28. Περιγράψτε τον μηχανισμό δράσης των αναστολέων της αναγωγάσης HMGCoA (για παράδειγμα, σιμβαστατίνη, ατορβαστατίνη).

Αυτές οι ουσίες εξαρτώμενα από τη δόση αναστέλλουν την αναγωγάση HMG-CoA, η οποία είναι απαραίτητη για τη μετατροπή του 3-HMG-CoA στο μεβαλονικό πρόδρομο της χοληστερόλης (βλ.

Εικόνα 37). Αυτό μειώνει την παραγωγή της LDL και το σχηματισμό αθηρωματικών πλακών.

29. Συζητήστε την επίδραση των στατινών (π.χ. πραβαστατίνη, λοβασπμίνη) στο πάχος του εσωτερικού και του μέσου χιτώνα των στεφανιαίων αρτηριών

Έχει αποδειχθεί ότι ουσίες αυτής της ομάδας, με μακροχρόνια χρήση, μειώνουν σημαντικά το πάχος της εσωτερικής και μεσαίας επένδυσης των αρτηριών. Αντίστοιχα, μειώνεται η συχνότητα των εγκεφαλικών και εμφραγμάτων και η θνησιμότητα από αυτά.

30. Συζητήστε τις παρενέργειες των αναστολέων HMG CoA αναγωγάσης.

Οι παρενέργειες περιλαμβάνουν δυσπεψία, δυσκοιλιότητα και μετεωρισμό. Έχουν επίσης περιγραφεί πιο σοβαρές επιπλοκές - απόφραξη των νεφρικών σωληναρίων, ραβδομυόλυση και μυωπία. Τις περισσότερες φορές αυτό παρατηρείται με την ταυτόχρονη χρήση φαρμάκων, φρένο *"

Μεγαβολισμός αναστολέων αναγωγάσης HMG-CoA (για παράδειγμα, συστηματικά αντι-® 0A - φάρμακα ή μακροσκοπικά αντιβιοτικά), καθώς και κατά την κατανάλωση

ev. Μπορεί επίσης να υπάρξει αύξηση στα επίπεδα των ηπατικών ενζύμων (π

mer, τρανσαμινάσες).

31. Συζητήστε την αλληλεπίδραση των αναστολέων των διαύλων ασβεστίου με τους αναστολείς της αναγωγάσης HMG-CoA.

Η βεραπαμίλη και η διλτιαζέμη, που δρουν στο κυτόχρωμα SURZA4, αναστέλλουν το μεταβολισμό των αναστολέων της αναγωγάσης HMG-CoA κατά την πρώτη τους διέλευση από το ήπαρ.

32. Γιατί αντενδείκνυται το γκρέιπφρουτ όταν χρησιμοποιούνται στατίνες;

33. Περιγράψτε την επίδραση της πραβαστατίνης στα επίπεδα HDL.

Η πραβαστατίνη έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει τα επίπεδα HDL σε ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή και μη-οικογενή υπερχοληστερολαιμία και μικτή δυσλιπιδαιμία, καθώς και δυσλιποπρωτεϊναιμία τύπου 2α και 26 (ταξινόμηση Frederickson)

Περισσότερα για το θέμα ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΑΝΑΓΩΓΗΣ HMG-CoA:

1. C10. ΥΠΟΛΥΠΙΔΗΜΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ.S10A. ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΜΕΙΩΝΟΥΝ ΤΗ ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗ ΤΗΣ ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ ΚΑΙ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΩΝ ΣΤΟΝ ΟΡΟ ΑΙΜΑΤΟΣ. C10AA. Αναστολείς της HMG CoA αναγωγάσης
2. Διαταραχές της μιτοχονδριακής βήτα-οξείδωσης των λιπαρών οξέων Ανεπάρκεια ακυλο-CoA αφυδρογονάσης μέσης αλυσίδας

Τα αποτελέσματα ελεγχόμενων κλινικών μελετών με χρήση στατινών δείχνουν ότι αυτά τα φάρμακα έχουν δράση μείωσης των λιπιδίων, μειώνουν την καρδιαγγειακή και τη συνολική θνησιμότητα, βελτιώνουν την ποιότητα ζωής και την πρόγνωση των ασθενών με στεφανιαία νόσο (ΣΝ) και αθηροσκλήρωση.

Στις σύγχρονες συνθήκες, με τη χρήση της ατορβαστατίνης και της ροσουβαστατίνης, έχει αποδειχθεί η δυνατότητα σταθεροποίησης και ανάστροφης ανάπτυξης ατροσκλαρωτικών πλακών στις στεφανιαίες αρτηρίες. Τα αποτελέσματα κλινικών μελετών των στατινών τα τελευταία χρόνια έχουν δείξει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλειά τους σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση, σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και οξύ στεφανιαίο σύνδρομο.

Η ταξινόμηση των αναστολέων αναγωγάσης HMG-CoA βασίζεται τόσο στις διαφορές στις στατίνες στη χημική δομή (Φάρμακα που λαμβάνονται με ζύμωση μανιταριών και συνθετικές στατίνες) όσο και στον χρόνο έναρξης χρήσης στην κλινική πράξη (γενιές στατινών I-IV).

Όλες οι στατίνες παράγονται και χρησιμοποιούνται σε μορφή δισκίου. Κατά κανόνα, οι στατίνες συνταγογραφούνται μία φορά, συνήθως πριν από τον ύπνο, λόγω του γεγονότος ότι η σύνθεση χοληστερόλης συμβαίνει πιο εντατικά τη νύχτα.

Η ατορβαστατίνη και η ροσουβαστατίνη μπορούν να χρησιμοποιηθούν οποιαδήποτε στιγμή της ημέρας.

• Λοβαστατίνη (Mevacor, Medostatin, Holetar) - αρχική δόση 20 mg μία φορά την ημέρα αμέσως μετά το δείπνο. Στις περισσότερες περιπτώσεις, το επιθυμητό επίπεδο χοληστερόλης LDL μπορεί να επιτευχθεί με δόση 40 mg/ημέρα. Επί του παρόντος, η λοβαστατίνη πρακτικά δεν χρησιμοποιείται λόγω της εμφάνισης πιο σύγχρονων στατινών.
• Σιμβαστατίνη (Zocor, Actolipid, Atherostat, Vasilip, Vero-simvastatin, Zovatin, Zorstat, Levomir, Simvahexal, Simvacard, Simvacol, Simvastatin-Verte, Simvalimit, Simvastol, Simvor, Simgal, Simlo, έχει διπλάσια ισοδυναμία) ισχυρή όπως η λοβαστατίνη, δηλαδή λήψη 10 mg/ημέρα. Η σιμβαστατίνη προκαλεί την ίδια μείωση της LDL χοληστερόλης με τη λοβαστατίνη 20 mg/ημέρα. Η αρχική δόση είναι 10-20 mg 1 φορά την ημέρα. Η περιεκτικότητα στόχος επιτυγχάνεται συνήθως στα 40 mg. η μέγιστη δόση είναι 80 mg (στην πράξη χρησιμοποιείται σπάνια λόγω του υψηλού κινδύνου επιπλοκών - αυξημένα ηπατικά ένζυμα, μυοπάθεια και ραβδομυόλυση).
• Η πραβαστατίνη (Lipostat) συνταγογραφείται σε δόση 20-40 mg/ημέρα. Οποιαδήποτε ώρα της ημέρας. Η δόση των 80 mg δεν έχει μελετηθεί και δεν χρησιμοποιείται συνήθως.
• Φλουβαστατίνη (Leskol, Leskol XL - συνταγογραφείται σε δόση 20-40 mg/ημέρα, αλλά πιο συχνά με τη μορφή βραδείας απελευθέρωσης 80 mg μία φορά την ημέρα. Λαμβάνοντας υπόψη τα χαρακτηριστικά της φαρμακοκινητικής (υψηλή εκλεκτικότητα δράσης στην ήπαρ και μεταβολισμός μέσω της ισομορφής 2C9 του κυτοχρώματος P-450), η φλουβαστατίνη συνταγογραφείται σε ασθενείς μετά από μεταμόσχευση οργάνων που λαμβάνουν κυτταροστατικά.
• Η ατορβαστατίνη (Liprimar, Atoris, Liptonorm, Torvacard, Tulip) είναι μια συνθετική στατίνη τρίτης γενιάς. Είναι δύο φορές πιο αποτελεσματικό από τη σιμβαστατίνη και τη φλουβαστατίνη. Η θεραπεία ξεκινά με δόση 10-20 mg/ημέρα. Εάν δεν υπάρχει αποτέλεσμα, η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 40 mg για να επιτευχθεί το επιθυμητό επίπεδο. Για ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο ή αυτούς που ταξινομούνται ως πολύ υψηλού κινδύνου, με βάση τα αποτελέσματα μελετών για την «επιθετική» θεραπεία μείωσης των λιπιδίων (IDEAL, REVERSAL, MIRACLE, PROVE-IT TIM122), η ατορβαστατίνη συνιστάται να συνταγογραφείται σε δόση 80 mg/ημέρα.
• Η ροσουβαστατίνη (Crestor) είναι ισοδύναμη σε αποτελεσματικότητα με την ατορβαστατίνη. Αυτό είναι το νεότερο από τα φάρμακα που παρουσιάζονται και πολλές μελέτες μεγάλης κλίμακας για τη χρήση του δεν έχουν ακόμη ολοκληρωθεί (GALAXY, JUPITER, CORONA, AURORA). Ωστόσο, ήδη ολοκληρωμένες μελέτες (STELLAR, MERCURY I,II, ASTEROID, METEOR, EXPLORER) έχουν δείξει τη μέγιστη αποτελεσματικότητα του φαρμάκου. Συνταγογραφείται σε δόση 5-10 mg/ημέρα. η μέγιστη δόση που χρησιμοποιείται κυρίως σε ασθενείς με σοβαρή οικογενή υπερχοληστερολαιμία είναι 40 mg/ημέρα.

Επί του παρόντος, οι γενικές στατίνες χρησιμοποιούνται ευρέως. Περισσότερες από 30 γενόσημες στατίνες (αναπαραγόμενα αντίγραφα πρωτότυπων φαρμάκων) είναι καταχωρημένες στη Ρωσία. Όλα τα γενόσημα έχουν ελεγχθεί για βιοϊσοδυναμία με τα πρωτότυπα φάρμακα, ωστόσο, δεν έχουν πραγματοποιηθεί μετεγγραφές, δοκιμές και κλινικές μελέτες για όλα τα γενόσημα, κάτι που, σύμφωνα με ειδικούς της Πανρωσικής Επιστημονικής Εταιρείας Καρδιολόγων, είναι εσφαλμένο, καθώς Η πρακτική δείχνει ότι σε ορισμένες περιπτώσεις δεν υπάρχει πλήρης ισοδυναμία των γενόσημων φαρμάκων με τα πρωτότυπα φάρμακα ως προς τον βαθμό μεταβολής των δεικτών του φάσματος των λιπιδίων.

Οι γενόσημες στατίνες χρησιμοποιούνται στις ίδιες δόσεις με τις επώνυμες στατίνες. Κατά κανόνα, η δράση τους για τη μείωση των λιπιδίων δεν είναι κατώτερη από τα αρχικά φάρμακα, αλλά είναι λιγότερο ακριβά, γεγονός που σε κάποιο βαθμό βοηθά στην επίλυση του προβλήματος της προσβασιμότητάς τους σε ένα ευρύτερο φάσμα ασθενών.

Οι στατίνες είναι καλά ανεκτές - σύμφωνα με κλινικές μελέτες, είναι μια από τις ασφαλέστερες κατηγορίες φαρμάκων.

Περιστασιακά, η λήψη στατινών μπορεί να συνοδεύεται από κοιλιακό άλγος, μετεωρισμό και δυσκοιλιότητα.

Αύξηση της δραστηριότητας των ηπατικών ενζύμων ALT, AST, παρατηρείται στο 1-5% των ασθενών που λαμβάνουν στατίνες. Στη συνήθη πρακτική της χρήσης κάθε στατίνης στη μονοθεραπεία, η πρώτη παρακολούθηση της ενζυμικής δραστηριότητας συνταγογραφείται 1 μήνα από την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια κάθε 3-6 μήνες.

Εάν η δραστηριότητα τουλάχιστον ενός από τα αναφερόμενα ένζυμα σε δύο διαδοχικές μετρήσεις υπερβαίνει 3 φορές τα ανώτερα όρια των φυσιολογικών τιμών, η στατίνη θα πρέπει να διακόπτεται. Σε περιπτώσεις πιο μέτριας αύξησης των επιπέδων των ενζύμων, αρκεί ο περιορισμός της δόσης σε μείωση του φαρμάκου.

Τα επίπεδα των ενζύμων συνήθως επανέρχονται στο φυσιολογικό σε σύντομο χρονικό διάστημα και η θεραπεία μπορεί να ξαναρχίσει είτε με το ίδιο φάρμακο σε χαμηλότερη δόση είτε με διαφορετική στατίνη.

Σύμφωνα με τις σύγχρονες αντιλήψεις, η θεραπεία με στατίνες μπορεί να συνιστάται σε ασθενείς με χρόνιες ηπατικές παθήσεις, μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα, λιπώδη διήθηση του ήπατος, υπό την προϋπόθεση προσεκτικής παρακολούθησης της δραστηριότητας των ηπατικών ενζύμων.

Είναι εξαιρετικά σπάνιο κατά τη λήψη στατινών, μπορεί να εμφανιστεί κόπωση, διαταραχές ύπνου, διαταραχές της γεύσης, φαγούρα στο δέρμα, πονοκεφάλους και ζάλη. πιθανή τερατογόνο δράση.

Σπάνια (0,1-3%) κατά τη λήψη στατινών, παρατηρείται μυοπάθεια και μυαλγία, που εκδηλώνονται με πόνο και αδυναμία στους μύες, συνοδεύονται από αύξηση της δραστηριότητας της CPK περισσότερο από 5 φορές και απαιτούν διακοπή του φαρμάκου.

Η πιο επικίνδυνη επιπλοκή της θεραπείας με στατίνες - η ραβδομυόλυση ή η διάσπαση του μυϊκού ιστού με πιθανή βλάβη στα νεφρικά σωληνάρια - εμφανίζεται σε περιπτώσεις όπου η παρουσία μυοπάθειας δεν διαγνωστεί έγκαιρα και η θεραπεία με στατίνες συνεχίζεται εάν υπάρχει.

Η ραβδομυόλυση είναι μια σοβαρή, απειλητική για τη ζωή επιπλοκή, που συνοδεύεται από μυαλγία, μυοπάθεια, μυϊκή αδυναμία, αύξηση των επιπέδων της CPK πάνω από 10 φορές, αύξηση της κρεατινίνης και σκουρόχρωμο χρώμα των ούρων λόγω μυοσφαιρινουρίας.

Εάν εμφανιστεί ραβδομυόλυση, οι στατίνες θα πρέπει να σταματήσουν αμέσως. Απαιτείται επείγουσα νοσηλεία του ασθενούς. Σε ιδιαίτερα σοβαρές περιπτώσεις ραβδομυόλυσης (νεφρική ανεπάρκεια), για τη θεραπεία της χρησιμοποιούνται μέθοδοι εξωσωματικού καθαρισμού του αίματος - πλασμαφαίρεση και αιμοκάθαρση.

Η ραβδομυόλυση παρατηρείται συχνότερα με την ταυτόχρονη χορήγηση στατινών με φιβράτες, κυτταροστατικά και μακρολιδικά αντιβιοτικά. Σε αυτές τις περιπτώσεις, οι ασθενείς θα πρέπει να βρίσκονται υπό προσεκτική, εντατική ιατρική παρακολούθηση με παρακολούθηση όλων των αναφερόμενων ενζύμων τουλάχιστον μία φορά το μήνα.

Ο λόγος για τη συχνότερη εμφάνιση επιπλοκών με αυτόν τον συνδυασμό οφείλεται στο γεγονός ότι ο μεταβολισμός της λοβαστατίνης, της σιμβαστατίνης και της ατορβαστατίνης λαμβάνει χώρα μέσω του συστήματος κυτοχρώματος-450 και της ισομορφής του 3Α4. Η ανταγωνιστική δέσμευση του ενζύμου οδηγεί σε αύξηση της συγκέντρωσης των στατινών στο πλάσμα του αίματος και, κατά συνέπεια, σε αύξηση των μυοτοξικών ιδιοτήτων τους.

Ο πίνακας δείχνει μέσω ποιων ισόμορφων ενζύμων του κυτοχρώματος P-450 λαμβάνει χώρα ο μεταβολισμός διαφόρων στατινών, καθώς και μια λίστα με τα κύρια φάρμακα άλλων τάξεων, ο μεταβολισμός των οποίων πραγματοποιείται μέσω των ίδιων ισομορφών.

Κυτόχρωμα P 3A4	Κυτόχρωμα P 2C9
Κυκλοσπορίνη	Ατενολόλη
Ερυθρομυκίνη	Δικλοφενάκη
Felodipin	Εξοβαρβιτάλη
Λιδοκαΐνη	Ν-απομεθυλοδιαζεπάμη
Mibefradil	Τολβουταμίδη
Μιδαζολάμη	Βαρφαρίνη
Νιφεδιπίνη
Κινιδίνη
Τερβιναφίνη
Τριαζολάμη
Βεραπαμίλη
Βαρφαρίνη

Εάν είναι απαραίτητο να συνδυαστούν αυτά τα φάρμακα με στατίνες, ιδιαίτερα ισχυρές, θα πρέπει να συνταγογραφηθεί μια ελάχιστη δόση στατινών και τα επίπεδα των ηπατικών ενζύμων και της κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά τουλάχιστον μία φορά το μήνα.

Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται εάν ο ασθενής υποστεί σοβαρό τραυματισμό κατά τη διάρκεια της θεραπείας με στατίνες, υποβληθεί σε σοβαρή χειρουργική επέμβαση στην κοιλιά ή έχει ενδοκρινικές ή ηλεκτρολυτικές διαταραχές.

• Οι στατίνες αλληλεπιδρούν με τα ακόλουθα φάρμακα: αντιόξινα, αντιπυρίνη, κολεστιπόλη, διγοξίνη, ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, αζιθρομυκίνη, ορμονικά αντισυλληπτικά, αμλοδιπίνη, αναστολείς πρωτεϊνάσης.

  Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις στατινών.

  Αλληλεπιδρώντα φάρμακα	Στατίνες	Αποτέλεσμα αλληλεπίδρασης
  Αντιμυκητιακά φάρμακα - παράγωγα αζόλης (κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη)	Λοβαστατίνη, σιμβαστατίνη, ατορβαστατίνη, ροσουβαστατίνη
  Ανοσοκατασταλτικά (κυκλοσπορίνη)	Σιμβαστατίνη, φλουβαστατίνη, πραβαστατίνη, ροσουβαστατίνη	Αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης
  Φιμπράτες	Λοβαστατίνη, φλουβαστατίνη, ατορβαστατίνη, ροσουβαστατίνη	Αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης μυοπάθειας
  Ένα νικοτινικό οξύ

Θεραπεία της υπερλιποπρωτεϊναιμίας

Φαρμακευτική θεραπεία μείωσης των λιπιδίων

Υπάρχουν τέσσερις κύριες ομάδες φαρμάκων που μειώνουν τα λιπίδια: αναστολείς αναγωγάσης HMC-CoA (στατίνες), δεσμευτές χολικών οξέων, νικοτινικό οξύ και φιμπράτες. Η προμπουκόλη έχει επίσης ένα συγκεκριμένο αποτέλεσμα, η θέση της οποίας στο φάσμα των φαρμάκων που μειώνουν τα λιπίδια δεν είναι καλά καθορισμένη.

Οι δεσμευτές χολικών οξέων και οι στατίνες έχουν κυρίως δράση μείωσης της χοληστερόλης, οι φιβράτες μειώνουν κυρίως την υπερτριγλυκεριδαιμία και το νικοτινικό οξύ μειώνει τόσο τα επίπεδα χοληστερόλης όσο και TG (Πίνακας 8).

Πίνακας 8. Επίδραση φαρμάκων μείωσης των λιπιδίων στα επίπεδα λιπιδίων

"μυαλό" - μειώνει? "uv" - αυξάνεται

Ο κύριος στόχος της θεραπείας είναι η μείωση του επιπέδου της LDL χοληστερόλης προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος στεφανιαίας νόσου (πρωτογενής πρόληψη) ή των επιπλοκών της (δευτερογενής πρόληψη). Ταυτόχρονα, η ομαλοποίηση των επιπέδων της TG είναι επίσης επιθυμητή, καθώς η υπερτριγλυκεριδαιμία είναι ένας από τους παράγοντες κινδύνου για στεφανιαία νόσο (αν και λιγότερο σημαντικός από την υπερχοληστερολαιμία). Από αυτή την άποψη, ένας από τους σημαντικούς παράγοντες κατά την επιλογή φαρμάκων μείωσης των λιπιδίων είναι η επίδρασή τους στα επίπεδα TG. Θεωρείται φυσιολογικό (<200 мг/дл, или 2,3 ммоль/л), умеренно повышенный (от 200 мг/дл до 400 мг/дл, или 4,5 ммоль/л), высокий (от 400 мг/дл до 1000 мг/дл, или 11,3 ммоль/л) и очень высокий (>1000 mg/dl). Οι ενδείξεις για τη χρήση διαφόρων κατηγοριών φαρμάκων για τη μείωση των λιπιδίων ανάλογα με τον τύπο της GLP παρουσιάζονται στον Πίνακα. 9.

Τα δεσμευτικά χολικών οξέων, τα οποία όχι μόνο δεν μειώνουν τα επίπεδα TG, αλλά μπορούν ακόμη και να τα αυξήσουν σημαντικά, δεν συνταγογραφούνται όταν ξεπεραστεί το ανώτατο όριο του φυσιολογικού TG (200 mg/dL). Οι στατίνες μειώνουν τα επίπεδα της TG σε μέτριο βαθμό (κατά 8-10%) και επομένως δεν συνταγογραφούνται συνήθως σε ασθενείς με σοβαρή υπερτριγλυκεριδαιμία (>400 mg/dL). Το νικοτινικό οξύ μειώνει τόσο τα επίπεδα χοληστερόλης όσο και TG. Οι φιμπράτες έχουν την πιο έντονη ικανότητα να διορθώνουν την υπερτριγλυκεριδαιμία, αλλά η δράση τους στη μείωση της χοληστερόλης είναι κατώτερη από αυτή άλλων κατηγοριών φαρμάκων μείωσης των λιπιδίων.

Πίνακας 9. Ενδείξεις για τη χρήση φαρμάκων μείωσης των λιπιδίων

Έτσι, οι στενότερες ενδείξεις για συνταγογράφηση χαρακτηρίζονται από δεσμευτικά χολικών οξέων, τα οποία συνιστώνται αποκλειστικά για ασθενείς με HLP τύπου IIa, που εμφανίζεται σε όχι περισσότερο από το 10% όλων των ασθενών με HLP. Οι στατίνες ενδείκνυνται για ασθενείς με αμφότερους τους τύπους IIa και IIb HLP, οι οποίοι αποτελούν τουλάχιστον τους μισούς ασθενείς με HLP. Το νικοτινικό οξύ μπορεί να συνταγογραφηθεί σε ασθενείς με οποιοδήποτε τύπο GLP. Οι φιμπράτες προορίζονται κυρίως για τη διόρθωση του HLP τύπου IIa και της εξαιρετικά σπάνιας δυσβηταλιποπρωτεϊναιμίας (τύπου III HLP). Η συνταγογράφηση φαρμακευτικής λιποτροπικής θεραπείας για μεμονωμένη υπερτριγλυκεριδαιμία (HLP τύπου IV) σύμφωνα με τις σύγχρονες οδηγίες αποτελεί την εξαίρεση, όχι τον κανόνα και συνιστάται μόνο σε ασθενείς με πολύ υψηλά επίπεδα TG (>1000 mg/dL) προκειμένου να μειώνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης οξείας παγκρεατίτιδας και όχι IHD.

Αναστολείς HMG-CoA αναγωγάσης (στατίνες)

Οι στατίνες είναι μια νέα και πιο αποτελεσματική ομάδα φαρμάκων για τη μείωση της χοληστερόλης που έχουν αλλάξει ριζικά την προσέγγιση για την πρόληψη της στεφανιαίας νόσου και των επιπλοκών της, ωθώντας στο παρασκήνιο τα παραδοσιακά φάρμακα μείωσης των λιπιδίων - νικοτινικό οξύ, φιμπράτες και ρητίνες ανταλλαγής ανιόντων. Ο πρώτος αναστολέας της αναγωγάσης HMG-CoA, η κομπακτίνη, απομονώθηκε το 1976 από μια ομάδα Ιαπώνων ερευνητών με επικεφαλής τον A. Endo από τα απόβλητα της μυκητιακής μούχλας Penicillium citrinum. Η κομπακτίνη δεν έχει χρησιμοποιηθεί στην κλινική, αλλά μελέτες σε κυτταροκαλλιέργειες και in vivo απέδειξαν την υψηλή αποτελεσματικότητά της και χρησίμευσαν ως κίνητρο για αναζήτηση άλλων στατινών. Το 1980, ένας ισχυρός αναστολέας της αναγωγάσης HMG-CoA, η λοβαστατίνη, απομονώθηκε από τον μυκητιακό μικροοργανισμό Aspergillus terreus που περιέχεται στο έδαφος· εισήχθη στην κλινική το 1987. Μια ολοκληρωμένη αξιολόγηση της λοβαστατίνης σε πολυάριθμες επιστημονικές μελέτες και εκτεταμένη εμπειρία στην κλινική χρήση μας επιτρέπουν να το θεωρήσουμε ως το φάρμακο αναφοράς της ομάδας των στατινών.

Η λοβαστατίνη είναι μια λιπόφιλη τρικυκλική ένωση λακτόνης που αποκτά βιολογική δράση ως αποτέλεσμα μερικής υδρόλυσης στο ήπαρ. Οι λιπόφιλες ιδιότητες της λοβαστατίνης είναι σημαντικές και παρέχουν επιλεκτική επίδραση στη σύνθεση της χοληστερόλης σε αυτό το όργανο. Η μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα δημιουργείται 2-4 ώρες μετά τη λήψη της λοβαστατίνης, ο χρόνος ημιζωής της είναι περίπου 3 ώρες.Το φάρμακο απεκκρίνεται από τον οργανισμό κυρίως με τη χολή.

Η δράση της λοβαστατίνης στη μείωση των λιπιδίων οφείλεται στην αναστολή της δραστηριότητας του βασικού ενζύμου στη σύνθεση της χοληστερόλης - HMG-CoA αναγωγάσης. Από όλα τα διαθέσιμα φάρμακα για τη μείωση των λιπιδίων, μόνο οι στατίνες έχουν παρόμοιο μηχανισμό δράσης, γεγονός που εξηγεί τη σημαντικά υψηλότερη αποτελεσματικότητά τους σε σύγκριση με άλλα φάρμακα. Ως αποτέλεσμα της ηπατικής εξάντλησης της χοληστερόλης, αυξάνεται η δραστηριότητα των υποδοχέων Β/Ε των ηπατοκυττάρων, οι οποίοι δεσμεύουν την κυκλοφορούσα LDL από το αίμα, καθώς και (σε ​​μικρότερο βαθμό) τις VLDL και LDLP. Αυτό οδηγεί σε σημαντική μείωση της συγκέντρωσης της LDL και της χοληστερόλης στο αίμα, καθώς και σε μέτρια μείωση της περιεκτικότητας σε VLDL και TG. Όταν θεραπεύεται με λοβαστατίνη 20 mg την ημέρα, η συγκέντρωση της ολικής χοληστερόλης μειώνεται κατά μέσο όρο κατά 20%, της LDL χοληστερόλης κατά 25% και της TG κατά 8-10%. Τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης αυξάνονται κατά 7% (Εικ. 4).

Η φαρμακοδυναμική επίδραση της λοβαστατίνης δεν περιορίζεται στην επίδρασή της στις παραμέτρους του προφίλ λιπιδίων. Προκαλεί ενεργοποίηση του ινωδολυτικού συστήματος του αίματος, αναστέλλοντας τη δραστηριότητα ενός από τους αναστολείς του πλασμινογόνου. Σε πειράματα σε ζώα και σε πειράματα σε καλλιέργειες ανθρώπινων αορτικών κυττάρων, αποδείχθηκε ότι η λοβαστατίνη καταστέλλει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων του εσωτερικού χιτώνα ως απόκριση στην ενδοθηλιακή βλάβη από διάφορους παράγοντες.

Ρύζι. 4. Επίδραση της λοβαστατίνης 20 mg ημερησίως στο λιπιδαιμικό προφίλ

Η λοπαστατίνη συνταγογραφείται μία φορά την ημέρα, κατά τη διάρκεια του δείπνου, γεγονός που διασφαλίζει την αναστολή της σύνθεσης της χοληστερόλης τη νύχτα, όταν αυτή η διαδικασία είναι πιο ενεργή. Τυπικά, η λοβαστατίνη αρχικά συνταγογραφείται σε δόση 20 mg. Στη συνέχεια, η ημερήσια δόση του φαρμάκου μπορεί να μειωθεί στα 10 mg ή σταδιακά να αυξηθεί στα 80 mg την ημέρα. Η εξάρτηση από τη δόση της δράσης της λοβαστατίνης στη μείωση της χοληστερόλης (καθώς και άλλων στατινών) περιγράφεται από μια λογαριθμική καμπύλη και επομένως μια απότομη αύξηση της δόσης συνοδεύεται από μια σχετικά μικρή αύξηση του αποτελέσματος. Ως εκ τούτου, η χρήση υψηλών δόσεων είναι συνήθως αδικαιολόγητη. Η υπολιπιδική δράση της λοβαστατίνης αναπτύσσεται κατά την πρώτη εβδομάδα της θεραπείας και φτάνει στο μέγιστο μετά από 3-4 εβδομάδες. και μετά παραμένει αμετάβλητο.

Οι αντιαθηρογόνες ιδιότητες της λοβαστατίνης έχουν αποδειχθεί πειστικά τόσο σε πειραματικά μοντέλα αθηροσκλήρωσης όσο και σε ανθρώπους. Η επίδραση της μακροχρόνιας θεραπείας με λοβαστατίνη στις αθηροσκληρωτικές αλλαγές στις στεφανιαίες αρτηρίες σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο μελετήθηκε ειδικά στις μελέτες MARS, CCAIT, FATS και UCSF - SCOP. Χρησιμοποιώντας επαναλαμβανόμενες στεφανιαογραφικές μελέτες, φάνηκε ότι η λοβαστατίνη, τόσο σε μονοθεραπεία όσο και σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα μείωσης των λιπιδίων, επιβραδύνει σημαντικά την εξέλιξη της στεφανιαίας αθηροσκλήρωσης και οδηγεί σε υποχώρηση της σε ορισμένους ασθενείς. Υπάρχει λόγος να πιστεύουμε ότι η λοβαστατίνη έχει επίσης την ικανότητα να ενισχύει τη λεπτή μεμβράνη των «ευάλωτων» αθηρωματικών πλακών, μειώνοντας έτσι την πιθανότητα ρήξης τους και τον κίνδυνο εμφάνισης εμφράγματος του μυοκαρδίου και ασταθούς στηθάγχης.

Η ανεκτικότητα της λοβαστατίνης αξιολογήθηκε προσεκτικά σε μια μελέτη ειδικά αφιερωμένη σε αυτό το θέμα: την ολοκληρωμένη κλινική αξιολόγηση της λοβαστατίνης (EXCEL), τα αποτελέσματα της οποίας δημοσιεύθηκαν το 1991. Περιλάμβανε περισσότερους από 8000 ασθενείς με μέτρια υπερχοληστερολαιμία που έλαβαν λοβαστατίνη σε διάφορες δόσεις για 2 χρόνια. Η μελέτη EXCEL έδειξε ότι η λοβαστατίνη δεν διέφερε ουσιαστικά από το εικονικό φάρμακο ως προς τη συχνότητα και το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών. Ένα μικρό ποσοστό ασθενών παρουσίασε γαστρεντερική δυσφορία. Αύξηση της δραστηριότητας τρανσαμινασών τρεις ή περισσότερες φορές πάνω από το ανώτατο όριο του φυσιολογικού, υποδεικνύοντας πιθανή ηπατοτοξική επίδραση του φαρμάκου, καταγράφηκε σε περίπου 2% των ασθενών κατά τη διάρκεια θεραπείας με λοβαστατίνη στις μέγιστες δόσεις και σε λιγότερο από 1% των ασθενών στη συνήθη δόσεις. Η τοξική επίδραση του φαρμάκου στον μυϊκό ιστό, που εκδηλώνεται με πόνο σε διάφορες μυϊκές ομάδες και αυξημένα επίπεδα κρεατινοφωσφοκινάσης, ανιχνεύθηκε σε λιγότερο από 0,2% των ασθενών.

Μαζί με τη λοβαστατίνη (Rovacor, Mevacor, Medostatin), η ομάδα των αναστολέων αναγωγάσης TMG-CoA αντιπροσωπεύεται επίσης από άλλα φάρμακα (Πίνακας 10).

Πίνακας 10. Ονομασίες και δοσολογίες στατινών

Διεθνές Ονομα	Κατοχυρωμένο με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας Ονομα	Περιεχόμενα του ρεύματος ουσίες σε ένα δισκίο	Προτεινόμενα δοσολογία (mg ανά ημέρα)
Λοβαστατίνη	Mevacor, Rovacor, Medostatin	10, 20, 40 mg	10-40 mg
Σιμβαστατίνη	Zokor, Simvor	5, 10, 20, 40 mg	5-40 mg
Πραβαστατίνη	Lipostat	10 και 20 mg	10-20 mg
Φλουβαστατίνη	Leskol	20 και 40 mg	20-40 mg
Σεριβαστατίνη	Lipobay	100, 200, 300 mcg	100-300 mcg
Ατορβαστατίνη	Liprimar	10, 20, 40 mg	10-40 mg

Η σιμβαστατίνη είναι ένα ημι-συνθετικό ανάλογο της λοβαστατίνης, το οποίο λαμβάνεται με τροποποίηση μιας από τις ενεργές χημικές ομάδες του μορίου της. Όπως η λοβαστατίνη, η σιμβαστατίνη είναι ένα λιπόφιλο προφάρμακο λακτόνης που μεταβολίζεται στο ήπαρ προς το δραστικό της φάρμακο. Η αποτελεσματικότητα της σιμβαστατίνης στη δευτερογενή πρόληψη της στεφανιαίας νόσου μελετήθηκε στη διάσημη Σκανδιναβική Μελέτη (4S), στην οποία συμμετείχαν 4444 ασθενείς. Οι μισοί από αυτούς έλαβαν σιμβαστατίνη για 5,5 χρόνια και οι άλλοι μισοί έλαβαν εικονικό φάρμακο. Το κύριο αποτέλεσμα της μελέτης ήταν η μείωση της στεφανιαίας θνησιμότητας κατά 42% και της συνολικής θνησιμότητας κατά 30%.

Η πραβαστατίνη είναι πολύ κοντά σε χημική δομή με τη λοβαστατίνη και τη σιμβαστατίνη, αλλά δεν είναι προφάρμακο, αλλά ενεργό φαρμακολογικό φάρμακο. Επιπλέον, η πραβαστατίνη είναι μια υδρόφιλη ένωση και επομένως πρέπει να λαμβάνεται με άδειο στομάχι. Η αποτελεσματικότητα της πραβαστατίνης στην πρωτογενή πρόληψη της στεφανιαίας νόσου αποδείχθηκε από τα αποτελέσματα της μελέτης West of Scotland (WOSCOPS), η οποία περιελάμβανε 6595 άτομα ηλικίας 45-64 ετών με υπερχοληστερολαιμία. Η θεραπεία με πραβαστατίνη 40 mg την ημέρα για 5 χρόνια οδήγησε σε μείωση της χοληστερόλης κατά 20%, της LDL χοληστερόλης κατά 26% και μείωση του σχετικού κινδύνου εμφάνισης στεφανιαίας νόσου κατά 31% σε σύγκριση με την ομάδα ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Η φλουβαστατίνη, σε αντίθεση με τα παραπάνω φάρμακα, δεν είναι παράγωγο μυκητιακών μεταβολιτών. Λαμβάνεται συνθετικά. Η ραχοκοκαλιά του μορίου της φλουβαστατίνης είναι ο δακτύλιος ινδόλης. Η βιοδιαθεσιμότητα της φλουβαστατίνης είναι ανεξάρτητη από την πρόσληψη τροφής. Η φλουβαστατίνη έχει έντονη δράση μείωσης της χοληστερόλης, η οποία, ωστόσο, είναι κάπως κατώτερη από την επίδραση άλλων στατινών.

Το συνθετικό φάρμακο κεριβαστατίνη έχει μελετηθεί ελάχιστα και δεν έχει λάβει ευρεία κλινική χρήση.

Ο νέος αναστολέας αναγωγάσης HMG-CoA ατορβαστατίνη λαμβάνεται, όπως και τα πιο γνωστά φάρμακα αυτής της σειράς, η λοβαστατίνη, η σιμβαστατίνη και η πραβαστατίνη, από μεταβολίτες μυκήτων. Έχει ελαφρώς πιο έντονη επίδραση στα επίπεδα των λιπιδίων του πλάσματος από άλλες στατίνες.

Έτσι, η ομάδα των στατινών αντιπροσωπεύεται από έναν αριθμό φαρμάκων που λαμβάνονται τόσο από απόβλητα προϊόντα μυκητιακής χλωρίδας όσο και συνθετικά. Ορισμένα φάρμακα αυτής της ομάδας είναι προφάρμακα, ενώ άλλα είναι ενεργές φαρμακολογικές ενώσεις. Παρά ορισμένες διαφορές, το αποτέλεσμα μείωσης των λιπιδίων όλων των στατινών στις συνιστώμενες δόσεις εκφράζεται περίπου στον ίδιο βαθμό. Η αντιαθηρογόνος δράση των στατινών έχει αποδειχθεί μέσω μελετών με στεφανιογραφικό έλεγχο. Η ικανότητα των στατινών να αποτρέπουν την ανάπτυξη της στεφανιαίας νόσου, να μειώνουν τον κίνδυνο των επιπλοκών της και να αυξάνουν την επιβίωση των ασθενών έχει αποδειχθεί πειστικά σε μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε υψηλό επιστημονικό επίπεδο. Τα πιο πολύτιμα φάρμακα είναι αυτά των οποίων η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια έχουν επιβεβαιωθεί από πολυετή κλινική πρακτική.

Απομονωτές χολικών οξέων

Απομονωτές χολικών οξέων (ή ροφητές) η χολεστυραμίνη και η κολεστιπόλη έχουν χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία του HLP για περισσότερα από 30 χρόνια και είναι ρητίνες ανταλλαγής ανιόντων (πολυμερή) που είναι αδιάλυτες στο νερό και δεν απορροφώνται στο έντερο. Ο κύριος μηχανισμός δράσης των FFAs είναι η δέσμευση της χοληστερόλης και των χολικών οξέων, τα οποία συντίθενται από τη χοληστερόλη στο ήπαρ. Περίπου το 97% των χολικών οξέων επαναρροφάται από τον εντερικό αυλό και εισέρχεται στο ήπαρ μέσω του συστήματος της πυλαίας φλέβας και στη συνέχεια απεκκρίνεται ξανά στη χολή. Αυτή η διαδικασία ονομάζεται εντεροηπατική κυκλοφορία. Τα FFA «σπάνε» την εντεροηπατική κυκλοφορία, η οποία οδηγεί σε επιπλέον σχηματισμό χολικών οξέων και εξάντληση της χοληστερόλης στο ήπαρ. Συνέπεια αυτού είναι η αντισταθμιστική αύξηση της δραστηριότητας των υποδοχέων Β/Ε που δεσμεύουν την LDL και η μείωση του επιπέδου της χοληστερόλης στο αίμα. Κατά τη θεραπεία με FFA, το επίπεδο της ολικής χοληστερόλης μειώνεται κατά 10-15%, και της LDL χοληστερόλης κατά 15-20%. Παράλληλα, παρατηρείται μια ελαφρά (3-5%) αύξηση των επιπέδων της HDL χοληστερόλης. Η περιεκτικότητα σε TG είτε δεν αλλάζει είτε αυξάνεται, γεγονός που εξηγείται από μια αντισταθμιστική αύξηση της σύνθεσης VLDL. Αυτό μας αναγκάζει να είμαστε πολύ προσεκτικοί όταν συνταγογραφούμε χολεστυραμίνη και κολεστιπόλη σε ασθενείς με ταυτόχρονη υπερτριγλυκεριδαιμία. Ιδανικοί υποψήφιοι για τη θεραπεία του FGS είναι ασθενείς με «καθαρή» υπερχοληστερολαιμία, δηλαδή HLP τύπου IIa, η οποία εμφανίζεται σπάνια (περίπου 10% των ασθενών με HLP). Η μέτρια υπερτριγλυκεριδαιμία (TG>200 mg/dL) είναι σχετική και η σοβαρή (TG>400 mg/dL) είναι απόλυτη αντένδειξη για τη χρήση τους.

Τα FFA δεν απορροφώνται στο έντερο και επομένως δεν προκαλούν συστηματικές τοξικές επιδράσεις. Αυτό επιτρέπει τη συνταγογράφηση τους σε νεαρούς ασθενείς, παιδιά και έγκυες γυναίκες. Λόγω της απορρόφησης των χολικών οξέων και των πεπτικών ενζύμων, τα FFA μπορεί να προκαλέσουν παρενέργειες όπως δυσκοιλιότητα, μετεωρισμός και βαρύτητα στην επιγαστρική περιοχή. Η γαστρεντερική δυσφορία είναι ο κύριος παράγοντας που περιορίζει την πρόσληψη FFA σε υψηλές δόσεις.

Η χολεστυραμίνη και η κολεστιπόλη διατίθενται με τη μορφή κόκκων, συσκευασμένα σε φακελάκια των 4 και 5 g, αντίστοιχα. Η αποτελεσματικότητα και η ανεκτικότητα των φαρμάκων σε αυτές τις (και πολλαπλάσιες) δόσεις είναι οι ίδιες. Το περιεχόμενο του φακελίσκου διαλύεται σε ένα ποτήρι νερό ή χυμό φρούτων και λαμβάνεται με τα γεύματα. Η αρχική δόση της χολεστυραμίνης είναι 4 g και η κολεστιπόλη είναι 5 g όταν λαμβάνεται δύο φορές την ημέρα. Εάν δεν υπάρχει επαρκής αποτελεσματικότητα, η δοσολογία των φαρμάκων αυξάνεται, αυξάνοντας τη συχνότητα χορήγησης σε τρεις φορές την ημέρα. Κατά κανόνα, η δόση της χολεστυραμίνης δεν υπερβαίνει τα 24 g (κολεστιπόλη - 30 g) την ημέρα λόγω της εμφάνισης γαστρεντερικών παρενεργειών.

Τα FFA μειώνουν την απορρόφηση της διγοξίνης, των έμμεσων αντιπηκτικών, των θειαζιδικών διουρητικών, των β-αναστολέων και πολλών άλλων φαρμάκων, ιδιαίτερα των αναστολέων αναγωγάσης HMC-CoA (λοβαστατίνη, σιμβαστατίνη και άλλα). Επομένως, αυτά τα φάρμακα συνταγογραφούνται 1 ώρα πριν ή 4 ώρες μετά τη λήψη FFA. Κατά τη θεραπεία της FFA, η απορρόφηση των λιποδιαλυτών βιταμινών: A, D, E, K μειώνεται, αλλά συνήθως δεν υπάρχει ανάγκη για επιπλέον πρόσληψή τους.

Προβλήματα που σχετίζονται με την κακή ανεκτικότητα των FFAs έχουν αποδειχθεί όχι μόνο στην κλινική πράξη, αλλά και σε μεγάλες, πολυκεντρικές, μακροχρόνιες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες. Η πιο σημαντική από αυτές ήταν η Λιπιδανική Κλινική Μελέτη για την Πρωτογενή Πρόληψη της ΣΝ (LRC - CPRT), η οποία ξεκίνησε στα μέσα της δεκαετίας του '70 και ολοκληρώθηκε στα μέσα της δεκαετίας του '80. Περιλάμβανε 3806 άνδρες ηλικίας 35-59 ετών με υπερχοληστερολαιμία (CL>265 mg/dL). Στο πλαίσιο μιας σχετικά ήπιας δίαιτας μείωσης των λιπιδίων (κατανάλωση χοληστερόλης όχι μεγαλύτερη από 400 mg την ημέρα, αναλογία πολυακόρεστων προς κορεσμένα λίπη 0,8), οι ασθενείς έλαβαν χολεστυραμίνη (κύρια ομάδα) ή εικονικό φάρμακο (ομάδα ελέγχου) για 7,5 χρόνια. Σχεδιάστηκε να συνταγογραφηθεί χολεστυραμίνη 24 g την ημέρα, η οποία υποτίθεται ότι θα μείωνε το επίπεδο της ολικής χοληστερόλης κατά περίπου 28%. Ωστόσο, λόγω της υψηλής συχνότητας ανεπιθύμητων ενεργειών, η πραγματική δόση χολεστυραμίνης ήταν κατά μέσο όρο μόνο 14 g την ημέρα.

Στην ομάδα ελέγχου, το επίπεδο της ολικής χοληστερόλης μειώθηκε κατά μέσο όρο κατά 5%, της LDL χοληστερόλης κατά 8%, και στην κύρια ομάδα κατά 13% και 20%, αντίστοιχα. Έτσι, η θεραπεία με χοληστυραμίνη ενώ ακολουθούσε μια δίαιτα μείωσης των λιπιδίων οδήγησε σε επιπλέον μείωση του επιπέδου της ολικής χοληστερόλης μόνο κατά 8%, και της LDL χοληστερόλης κατά 12%. Ωστόσο, στην κύρια ομάδα ασθενών, παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική μείωση της συχνότητας του εμφράγματος του μυοκαρδίου και της θνησιμότητας από στεφανιαία νόσο κατά 19%. Ωστόσο, σε μια υποομάδα ασθενών (32%) στους οποίους η δράση της χολεστυραμίνης στη μείωση των λιπιδίων ήταν μέγιστη και εκφράστηκε σε μείωση των επιπέδων χοληστερόλης LDL κατά περισσότερο από 25%, θνησιμότητα από στεφανιαία νόσο και συχνότητα μη θανατηφόρων το έμφραγμα του μυοκαρδίου μειώθηκε πολύ σημαντικά - κατά 64%.

Η LRC-CPPT ήταν η κλασική μελέτη που υποστήριξε για πρώτη φορά την υπόθεση των λιπιδίων της αθηρογένεσης. Μας επέτρεψε να καταλήξουμε σε μια σειρά από σημαντικά συμπεράσματα, ιδίως ότι η μείωση των επιπέδων χοληστερόλης κατά 1% σημαίνει μείωση του κινδύνου στεφανιαίων ατυχημάτων κατά 2-3%. Έδειξε επίσης ότι πραγματική μείωση του στεφανιαίου κινδύνου μπορεί να επιτευχθεί μόνο με πολύ σημαντική μείωση του επιπέδου της ολικής χοληστερόλης και της LDL χοληστερόλης. Ένα από τα αποτελέσματα της μελέτης ήταν το συμπέρασμα ότι τα FFA μπορούν να λύσουν το πρόβλημα της πρόληψης της στεφανιαίας νόσου μόνο σε ένα μικρό μέρος των ασθενών. Λόγω κακής ανεκτικότητας, φάρμακα αυτής της σειράς συνταγογραφούνται πλέον σπάνια, και συνήθως όχι σε μονοθεραπεία, αλλά σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα μείωσης των λιπιδίων, ιδιαίτερα με στατίνες και νικοτινικό οξύ.

Νικοτινικό οξύ (NA)

Όπως τα δεσμευτικά χολικών οξέων, το NC είναι ένα παραδοσιακό φάρμακο μείωσης των λιπιδίων και χρησιμοποιείται για περίπου 35 χρόνια. Τους ενώνει επίσης η υψηλή συχνότητα παρενεργειών. Το ΝΑ ανήκει στις βιταμίνες Β. Η υπολιπιδαιμική δράση του ΝΑ εκδηλώνεται σε δόσεις που ξεπερνούν σημαντικά την ανάγκη για αυτό ως βιταμίνη. Το νικοτιναμίδιο, το οποίο είναι κοντά στο NC, δεν έχει υπολιπιδαιμικό αποτέλεσμα. Ο μηχανισμός δράσης της ΝΚ είναι η αναστολή της σύνθεσης της VLDL στο ήπαρ, καθώς και η μείωση της απελευθέρωσης ελεύθερων λιπαρών οξέων από τα λιποκύτταρα, από τα οποία συντίθεται η VLDL. Ως αποτέλεσμα, εμφανίζεται μια δευτερογενής μείωση του σχηματισμού LDL. Η πιο έντονη επίδραση του NC είναι στην περιεκτικότητα σε TG, η οποία μειώνεται κατά 20-50%. Η μείωση των επιπέδων χοληστερόλης δεν είναι τόσο σημαντική (10-25%).

Ένα σημαντικό χαρακτηριστικό του NC είναι η ικανότητά του να αυξάνει το επίπεδο της HDL χοληστερόλης κατά 15-30%, το οποίο σχετίζεται με μείωση του καταβολισμού της HDL και της κύριας αποπρωτεΐνης που περιλαμβάνεται στη σύνθεσή τους - apo A-I. Η ευεργετική επίδραση του ΝΑ στους κύριους δείκτες του λιπιδικού φάσματος επιτρέπει τη χρήση του σε τύπους HLP IIa, IIb και IV.

Το συνηθισμένο θεραπευτικό εύρος δόσεων NC είναι από 1,5 έως 3 g. Μερικές φορές χρησιμοποιούνται υψηλότερες δόσεις (έως 6 g την ημέρα). Ωστόσο, η χορήγηση του NC σε θεραπευτικές δόσεις παρεμποδίζεται από την αγγειοδιασταλτική του δράση, που εκδηλώνεται με υπεραιμία του προσώπου, κεφαλαλγία, κνησμό του δέρματος και ταχυκαρδία. Με την πάροδο του χρόνου, με συστηματική χρήση, η αγγειοδιασταλτική δράση του ΝΚ μειώνεται (αν και όχι εντελώς) - αναπτύσσεται η ανοχή σε αυτό. Επομένως, η θεραπεία με ΝΚ πρέπει να ξεκινά με τη λήψη μικρών, προφανώς αναποτελεσματικών δόσεων, περιμένοντας την ανάπτυξη ανοχής και στη συνέχεια αυξάνοντας σταδιακά τη δόση. Η συνιστώμενη δόση έναρξης του NC είναι 0,25 g 3 φορές την ημέρα. Συνήθως χρειάζονται 3-4 εβδομάδες. να φτάσει σε θεραπευτικό επίπεδο. Εάν ο ασθενής διακόψει τη λήψη του NC για 1-2 ημέρες, η ευαισθησία των αρτηριακών υποδοχέων στο φάρμακο αποκαθίσταται και η διαδικασία σταδιακής αύξησης των δόσεων πρέπει να ξεκινήσει ξανά. Η αγγειοδιασταλτική δράση της ΝΚ μειώνεται όταν λαμβάνεται με τροφή, καθώς και σε συνδυασμό με μικρές δόσεις ασπιρίνης, κάτι που συνιστάται στην πράξη.

Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η λήψη NC μπορεί να ενισχύσει την επίδραση των αντιυπερτασικών φαρμάκων και να οδηγήσει σε ξαφνική απότομη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση. Το NC προκαλεί συχνά γαστρεντερικές διαταραχές όπως ναυτία, μετεωρισμός και διάρροια. Δυστυχώς, το ΝΚ δεν είναι απαλλαγμένο από μια σειρά από σοβαρές τοξικές επιδράσεις. Η λήψη του μπορεί να οδηγήσει σε έξαρση πεπτικών ελκών, αυξημένα επίπεδα ουρικού οξέος και έξαρση της ουρικής αρθρίτιδας, υπεργλυκαιμία και τοξική ηπατική βλάβη. Ως εκ τούτου, το NC αντενδείκνυται σε ασθενείς με γαστρικά και δωδεκαδακτυλικά έλκη, ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα ή ασυμπτωματική σοβαρή υπερουριχαιμία και ηπατικές παθήσεις.

Μια σημαντική αντένδειξη για τη χρήση του NC είναι ο σακχαρώδης διαβήτης, καθώς το NC έχει υπεργλυκαιμική δράση. Η ηπατίτιδα κατά τη θεραπεία με ΝΚ εμφανίζεται σπάνια, συνήθως χαρακτηρίζεται από καλοήθη πορεία και, κατά κανόνα, είναι πλήρως αναστρέψιμη μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Ωστόσο, η πιθανότητα ανάπτυξής τους απαιτεί προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων τρανσαμινασών. Αυτός ο έλεγχος είναι απαραίτητος πριν από την έναρξη της θεραπείας, κάθε 12 εβδομάδες. κατά το πρώτο έτος της θεραπείας και κάπως σπανιότερα στη συνέχεια.

Εκτός από το συνηθισμένο κρυσταλλικό ΝΑ, είναι γνωστά και τα παρασκευάσματα μακράς δράσης του, για παράδειγμα η εντουρασίνη. Τα πλεονεκτήματά τους είναι η ευκολία δοσολογίας και η μικρότερη σοβαρότητα των παρενεργειών που σχετίζονται με τις αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες του NC. Ωστόσο, η ασφάλεια παρατεταμένων μορφών NC κατά τη μακροχρόνια χρήση δεν έχει μελετηθεί επαρκώς. Θεωρείται ότι προκαλούν ηπατική βλάβη πιο συχνά από το κρυσταλλικό NC. Επομένως, οι καθυστερημένες μορφές NC δεν έχουν εγκριθεί για χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες.

Η αποτελεσματικότητα του NC στη δευτερογενή πρόληψη της στεφανιαίας νόσου μελετήθηκε σε μια από τις πιο διάσημες πρώιμες μακροχρόνιες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές - το Coronary Drug Project, το οποίο ολοκληρώθηκε το 1975. Περισσότεροι από 1000 ασθενείς έλαβαν NC 3 g την ημέρα για 5 χρόνια. Η θεραπεία με NC συνοδεύτηκε από μείωση των επιπέδων χοληστερόλης κατά 10%, των επιπέδων TG κατά 26% και οδήγησε σε στατιστικά σημαντική μείωση της συχνότητας μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου κατά 27% σε σύγκριση με την ομάδα ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, δεν ανιχνεύθηκε σημαντική μείωση της συνολικής και της στεφανιαίας θνησιμότητας. Μόνο όταν οι ασθενείς επανεξετάστηκαν 15 χρόνια μετά το τέλος αυτής της μελέτης, αποδείχθηκε ότι καταγράφηκε χαμηλότερο ποσοστό θνησιμότητας στην ομάδα των ατόμων που έλαβαν NC.

Έτσι, το NC είναι ένα αποτελεσματικό φάρμακο μείωσης των λιπιδίων, η ευρεία χρήση του οποίου παρεμποδίζεται από την υψηλή συχνότητα συμπτωματικών παρενεργειών, τον κίνδυνο οργανοτοξικών επιδράσεων (ιδιαίτερα ηπατοτοξικότητα) και την ανάγκη για προσεκτική εργαστηριακή παρακολούθηση των επιπέδων τρανσαμινασών.

Παράγωγα ινικού οξέος

Ο ιδρυτής αυτής της ομάδας φαρμάκων είναι η κλοφιμπράτη, η οποία χρησιμοποιήθηκε ευρέως για την πρόληψη και τη θεραπεία της αθηροσκλήρωσης στη δεκαετία του '60-70. Στη συνέχεια, αφού έγιναν εμφανείς οι ελλείψεις του, πρακτικά αντικαταστάθηκε από άλλες φιμπράτες - γεμφιβροζίλη, βεζαφιβράτη, σιπροφιβράτη και φαινοφιμπράτη (Πίνακας 11). Ο μηχανισμός δράσης των φιμπράτων είναι αρκετά περίπλοκος και δεν είναι πλήρως κατανοητός. Ενισχύουν τον καταβολισμό της VLDL λόγω της αυξημένης δραστηριότητας της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης. Υπάρχει επίσης αναστολή της σύνθεσης της LDL και αυξημένη απέκκριση χοληστερόλης στη χολή. Επιπλέον, οι φιμπράτες μειώνουν τα επίπεδα των ελεύθερων λιπαρών οξέων στο πλάσμα του αίματος. Λόγω της κυρίαρχης επίδρασης των φιμπράτων στον μεταβολισμό της VLDL, η κύρια επίδρασή τους είναι η μείωση των επιπέδων TG (κατά 20-50%). Το επίπεδο της χοληστερόλης και της LDL χοληστερόλης μειώνεται κατά 10-15%, και η περιεκτικότητα σε HDL χοληστερόλη αυξάνεται ελαφρώς.

Πίνακας 11. Ονομασίες και δοσολογίες φιβρικών

Διεθνές Ονομα	Κατοχυρωμένο με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας Ονομα	Έντυπο έκδοσης, δοσολογία	Προτεινόμενα δοσολογίες
Κλοφιβράτη	Atromid, Miscleron	Δισκία, κάψουλες 500 mg	0,5-1 g 2 φορές την ημέρα
Γεμφιβροζίλη	Innogem, Ipolipid	Κάψουλες 300 mg	600 mg 2 φορές την ημέρα
Μπεζαφιμπράτη	Μπεζαλίπ	Δισκία 200 mg	200 mg 3 φορές την ημέρα
Ciprofibrate	Lipanor	Δισκία 100 mg	100 mg 1 φορά την ημέρα
Φαινοφιμπράτη	Lipantil	Κάψουλες 200 mg	200 mg 1 φορά την ημέρα
Ετοφιβράτη	Lipo-merz	Κάψουλες Retard 500 mg	500 mg 1 φορά την ημέρα

Εκτός από το ότι επηρεάζουν το επίπεδο των φαρμάκων, οι φιμπράτες αλλάζουν την ποιοτική τους σύνθεση. Η γεμφιβροζίλη και η βεζαφιβράτη έχει αποδειχθεί ότι μειώνουν τη συγκέντρωση της «μικρής πυκνής» LDL, μειώνοντας έτσι την αθηρογένεση αυτής της κατηγορίας φαρμάκων. Ωστόσο, η κλινική σημασία αυτής της επίδρασης είναι ασαφής. Επιπλέον, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φιμπράτες, παρατηρείται αύξηση της αντιπηκτικής και ινωδολυτικής δραστηριότητας, ειδικότερα, μείωση του επιπέδου του κυκλοφορούντος ινωδογόνου, καθώς και της ικανότητας συσσωμάτωσης των αιμοπεταλίων. Η σημασία αυτών των δυνητικά ευεργετικών επιδράσεων είναι επίσης άγνωστη.

Οι φιμπράτες είναι τα φάρμακα εκλογής σε ασθενείς με σπάνιο HLP τύπου III, καθώς και τύπου IV HLP με υψηλά επίπεδα ΤΤ. Για τους τύπους IIa και IIb HLP, θεωρούνται ως εφεδρική ομάδα φαρμάκων. Οι φιμπράτες είναι γενικά καλά ανεκτές. Η πιο σημαντική παρενέργεια της κλοφιμπράτης είναι η αύξηση της λιθογένεσης της χολής και η αύξηση της επίπτωσης της χολολιθίασης και ως εκ τούτου η χρήση της πρακτικά έχει σταματήσει. Δεν έχει αποδειχθεί αυξημένος κίνδυνος χολόλιθων κατά τη διάρκεια θεραπείας με γεμφιβροζίλη, βεζαφιβράτη, σιπροφιβράτη και φαινοφιμπράτη, αλλά αυτή η πιθανότητα δεν μπορεί να αποκλειστεί. Σε σπάνιες περιπτώσεις, οι φιμπράτες έχουν συσχετιστεί με μυοπάθεια, ειδικά όταν συνδυάζονται με στατίνες. Μπορεί επίσης να υπάρξει ενίσχυση της δράσης των έμμεσων αντιπηκτικών, και ως εκ τούτου η δοσολογία τους συνιστάται να μειωθεί στο μισό. Από τις συμπτωματικές παρενέργειες αξίζει να αναφερθούν η ναυτία, η ανορεξία και το αίσθημα βάρους στην επιγαστρική περιοχή που εμφανίζονται στο 5-10% των ασθενών.

Ένας από τους παράγοντες που περιορίζουν την ευρεία χρήση των φιβράτων για την πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη της στεφανιαίας νόσου είναι η ασυνέπεια των δεδομένων σχετικά με την επίδρασή τους στη μακροπρόθεσμη πρόγνωση. Οι πρώτες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση φιβράτων με σκοπό την πρωτογενή πρόληψη της στεφανιαίας νόσου ελήφθησαν το 1978 μετά την ολοκλήρωση της Συνεταιριστικής Μελέτης του ΠΟΥ. Περιλάμβανε 10.000 άνδρες με υπερχοληστερολαιμία ηλικίας 30 έως 59 ετών. Οι μισοί από αυτούς έλαβαν κλοφιβράτη 1600 mg την ημέρα για 5,3 g και οι μισοί έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η θεραπεία με κλοφιμπράτη συνοδεύτηκε από μείωση του επιπέδου της ολικής χοληστερόλης κατά 9% και της επίπτωσης της στεφανιαίας νόσου κατά 20%. Ωστόσο, ως αποτέλεσμα της σημαντικής αύξησης της μη στεφανιαίας θνησιμότητας, η συνολική θνησιμότητα στην κύρια ομάδα αυξήθηκε κατά 47%, γεγονός που έγινε ευρέως γνωστό και οδήγησε στην απαγόρευση του φαρμάκου σε πολλές χώρες. Ωστόσο, επί του παρόντος πιστεύεται ότι αυτό το αποτέλεσμα ήταν συνέπεια μεθοδολογικών λαθών κατά τον σχεδιασμό της μελέτης και την ανάλυση των δεδομένων που ελήφθησαν.

Η επίδραση της μακροχρόνιας θεραπείας με κλοφιμπράτη σε ένα πρόγραμμα δευτερογενούς πρόληψης για τη στεφανιαία νόσο αξιολογήθηκε σε μια πολύ γνωστή μελέτη, το Coronary Drug Project, τα αποτελέσματα της οποίας δημοσιεύθηκαν το 1975. Η κλοφιμπράτη 1800 mg την ημέρα χορηγήθηκε σε 1103 ασθενείς που είχε έμφραγμα του μυοκαρδίου για 5 χρόνια. Το επίπεδο της ολικής χοληστερόλης μειώθηκε κατά 6%, και το TG - κατά 22%. Υπήρξε μείωση 9% στη συχνότητα υποτροπιάζοντος εμφράγματος του μυοκαρδίου και στη θνησιμότητα από στεφανιαία νόσο, αλλά αυτές οι αλλαγές δεν ήταν στατιστικά σημαντικές. Το συνολικό ποσοστό θνησιμότητας δεν άλλαξε σημαντικά.

Η επόμενη προσπάθεια μελέτης της αποτελεσματικότητας των φιμπράτων στη μακροχρόνια θεραπεία έγινε στη μελέτη του Ελσίνκι, τα αποτελέσματα της οποίας δημοσιεύθηκαν το 1987. Περιλάμβανε περίπου 4000 άνδρες με υπερχοληστερολαιμία ηλικίας 40 έως 55 ετών. Η θεραπεία για 5 χρόνια με γεμφιβροζίλη 1200 mg την ημέρα οδήγησε σε μείωση των επιπέδων της ολικής χοληστερόλης κατά 10%, της LDL χοληστερόλης κατά 11%, σε αύξηση των επιπέδων HDL χοληστερόλης κατά 11% και μείωση των επιπέδων TG κατά 35%. Το κύριο αποτέλεσμα της μελέτης ήταν μια μείωση κατά 26% στη θνησιμότητα από στεφανιαία νόσο, αλλά η συνολική θνησιμότητα δεν μειώθηκε ως αποτέλεσμα της αύξησης της μη καρδιακής θνησιμότητας. Η επακόλουθη ανάλυση κατέστησε δυνατό τον εντοπισμό μιας υποομάδας ατόμων που χαρακτηρίζονται από τον υψηλότερο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου, στα οποία η θεραπεία με γεμφιβροζίλη ήταν πιο αποτελεσματική. Επρόκειτο για άτομα με επίπεδο TG πάνω από 200 mg/dl και με αναλογία LDL χοληστερόλης προς HDL χοληστερόλη μεγαλύτερη από 5. Σε αυτούς τους ασθενείς, η συχνότητα επιπλοκών της στεφανιαίας νόσου κατά τη διάρκεια της θεραπείας μειώθηκε κατά 71%.

Έτσι, προς το παρόν δεν υπάρχουν δεδομένα που θα μας επέτρεπαν να δηλώσουμε ότι η μακροχρόνια θεραπεία με φιμπράτες οδηγεί σε αύξηση της επιβίωσης ασθενών με στεφανιαία νόσο (με εξαίρεση μια επιλεκτική ομάδα ασθενών) ή ασθενών με αυξημένο κίνδυνο την ανάπτυξή του.

Probucol

Η προμπουκόλη είναι ένα φάρμακο παρόμοιο σε δομή με το υδροξυτολουόλιο, μια ένωση με ισχυρές αντιοξειδωτικές ιδιότητες. Η πραγματική δράση της προμπουκόλης στη μείωση των λιπιδίων εκφράζεται πολύ μέτρια και χαρακτηρίζεται από μείωση του επιπέδου της ολικής χοληστερόλης κατά 10% και μείωση της HDL χοληστερόλης κατά 5-15%. Είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι, σε αντίθεση με άλλα φάρμακα που μειώνουν τα λιπίδια, η προμπουκόλη δεν αυξάνει, αλλά μάλλον μειώνει τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης. Η δράση της προμπουκόλης στη μείωση των λιπιδίων οφείλεται στην ενεργοποίηση μονοπατιών μη υποδοχέων για την εξαγωγή της LDL από το αίμα. Πιστεύεται ότι η προμπουκόλη έχει έντονες αντιοξειδωτικές ιδιότητες και αποτρέπει την οξείδωση της LDL.

Η αποτελεσματικότητα της προμπουκόλης έχει μελετηθεί κυρίως σε πειραματικά μοντέλα αθηροσκλήρωσης. Συγκεκριμένα, έχει αποδειχθεί ότι στα κουνέλια Watanabe, τα οποία αποτελούν μοντέλο οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας λόγω απουσίας υποδοχέων Β/Ε, η προμπουκόλη προκαλεί την αντίστροφη ανάπτυξη αθηρωματικών πλακών. Η αποτελεσματικότητα της προμπουκόλης στον άνθρωπο δεν έχει αποδειχθεί, ιδίως δεν έχουν αποδειχθεί οι αντιοξειδωτικές της ιδιότητες. Η επίδραση της μακροχρόνιας θεραπείας με αυτό το φάρμακο στη συχνότητα εμφάνισης της στεφανιαίας νόσου και τη συχνότητα των επιπλοκών της δεν έχει μελετηθεί.

Το φάρμακο είναι συνήθως καλά ανεκτό. Μερικές φορές εμφανίζονται παρενέργειες από το γαστρεντερικό. Η προμπουκόλη προκαλεί αύξηση της διάρκειας του διαστήματος QT, το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές κοιλιακές αρρυθμίες.

Επομένως, οι ασθενείς που λαμβάνουν αυτό το φάρμακο απαιτούν προσεκτική παρακολούθηση ΗΚΓ. Το φάρμακο πρέπει να λαμβάνεται με άδειο στομάχι γιατί είναι λιπόφιλο και οι λιπαρές τροφές αυξάνουν την απορρόφησή του. Το Probucol συνταγογραφείται 500 mg 2 φορές την ημέρα.

Συνδυασμένη φαρμακευτική θεραπεία για HLP

Ένας συνδυασμός φαρμάκων για τη μείωση των λιπιδίων χρησιμοποιείται για την ενίσχυση της δράσης μείωσης της χοληστερόλης σε ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία, καθώς και για την ομαλοποίηση των συνοδών διαταραχών της λιπιδικής σύνθεσης - αυξημένα επίπεδα TG και μειωμένα επίπεδα χοληστερόλης HDL. Τυπικά, ο συνδυασμός σχετικά μικρών δόσεων δύο φαρμάκων με διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης είναι όχι μόνο πιο αποτελεσματικός, αλλά και καλύτερα ανεκτός από τη λήψη υψηλών δόσεων ενός μόνο φαρμάκου. Η συνδυαστική θεραπεία μπορεί να αντισταθμίσει τις δυνητικά ανεπιθύμητες ενέργειες της μονοθεραπείας με ορισμένα φάρμακα στα λιπιδικά προφίλ. Για παράδειγμα, σε ασθενείς με HLP τύπου IIb, οι φιμπράτες, ενώ ομαλοποιούν τα επίπεδα της TG και της HDL χοληστερόλης, μπορούν να αυξήσουν την περιεκτικότητα σε LDL. Όταν οι φιμπράτες συνδυάζονται με νικοτινικό οξύ ή στατίνες σε αυτήν την περίπτωση, αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν εμφανίζεται. Ο κλασικός συνδυασμός νικοτινικού οξέος με ρητίνες ανταλλαγής ανιόντων είναι πολύ αποτελεσματικός, αλλά, όπως η μονοθεραπεία με αυτά τα φάρμακα, χαρακτηρίζεται από μια αρκετά υψηλή συχνότητα παρενεργειών. Επί του παρόντος, σε ασθενείς με HLP τύπου IIa, χρησιμοποιείται συχνότερα συνδυασμός στατινών με ρητίνες ανταλλαγής ανιόντων ή με νικοτινικό οξύ και σε ασθενείς με HLP τύπου IIb, χρησιμοποιούνται στατίνες με νικοτινικό οξύ ή φιμπράτες (Πίνακας 12).

Πίνακας 12. Συνδυασμοί φαρμάκων μείωσης των λιπιδίων

Η ικανότητα της συνδυασμένης θεραπείας μείωσης των λιπιδίων να αποτρέπει την εξέλιξη της στεφανιαίας αθηροσκλήρωσης έχει μελετηθεί ειδικά σε διάφορες μελέτες με διαδοχική στεφανιαία αγγειογραφική παρακολούθηση. Η Οικογενής Μελέτη Θεραπείας Αθηροσκλήρωσης (FATS) περιελάμβανε 120 άνδρες με υπερχοληστερολαιμία, αυξημένα επίπεδα αποπρωτεΐνης Β, οικογενειακό ιστορικό και τεκμηριωμένη με στεφανιαία αγγειογραφία στένωση 1-3 στεφανιαίων αρτηριών. Για 2,5 χρόνια, οι ασθενείς λάμβαναν κολεστιπόλη δεσμευτικού χολικού οξέος 30 g την ημέρα σε συνδυασμό με λοβαστατίνη (40-80 mg την ημέρα) ή νικοτινικό οξύ (4-6 g την ημέρα). Η θεραπεία με λοβαστατίνη και κολεστιπόλη οδήγησε σε μείωση των επιπέδων της ολικής χοληστερόλης κατά 34%, και της LDL χοληστερόλης κατά 46%, και στην πρόληψη της εξέλιξης και υποχώρησης των στενωτικών αλλαγών στις στεφανιαίες αρτηρίες στην πλειονότητα των ασθενών. Ένα κάπως λιγότερο έντονο υπολιπιδαιμικό και αγγειοπροστατευτικό αποτέλεσμα παρατηρήθηκε κατά τη λήψη κολεστιπόλης σε συνδυασμό με νικοτινικό οξύ. Στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, η εξέλιξη των αθηροσκληρωτικών αλλαγών εμφανίστηκε στο 90% των ασθενών.

Εάν ο συνδυασμός δύο φαρμάκων για τη μείωση των λιπιδίων είναι ανεπαρκώς αποτελεσματικός, στις πιο σοβαρές, ανθεκτικές περιπτώσεις, είναι απαραίτητο να καταφύγετε σε συνδυασμό τριών φαρμάκων, για παράδειγμα, στατινών με δεσμευτές χολικού οξέος και νικοτινικό οξύ. Αυτή η τακτική μπορεί να προσφέρει επιτυχία, για παράδειγμα, σε ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία.

Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι όταν χρησιμοποιούνται συνδυασμοί φαρμάκων για τη μείωση των λιπιδίων, ο κίνδυνος τοξικών ανεπιθύμητων ενεργειών αυξάνεται σημαντικά, γεγονός που απαιτεί κατάλληλες προφυλάξεις. Η θεραπεία με στατίνες σε συνδυασμό με φιμπράτες σχετίζεται με κίνδυνο ανάπτυξης μυοπάθειας και η συνδυασμένη χρήση στατινών και νικοτινικού οξέος σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας και ηπατικής βλάβης. Επομένως, τέτοιοι συνδυασμοί φαρμάκων για τη μείωση των λιπιδίων απαιτούν αρκετά συχνή παρακολούθηση των επιπέδων τόσο των τρανσαμινασών όσο και των επιπέδων της κρεατινικής φωσφοκινάσης.

Μη φαρμακευτική θεραπεία για HLP

Σε ειδικές περιπτώσεις, οι χειρουργικές μέθοδοι και η πλασμαφαίρεση μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία του HLP· στο μέλλον, θα αναπτυχθούν μέθοδοι γενετικής μηχανικής.

Το 1965, προτάθηκε χειρουργική επέμβαση μερικής παράκαμψης ειλεού για τη θεραπεία της υπερχοληστερολαιμίας. Συνίσταται στην απενεργοποίηση του μεγαλύτερου μέρους του ειλεού με αναστόμωση μεταξύ του εγγύς άκρου του και του αρχικού τμήματος του παχέος εντέρου. Σε αυτή την περίπτωση, το περιεχόμενο του λεπτού εντέρου παρακάμπτει τις περιοχές όπου συμβαίνει επαναρρόφηση των χολικών αλάτων και η απέκκρισή τους αυξάνεται αρκετές φορές. Ως αποτέλεσμα, υπάρχει σημαντική μείωση στα επίπεδα της χοληστερόλης και της LDL χοληστερόλης (έως 40%), η οποία είναι συγκρίσιμη σε βαρύτητα με αυτή που εμφανίζεται όταν λαμβάνετε χολεστυραμίνη 32 g την ημέρα. Η σοβαρή διάρροια εμφανίζεται μερικές φορές μετά από χειρουργική επέμβαση και μπορεί να αντιμετωπιστεί επιτυχώς με χολεστυραμίνη. Οι ασθενείς χρειάζονται ισόβιες ενέσεις βιταμίνης Β12 στα 1000 mcg μία φορά κάθε τρεις μήνες.

Στο παρελθόν, η χειρουργική επέμβαση μερικής παράκαμψης ειλεού θεωρούνταν μια σοβαρή εναλλακτική λύση στη φαρμακολογική θεραπεία σε ασθενείς με σοβαρές, ανθεκτικές παραλλαγές του HLP. Το 1980 ξεκίνησε και ολοκληρώθηκε το 1990 μια ειδική μελέτη - το Πρόγραμμα Χειρουργικού Ελέγχου της Οφθαλμολογίας (POSCH), το οποίο περιλάμβανε 838 ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία που είχαν υποστεί έμφραγμα του μυοκαρδίου. Σύμφωνα με 10ετή παρακολούθηση και περιοδικά επαναλαμβανόμενες στεφανιαογραφικές μελέτες, στην ομάδα των ασθενών που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση, διαπιστώθηκε μείωση των επιπέδων χοληστερόλης κατά 23%, μείωση της συχνότητας επαναλαμβανόμενου εμφράγματος του μυοκαρδίου και της συχνότητας στεφανιαίου θανάτου. κατά 35% και επιβράδυνση της εξέλιξης της στεφανιαίας αθηροσκλήρωσης σε σύγκριση με ασθενείς της ομάδας ελέγχου που λαμβάνουν συμβατική θεραπεία. Επί του παρόντος, με την προσθήκη μιας ομάδας στατινών στο θεραπευτικό οπλοστάσιο των φαρμάκων που μειώνουν τα λιπίδια, η μερική παράκαμψη του ειλεού έχει πρακτικά χάσει τη σημασία της.

Μια ριζική μέθοδος θεραπείας για ασθενείς με εξαιρετικά σπάνια ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία είναι η μεταμόσχευση ήπατος. Λόγω του γεγονότος ότι το συκώτι-δότης περιέχει μια φυσιολογική ποσότητα υποδοχέων Β/Ε που δεσμεύουν τη χοληστερόλη από το αίμα, το επίπεδό του μειώνεται στο φυσιολογικό λίγες μέρες μετά την επέμβαση. Η πρώτη επιτυχής μεταμόσχευση ήπατος για οικογενή υπερχοληστερολαιμία πραγματοποιήθηκε το 1984 σε ένα 7χρονο κορίτσι. Έκτοτε, έχουν περιγραφεί αρκετές ακόμη επιτυχημένες περιπτώσεις αυτής της παρέμβασης.

Η αφαίρεση της LDL χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ασθενών με ομόζυγη και ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία ανθεκτική στη διαιτητική θεραπεία και στα φάρμακα μείωσης των λιπιδίων. Η ουσία της μεθόδου είναι η εξαγωγή φαρμάκων που περιέχουν apo-B από το αίμα χρησιμοποιώντας εξωσωματική δέσμευση με ανοσοπροσροφητικά ή κυτταρίνη δεξτράνης. Αμέσως μετά τη διαδικασία αυτή, το επίπεδο της LDL χοληστερόλης μειώνεται κατά 70-80%. Το αποτέλεσμα της παρέμβασης είναι προσωρινό και ως εκ τούτου απαιτούνται τακτικές ισόβιες επαναλαμβανόμενες συνεδρίες σε διαστήματα 2 εβδομάδων - 1 μήνα. Λόγω της πολυπλοκότητας και του υψηλού κόστους αυτής της θεραπευτικής μεθόδου, μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε πολύ περιορισμένο αριθμό ασθενών.

HMG-CoA αναγωγάση:

1) αύξηση α) ινσουλίνη

2) μείωση β) γλυκαγόνη

γ) γλυκοκορτικοειδή

δ) μεβαλονικό

δ) χοληστερόλη

ΔΙΑΛΕΞΕ ΤΗΝ ΣΩΣΤΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ.

Ο μηχανισμός ρύθμισης της αναγωγάσης HMG CoA από τη χοληστερόλη:

α) αλλοστερική ενεργοποίηση

β) ομοιοπολική τροποποίηση

γ) επαγωγή σύνθεσης

δ) καταστολή της σύνθεσης

ε) ενεργοποίηση με προστατευτικό

Δοκιμή 18.

ΔΙΑΛΕΞΕ ΤΗΝ ΣΩΣΤΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ.

Συνένζυμο HMG CoA αναγωγάση(σύνθεση χοληστερόλης) είναι:

β) NADPH +H +

γ) NADH +H +

ε) βιοτίνη

Δοκιμή 19.

ΔΙΑΛΕΞΕ ΤΗΝ ΣΩΣΤΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ.

Ο μηχανισμός ρύθμισης της σύνθεσης Β 100, υποδοχείς Ε για την LDL χοληστερόλη:

α) αλλοστερική ενεργοποίηση ενός ρυθμιστικού ενζύμου

β) ομοιοπολική τροποποίηση

γ) επαγωγή σύνθεσης

δ) καταστολή της σύνθεσης

ε) αναστολή του ρυθμιστικού ενζύμου με αλλοστερικό μηχανισμό

Δοκιμή 20.

ΔΙΑΛΕΞΕ ΤΗΝ ΣΩΣΤΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ.

Ενδιάμεσο σύνθεσηςΗ χοληστερόλη χρησιμοποιείται από το σώμα για τη σύνθεση:

α) πουρίνες

β) πυριμιδίνες

γ) το συνένζυμο Q

δ) ορνιθίνη

ε) θειαμίνη

Δοκιμή 21.

ΠΡΟΣΘΗΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗΣ.

Ρυθμιστικό ένζυμο για τη μετατροπή της χοληστερόληςστα χολικά οξέα είναι ________________.

Δοκιμή 22.

Η σύνθεση χοληστερόλης στο ήπαρ αυξάνεται με μια διατροφή πλούσια σε:

α) πρωτεΐνες

β) υδατάνθρακες

γ) ζωικά λίπη

δ) φυτικά έλαια

δ) βιταμίνες

ΔΗΜΙΟΥΡΓΗΣΤΕ ΑΥΣΤΗΡΗ ΣΥΜΜΟΡΦΩΣΗ.

Ένζυμο: Διαδικασία:

1) 7α υδροξυλάση χοληστερόλης α) σύνθεση εστέρων χοληστερόλης στο κύτταρο

2) ACHAT β) σύνθεση εστέρων χοληστερόλης στο αίμα

στην επιφάνεια της HDL

3) 1 χοληστερολική υδροξυλάση γ) σύνθεση χολικών οξέων στο ήπαρ

4) LCAT δ) σύνθεση στεροειδών ορμονών

ε) σχηματισμός της ενεργητικής μορφής

βιταμίνη D 3 στα νεφρά

ΔΙΑΛΕΞΕ ΤΗΝ ΣΩΣΤΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ.

Τα τριγλυκερίδια των χυλομικρών και της VLDL υδρολύονται:

α) παγκρεατική λιπάση

β) τριακυλογλυκεριδική λιπάση

γ) λιποπρωτεϊνική λιπάση

ΠΡΟΣΘΗΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗΣ.

ΠΡΟΣΘΗΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗΣ.

Οι στατίνες μειώνουν τη δραστηριότητα της αναγωγάσης HMG-CoA με τον μηχανισμό της αναστολής ____________.

ΑΓΩΝΑΣ

(για κάθε ερώτηση υπάρχουν πολλές σωστές απαντήσεις, κάθε απάντηση μπορεί να χρησιμοποιηθεί μία φορά)

ΚΑΘΟΡΙΣΤΕ ΤΗ ΣΩΣΤΗ ΑΚΟΛΟΥΘΙΑ.

Η απελευθέρωση της χοληστερόλης από το ήπαρ στους περιφερικούς ιστούς:

α) σχηματισμός LDL

β) προσκόλληση Apo C σε VLDL στο αίμα

γ) σχηματισμός VLDL

δ) δράση της λιπάσης λιπάσης

ε) σύλληψη λιποπρωτεϊνών από ειδικούς ιστικούς υποδοχείς

ΕΠΙΛΕΞΤΕ ΟΛΕΣ ΤΙΣ ΣΩΣΤΕΣ ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ.

Λειτουργίες της HDL στο αίμα:

α) μεταφορά της χοληστερόλης από τους εξωηπατικούς ιστούς στο ήπαρ

β) παροχή αποπρωτεϊνών σε άλλα φάρμακα στο αίμα

γ) αντιοξειδωτικές λειτουργίες σε σχέση με την τροποποιημένη LDL

δ) προσλαμβάνουν ελεύθερη χοληστερόλη και μεταφέρουν εστέρες χοληστερόλης

LP στο αίμα

ε) μεταφορά χοληστερόλης από το ήπαρ στους περιφερικούς ιστούς

ΕΠΙΛΕΞΤΕ ΟΛΕΣ ΤΙΣ ΣΩΣΤΕΣ ΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ.

Παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης είναι:

α) υπερχοληστερολαιμία

β) το κάπνισμα

γ) υψηλή αρτηριακή πίεση

δ) απώλεια βάρους

ε) σωματική αδράνεια

Απαντήσεις σχετικά με το θέμα: “ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ. Λιποπρωτεΐνες”

1. ρε 2 . σι 3 . ΕΝΑ 4. ΕΝΑ

5. σι 6. V 7. σολ 8 . ρε

9. σι 10 .ΣΟΛ 11 . β, γ, δ 12 . α, β, δ, ε

13. α, β, δ, ε 14 . 1γ,2α,3δ,4β

15. μεβαλονικό, HMGCoA αναγωγάση

16. 1a 2bvgd

21. 7α-χοληστερολική υδροξυλάση

22. προ ΧΡΙΣΤΟΥ

23. 1γ, 2α, 3δ, 4β

25. αυξάνει

26 . ανταγωνιστική αναστρέψιμη

27. 1 ad 2bvg

28. vbgad

29. Α Β Γ Δ

30. Α Β Γ Δ

1. Θέμα 20. Διαταραχές λιπιδίων

Ανεξάρτητη εργασία των μαθητών κατά τη διάρκεια της τάξης

Τόπος διεξαγωγής: Τμήμα Βιοχημείας

Διάρκεια μαθήματος – 180 λεπτά.

2. Σκοπός του μαθήματος:διδάσκουν τους μαθητές να εργάζονται ανεξάρτητα με ειδική και βιβλιογραφία αναφοράς για το προτεινόμενο θέμα λύνοντας προβλήματα κατάστασης, να μιλάνε λογικά για συγκεκριμένα θέματα, να συζητούν μεταξύ των συναδέλφων τους και να απαντούν στις ερωτήσεις τους. εμπέδωση γνώσεων σχετικά με το θέμα «Χημεία και μεταβολισμός λιπιδίων».

3. Ειδικά καθήκοντα:

3.1. Ο μαθητής πρέπει να γνωρίζει:

3.1.1. Δομή και ιδιότητες των λιπιδίων.

3.1.2. Πέψη λιπιδίων στο γαστρεντερικό σωλήνα.

3.1.3. Μεταβολισμός ιστών λιπαρών οξέων (οξείδωση και σύνθεση).

3.1.4. Μεταβολισμός κετονικών σωμάτων.

3.1.5. Σύνθεση τριγλυκεριδίων και φωσφολιπιδίων.

3.1.6. Διαμετατροπή αζωτούχων αλκοολών.

3.1.7. Ανταλλαγή χοληστερόλης. Ανταλλαγή χοληστερυλεστέρων.

3.1.8. Ο κύκλος TCA είναι μια ενιαία οδός για το μεταβολισμό των λιπιδίων, των υδατανθράκων και των πρωτεϊνών.

3.2. Ο μαθητής πρέπει να είναι σε θέση:

3.2.1. Αναλύστε, συνοψίστε και παρουσιάστε βιβλιογραφικό υλικό.

4. Κίνητρο:η ικανότητα σωστής προσαρμογής υλικού από βιβλία αναφοράς και άρθρα περιοδικών είναι απαραίτητη για το έργο ενός μελλοντικού ειδικού. Η γνώση του μεταβολισμού των λιπιδίων, του μεταβολισμού των κετονικών σωμάτων, της χοληστερόλης σε φυσιολογικές συνθήκες και στην παθολογία είναι υποχρεωτική για την πρακτική εργασία του γιατρού.

5. Εργασία αυτοπροετοιμασίας:Οι μαθητές θα πρέπει να μελετήσουν τη συνιστώμενη βιβλιογραφία χρησιμοποιώντας ερωτήσεις αυτο-μελέτης.

Κύριος:

5.1.1. Υλικό διάλεξης και υλικά πρακτικής εργασίας με θέμα «Λιπίδια».

5.1.2. Berezov T.T., Korovkin B.F. «Βιολογική χημεία». – Μ., Ιατρική. – 1998. - Σελ.194-203, 283-287, 363-406.

5.1.3. Βιοχημεία: Σχολικό βιβλίο / Εκδ. Ε.Σ. Σεβερίνα. – Μ.: GEOTAR-Med., 2003. – Σελ.405-409, 417-431, 437-439, 491.

Πρόσθετος:

5.1.4. Klimov A.N., Nikulcheva N.G. Μεταβολισμός λιπιδίων και λιποπρωτεϊνών και οι διαταραχές του. Οδηγός για τους γιατρούς, Αγία Πετρούπολη. – 1999. – Πέτρος. - 505 s.

5.2. Προετοιμαστείτε για έλεγχο δοκιμής.

6. Ερωτήσεις για αυτοπροετοιμασία:

6.1. Η σύνθεση κετονικών σωμάτων και η χρήση τους από τον οργανισμό είναι φυσιολογική.

6.2. Η έννοια της κετοξέωσης. Λόγοι σχηματισμού κέτωσης, προστατευτικοί

μηχανισμούς που αποτρέπουν θανατηφόρες συνέπειες για τον οργανισμό.

6.3. Τι είναι η β-οξείδωση των λιπαρών οξέων. Απαραίτητες προϋποθέσεις για

επεξεργάζομαι, διαδικασία.

6.4. Σύνθεση φωσφολιπιδίων. Δυνατότητες σύνθεσης στον οργανισμό.

6.5. Διαμετατροπή αζωτούχων αλκοολών.

6.6. Σφιγγολιπιδώσεις, γαγγλιοσιδώσεις. Οι λόγοι που οδηγούν σε αυτά

περιστατικό.

6.7. Πέψη λιπιδίων στο γαστρεντερικό σωλήνα.

6.8. Χολικά οξέα. Δομή και λειτουργίες στο σώμα.

6.9. Χοληστερίνη. Αιτίες αυξημένων επιπέδων χοληστερόλης στο αίμα. Σύνθεση, διάσπαση και μεταφορά χοληστερόλης.

6.10. Η έννοια των λιποπρωτεϊνών.

6.11. Λόγοι για την ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης

6.12. Υπεροξείδωση λιπιδίων και βιοαντιοξειδωτικά.

6.13. Μετασχηματισμοί του αραχιδονικού οξέος στο σώμα.

Αναστολείς HMG-Coa αναγωγάσης (στατίνες)

Ως κατηγορία, αυτά τα φάρμακα είναι τα πιο εύκολα ανεκτά και πιο αποτελεσματικά στη μείωση των επιπέδων της LDL-C, και ως εκ τούτου είναι τα πιο δημοφιλή φάρμακα για τη θεραπεία της υπερλιπιδαιμίας σήμερα.

Η λοβαστατίνη, η σιμβαστατίνη και η πραβαστατίνη είναι μυκητιακές μεταβολίτες ή παράγωγα αυτών των μεταβολιτών. Ενώ η φλουβαστατίνη, η ατορβαστατίνη και η ροσουβαστατίνη είναι εντελώς συνθετικές ουσίες. Η λοβαστατίνη και η σιμβαστατίνη είναι «προφάρμακα», αφού αρχίζουν να έχουν φαρμακευτική δράση μόνο μετά από υδρόλυση στο ήπαρ. Τα υπόλοιπα φάρμακα χορηγούνται στην δραστική τους μορφή.

Μηχανισμός δράσης.Οι αναστολείς της αναγωγάσης HMG-CoA, καταστέλλοντας το βασικό ένζυμο στη σύνθεση της χοληστερόλης, την αναγωγάση HMG-CoA, προκαλούν επίσης μείωση στην παραγωγή λιποπρωτεϊνών που περιέχουν Apo B100 και διεγείρουν τους υποδοχείς LDL. Ως αποτέλεσμα, η περιεκτικότητα πλάσματος της LDL χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων VLDL μειώνεται απότομα, ιδιαίτερα αισθητή σε ασθενείς με ΣΔ2.

Φαρμακοκινητική. Η γαστρεντερική απορρόφηση αυτών των φαρμάκων κυμαίνεται από 30% (ατορβαστατίνη) έως >90% (φλουβαστατίνη). Όλες οι στατίνες μεταβολίζονται στο ήπαρ εντός του εύρους 50% (πραβαστατίνη) - 79% (σιμβαστατίνη). Οι στατίνες απεκκρίνονται κυρίως σε μορφή συνδεδεμένη με τις πρωτεΐνες (>80%), με εξαίρεση την πραβαστατίνη, η οποία είναι λιγότερο από 50% συνδεδεμένη με τις πρωτεΐνες. Η λοβαστατίνη, η σιμβαστατίνη και η ατορβαστατίνη μεταβολίζονται στο σύστημα του κυτοχρώματος P450 από το ένζυμο CYP3A4 και η φλουβαστατίνη και η ροσουβαστατίνη είναι υποστρώματα για το ένζυμο CYP2C29, αν και η ροσουβαστατίνη απεκκρίνεται κυρίως αμετάβλητη. Η κάθαρση της πραβαστατίνης λαμβάνει χώρα μέσω της σουλφόνωσης και μέσω της ειδικής για το ήπαρ πρωτεΐνης μεταφοράς οργανικών ανιόντων, η οποία είναι υπεύθυνη για την πρόσληψη των στατινών από την κυκλοφορία. Το ήπαρ είναι η κύρια θέση αποβολής των στατινών. Σημαντική νεφρική απέκκριση είναι χαρακτηριστική μόνο της πραβαστατίνης, αλλά σε νεφρική ανεπάρκεια το επίπεδο της πραβαστατίνης στο αίμα δεν αυξάνεται, καθώς έχει υψηλό επίπεδο αποβολής στο ήπαρ. Τα επίπεδα λοβαστατίνης και ροσουβαστατίνης είναι αυξημένα σε ουραιμικούς ασθενείς. Επειδή η χαμηλότερη νεφρική απέκκριση είναι χαρακτηριστική της ατορβαστατίνης (<2%) и флувастатина (<5%), то их рекомендуется использовать у больных с средней и тяжелой почечной недостаточностью.

Αλληλεπίδραση με φάρμακα.Η μεγαλύτερη κλινική σημασία είναι η αλληλεπίδραση των στατινών με δεσμευτές χολικού οξέος (μειώνουν την απορρόφηση του φαρμάκου όταν λαμβάνονται ταυτόχρονα) και με εκείνα τα φάρμακα που ενισχύουν τη μυοπαθητική δράση της λοβαστατίνης (κυκλοσπορίνες, αμιωδαρόνη, γεμφιβροζίλη, νικοτινικό οξύ, αντιερυθρομυκίνη, ). Ο χυμός γκρέιπφρουτ, ο οποίος περιέχει έναν αναστολέα του εντερικού ενζύμου CYP3A4 (περγαμοτίνη), μπορεί να αυξήσει σημαντικά τα επίπεδα λοβαστατίνης, σιμβαστατίνης και ατορβαστατίνης εάν ληφθούν μαζί με αυτά. Εάν η ροσουβαστατίνη χορηγείται μαζί με βαρφαρίνη, ο χρόνος προθρομβίνης αυξάνεται.

Φάρμακα, δόσεις και θεραπευτικά σχήματα

ATORVASTATIN (εμπορικές ονομασίες: Lipitor, TG-tor, Torvacard, Atomax, Lipona, Atorvox, Atoris, Atorvastatin, Atorvastatin-Teva, Liprimar, Tulip, Liptonorm) - δισκία των 10, 20, 40 και 80 mg. Ενδείξεις χρήσης: υπερχοληστερολαιμία/μικτή δυσλιπιδαιμία. Η αρχική δόση είναι συνήθως 10 mg μία φορά την ημέρα και αυξάνεται στα 40 mg/ημέρα εάν είναι απαραίτητο να μειωθεί η LDL-C κατά >45%. Το αποτέλεσμα εμφανίζεται εντός 2 εβδομάδων και το μέγιστο αποτέλεσμα εμφανίζεται εντός 4 εβδομάδων. Εάν είναι απαραίτητο, η δόση μπορεί να αυξηθεί σταδιακά σε διαστήματα 2-4 εβδομάδων ή περισσότερο. Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 80 mg.

FLUVASTATIN (εμπορικές ονομασίες: Lescol Forte) – κάψουλες των 20 mg και 40 mg και δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης (Lescol Forte) των 80 mg. Συνταγογραφείται σε ενήλικες άνω των 18 ετών για μείωση της LDL χοληστερόλης >25%. Η αρχική δόση κάψουλας είναι 20 mg/2 φορές την ημέρα. Η μέση δόση είναι 40-80 mg/ημέρα. Έναρξη θεραπείας 40 mg/2 φορές την ημέρα ή Forte 80 mg/ημέρα μία φορά την ημέρα οποιαδήποτε στιγμή της ημέρας. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται στην παρακολούθηση ασθενών που λαμβάνουν δόση μεγαλύτερη από 40 mg/ημέρα. Λιγότερο αποτελεσματικό στην ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία

LOVASTATIN (εμπορικές ονομασίες: Lovastatin, Holetar, Apekstatin, Cardiostatin, Lovastatin, Lovacor, Mevacor, Medostatinr, Rovacor) - δισκία των 20 mg, 40 mg και 60 mg. Συνταγογραφείται όταν είναι απαραίτητο για μέτρια μείωση της υπερλιπιδαιμίας. Η αρχική δόση είναι 10-20 mg 1 φορά / ημέρα. το βράδυ κατά τη διάρκεια των γευμάτων. Καταπιείτε χωρίς μάσημα. Εάν είναι απαραίτητο, αυξήστε τη δόση μία φορά κάθε 4 εβδομάδες. Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 80 mg σε 1 ή 2 δόσεις (κατά τη διάρκεια του πρωινού και του δείπνου). Εάν η συγκέντρωση της ολικής χοληστερόλης στο πλάσμα μειωθεί σε 140 mg% (3,6 mmol/l) ή της LDL χοληστερόλης σε 75 mg% (1,94 mmol/l), η δόση της λοβαστατίνης θα πρέπει να μειωθεί.Όταν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με φάρμακα που καταστέλλουν το ανοσοποιητικό σύστημα , η ημερήσια δόση λοβαστατίνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg.

PRAVASTATIN (εμπορική ονομασία: Pravastatin) – δισκία 10 mg, 20 mg, 40 mg και 80 mg. Αρχική δόση 40 mg/ημέρα. Το φάρμακο συνταγογραφείται τη νύχτα. Αφού πραγματοποιηθούν ηπατικές εξετάσεις μετά από 4 εβδομάδες, η δόση προσαρμόζεται ανάλογα με το σκοπό της θεραπείας και, εάν είναι απαραίτητο, μπορεί να αυξηθεί στα 80 mg/ημέρα. Για σοβαρή ηπατική/νεφρική δυσλειτουργία, η αρχική δόση είναι 10 mg/ημέρα. Κατά τη λήψη ανοσοκατασταλτικών, η αρχική δόση είναι 10 mg/ημέρα και μέγιστη 20 mg/ημέρα.

ROSUVASTATIN (εμπορικές ονομασίες: Mertenil, Crestor) - δισκία των 5 mg, 10 mg, 20 mg και 40 mg. Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 10 mg 1 φορά/ημέρα (αλλά 20 mg/ημέρα εάν HDL-C>190 mg%). Εάν είναι απαραίτητο, η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 20 mg μετά από 4 εβδομάδες. Η αύξηση της δόσης στα 40 mg είναι δυνατή μόνο σε ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία και υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακών επιπλοκών (ειδικά σε ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία) με ανεπαρκή αποτελεσματικότητα σε δόση 20 mg και υπό την επίβλεψη ιατρού.

SIMVASTATIN (εμπορικές ονομασίες: Vasilip, Simvastatin, Simplakor, Simvastatin-Teva, SimvaGexal, Zocor forte, Simtin, Zorstat, Simvalimit, Zosta, Simvastatin, Simvastatin Likonsa, Atherostat, Simvastatin Alkaloid, Sincariostatim, Simvastatim, Simvastatim, Sincarido, , Simvalip, Simvastatin Alkaloid, Simvastatin-Ferein, Actalipid, Kholvasim, Owencor, Avestatin, Zocor, Simvor, Simvakol, Levomir, Simgal) - δισκία των 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg και 80 mg. Η αρχική δόση είναι 20-40 mg. Συνήθως λαμβάνεται 1 φορά/ημέρα, το βράδυ. Η δόση τιτλοποιείται κάθε 4 εβδομάδες. Σε περίπτωση υψηλού κινδύνου PRS, η αρχική δόση είναι 40 mg/ημέρα. Για την ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία συνταγογραφούνται 40 mg/ημέρα ή 80 mg/ημέρα, με 20 mg το πρωί και το βράδυ και 40 mg το απόγευμα. Για ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικά, η συνιστώμενη δόση δεν υπερβαίνει τα 5 mg/ημέρα. Για σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 ml/min), η αρχική δόση είναι 5-10 mg/ημέρα.

Τα φάρμακα συνταγογραφούνται συνήθως μία φορά το βράδυ, αφού η υψηλότερη παραγωγή χοληστερόλης παρατηρείται τη νύχτα. Μόνο η ατορβαστατίνη μπορεί να συνταγογραφηθεί οποιαδήποτε στιγμή της ημέρας, καθώς είναι φάρμακο μακράς δράσης (διάρκεια ημιζωής 20-30 ώρες). Η ηπατική λειτουργία παρακολουθείται την εβδομάδα 12 ή με την επόμενη αύξηση της δόσης και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η δόση μειώνεται ή διακόπτεται εάν τα επίπεδα AST ή ALT αυξηθούν περισσότερο από 3 φορές το φυσιολογικό. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται όταν συνταγογραφείται σε άτομα που κάνουν κατάχρηση αλκοόλ.

Συγκριτικά χαρακτηριστικά των φαρμάκων σχετικά με τη μείωση των λιπιδίων ανάλογα με τη δόση παρουσιάζονται στους παρακάτω πίνακες 9-11.

Τραπέζι 9. Συγκριτική επίδραση των στατινών στη μείωση της LDL χοληστερόλης (%) ανάλογα με τη δόση του φαρμάκου (mg/ημέρα).

Τραπέζι 10. Συγκριτική επίδραση των στατινών στην αύξηση των επιπέδων της HDL χοληστερόλης (%) ανάλογα με τη δόση του φαρμάκου (mg/ημέρα).

α – σε επίπεδο TG<200 мг%

β - σε επίπεδο TG>200 mg%

Τραπέζι 11. Συγκριτική επίδραση των στατινών στη μείωση των επιπέδων των τριγλυκεριδίων (%) ανάλογα με τη δόση του φαρμάκου (mg/ημέρα).

α – σε επίπεδο TG<200 мг%

β - σε επίπεδο TG>200 mg%

Θεραπευτική αποτελεσματικότητα και μειονεκτήματα.Οι αναστολείς της αναγωγάσης HMG-CoA είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικοί σε διαβητικούς ασθενείς με αυξημένα επίπεδα LDL-C και θεωρούνται από την Αμερικανική Διαβητολογική Εταιρεία ως φάρμακα πρώτης γραμμής στη θεραπεία της δυσλιπιδαιμίας. Σε μια αρχική δόση 10 έως 40 mg/ημέρα, οι στατίνες μειώνουν την LDL χοληστερόλη κατά 25 έως 50% και αυξάνουν την HDL χοληστερόλη κατά 5 έως 10%, αν και το τελευταίο αποτέλεσμα δεν είναι ο πρωταρχικός στόχος της θεραπείας με στατίνες. Οι στατίνες ενδείκνυνται κυρίως για ασθενείς με αυξημένη LDL χοληστερόλη και μέτρια αυξημένα επίπεδα TG. Μειώνοντας τη λιθογένεση της χολής, οι στατίνες, σε κάποιο βαθμό, αποτελούν επίσης ένα μέσο πρόληψης του σχηματισμού χολόλιθων, ειδικά σε ασθενείς με διαβητική νευροπάθεια.

Ως αποτέλεσμα μιας σειράς εκτεταμένων κλινικών μελετών που διεξήχθησαν με στατίνες σε ασθενείς με διαβήτη, έχει αποδειχθεί η προστατευτική τους δράση στα καρδιαγγειακά συμβάματα, και ως εκ τούτου αποτελούν τα φάρμακα πρώτης επιλογής σε ασθενείς με διαβήτη και συνταγογραφούνται για:

Μεμονωμένα υψηλά επίπεδα LDL χοληστερόλης.

Συνδυασμένη υπερλιπιδαιμία;

Μέτρια υπερτριγλυκεριδαιμία και LDL-C>70 mg%.

Η κύρια παρενέργεια των στατινών είναι η μυοσίτιδα, η οποία εμφανίζεται σπάνια σε ~1 περίπτωση/2000 ασθενείς. Αν και οι στατίνες δεν είναι ηπατοτοξικά φάρμακα, μπορεί να παρατηρηθεί μια μέτρια αύξηση στις ηπατικές δοκιμασίες σε σχέση με το υπόβαθρό τους, και επομένως η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να εξετάζεται πριν από τη συνταγογράφηση στατινών. Οι στατίνες δεν επηρεάζουν το μεταβολισμό των υδατανθράκων.

Οι στατίνες αντενδείκνυνται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και του θηλασμού. Στους ηλικιωμένους, η θεραπεία πρέπει να πραγματοποιείται ξεκινώντας με ελάχιστες δόσεις, καθώς είναι δυνατή η αυξημένη ευαισθησία σε αυτές.

Παρενέργειες.Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν αρθραλγία, δυσπεψία, δυσκοιλιότητα και κοιλιακό άλγος. Έχουν περιγραφεί σπάνιες περιπτώσεις σοβαρής μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης, που συνοδεύονταν από έντονο μυϊκό πόνο. Σπάνια, σοβαρή ηπατοτοξικότητα εμφανίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με στατίνες.