνολογία. Η χαμηλή νεφροτοξικότητα είναι το κύριο επιχείρημα για τη συχνότερη χρήση τους, αντί των αμινογλυκοσιδών, σε παιδιά με σοβαρές μολυσματικές ασθένειες. Ο συνδυασμός αμπικιλλίνης + κεφοταξίμης χρησιμοποιείται ως υποκατάστατο της αμπικιλλίνης + γενταμικίνης ως θεραπεία εκλογής για τη νεογνική σήψη και τη μηνιγγίτιδα, ειδικά όταν δεν είναι δυνατή η παρακολούθηση των θεραπευτικών φαρμάκων.

Η νεφροτοξικότητα των κεφαλοσπορινών, η οποία έχει μελετηθεί εκτενώς, εξαρτάται κυρίως από δύο παράγοντες:

1) ενδοφλοιώδης συγκέντρωση του φαρμάκου και

2) εσωτερική επανενεργοποίηση του φαρμάκου.

Ενδοκοριακή συγκέντρωση.Η σημασία της μεταφοράς οργανικών οξέων είναι απολύτως επιβεβαιωμένη. Στην πραγματικότητα, η νεφροτοξικότητα που προκαλείται από κεφαλοσπορίνες (κυρίως (3-λακτάμες)) περιορίζεται σε συστατικά που μεταφέρονται εκτός αυτού του συστήματος.Επιπλέον, η πρόληψη της νεφροτοξικότητας είναι δυνατή με την αναστολή ή την καταστολή αυτής της μεταφοράς.Τελικά, η αύξηση της ενδοκυτταρικής πρόσληψης των κεφαλοσπορινών αυξάνει την τοξικότητα.

Εσωτερική αντιδραστικότητα.Η εγγενής αντιδραστικότητα των κεφαλοσπορινών χωρίζεται σε τρία επίπεδα με βάση την πιθανή αρνητική αλληλεπίδρασή τους με κυτταρικούς στόχους: υπεροξείδωση λιπιδίων, ακετυλίωση και αδρανοποίηση κυτταρικών πρωτεϊνών και ανταγωνιστική αναστολή της μιτοχονδριακής αναπνοής. Η υπεροξείδωση των λιπιδίων παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της βλάβης που προκαλείται από την κεφαλοριδίνη. Η ανταγωνιστική αναστολή της μιτοχονδριακής αναπνοής μπορεί να είναι μια κοινή παθολογική οδός στην επέκταση της βλάβης στην περίπτωση συνδυαστικής θεραπείας με αμινογλυκοσίδες και κεφαλοσπορίνες. Η κεφαλοριδίνη και η κεφαλογλυκίνη σε θεραπευτικές δόσεις είναι οι μόνες κεφαλοσπορίνες που μπορούν να προκαλέσουν βλάβη στο σώμα ενός παιδιού σε επίπεδο μιτοχονδριακής καταστροφής.

Κατά φθίνουσα σειρά νεφροτοξικότητας για τις κεφαλοσπορίνες, η κατανομή έχει ως εξής: κεφαλογλυκίνη > κεφαλοριδίνη > κεφακλόρη > κεφαζολίνη > κεφαλοθίνη > κεφαλεξίνη > κεφταζιδίμη. Η κεφαλεξίνη και η κεφταζιδίμη σχετίζονται με πολύ μικρή νεφροτοξικότητα σε σύγκριση με άλλους παράγοντες. Η κεφταζιδίμη θεωρείται ελάχιστα τοξική για την πρόκληση νεφρικής βλάβης όταν χορηγείται επαρκώς.

Κεφαλοσπορίνες τρίτης γενιάς.Η παρουσία στοχευμένης νεφρολογικής τοξικότητας (ανάλογα με μια αξιοσημείωτη αύξηση των επιπέδων κρεατινίνης στο αίμα) που σχετίζεται με τη χρήση κεφαλοσπορινών τρίτης γενιάς παρατηρήθηκε σε λιγότερο από 2% των παρατηρηθέντων ασθενών, με εξαίρεση την κεφαλοπεραζόνη, στην οποία ο αριθμός αυτός ήταν 5 %.

Κατά τη μέτρηση των επιπέδων κρεατινίνης στο αίμα, οι κεφαλοσπορίνες μπορούν να αλλάξουν την πορεία της αντίδρασης Jaffe, η οποία χρησιμοποιείται συνήθως σε εργαστηριακές εξετάσεις των επιπέδων κρεατινίνης στο αίμα και στα ούρα.

Κεφαλοταξίμη.Είναι ασυνήθιστο η κεφαλοταξίμη να προκαλεί σημαντική νεφρική βλάβη. Δεν καταδεικνύει την αύξηση των επιπέδων στα ούρα των ενζύμων αλανινο αμινοπεπτιδάση και Ν-ακετυλο-βήτα-D-γλυκοζαμινιδάση που προκαλούνται συνήθως από αμινογλυκοσίδες και φουροσεμίδη.

Παρόμοια αποτελέσματα βρίσκονται με τα επίπεδα των ενζύμων στα ούρα σε ασθενείς με σοβαρές λοιμώξεις ή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε πολύπλοκη χειρουργική επέμβαση. Η κεφαλοταξίμη χρησιμοποιείται ενεργά στην παιδιατρική και είναι καλά ανεκτή από νεογέννητους ασθενείς, ακόμη και αν συνταγογραφείται με netilmicin.

Ένα άλλο ενδιαφέρον χαρακτηριστικό της κεφαλοταξίμης είναι η χαμηλή περιεκτικότητά της σε νάτριο (περίπου 20 και 25% νάτριο σε κεφαζιδίμη και κεφτριαξόνη, αντίστοιχα), η οποία είναι βέλτιστη για ασθενείς με υπερνατριαιμία ή/και υψηλή περιεκτικότητα σε υγρά.

Κεφτριαξόνη.Η νεφρική ανοχή στην κεφτριαξόνη βρέθηκε τόσο σε όλα τα παιδιά (μεταβολές στα επίπεδα κρεατινίνης αίματος παρατηρήθηκαν μόνο σε 3 από τους 4743 ασθενείς που έλαβαν κεφτριαξόνη) όσο και σε νεογνά, ακόμη και σε συνδυασμό με γενταμυκίνη. Η κεφτριαξόνη είναι ελκυστική επειδή συνταγογραφείται μία φορά την ημέρα. Επιπλέον, μπορεί να συνταγογραφηθεί σε νεογνά, ειδικά κατά την 1η εβδομάδα της ζωής ή/και σε νεογνά με χαμηλό βάρος γέννησης για δύο λόγους:

με την απελευθέρωση χολερυθρίνης και λευκωματίνης με διάρροια, που παρατηρήθηκε στο 24 - 40% των παιδιών που έλαβαν θεραπεία. Είναι επίσης απαραίτητο να θυμόμαστε ότι η περιεκτικότητα σε νάτριο στο φάρμακο είναι 3,2 mmol. Η δόση της ιμιπενέμης για νεογνά είναι 20 mg/kg κάθε 12 ώρες.

Η μεροπενέμη είχε χαμηλότερη πιθανότητα επιληπτογόνου δράσης και νεφροτοξικότητας σε όλες τις ηλικίες. Ωστόσο, αυτά τα δεδομένα απαιτούν περαιτέρω επιβεβαίωση.

Μονοβακτάμες

Το αζτρεονάμ είναι το πρώτο της κατηγορίας μονοβακτάμης. Δεν καταδείχθηκαν στοιχεία νεφροτοξικότητας για αυτό το φάρμακο σε ενήλικες (2388 ασθενείς) ή σε παιδιά (665 ασθενείς). Σε 5 διεθνείς μελέτες σε 283 νεογνά που έλαβαν θεραπεία, τα επίπεδα κρεατινίνης ορού αυξήθηκαν μόνο σε δύο περιπτώσεις (0,7%) και οι τιμές της ζυμουρίας παρέμειναν εντός φυσιολογικών ορίων ακόμη και σε βρέφη με χαμηλό βάρος γέννησης. Έτσι, η αζτρεονάμη είναι μια λογική εναλλακτική λύση στη θεραπεία με αμινογλυκοσίδες σε νεογνά με Gram-αρνητικές λοιμώξεις για την αποφυγή νεφροτοξικότητας και ωτοτοξικότητας ή όταν δεν είναι δυνατή η φαρμακευτική παρακολούθηση των αμινογλυκοσιδών. Στη 1 εβδομάδα ζωής, το ακόλουθο δοσολογικό σχήμα είναι πιο κατάλληλο: 30 mg/kg κάθε 12 ώρες και στη συνέχεια η ίδια δόση χορηγείται κάθε 8 ώρες.

συμπεράσματα

Τα αντιβακτηριακά είναι η κύρια αιτία νεφρικής νόσου που προκαλείται από φάρμακα σε όλες τις ηλικιακές ομάδες. Η εμφάνιση της βλάβης συμβαίνει μέσω δύο μηχανισμών, δηλαδή της τοξικής και της ανοσολογικής βλάβης. Όταν συζητείται η νεφροτοξικότητα στα νεογνά, το κύριο μέλημα είναι ο τοξικός τραυματισμός. Η νεφροτοξικότητα είναι γενικά αναστρέψιμη όταν διακόπτεται η θεραπεία. Ωστόσο, μπορεί να εμφανιστεί οξεία νεφρική ανεπάρκεια και ο ρόλος των φαρμάκων στην πρόκληση νεφρικής βλάβης αυξάνεται, ιδιαίτερα σε νεογνά στη μονάδα εντατικής θεραπείας. Η πρόληψη της εμφάνισης τραυματισμών θα μειώσει τη θνησιμότητα και θα μειώσει τη διάρκεια και το κόστος της παραμονής στο νοσοκομείο.
Στα νεογνά, ιδιαίτερα στα νεογνά με πολύ χαμηλό βάρος γέννησης, η ευαισθησία στα αντιβιοτικά μπορεί να είναι ευρέως διαδεδομένη. Οι αμινογλυκοσίδες (σε συνδυασμό με αμπικιλλίνη) και η βανκομυκίνη (σε συνδυασμό με κεφταζιδίμη) προσφέρονται ευρέως ως εμπειρική θεραπεία για πρώιμες και όψιμες λοιμώξεις στα νεογνά.
Οι αμινογλυκοσίδες είναι τα πιο νεφροτοξικά αντιβιοτικά και η βανκομυκίνη μπορεί να σχετίζεται με σημαντική νεφρική τοξικότητα. Τα παραπάνω ισχύουν εν μέρει σε ασθενείς υψηλού κινδύνου. Άλλα αντιβιοτικά, όπως οι πενικιλίνες, οι κεφαλοσπορίνες και οι μονοβακτάμες, είναι λιγότερο νεφροτοξικά.

Οι τρόποι πρόληψης της εμφάνισης νεφροτοξικότητας είναι οι ακόλουθοι.

Ελαχιστοποιήστε τη χρήση αποδεδειγμένων νεφροτοξινών. Οι κεφαλοσπορίνες τρίτης γενιάς (όπως η κεφοταξίμη) ή οι μονοβακτάμες (όπως η αζτρεονάμη) μπορούν να χρησιμοποιηθούν αντί για αμινογλυκοσίδες για την εμπειρική θεραπεία πρώιμης έναρξης λοιμώξεων σε ασθενείς υψηλού κινδύνου ή όταν δεν είναι δυνατή η φαρμακευτική παρακολούθηση με αμινογλυκοσίδες. Σε τέτοιες περιπτώσεις, η τεϊκοπλανίνη μπορεί να είναι μια εναλλακτική λύση στη βανκομυκίνη στη θεραπεία λοιμώξεων όψιμης έναρξης.
Η ελαχιστοποίηση του νεφροτοξικού δυναμικού των αντιβιοτικών μπορεί να επιτευχθεί με τη σωστή συνταγογράφηση: συγκεκριμένα, παρακολούθηση του θεραπευτικού φαρμάκου και διατήρηση των υπολειμματικών συγκεντρώσεων εντός φυσιολογικών ορίων, αποφυγή περιττής διάρκειας θεραπείας και, εάν είναι δυνατόν, ταυτόχρονη χορήγηση νεφροτοξινών.
Έγκαιρη ανίχνευση νεφροτοξικότητας, ιδιαίτερα οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, ακολουθούμενη από έγκαιρη απόσυρση του επιθετικού παράγοντα. Η αυξημένη απέκκριση στα ούρα χαμηλού μοριακού βάρους πρωτεϊνών και ενζύμων μπορεί να προηγείται των αυξήσεων των επιπέδων κρεατινίνης ορού. Συγκεκριμένα, μια ταχεία και αξιοσημείωτη αύξηση (>99° εκατοστημόριο) της Ν-ακετυλο-βήτα-D-γλυκοζαμινιδάσης των ούρων μπορεί να υποδηλώνει την ανάγκη για επαναξιολόγηση ή ακόμη και τη διακοπή της θεραπείας.

Έτσι, δεδομένης της ακραίας χρήσης αντιβιοτικών στη νεογνολογία και του πλήθους πιθανών νεφροτοξικών παραγόντων για τα νεογνά, η γνώση των σημείων που καλύπτονται σε αυτό το άρθρο είναι ιδιαίτερα σημαντική για την πρόληψη των ιατρογενών επιδράσεων.

Αφηρημένη

Τα αντιβακτηριακά φάρμακα είναι μια κοινή αιτία νεφροτοξικότητας που προκαλείται από φάρμακα. Τα κυρίως νεφροτοξικά αντιβιοτικά είναι οι αμινογλυκοσίδες και η βανκομυκίνη. Τα υπόλοιπα αντιβακτηριακά φάρμακα, όπως οι β-λακτάμες, είναι λιγότερο τοξικά για τα νεφρά. Υπάρχουν διάφοροι τρόποι για να ξεπεραστεί η νεφροτοξικότητα που προκαλείται από φάρμακα:

1. Ελαχιστοποίηση της χρήσης φαρμάκων με βεβαίως αποδεδειγμένες ναφροτοξικές ιδιότητες.

2. Η ορθολογική χρήση αντιβακτηριακών φαρμάκων θα μπορούσε να ελαχιστοποιήσει την πιθανή βλάβη των νεφρών.

3. Η αποκάλυψη της νεφροτοξικότητας στα αρχικά στάδια της θεραπείας, η ιδιαίτερη οξεία νεφρική ανεπάρκεια επιτρέπει τον τερματισμό του πραγματικού θεραπευτικού σχήματος.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

Joannides R., Dhib M., Filllastre J.P.Νεφροπάθειες που προκαλούνται από φάρμακα. Rev Prat 1992; (17):2210-6.
Khoory B.J., Fanos V., Dall"Agnola A., et al.Αμινογλυκοσίδες, παράγοντες κινδύνου και νεογνικό νεφρό. Med Surg Ped 1996; 18: 495-9.
3. Pospishil Y.0., Antonovich M.A.Νεφροπάθεια που σχετίζεται με αντιβιοτικά. Pol J Pathol 1996; 47 (1):13-7.
4. Fanos V., Benini D., Vinco S., et al.Γλυκοπεπτίδια και νεογνικό νεφρό. Med Surg Ped 1997; 19:259-62.
5. Fanos V., Cataldi L.Νεφροτοξικότητα που προκαλείται από αμινογλυκοσίδες στο νεογνό. Στο: Cataldu L, Fanos V, Simeoni U, συντάκτες. Νεφρολογία νεογνών σε εξέλιξη. Λέτσε: Αγορά, 1996; 1 S2-81.
6. Montini G., Barbieri P., Zaramella P., et al.Επιδημιολογία οξείας νεφρικής ανεπάρκειας στη νεογνική περίοδο. Ital J Pediatr 1995: 129-40.
Simeoni V., Matis J., MesserJ.Κλινικές επιπτώσεις της νεφρικής ανωριμότητας σε μικροσκοπικά, πρόωρα βρέφη. Στο: Cataldi VL, Fanos V, Simeoni U, συντάκτες. Νεφρολογία νεογνών σε εξέλιξη. Λέτσε: Αγορά,1996:129-40.
8. Verlato G., Fanos V., Tato I., et al.Θνησιμότητα από νεφρικές παθήσεις στον ιταλικό πληθυσμό ηλικίας άνω των 20 ετών την περίοδο 1979-99. Med Surg Ped 1997; 19 (5); 365-8.
Sereni F., Assael B.M., Mely M.L.Ναρκωτικά, νεφρός, ανάπτυξη. UP 1998; 14: 463-73.
10. Plebani Μ., Mussap Μ., Bertelli L., et al.Εκτίμηση των επιπέδων της κυστατίνης C στον ορό σε υγιείς έγκυες γυναίκες και στα νεογνά τους αντίστοιχα Med Surg Ped 1997; 19 (5): 325-30.
11. Mussap M., Plebani M., Fanos V., et al.Κυστατίνη C ορού σε υγιή τελειόμηνα νεογνά: προκαταρκτικές τιμές αναφοράς για έναν πολλά υποσχόμενο ενδογενή δείκτη του ρυθμού σπειραματικής διήθησης. Prenat Neonat Med 1997; 2: 338-42.
Φάνος Β., Παδοβάνη Ε.Μ.Σημασία της αξιολόγησης των ουρικών ενζύμων και των μικροσφαιρινών στη νεογνική περίοδο UP 1995; 6: 775-83.
Weber M.H., Verwiebe R.Μικροσφαιρίνη άλφα 1 (πρωτεΐνη HC): χαρακτηριστικά ενός πολλά υποσχόμενου δείκτη εγγύς σωληναριακής δυσλειτουργίας. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1992; 30: 683-91.
Νεογνική σωληναριακή πρωτεϊνουρία: τιμές κανονικότητας της άλφα-1 μικροσφαιρίνης ούρων. I J P 1992; 3 (18): 323-5.
Tsukahara Η., Huraoka Μ., Kuriyami Μ., et αϊ.Μικροσφαιρίνη ούρων Άλφα 1 ως δείκτης εγγύς σωληναριακής λειτουργίας στην πρώιμη βρεφική ηλικία. Pediatr Nephrol 1993; 7: 199-201.
Smith G.C., Winterborn M.H., Taylor C.M., et al.Εκτίμηση της απέκκρισης πρωτεΐνης που δεσμεύει τη ρετινόλη σε φυσιολογικά παιδιά. Pediatr Nephrol 1994; 8: 148-50.
Padovani E.M., Fanos V., Mussap M., et al.Περιεκτικότητα σε ένζυμα και σωληναριακή πρωτεΐνη στο αμνιακό υγρό. Eur J Obstet Gynecol Reprod Bio 1994; 55: 129-33.
Mussap M., Fanos V., Piccoli A., et al.Πρωτεΐνες χαμηλής μοριακής μάζας και ουρικά ένζυμα στο αμνιακό υγρό υγιούς εγκύου σε προοδευτικά στάδια κύησης. Clin Biochem 1996, 1: 1-8.
Donaldson M.D.C., Chambers R.E., Woolridge W.Σταθερότητα της άλφα-1 μικροσφαιρίνης, της βήτα-2 μικροσφαιρίνης και της πρωτεΐνης που δεσμεύει τη ρετινόλη στα ούρα. Clin Chim Acta 1992; 179; 73-8.
Gordjani N., Burghard R., Muller L., et al.Απέκκριση στα ούρα της πρωτεΐνης που δεσμεύει τη δεσαμινάση της αδενοσίνης σε νεογνά που έλαβαν τομπραμυκίνη. Pediatr Nephrol 1995; 9: 419-22.
Τιμή Γ.Ο ρόλος του NAG (N-acetyl-Beta-D-glucosaminidase) στη διάγνωση της νεφρικής νόσου συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης της νεφροτοξικότητας. Clin Nephrol 1992; 36 (1 Παράρτημα):14S-19S.
Mondorf A. W., Folkenberg F. W., Lindner A.Ανοχή νεφρών στη βανκομυκίνη: ενημέρωση σχετικά με τη χρήση γλυκοπεπτιδίων στη διαχείριση των Gram θετικών λοιμώξεων. Macclesfield: Pennine Press, 1993: 10-5.
Tairu Τ., Yoshimura Α., Lizuka Κ., et al.Επίπεδα επιδερμικού αυξητικού παράγοντα ούρων σε ασθενείς με οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Am J Kidney Dis 1993; 22 (5): 656-61.
Saez-Llorens X., McCracken G.H.Κλινική φαρμακολογία αντιβακτηριακών παραγόντων. Στο: Remington JS, Klein JO, συντάκτες. Λοιμώδης νόσος του εμβρύου, των νεογνών και των βρεφών. Φιλαδέλφεια: W.B. Saunders, 1995: 1287-336.
Mussap M., Fanos V., Ruzzante N.. et al.Ν-ακετυλο-b-D-γλυκοζαμινιδάση στα ούρα (NAG) και απέκκριση μικροσφαιρίνης άλφα 1 ως δείκτης νεφρικής σωληναριακής δυσλειτουργίας στο νεογνό. Eur J Lab Med 1997; 5 (Η): 1-4.
Borderon J.C., Longer J., Ramponi Ν., et al.Έρευνα αντιβιοτικών θεραπειών σε παιδιατρικές μονάδες εντατικής θεραπείας. Ann Pediatr 1992; 39; 27-36.
Marra F., Partovi N., Jewerson P.Χορήγηση αμινογλυκοσίδης ως εφάπαξ ημερήσια δόση: βελτίωση της τρέχουσας πρακτικής ή επανάληψη προηγούμενων σφαλμάτων; Drugs 1996; 52(Η): 344-70
Moestrup S., Cm S., Varum C., et al.Απόδειξη ότι η επιθηλιακή γλυκοπρωτεΐνη 330/μεγαλίνη μεσολαβεί στην πρόσληψη πολυβασικών φαρμάκων. J Clin Invest 1995; 96: 1404-13.
Hock R., Anderson R.J.Πρόληψη της νεφροτοξικότητας που προκαλείται από φάρμακα στη μονάδα εντατικής θεραπείας. J Crit Care 1995; 10 (Ι): 33-43.
Smaoui Η., Schaeverbeke Μ., Mallie J.P., et al.Διαπλακουντιακές επιδράσεις της γενταμυκίνης στην ενδοκυττάρωση σε εγγύς νεφρικά σωληναριακά κύτταρα αρουραίου. Pediatr Nephron 1994; 8 (4): 447-50.
Ibrahim S., Langhendries J.P., Bernard A.Απέκκριση φωσφολιπιδίων στα ούρα σε νεογνά που έλαβαν αμικασίνη. Int J Clin Pharmacol Res 1994; 14: 149-56.
Prins J.M., Buller H.R., Kuijper E.J., et al.Μία φορά έναντι τριών ημερησίως γενταμυκίνη σε ασθενείς με σοβαρή λοίμωξη. Lancet 1993; 341:335-9.
Colding Η., Brygge Κ., Brendstrup L., et al.Ενζυμουρία σε νεογνά που λαμβάνουν συνεχή ενδοφλέβια έγχυση γενταμυκίνης. APMIS 1992; 100: 119-24.
Skopnik Η., Wallraf R., Nies V., et al.Φαρμακοκινητική και αντιβακτηριακή δράση της καθημερινής γενταμυκίνης. Arch Dis Child 1992; 76: 57-61.
Sprintage J.E.Τοξικές νεφροπάθειες. Curr Opin Pediatr 1997; 9: 166-9.
Deamer R., Dial L.Η εξέλιξη της θεραπείας με αμινογλυκοσίδες: μία εφάπαξ ημερήσια δόση. Ann Fam Phys 1996; 53:1782-6.
Hatala R., Dinh R., Cook D.Μία φορά την ημέρα δόση αμινογλυκοσίδης σε ανοσοεπαρκείς ενήλικες: μια μετα-ανάλυση. Ann Intern Med 1996; 124: 717-24.
Lehly D. J., Braun Β. Ι., Tholl D. Α., et al.Μπορεί η φαρμακοκινητική δόση να μειώσει τη νεφροτοξικότητα που σχετίζεται με τη θεραπεία με αμινογλυκοσίδες; J Am Soc Nephrol 1993; 4 (Ι): 81-90.
Roberts D. S., Haycock G. B., Da/ton R. N., et al.Πρόβλεψη οξείας νεφρικής ανεπάρκειας μετά τον τοκετό ασφυξίας. Arch Dis Child 199; 65: 1021-8.
Zager R.A.Ενδοτοξαιμία, νεφρική υποαιμάτωση και πυρετός: αλληλεπιδραστικοί παράγοντες κινδύνου για αμινογλυκοσίδη και οξεία νεφρική ανεπάρκεια που σχετίζεται με σήψη. Am J Kidney Dis 1992; XX: 223-30.
Giapros V.I., Andronikou S., Cholesas V.I., et al.Νεφρική λειτουργία σε πρόωρα βρέφη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αμινογλυκοσίδες. Pediatr Nephrol 1995; 9 (2): 163-6.
Suzuki T., Togari H.Επίδραση της υποξίας στην παραγωγή νεφρικών προσταγλανδινών Ε2 σε νεογνά ανθρώπου και αρουραίων. Bio Neonate 1992; 62: 127-35.
Gouyon J.B., Guignard J.P. Rein et diuretiques. Progress Neonat 1998; 8: 224-57.
Fanos V., Khoory B.J., Benini D., et al.Αντιβιοτική νεφροπάθεια στη νεογνική ηλικία. Doctor Pediatr 1997; 12(β): 5-14.
Aujard Y.Νεογνικές λοιμώξεις - ειδική περίπτωση; Res Clin Forums 1997; 19: 67-77.
Odio S.Σήψη στα παιδιά - μια θεραπευτική προσέγγιση. Res Clin Forums 1997; 19; 31-40.
Rodvold K.A., Gentry S.A., Plank G.S., et al.Μπεϋζιανή πρόβλεψη συγκεντρώσεων βανκομυκίνης ορού σε νεογνά και βρέφη. Ther Drug Monit 1995; 17: 239-46.
Fanos V., Verlato G., Dal Moro A., et al.Απομόνωση Staphylococcus epidermidis και αντοχή στα αντιβιοτικά στη μονάδα εντατικής θεραπείας νεογνών. J Chemother 1995; 7:26-9.
Fanos V., Kacet N.. Mosconi G.Μια ανασκόπηση της τικοπλανίνης στη θεραπεία σε περίπτωση σοβαρών νεογνικών λοιμώξεων. Eur J Pediatr 1997; 156: 423-7.
Rodvold K.A., Everett J.A., Pruka R.D., et al.Φαρμακοκινητικά σχήματα και σχήματα χορήγησης βανκομυκίνης σε νεογνά, βρέφη και παιδιά. Clin Pharmacokinet 1997; 33: 32-51.
Boussemart Τ., Cardona J., Berthier Μ., et αϊ.Καρδιακή ανακοπή που σχετίζεται με τη βανκομυκίνη σε νεογνό. Arch Dis Child 1995; 73 (F Suppl.): 123S.
Beauchamp D., Gourge Ρ., Simard Μ., et al.Υποκυτταρικός εντοπισμός τομπραμυκίνης και βανκομυκίνης που χορηγούνται μόνες τους και σε συνδυασμό σε εγγύς σωληναριακά κύτταρα, Προσδιορισμένος με επισήμανση ανοσοχρυσού. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36 (10): 2204-10.
Fauconneau V., de Lemos E., Pariat S.Χρονονεφροτοξικότητα σε αρουραίο συνδυασμού βανκομυκίνης και γενταμυκίνης. Pharmacol Toxicol 1992; 71:31-6.
Chow A. W., Azar R. W. Glycopeptides and nephrotoxicity Intensive Care Med 1994; 20: 523-9.
Philips G., Golledge C.Βανκομυκίνη και τεϊκοπλανίνη: κάτι παλιό, κάτι νέο. Med J Aust 1992; 156: 53-7.
Cantu T. G., Yamanaka S., Yuen Ν. Α., et al.Συγκεντρώσεις βανκομυκίνης ορού: reapprisa; της κλινικής τους αξίας. Clin Infect Dis 1994; 18: 533-43.
Rybak M.J., Albrecht L.S., Boike S.C., et al.Νεφροτοξικότητα της βανκομυκίνης, μόνη της και με μια αμινογλυκοσίδη. Antimicrob Chemother 1990; 25: 679-S7.
Borderon J.C., Laugier J., Chamboux C., et al.Συνεχής έγχυση βανκομυκίνης σε νεογέννητα βρέφη. Pathol Biol 1994; 42 (5); 525-9.
Saunders N.J.Γιατί να παρακολουθούνται οι μέγιστες συγκεντρώσεις βανκομυκίνης; Lancet 1995; 345: 645-6.
Ashbury W.H., Daisey E.H., Rose W.B., et al.Φαρμακοκινητική της βανκομυκίνης σε νεογνά και βρέφη: μια αναδρομική αξιολόγηση. Ann Pharmacother 1993; 27: 490-8.
Wood Mj.Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της τεϊκοπλανίνης και της βανκομυκίνης. J Antimicrob Chemother 1996; 37: 209-22.
Κόντρα Τ. Teicoplanin/vancomycin: συγκριτικές μελέτες σε ουδετεροπενικούς ασθενείς Can J Infect 1995; 6: 309 C.
Kirschstein Μ., Jensen R., Nelskamp Ι., et αϊ.Πρωτεϊνουρία σε βρέφη με πολύ χαμηλό βάρος γέννησης κατά τη διάρκεια της προφύλαξης από λοίμωξη με τεϊκοπλανίνη και βανκομυκίνη. Pediatr Nephrol 1995; 9:54 C.
Degraeuwe P. L., Beuman G. H., van Triel F. H., et al.Χρήση τεϊκοπλανίνης σε πρόωρα νεογνά με σταφυλοκοκκική όψιμη νεογνική σήψη. Biol Neonate 1998; 75(Η): 287-95.
Moller J.C., Nelskamp Ι., Jensen R., et al.Φαρμακολογία τεϊκοπλανίνης στην προφύλαξη για σταφυλοκοκκική σήψη αρνητικής στην κοαγκουλάση σε βρέφη με πολύ χαμηλό βάρος γέννησης. Acta Pediatr 1996; 85: 638-40.
Fanos V., Mussap M., Khoory B.J., et al.Νεφρών; ανοχή στην τεϊκοπλανίνη σε περίπτωση υπερδοσολογίας νεογνών. J Chemother 1998; 10 (5): 381-4.
Fekkety F.R.Ασφάλεια γονικών κεφαλοσπορινών τρίτης γενιάς. Am J Med 1990; 14: 616-52.
Cunha B.A.Κεφαλοσπορίνες τρίτης γενιάς: μια ανασκόπηση. Clin Ther 1992; 14: 616-52.
Tipe V.M.Νεφρική σωληναριακή μεταφορά και νεφροτοξικότητα αντιβιοτικού βήτα-λακτάμης: σχέση δομής-δραστικότητας. Miner Electrolyte Metab 1994; 20: 221-31.
Tipe V.M.Νεφροτοξικότητα αντιβιοτικών bet-lactam: μηχανισμός και στρατηγικές πρόληψης. Pediatr Nephrol 1997; 11: 768-72.
Kaloyanides G.J.Νεφροτοξικότητα σχετιζόμενη με αντιβιοτικά. Nephrol Dial Transplant 1994; 9 (4 Suppl.): 130S-4S.
Kasama R., Sorbello A.Νεφρικές και ηλεκτρολυτικές επιπλοκές που σχετίζονται με αντιβιοτική θεραπεία. Am Fam Physician 1996; 53 ;(1 Παράρτημα): 227S-32S.
Puthicheary S.D., Goldsworhty P.J.Κεφταζιδίμη και κεφοταξίμη: η επιλογή του κλινικού Clin Ther 1984· 11 (2): 186-204.
Bradley J.S., Ching D.L.K., Wilson Τ.Α., et al.Μία φορά την ημέρα το ceftriaxon για την ολοκλήρωση της θεραπείας για τη μη επιπλεγμένη Στρεπτοκοκκική λοίμωξη Ομάδας Β στο νεογνό / Clin Pediatr 1992 Μάιος, 274-8.
Dajani A.S.Κεφοταξίμη-ασφάλεια, φάσμα και μελλοντικές προοπτικές. Res Clin φόρουμ 1997; 19: 57-64.
Φάνος Β., Φωστίνη Ρ., Πανεμπιάνκο Α.Κεφταζιδίμη σε κοινές παιδιατρικές λοιμώξεις: εμπειρία σε 262 περιπτώσεις Clin Ther 1991; 13: 327-32.
Φάνος Β.Κεφαλοσπορίνες και νεογνικό νεφρό. Πρακτικά 8th International Workshop on Neonatal Nephrology Fanos V, Fostini R. Cataldi L, Fanos V, συντάκτες. 1998 14 Απριλίου; Ρώμη. II Παιδιατρικά XX; 8: 39-42.
Edwards M.S.Αντιμικροβιακή θεραπεία σε εγκυμοσύνη και νεογνά. Clin Perinatol 1997; 24 (Ι): 91-105.
Fried T.Οξεία διάμεση νεφρίτιδα: γιατί αποτυγχάνουν τα νεφρά; Postgrad Med 1993; 5: 105-20.
Κουίγ Μ.Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκων σε νεογνά. J Clin Pharmacol 1994; 34 (2): 128-35.
Αριέττα Α.Χρήση της μεροπενέμης στη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων στα παιδιά: ανασκόπηση της τρέχουσας βιβλιογραφίας. Clin Infect Dis 1997; 24 Suppl. 2: 207S-12S.
Bradley J.S.Μεροπενέμη: ένα νέο εξαιρετικά ευρέος φάσματος αντιβιοτικό βήτα-λακτάμης για σοβαρές λοιμώξεις στην παιδιατρική. Pediatr Infect Dis J 1997; 16: 263-8.
Lebel M.H., McCrackien G.H. Aztreonam: ανασκόπηση της κλινικής εμπειρίας και πιθανών χρήσεων στην παιδιατρική. Pediatr Infect Dis J 1998; 7: 133-9.
Bosso J.A., Black P.G.Η χρήση της αζτρεονάμης σε παιδιατρικούς ασθενείς: μια ανασκόπηση. Pharmacotherapy 1991; 11:20-5.
Cuzzolin L., Fanos V., Zambreri D., et al.Φαρμακοκινητική και νεφρική ανοχή της αζτρεονάμης σε πρόωρα βρέφη. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35: 1726-8.

Ονομα:
Ηλικία:
Μια χώρα:
ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ:
Τηλεφωνικό νούμερο:
skype:
whatsapp:
Περιγραφή της νόσου:
χρόνος:
url: