Κυτοκίνες. Οι κυτοκίνες είναι μια ειδική κατηγορία ρυθμιστών Ταξινόμηση κυτοκινών γενικά χαρακτηριστικά

Κρατικό Πανεπιστήμιο του Τσελιάμπινσκ

Με θέμα: "Κυτταροκίνες"

Συμπληρώθηκε από: Ustyuzhanina D.V.

Όμιλος ΒΒ 202-1

Τσελιάμπινσκ

    Γενικά χαρακτηριστικά των κυτοκινών

    Μηχανισμός δράσης κυτοκινών

    Μηχανισμός παραβίασης

    Ιντερλευκίνες

    Ιντερφερόνες

    TNF: Παράγοντας νέκρωσης όγκου

    Παράγοντες διέγερσης αποικιών

1.Κυτοκίνες

Οι κυτοκίνες είναι συγκεκριμένες πρωτεΐνες με τη βοήθεια των οποίων διάφορα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος μπορούν να ανταλλάσσουν πληροφορίες μεταξύ τους και να συντονίζουν τις δράσεις. Το σύνολο και οι ποσότητες των κυτοκινών που δρουν στους υποδοχείς της κυτταρικής επιφάνειας - το «περιβάλλον κυτοκινών» - αντιπροσωπεύουν μια μήτρα αλληλεπιδρώντων και συχνά μεταβαλλόμενων σημάτων. Αυτά τα σήματα είναι πολύπλοκα λόγω της μεγάλης ποικιλίας υποδοχέων κυτοκίνης και επειδή κάθε κυτοκίνη μπορεί να ενεργοποιήσει ή να καταστείλει διάφορες διεργασίες, συμπεριλαμβανομένης της δικής της σύνθεσης και της σύνθεσης άλλων κυτοκινών, καθώς και του σχηματισμού και εμφάνισης υποδοχέων κυτοκίνης στην κυτταρική επιφάνεια. Διαφορετικοί ιστοί έχουν το δικό τους υγιές «περιβάλλον κυτοκινών». Έχουν ανακαλυφθεί περισσότερες από εκατό διαφορετικές κυτοκίνες.

Οι κυτοκίνες διαφέρουν από τις ορμόνες στο ότι δεν παράγονται από ενδοκρινείς αδένες, αλλά από διάφορους τύπους κυττάρων. Επιπλέον, ελέγχουν ένα πολύ μεγαλύτερο εύρος κυττάρων-στόχων σε σύγκριση με τις ορμόνες.

Οι κυτοκίνες περιλαμβάνουν ορισμένους αυξητικούς παράγοντες όπως π.χιντερφερόνες, παράγοντας νέκρωσης όγκου (TNF) , σειράιντερλευκίνες, παράγοντας διέγερσης αποικιών (ΚΠΣ) και πολλοί άλλοι.

Οι κυτοκίνες περιλαμβάνουν ιντερφερόνες, παράγοντες διέγερσης αποικιών (ΕΝΥ), χημειοκίνες, αυξητικούς παράγοντες μετασχηματισμού. παράγοντας νέκρωσης όγκου; ιντερλευκίνες με ιστορικά καθιερωμένους σειριακούς αριθμούς και ορισμένους άλλους ενδογενείς μεσολαβητές. Οι ιντερλευκίνες, με σειριακούς αριθμούς που ξεκινούν από το 1, δεν ανήκουν στην ίδια υποομάδα κυτοκινών που σχετίζονται με κοινές λειτουργίες. Αυτές, με τη σειρά τους, μπορούν να χωριστούν σε προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, παράγοντες ανάπτυξης και διαφοροποίησης των λεμφοκυττάρων και μεμονωμένες ρυθμιστικές κυτοκίνες.

Ταξινόμηση κατά δομή:

Λειτουργική ταξινόμηση:

Ταξινόμηση υποδοχέων κυτοκίνης

Δομική και λειτουργική ταξινόμηση κυτοκινών

Οικογένειες κυτοκινών

Υποομάδες και συνδέτες

Βασικές βιολογικές λειτουργίες

ΙντερφερόνεςΕγώτύπος

IFN, , , , , , IL-28, IL-29 (IFN)

Αντιική δράση, αντιπολλαπλασιαστική, ανοσοτροποποιητική δράση

Παράγοντες ανάπτυξης αιμοποιητικών κυττάρων

παράγοντας βλαστοκυττάρων (εργαλειοθήκη- συνδέτης, συντελεστής χάλυβα), Flt-3 συνδέτης, G-CSF, M-CSF, IL-7, IL-11

Διέγερση πολλαπλασιασμού και διαφοροποίηση διαφόρων τύπων προγονικών κυττάρων στο μυελό των οστών, ενεργοποίηση αιμοποίησης

Ligandsgp140:

IL-3, IL-5, GM-CSF

Ερυθροποιητίνη, Θρομβοποιητίνη

Υπεροικογένεια Ιντερλευκίνης-1

και FRF

Οικογένεια FRF:

Οξύ FGF, βασικός FGF, FGF3 – FGF23

Ενεργοποίηση πολλαπλασιασμού ινοβλαστών και επιθηλιακών κυττάρων

οικογένεια IL-1 (φά1-11): IL-1α, IL-1β, ανταγωνιστής υποδοχέα IL-1, IL-18, IL-33, κ.λπ.

Προφλεγμονώδης δράση, ενεργοποίηση ειδικής ανοσίας

Οικογένεια παραγόντων νέκρωσης όγκου

TNF, λεμφοτοξίνες α και β,Fas-συνδετήρας κ.λπ.

Προφλεγμονώδης δράση, ρύθμιση της απόπτωσης και μεσοκυτταρική αλληλεπίδραση ανοσοεπαρκών κυττάρων

Οικογένεια ιντερλευκίνης-6

Ligandsgp130:

IL-6, IL-11, IL-31, Ογκοστατίνη-Μ, Καρδιοτροπίνη-1,Ανασταλτικός παράγοντας λευχαιμίας, Κλειριαρυνευροτροφικός παράγοντας

Προφλεγμονώδεις και ανοσορυθμιστικές επιδράσεις

Χημειοκίνες

SS, SXS (IL-8), SX3S, S

Ρύθμιση χημειοταξίας διαφόρων τύπων λευκοκυττάρων

Οικογένεια ιντερλευκίνης-10

IL-10,19,20,22,24,26

Ανοσοκατασταλτικό αποτέλεσμα

ντοοικογένεια ιντερλευκίνης-12

IL-12,23,27

Ρύθμιση της διαφοροποίησης των βοηθητικών Τ-λεμφοκυττάρων

Κυτοκίνες των Τ-βοηθών κλώνων και ρυθμιστικές λειτουργίες των λεμφοκυττάρων

T-helper type 1:

IL-2, IL-15, IL-21, IFN

Ενεργοποίηση της κυτταρικής ανοσίας

Βοηθητικά Τ κύτταρα τύπου 2:

IL-4, IL-5, IL-10, IL-13

Ενεργοποίηση χυμικής ανοσίας, ανοσοτροποποιητική δράση

Υποκαταστάτες γ-αλυσίδας υποδοχέα IL-2:

IL-4 IL-13

IL-7 TSLP

Διέγερση διαφοροποίησης, πολλαπλασιασμού και λειτουργικών ιδιοτήτων διαφόρων τύπων λεμφοκυττάρων, DCs, ΝΚ κυττάρων, μακροφάγων κ.λπ.

Οικογένεια Interleukin 17

IL-17 ΕΝΑ, σι, ντο, ρε, μι, φά

Ενεργοποίηση της σύνθεσης προφλεγμονωδών κυτοκινών

Υπεροικογένεια αυξητικού παράγοντα νεύρων, αυξητικού παράγοντα που προέρχεται από αιμοπετάλια και αυξητικούς παράγοντες μετασχηματισμού

Οικογένεια νευρικών αυξητικών παραγόντων: NGF, νευροτροφικός παράγοντας που προέρχεται από τον εγκέφαλο

Ρύθμιση φλεγμονής, αγγειογένεσης, νευρωνικής λειτουργίας, εμβρυϊκής ανάπτυξης και αναγέννησης ιστών

Αυξητικοί παράγοντες που προέρχονται από αιμοπετάλια (PDGF), αγγειογόνους αυξητικούς παράγοντες (VEGF)

Οικογένεια TRF:

TRF, ακτιβίνες,αναστολείς,Οζώδης, Οστόμορφογενήςπρωτεΐνες, Mullerianαπαγορευτικόςουσία

Οικογένεια επιδερμικών αυξητικών παραγόντων

ERF, TRFα, κ.λπ.

Οικογένεια αυξητικών παραγόντων τύπου ινσουλίνης

IRF-Εγώ, IRF-II

Διέγερση πολλαπλασιασμού διαφόρων τύπων κυττάρων

Γενικές ιδιότητες των κυτοκινών:

1. Οι κυτοκίνες είναι πολυπεπτίδια ή πρωτεΐνες, συχνά γλυκοσυλιωμένες, οι περισσότερες από αυτές έχουν MW από 5 έως 50 kDa. Τα βιολογικά ενεργά μόρια κυτοκίνης μπορεί να αποτελούνται από μία, δύο, τρεις ή περισσότερες πανομοιότυπες ή διαφορετικές υπομονάδες. 2. Οι κυτοκίνες δεν έχουν ειδική αντιγονική βιολογική δράση. Επηρεάζουν τη λειτουργική δραστηριότητα των κυττάρων που συμμετέχουν στις αντιδράσεις της έμφυτης και επίκτητης ανοσίας. Ωστόσο, δρώντας στα Τ και Β λεμφοκύτταρα, οι κυτοκίνες είναι σε θέση να διεγείρουν διεργασίες που προκαλούνται από αντιγόνο στο ανοσοποιητικό σύστημα. 3. Για τα γονίδια κυτοκίνης, υπάρχουν τρεις επιλογές έκφρασης: α) ειδική για το στάδιο έκφραση σε ορισμένα στάδια εμβρυϊκής ανάπτυξης, β) συστατική έκφραση για τη ρύθμιση ενός αριθμού φυσιολογικών φυσιολογικών λειτουργιών, γ) επαγώγιμος τύπος έκφρασης, χαρακτηριστικό των περισσότερων κυτοκίνες. Πράγματι, οι περισσότερες κυτοκίνες εκτός της φλεγμονώδους αντίδρασης και της ανοσολογικής απόκρισης δεν συντίθενται από τα κύτταρα. Η έκφραση των γονιδίων της κυτοκίνης ξεκινά ως απόκριση στη διείσδυση παθογόνων στο σώμα, στον αντιγονικό ερεθισμό ή στη βλάβη των ιστών. Ένας από τους πιο ισχυρούς επαγωγείς της σύνθεσης προφλεγμονωδών κυτοκινών είναι οι μοριακές δομές που σχετίζονται με το παθογόνο. Για να ενεργοποιηθεί η σύνθεση των κυτοκινών Τ-κυττάρων, απαιτείται ενεργοποίηση των κυττάρων από ένα συγκεκριμένο αντιγόνο με τη συμμετοχή του υποδοχέα αντιγόνου Τ-κυττάρων. 4. Οι κυτοκίνες συντίθενται ως απόκριση σε διέγερση για σύντομο χρονικό διάστημα. Η σύνθεση τερματίζεται λόγω μιας ποικιλίας αυτορυθμιστικών μηχανισμών, συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης αστάθειας του RNA, και λόγω της ύπαρξης βρόχων αρνητικής ανάδρασης που προκαλούνται από προσταγλανδίνες, κορτικοστεροειδή ορμόνες και άλλους παράγοντες. 5. Η ίδια κυτοκίνη μπορεί να παραχθεί από τύπους κυττάρων του σώματος διαφορετικής ιστογενετικής προέλευσης σε διαφορετικά όργανα. 6. Οι κυτοκίνες μπορούν να συσχετιστούν με τις μεμβράνες των κυττάρων που τις συνθέτουν, κατέχοντας ένα πλήρες φάσμα βιολογικής δραστηριότητας με τη μορφή μεμβρανικής μορφής και εκδηλώνοντας τη βιολογική τους επίδραση κατά τη μεσοκυτταρική επαφή. 7. Οι βιολογικές επιδράσεις των κυτοκινών μεσολαβούνται μέσω ειδικών συμπλεγμάτων κυτταρικών υποδοχέων που δεσμεύουν κυτοκίνες με πολύ υψηλή συγγένεια και μεμονωμένες κυτοκίνες μπορούν να χρησιμοποιήσουν κοινές υπομονάδες υποδοχέα. Οι υποδοχείς κυτοκίνης μπορούν να υπάρχουν σε διαλυτή μορφή ενώ διατηρούν την ικανότητα να δεσμεύουν συνδετήρες. 8. Οι κυτοκίνες έχουν πλειοτροπικές βιολογικές επιδράσεις. Η ίδια κυτοκίνη μπορεί να δράσει σε πολλούς τύπους κυττάρων, προκαλώντας διαφορετικά αποτελέσματα ανάλογα με τον τύπο του κυττάρου στόχου. Η πλειοτροπία της δράσης της κυτοκίνης εξασφαλίζεται από την έκφραση των υποδοχέων κυτοκίνης σε κυτταρικούς τύπους διαφορετικής προέλευσης και λειτουργιών και τη μετάδοση σήματος χρησιμοποιώντας διάφορους ενδοκυτταρικούς αγγελιοφόρους και μεταγραφικούς παράγοντες. 9. Οι κυτοκίνες χαρακτηρίζονται από εναλλαξιμότητα βιολογικής δράσης. Πολλές διαφορετικές κυτοκίνες μπορούν να προκαλέσουν το ίδιο βιολογικό αποτέλεσμα ή να έχουν παρόμοια δραστηριότητα. Οι κυτοκίνες επάγουν ή καταστέλλουν τη σύνθεση των ίδιων, άλλων κυτοκινών και των υποδοχέων τους. 10. Σε απόκριση σε ένα σήμα ενεργοποίησης, τα κύτταρα συνθέτουν ταυτόχρονα αρκετές κυτοκίνες που εμπλέκονται στο σχηματισμό του δικτύου κυτοκινών. Οι βιολογικές επιδράσεις σε επίπεδο ιστού και σώματος εξαρτώνται από την παρουσία και τη συγκέντρωση άλλων κυτοκινών με συνεργιστικά, προσθετικά ή αντίθετα αποτελέσματα. 11. Οι κυτοκίνες μπορούν να επηρεάσουν τον πολλαπλασιασμό, τη διαφοροποίηση και τη λειτουργική δραστηριότητα των κυττάρων-στόχων. 12. Οι κυτοκίνες δρουν στα κύτταρα με διαφορετικούς τρόπους: αυτοκρινές - στο κύτταρο που συνθέτει και εκκρίνει αυτήν την κυτοκίνη. παρακρινική - σε κύτταρα που βρίσκονται κοντά στο κύτταρο παραγωγής, για παράδειγμα, στο επίκεντρο της φλεγμονής ή σε ένα λεμφικό όργανο. ενδοκρινικό - εξ αποστάσεως στα κύτταρα οποιωνδήποτε οργάνων και ιστών μετά την είσοδο στην κυκλοφορία. Στην τελευταία περίπτωση, η δράση των κυτοκινών μοιάζει με τη δράση των ορμονών.

Η ίδια κυτοκίνη μπορεί να παραχθεί από τύπους κυττάρων του σώματος διαφορετικής ιστογενετικής προέλευσης σε διαφορετικά όργανα και να δρα σε πολλούς τύπους κυττάρων, προκαλώντας διαφορετικά αποτελέσματα ανάλογα με τον τύπο των κυττάρων-στόχων.

Τρεις παραλλαγές εκδήλωσης της βιολογικής δράσης των κυτοκινών.

Προφανώς, ο σχηματισμός του συστήματος ρύθμισης κυτοκίνης έλαβε χώρα εξελικτικά μαζί με την ανάπτυξη πολυκύτταρων οργανισμών και οφειλόταν στην ανάγκη σχηματισμού μεσολαβητών διακυτταρικής αλληλεπίδρασης, που μπορεί να περιλαμβάνουν ορμόνες, νευροπεπτίδια, μόρια προσκόλλησης και μερικά άλλα. Από αυτή την άποψη, οι κυτοκίνες είναι το πιο καθολικό ρυθμιστικό σύστημα, καθώς είναι ικανές να επιδεικνύουν βιολογική δράση τόσο μακριά μετά την έκκριση από το παραγωγό κύτταρο (τοπικά και συστημικά) όσο και κατά τη διάρκεια της μεσοκυτταρικής επαφής, όντας βιολογικά ενεργές με τη μορφή μεμβρανικής μορφής. Αυτό το σύστημα κυτοκινών διαφέρει από τα μόρια προσκόλλησης, τα οποία εκτελούν στενότερες λειτουργίες μόνο κατά την άμεση επαφή των κυττάρων. Ταυτόχρονα, το σύστημα των κυτοκινών διαφέρει από τις ορμόνες, οι οποίες συντίθενται κυρίως από εξειδικευμένα όργανα και ασκούν τα αποτελέσματά τους μετά την είσοδό τους στο κυκλοφορικό σύστημα. Ο ρόλος των κυτοκινών στη ρύθμιση των φυσιολογικών λειτουργιών του σώματος μπορεί να χωριστεί σε 4 κύρια συστατικά: 1. Ρύθμιση εμβρυογένεσης, σχηματισμού και ανάπτυξης οργάνων, συμπ. όργανα του ανοσοποιητικού συστήματος.2. Ρύθμιση ορισμένων φυσιολογικών φυσιολογικών λειτουργιών.3. Ρύθμιση των αμυντικών αντιδράσεων του οργανισμού σε τοπικό και συστηματικό επίπεδο.4. Ρύθμιση διαδικασιών αναγέννησης ιστών.

Γενικά χαρακτηριστικά των κυτοκινών. Οι κυτοκίνες είναι η μεγαλύτερη, πιο σημαντική και λειτουργικά καθολική ομάδα χυμικών παραγόντων του ανοσοποιητικού συστήματος, εξίσου σημαντικοί για την εφαρμογή της έμφυτης και προσαρμοστικής ανοσίας. Οι κυτοκίνες εμπλέκονται σε πολλές διαδικασίες. Δεν μπορούν να ονομαστούν παράγοντες που σχετίζονται αποκλειστικά με το ανοσοποιητικό σύστημα, καθώς παίζουν σημαντικό ρόλο στην αιμοποίηση, την ομοιόσταση των ιστών και τη μετάδοση σημάτων μεταξύ των συστημάτων.

Οι κυτοκίνες μπορούν να οριστούν ως πρωτεϊνικοί ή πολυπεπτιδικοί παράγοντες που στερούνται ειδικότητας για αντιγόνα, που παράγονται κυρίως από ενεργοποιημένα κύτταρα του αιμοποιητικού και του ανοσοποιητικού συστήματος και μεσολαβούν στις μεσοκυτταρικές αλληλεπιδράσεις κατά την αιμοποίηση, τη φλεγμονή, τις ανοσολογικές διεργασίες και τις διασυστημικές επικοινωνίες.

Οι κυτοκίνες διαφέρουν ως προς τη δομή, τη βιολογική δραστηριότητα και άλλες ιδιότητες. Ωστόσο, μαζί με τις διαφορές τους, οι κυτοκίνες έχουν κοινές ιδιότητες χαρακτηριστικές αυτής της κατηγορίας βιορυθμιστικών μορίων:

  • · Οι κυτοκίνες είναι, κατά κανόνα, γλυκοζυλιωμένα πολυπεπτίδια μεσαίου μοριακού βάρους (λιγότερο από 30 kD).
  • · Οι κυτοκίνες παράγονται από κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και άλλα κύτταρα (για παράδειγμα, ενδοθήλιο, ινοβλάστες κ.λπ.) ως απόκριση σε ένα ενεργοποιητικό ερέθισμα (μοριακές δομές που σχετίζονται με το παθογόνο, αντιγόνα, κυτοκίνες κ.λπ.) και συμμετέχουν στις αντιδράσεις του έμφυτη και προσαρμοστική ανοσία, ρυθμίζοντας τη δύναμη και τη διάρκειά τους. Μερικές κυτοκίνες συντίθενται συστατικά.
  • · Η έκκριση κυτοκινών είναι μια βραχυπρόθεσμη διαδικασία. Οι κυτοκίνες δεν αποθηκεύονται ως προσχηματισμένα μόρια και η σύνθεσή τους ξεκινά πάντα με τη γονιδιακή μεταγραφή. Τα κύτταρα παράγουν κυτοκίνες σε χαμηλές συγκεντρώσεις (πικογραμμάρια ανά χιλιοστόλιτρο).
  • · Στις περισσότερες περιπτώσεις, παράγονται κυτοκίνες και δρουν σε κύτταρα στόχους που βρίσκονται σε κοντινή απόσταση (δράση μικρής εμβέλειας). Η κύρια θέση δράσης των κυτοκινών είναι η μεσοκυτταρική σύναψη.
  • · Ο πλεονασμός του συστήματος κυτοκίνης εκδηλώνεται στο γεγονός ότι κάθε κυτταρικός τύπος είναι ικανός να παράγει πολλές κυτοκίνες και κάθε κυτοκίνη μπορεί να εκκριθεί από διαφορετικά κύτταρα.
  • · Όλες οι κυτοκίνες χαρακτηρίζονται από πλειοτροπία, ή πολυλειτουργικότητα δράσης. Έτσι, η εκδήλωση σημείων φλεγμονής οφείλεται στην επίδραση των IL-1, TNF, IL-6, IL-8. Ο διπλασιασμός των λειτουργιών εξασφαλίζει αξιόπιστη λειτουργία του συστήματος κυτοκινών.
  • · Η δράση των κυτοκινών στα κύτταρα-στόχους διαμεσολαβείται από εξαιρετικά ειδικούς, υψηλής συγγένειας μεμβρανικούς υποδοχείς, οι οποίοι είναι διαμεμβρανικές γλυκοπρωτεΐνες, που συνήθως αποτελούνται από περισσότερες από μία υπομονάδες. Το εξωκυτταρικό τμήμα των υποδοχέων είναι υπεύθυνο για τη δέσμευση κυτοκίνης. Υπάρχουν υποδοχείς που εξαλείφουν την περίσσεια κυτοκινών στην παθολογική εστία. Αυτοί είναι οι λεγόμενοι υποδοχείς δόλωμα. Οι διαλυτοί υποδοχείς είναι μια εξωκυτταρική περιοχή ενός υποδοχέα μεμβράνης που διαχωρίζεται από ένα ένζυμο. Οι διαλυτοί υποδοχείς είναι ικανοί να εξουδετερώνουν τις κυτοκίνες, να συμμετέχουν στη μεταφορά τους στο σημείο της φλεγμονής και στην απομάκρυνσή τους από το σώμα.
  • · Οι κυτοκίνες λειτουργούν με βάση μια αρχή δικτύου. Μπορούν να δράσουν σε συνεννόηση. Πολλές λειτουργίες που αρχικά αποδίδονται σε μία κυτοκίνη, όπως αποδεικνύεται, οφείλονται στη συντονισμένη δράση πολλών κυτοκινών (συνέργεια δράσης). Παραδείγματα συνεργικής αλληλεπίδρασης κυτοκινών είναι η διέγερση φλεγμονωδών αντιδράσεων (IL-1, IL-6 και TNFa), καθώς και η σύνθεση IgE (IL-4, IL-5 και IL-13).

Ταξινόμηση κυτοκινών. Υπάρχουν διάφορες ταξινομήσεις κυτοκινών που βασίζονται σε διαφορετικές αρχές. Η παραδοσιακή ταξινόμηση αντανακλά την ιστορία της μελέτης των κυτοκινών. Η ιδέα ότι οι κυτοκίνες παίζουν το ρόλο των παραγόντων που μεσολαβούν στη λειτουργική δραστηριότητα των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος προέκυψε μετά την ανακάλυψη της ετερογένειας του πληθυσμού των λεμφοκυττάρων και την κατανόηση του γεγονότος ότι μόνο μερικά από αυτά - τα Β λεμφοκύτταρα - είναι υπεύθυνα για το σχηματισμό αντισώματα. Προσπαθώντας να ανακαλύψουν εάν τα χυμικά προϊόντα των Τ κυττάρων παίζουν ρόλο στην υλοποίηση των λειτουργιών τους, άρχισαν να μελετούν τη βιολογική δραστηριότητα παραγόντων που περιέχονται στο μέσο καλλιέργειας των Τ λεμφοκυττάρων (ιδιαίτερα των ενεργοποιημένων). Η λύση σε αυτό το πρόβλημα, καθώς και το ερώτημα που προέκυψε σύντομα για τα χυμικά προϊόντα των μονοκυττάρων/μακροφάγων, οδήγησαν στην ανακάλυψη των κυτοκινών. Στην αρχή ονομάζονταν λεμφοκίνες και μονοκίνες, ανάλογα με τα κύτταρα που τις παρήγαγαν - Τ-λεμφοκύτταρα ή μονοκύτταρα. Σύντομα έγινε σαφές ότι ήταν αδύνατο να γίνει ξεκάθαρη διάκριση μεταξύ λεμφοκινών και μονοκινών και εισήχθη ο γενικός όρος «κυτοκίνες». Το 1979, σε ένα συμπόσιο για τις λεμφοκίνες στο Ιντερλάκεν (Ελβετία), θεσπίστηκαν κανόνες για τον εντοπισμό παραγόντων αυτής της ομάδας, στους οποίους δόθηκε το όνομα της ομάδας «ιντερλευκίνες» (IL). Ταυτόχρονα, τα δύο πρώτα μέλη αυτής της ομάδας μορίων, IL-1 και IL-2, έλαβαν τα ονόματά τους. Έκτοτε, όλες οι νέες κυτοκίνες (εκτός από τις χημειοκίνες - βλέπε παρακάτω) έχουν λάβει την ονομασία IL και έναν σειριακό αριθμό.

Παραδοσιακά, σύμφωνα με τις βιολογικές επιδράσεις, είναι σύνηθες να διακρίνουμε τις ακόλουθες ομάδες κυτοκινών:

  • · Οι ιντερλευκίνες (IL-1-IL-33) είναι εκκριτικές ρυθμιστικές πρωτεΐνες του ανοσοποιητικού συστήματος που παρέχουν μεσολαβητικές αλληλεπιδράσεις στο ανοσοποιητικό σύστημα και τη σύνδεσή του με άλλα συστήματα του σώματος. Οι ιντερλευκίνες χωρίζονται ανάλογα με τη λειτουργική τους δράση σε προ- και αντιφλεγμονώδεις κυτοκίνες, αυξητικούς παράγοντες λεμφοκυττάρων, ρυθμιστικές κυτοκίνες κ.λπ.
  • · Ιντερφερόνες (IFNs) - κυτοκίνες που εμπλέκονται στην αντιϊκή άμυνα, με έντονο ανοσορυθμιστικό αποτέλεσμα (IFN τύπου 1 - IFN b, c, d, k, ?, f· ομάδες κυτοκινών που μοιάζουν με IFN - IL-28A, IL-28B και IL-29, IFN τύπου 2 - IFNg).
  • · Παράγοντες νέκρωσης όγκου (TNF) - κυτοκίνες με κυτταροτοξικές και ρυθμιστικές δράσεις: TNFa και λεμφοτοξίνες (LT).
  • Παράγοντες ανάπτυξης αιμοποιητικών κυττάρων - αυξητικός παράγοντας βλαστοκυττάρων (Κιτ-σύνδεσμος), IL-3, IL-7, IL-11, ερυθροποιητίνη, τρομοποιητίνη, παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων - GM-CSF, κοκκιοκύτταρο CSF - G-CSF, μακροφάγο CSF - M-CSF).
  • · Χημειοκίνες - C, CC, CXC (IL-8), CX3C - ρυθμιστές χημειοταξίας διαφόρων τύπων κυττάρων.
  • · Αυξητικοί παράγοντες μη λεμφοειδών κυττάρων - ρυθμιστές ανάπτυξης, διαφοροποίησης και λειτουργικής δραστηριότητας κυττάρων διαφόρων ιστών προέλευσης (αυξητικός παράγοντας ινοβλαστών - FGF, αυξητικός παράγοντας ενδοθηλιακών κυττάρων, επιδερμικός αυξητικός παράγοντας - EGF της επιδερμίδας) και αυξητικοί παράγοντες μετασχηματισμού (TGFb , TGFb).

Η έννοια των «κυτοκινών» είναι αρκετά δύσκολο να διακριθεί από την έννοια των «αυξητικών παραγόντων». Μια πιο ακριβής κατανόηση της έννοιας της «ιντερλευκίνης» (η οποία στην πραγματικότητα συμπίπτει με την έννοια της «κυτοκίνης») διευκολύνθηκε από την εισαγωγή από την Επιτροπή Ονοματολογίας της Διεθνούς Ένωσης Ανοσολογικών Εταιρειών το 1992 των κριτηρίων που ρυθμίζουν την εκχώρηση νέων ιντερλευκινών σε ο επόμενος αριθμός: αυτό απαιτεί μοριακή κλωνοποίηση, αλληλούχιση και έκφραση του γονιδίου της ιντερλευκίνης, που πιστοποιεί τη μοναδικότητα της νουκλεοτιδικής του αλληλουχίας, καθώς και την παραγωγή εξουδετερωτικών μονοκλωνικών αντισωμάτων. Για να διαπιστωθούν διαφορές μεταξύ ιντερλευκινών και παρόμοιων παραγόντων, είναι σημαντικά δεδομένα σχετικά με την παραγωγή αυτού του μορίου από κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος (λευκοκύτταρα) και στοιχεία του ρόλου του στη ρύθμιση των διαδικασιών του ανοσοποιητικού. Έτσι, τονίζεται η υποχρεωτική συμμετοχή των ιντερλευκινών στη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος. Εάν υποθέσουμε ότι όλες οι κυτοκίνες που ανακαλύφθηκαν μετά το 1979 (εκτός από τις χημειοκίνες) ονομάζονται ιντερλευκίνες και, επομένως, αυτές οι έννοιες είναι σχεδόν πανομοιότυπες, τότε μπορούμε να υποθέσουμε ότι οι αυξητικοί παράγοντες όπως επιδερμική, ινοβλάστες, αιμοπετάλια δεν είναι κυτοκίνες, αλλά αυξητικοί παράγοντες μετασχηματισμού (TGF ), με βάση τη λειτουργική του συμμετοχή στο ανοσοποιητικό σύστημα, μόνο ο TGFβ μπορεί να ταξινομηθεί ως κυτοκίνη. Ωστόσο, αυτό το θέμα δεν ρυθμίζεται αυστηρά σε διεθνή επιστημονικά έγγραφα.

Δεν υπάρχει σαφής δομική ταξινόμηση των κυτοκινών. Ωστόσο, σύμφωνα με τα χαρακτηριστικά της δευτερεύουσας δομής τους, διακρίνονται διάφορες ομάδες:

  • · Μόρια με υπεροχή β-ελικοειδών κλώνων. Περιέχουν 4 β-ελικοειδείς περιοχές (2 ζεύγη β-έλικες που βρίσκονται υπό γωνία μεταξύ τους). Υπάρχουν κοντές και μακριές (ανάλογα με το μήκος των b-helices) επιλογές. Η πρώτη ομάδα περιλαμβάνει τις περισσότερες κυτοκίνες αιμοποιητίνης - IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-9, IL-13, IL-21, IL-27, IFNg και M-CSF. στο δεύτερο - IL-6, IL-10, IL-11 και GM-CSF.
  • · Μόρια με επικράτηση δομών β-φύλλων. Αυτές περιλαμβάνουν κυτοκίνες της οικογένειας των παραγόντων νέκρωσης όγκου και λεμφοτοξίνες ("B-trefoil"), την οικογένεια IL-1 (Β-σάντουιτς) και την οικογένεια TGF (κόμβος κυτοκίνης).
  • · Κοντή b/v-αλυσίδα (β-φύλλο με γειτονικές β-έλικες) - χημειοκίνες.
  • · Μικτές δομές μωσαϊκού, π.χ. IL-12.

Τα τελευταία χρόνια, λόγω της ταυτοποίησης ενός μεγάλου αριθμού νέων κυτοκινών, που μερικές φορές σχετίζονται με προηγουμένως περιγραφείσες και σχηματίζουν μεμονωμένες ομάδες μαζί τους, έχει γίνει ευρέως διαδεδομένη μια ταξινόμηση που βασίζεται στη συμμετοχή των κυτοκινών σε δομικές και λειτουργικές οικογένειες.

Μια άλλη ταξινόμηση των κυτοκινών βασίζεται στα δομικά χαρακτηριστικά των υποδοχέων τους. Όπως είναι γνωστό, οι κυτοκίνες δρουν μέσω υποδοχέων. Με βάση τα δομικά χαρακτηριστικά των πολυπεπτιδικών αλυσίδων, διακρίνονται διάφορες ομάδες υποδοχέων κυτοκίνης. Η δεδομένη ταξινόμηση ισχύει ειδικά για πολυπεπτιδικές αλυσίδες. Ένας υποδοχέας μπορεί να περιέχει αλυσίδες που ανήκουν σε διαφορετικές οικογένειες. Η σημασία αυτής της ταξινόμησης οφείλεται στο γεγονός ότι διαφορετικοί τύποι πολυπεπτιδικών αλυσίδων υποδοχέων χαρακτηρίζονται από μια συγκεκριμένη συσκευή σηματοδότησης, που αποτελείται από κινάσες τυροσίνης, πρωτεΐνες προσαρμογής και μεταγραφικούς παράγοντες.

Ο πιο πολυάριθμος τύπος είναι οι υποδοχείς κυτοκίνης αιμοποιητίνης. Οι εξωκυτταρικές τους περιοχές χαρακτηρίζονται από την παρουσία 4 υπολειμμάτων κυστεΐνης και την παρουσία μιας αλληλουχίας που περιέχει υπολείμματα τρυπτοφάνης και σερίνης - WSXWS. Οι τομείς της οικογένειας των φιμπρονεκτινών, που περιέχουν 4 υπολείμματα κυστεΐνης, αποτελούν τη βάση των υποδοχέων ιντερφερόνης. Ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα των περιοχών που αποτελούν το εξωκυτταρικό τμήμα της οικογένειας υποδοχέων TNFR είναι η υψηλή περιεκτικότητα σε υπολείμματα κυστεΐνης («πλούσιοι σε κυστεΐνη τομείς»). Αυτές οι περιοχές περιέχουν 6 υπολείμματα κυστεΐνης. Η ομάδα των υποδοχέων, οι εξωκυτταρικοί τομείς των οποίων ανήκουν στην υπεροικογένεια των ανοσοσφαιρινών, περιλαμβάνει δύο ομάδες - υποδοχείς για IL-1 και αρκετούς υποδοχείς, το κυτταροπλασματικό τμήμα των οποίων έχει δραστηριότητα κινάσης τυροσίνης. Η δραστικότητα της τυροσινικής κινάσης είναι χαρακτηριστική του κυτταροπλασματικού μέρους σχεδόν όλων των αυξητικών παραγόντων (EGF, PDGF, FGF, κ.λπ.). Τέλος, μια ειδική ομάδα σχηματίζεται από υποδοχείς χημειοκίνης που μοιάζουν με ροδοψίνη, οι οποίοι διεισδύουν στη μεμβράνη 7 φορές. Ωστόσο, δεν αντιστοιχούν όλες οι πολυπεπτιδικές αλυσίδες υποδοχέων σε αυτήν την ταξινόμηση. Έτσι, ούτε οι β- ούτε οι β-αλυσίδες του υποδοχέα IL-2 ανήκουν στις οικογένειες που παρουσιάζονται στον Πίνακα 3 (η β-αλυσίδα περιέχει τομείς ελέγχου συμπληρώματος). Οι κύριες ομάδες επίσης δεν περιλαμβάνουν υποδοχείς IL-12, την κοινή β-αλυσίδα των υποδοχέων IL-3, IL-5, GMCSF και κάποιες άλλες πολυπεπτιδικές αλυσίδες υποδοχέων.

Σχεδόν όλοι οι υποδοχείς κυτοκίνης (εκτός από τους υποδοχείς που μοιάζουν με ανοσοσφαιρίνη, οι οποίοι έχουν δραστηριότητα κινάσης) αποτελούνται από πολλές πολυπεπτιδικές αλυσίδες. Συχνά διαφορετικοί υποδοχείς περιέχουν κοινές αλυσίδες. Το πιο εντυπωσιακό παράδειγμα είναι η g-αλυσίδα, κοινή στους υποδοχείς IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21, που ορίζονται ως g(c). Τα ελαττώματα αυτής της αλυσίδας παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη παθολογίας ανοσοανεπάρκειας. Η κοινή β-αλυσίδα είναι μέρος των υποδοχέων GM-CSF, IL-3 και IL-5. Οι κοινές αλυσίδες είναι IL-7 και TSLP (b-αλυσίδα), καθώς και IL-2 και IL-15, IL-4 και IL-13 (και στις δύο περιπτώσεις, b-αλυσίδα).

Κατά κανόνα, οι υποδοχείς παρουσιάζονται στην επιφάνεια των κυττάρων ηρεμίας σε μικρούς αριθμούς και συχνά σε μια ατελή σύνθεση υπομονάδας. Τυπικά, σε αυτή την κατάσταση, οι υποδοχείς παρέχουν επαρκή απόκριση μόνο όταν εκτίθενται σε πολύ υψηλές δόσεις κυτοκινών. Όταν τα κύτταρα ενεργοποιούνται, ο αριθμός των μεμβρανικών υποδοχέων κυτοκίνης αυξάνεται κατά τάξεις μεγέθους· επιπλέον, αυτοί οι υποδοχείς «αναπληρώνονται» με πολυπεπτιδικές αλυσίδες, όπως φάνηκε παραπάνω με το παράδειγμα του υποδοχέα για IL-2. Υπό την επίδραση της ενεργοποίησης, ο αριθμός των μορίων αυτού του υποδοχέα αυξάνεται σημαντικά και εμφανίζεται μια β-αλυσίδα στη σύνθεσή τους, το γονίδιο της οποίας εκφράζεται κατά τη διαδικασία ενεργοποίησης. Χάρη σε τέτοιες αλλαγές, το λεμφοκύτταρο αποκτά την ικανότητα να πολλαπλασιάζεται ως απόκριση στη δράση της IL-2.

Μηχανισμοί δράσης κυτοκινών

Ενδοκυτταρική μετάδοση σήματος υπό τη δράση κυτοκινών. Το καρβοξυτελικό κυτταροπλασματικό τμήμα ορισμένων υποδοχέων κυτοκίνης (που ανήκουν στην υπεροικογένεια των ανοσοσφαιρινών) περιλαμβάνει μια περιοχή με δραστηριότητα κινάσης τυροσίνης. Όλες αυτές οι κινάσες ανήκουν στην κατηγορία των πρωτο-ογκογονιδίων, δηλ. όταν το γενετικό περιβάλλον αλλάζει, γίνονται ογκογονίδια, διασφαλίζοντας τον ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Αυτές οι κινάσες έχουν το δικό τους όνομα. Έτσι, η κινάση που είναι μέρος του υποδοχέα M-CSF ονομάζεται c-Fms. SCF κινάση -- c-Kit; γνωστός αιμοποιητικός παράγοντας κινάση - Flt-3 (Fms-like θυροσινοκινάση 3). Οι υποδοχείς με τη δική τους δραστηριότητα κινάσης πυροδοτούν απευθείας μετάδοση σήματος, καθώς η κινάση τους προκαλεί φωσφορυλίωση τόσο του ίδιου του υποδοχέα όσο και των μορίων που βρίσκονται δίπλα του.

Η πιο τυπική εκδήλωση δραστηριότητας είναι χαρακτηριστική των υποδοχέων τύπου αιμοποιητίνης (κυτοκίνης) που περιέχουν 4 β-ελικοειδείς περιοχές. Το κυτταροπλασματικό τμήμα τέτοιων υποδοχέων είναι γειτονικό με μόρια κινασών τυροσίνης της ομάδας Jak-κινάσης (οικογενειακές κινάσες που σχετίζονται με τον Janus). Στο κυτταροπλασματικό τμήμα των αλυσίδων του υποδοχέα υπάρχουν ειδικές θέσεις δέσμευσης αυτών των κινασών (εγγύς και άπω κουτιά). Υπάρχουν 5 γνωστές κινάσες Janus - Jak1, Jak2, Jak3, Tyk1 και Tyk2. Συνεργάζονται σε διάφορους συνδυασμούς με διαφορετικούς υποδοχείς κυτοκίνης, έχοντας μια συγγένεια για συγκεκριμένες πολυπεπτιδικές αλυσίδες. Έτσι, η κινάση Jak3 αλληλεπιδρά με την αλυσίδα r(c). με ελαττώματα στο γονίδιο που κωδικοποιεί αυτήν την κινάση, αναπτύσσεται ένα σύμπλεγμα διαταραχών στο ανοσοποιητικό σύστημα, παρόμοια με αυτά που παρατηρούνται με ελαττώματα στο γονίδιο για την πολυπεπτιδική αλυσίδα του υποδοχέα.

Όταν μια κυτοκίνη αλληλεπιδρά με έναν υποδοχέα, παράγεται ένα σήμα, που οδηγεί στο σχηματισμό μεταγραφικών παραγόντων και την ενεργοποίηση γονιδίων που καθορίζουν την απόκριση του κυττάρου στη δράση της κυτοκίνης. Ταυτόχρονα, το σύμπλεγμα κυτοκίνης-υποδοχέα απορροφάται από το κύτταρο και διασπάται στα ενδοσώματα. Η εσωτερίκευση αυτού του συμπλέγματος από μόνη της δεν έχει να κάνει με τη μετάδοση σήματος. Είναι απαραίτητο για τη χρήση της κυτοκίνης, αποτρέποντας τη συσσώρευσή της στο σημείο ενεργοποίησης των παραγωγών κυττάρων. Η συγγένεια του υποδοχέα για την κυτοκίνη παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση αυτών των διεργασιών. Μόνο σε επαρκώς υψηλό βαθμό συγγένειας (περίπου 10-10 Μ) δημιουργείται ένα σήμα και απορροφάται το σύμπλεγμα κυτοκίνης-υποδοχέα.

Η επαγωγή σήματος ξεκινά με την αυτοκαταλυτική φωσφορυλίωση των κινασών Jak που σχετίζονται με τον υποδοχέα, που προκαλείται από διαμορφωτικές αλλαγές στον υποδοχέα που συμβαίνουν ως αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασής του με την κυτοκίνη. Οι ενεργοποιημένες κινάσες Jak φωσφορυλιώνουν τους κυτταροπλασματικούς παράγοντες STAT (Μετατροπείς σήματος και ενεργοποιητές μεταγραφής) που υπάρχουν στο κυτταρόπλασμα σε ανενεργή μονομερή μορφή.

Τα φωσφορυλιωμένα μονομερή αποκτούν συγγένεια μεταξύ τους και διμερίζονται. Τα διμερή STAT μετατοπίζονται στον πυρήνα και δρουν ως μεταγραφικοί παράγοντες, δεσμεύοντας τις περιοχές προαγωγέα των γονιδίων-στόχων. Υπό την επίδραση των προφλεγμονωδών κυτοκινών, ενεργοποιούνται τα γονίδια των μορίων προσκόλλησης, οι ίδιες οι κυτοκίνες, ένζυμα του οξειδωτικού μεταβολισμού κ.λπ. εμφανίζεται κύκλος κ.λπ.

Η οδός σηματοδότησης κυτοκίνης με τη μεσολάβηση Jak/STAT είναι η κύρια, αλλά όχι η μοναδική. Όχι μόνο οι κινάσες Jak συνδέονται με τον υποδοχέα, αλλά και οι κινάσες της οικογένειας Src, καθώς και η PI3K. Η ενεργοποίησή τους ενεργοποιεί πρόσθετες οδούς σηματοδότησης που οδηγούν στην ενεργοποίηση του AP-1 και άλλων μεταγραφικών παραγόντων. Οι ενεργοποιημένοι μεταγραφικοί παράγοντες εμπλέκονται όχι μόνο στη μεταγωγή σήματος από τις κυτοκίνες, αλλά και σε άλλες οδούς σηματοδότησης.

Υπάρχουν μονοπάτια σηματοδότησης που εμπλέκονται στον έλεγχο των βιολογικών επιδράσεων των κυτοκινών. Τέτοιες οδοί συνδέονται με παράγοντες της ομάδας SOCS (Suppressors of cytokine signaling), που περιέχουν τον παράγοντα SIC και 7 παράγοντες SOCS (SOCS-1 -- SOCS-7). Η συμπερίληψη αυτών των παραγόντων συμβαίνει όταν ενεργοποιούνται μονοπάτια σηματοδότησης κυτοκίνης, γεγονός που οδηγεί στο σχηματισμό ενός βρόχου αρνητικής ανάδρασης. Οι παράγοντες SOCS περιέχουν έναν τομέα SH2, ο οποίος εμπλέκεται σε μία από τις ακόλουθες διαδικασίες:

  • · άμεση αναστολή των κινασών Jak ως αποτέλεσμα της δέσμευσης σε αυτές και της επαγωγής της αποφωσφορυλίωσης τους.
  • · ανταγωνισμός με παράγοντες STAT για δέσμευση στο κυτταροπλασματικό τμήμα των υποδοχέων κυτοκίνης.
  • · επιτάχυνση της αποικοδόμησης των πρωτεϊνών σηματοδότησης κατά μήκος της οδού ουβικιτίνης.

Η απενεργοποίηση των γονιδίων SOCS οδηγεί σε ανισορροπία των κυτοκινών με επικράτηση της σύνθεσης IFNγ και συνοδό λεμφοπενία και αυξημένη απόπτωση.

Χαρακτηριστικά της λειτουργίας του συστήματος κυτοκινών. Δίκτυο κυτοκινών.

Από τα παραπάνω προκύπτει ότι όταν τα κύτταρα ενεργοποιούνται από ξένους παράγοντες (φορείς PAMP κατά την ενεργοποίηση μυελοειδών κυττάρων και αντιγόνα κατά την ενεργοποίηση λεμφοκυττάρων), τόσο η σύνθεση των κυτοκινών όσο και η έκφραση των υποδοχέων τους επάγονται (ή ενισχύονται σε λειτουργικά σημαντικό επίπεδο ). Αυτό δημιουργεί συνθήκες για τοπική εκδήλωση των επιδράσεων των κυτοκινών. Πράγματι, εάν ο ίδιος παράγοντας ενεργοποιεί τόσο τα κύτταρα που παράγουν κυτοκίνη όσο και τα κύτταρα στόχους, δημιουργούνται οι βέλτιστες συνθήκες για την τοπική εκδήλωση των λειτουργιών αυτών των παραγόντων.

Τυπικά, οι κυτοκίνες συνδέονται, εσωτερικεύονται και διασπώνται από το κύτταρο στόχο, με μικρή ή καθόλου διάχυση από τα εκκρινόμενα κύτταρα-παραγωγοί. Συχνά, οι κυτοκίνες είναι διαμεμβρανικά μόρια (για παράδειγμα, IL-1β και TNFβ) ή παρουσιάζονται στα κύτταρα-στόχους σε κατάσταση που σχετίζεται με πεπτιδογλυκάνες της μεσοκυτταρικής μήτρας (IL-7 και μια σειρά από άλλες κυτοκίνες), η οποία επίσης συμβάλλει στην τοπική φύση της δράσης τους.

Κανονικά, οι κυτοκίνες, εάν υπάρχουν στον ορό του αίματος, είναι σε συγκεντρώσεις που είναι ανεπαρκείς για να εκδηλώσουν τα βιολογικά τους αποτελέσματα. Στη συνέχεια, χρησιμοποιώντας το παράδειγμα της φλεγμονής, θα εξετάσουμε καταστάσεις στις οποίες οι κυτοκίνες έχουν συστηματική επίδραση. Ωστόσο, αυτές οι περιπτώσεις είναι πάντα μια εκδήλωση παθολογίας, μερικές φορές πολύ σοβαρή. Προφανώς, η τοπική φύση της δράσης των κυτοκινών έχει θεμελιώδη σημασία για τη φυσιολογική λειτουργία του σώματος. Αυτό αποδεικνύεται από το υψηλό ποσοστό απέκκρισής τους μέσω των νεφρών. Τυπικά, η καμπύλη αποβολής κυτοκίνης αποτελείται από δύο συστατικά - γρήγορη και αργή. Το T1/2 του γρήγορου συστατικού για την IL-1b είναι 1,9 λεπτά, για το IL-2 - 5 λεπτά (Τ1/2 του αργού συστατικού είναι 30-120 λεπτά). Η ιδιότητα της δράσης μικρής εμβέλειας διακρίνει τις κυτοκίνες από τις ορμόνες - παράγοντες μεγάλης εμβέλειας (επομένως, η δήλωση "οι κυτοκίνες είναι ορμόνες του ανοσοποιητικού συστήματος" είναι θεμελιωδώς εσφαλμένη).

Το σύστημα κυτοκινών χαρακτηρίζεται από πλεονασμό. Αυτό σημαίνει ότι σχεδόν κάθε λειτουργία που εκτελείται από μια συγκεκριμένη κυτοκίνη αντιγράφεται από άλλες κυτοκίνες. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο η απενεργοποίηση μιας μεμονωμένης κυτοκίνης, για παράδειγμα, λόγω μιας μετάλλαξης στο γονίδιο της, δεν προκαλεί θανατηφόρες συνέπειες για τον οργανισμό. Πράγματι, μια μετάλλαξη στο γονίδιο για μια συγκεκριμένη κυτοκίνη σχεδόν ποτέ δεν οδηγεί στην ανάπτυξη ανοσοανεπάρκειας.

Για παράδειγμα, η IL-2 είναι γνωστή ως παράγοντας ανάπτυξης Τ κυττάρων. Όταν αφαιρείται τεχνητά (με γενετικό νοκ-άουτ) το γονίδιο που το κωδικοποιεί, δεν ανιχνεύεται σημαντική διακοπή του πολλαπλασιασμού των Τ-κυττάρων, αλλά καταγράφονται αλλαγές που προκαλούνται από ανεπάρκεια ρυθμιστικών Τ-κυττάρων. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι ο πολλαπλασιασμός των Τ κυττάρων απουσία IL-2 εξασφαλίζεται από IL-15, IL-7, IL-4, καθώς και συνδυασμούς αρκετών κυτοκινών (IL-1b, IL-6, IL-12, TNFb). Παρομοίως, ένα ελάττωμα στο γονίδιο IL4 δεν οδηγεί σε σημαντικές βλάβες στο σύστημα Β-λεμφοκυττάρων και στην εναλλαγή ισοτύπων ανοσοσφαιρίνης, καθώς η IL-13 παρουσιάζει παρόμοια αποτελέσματα. Ταυτόχρονα, ορισμένες κυτοκίνες δεν έχουν λειτουργικά ανάλογα. Το πιο διάσημο παράδειγμα βασικής κυτοκίνης είναι η IL-7, η λεμφοποιητική δράση της οποίας, τουλάχιστον σε ορισμένα στάδια της Τ-λεμφοποίησης, είναι μοναδική, και επομένως ελαττώματα στα γονίδια της ίδιας της IL-7 ή του υποδοχέα της οδηγούν στην ανάπτυξη σοβαρής συνδυασμένης ανοσολογικής ανεπάρκειας (SCID).

Εκτός από τον πλεονασμό, ένα άλλο μοτίβο εμφανίζεται στο σύστημα κυτοκινών: οι κυτοκίνες είναι πλειοτροπικές (δρούν σε διάφορους στόχους) και πολυλειτουργικές (προκαλούν διάφορα αποτελέσματα). Έτσι, ο αριθμός των κυττάρων-στόχων για την IL-1β και τον TNFβ είναι δύσκολο να μετρηθεί. Τα αποτελέσματα που προκαλούν είναι εξίσου ποικίλα, συμμετέχοντας στο σχηματισμό πολύπλοκων αντιδράσεων: φλεγμονή, ορισμένα στάδια αιμοποίησης, νευροτροπικές και άλλες αντιδράσεις.

Ένα άλλο σημαντικό χαρακτηριστικό που είναι εγγενές στο σύστημα κυτοκινών είναι η σχέση και η αλληλεπίδραση των κυτοκινών. Αφενός, αυτή η αλληλεπίδραση έγκειται στο γεγονός ότι ορισμένες κυτοκίνες, που δρουν σε φόντο επαγωγέων ή ανεξάρτητα, επάγουν ή ενισχύουν (λιγότερο συχνά καταστέλλουν) την παραγωγή άλλων κυτοκινών. Τα πιο εντυπωσιακά παραδείγματα ενισχυτικού αποτελέσματος είναι η δραστικότητα των προφλεγμονωδών κυτοκινών IL-1b και TNFb, οι οποίες ενισχύουν τη δική τους παραγωγή και τον σχηματισμό άλλων προφλεγμονωδών κυτοκινών (IL-6, IL-8, άλλες χημειοκίνες). Η IL-12 και η IL-18 είναι επαγωγείς IFNγ. Ο TGFβ και η IL-10, αντίθετα, καταστέλλουν την παραγωγή διαφόρων κυτοκινών. Η IL-6 επιδεικνύει ανασταλτική δράση έναντι των προφλεγμονωδών κυτοκινών και η IFNγ και η IL-4 καταστέλλουν αμοιβαία την παραγωγή η μία της άλλης και των κυτοκινών των αντίστοιχων (Th1 και Th2) ομάδων. Η αλληλεπίδραση μεταξύ των κυτοκινών εκδηλώνεται επίσης σε λειτουργικό επίπεδο: ορισμένες κυτοκίνες ενισχύουν ή καταστέλλουν τη δράση άλλων κυτοκινών. Έχουν περιγραφεί συνέργειες (π.χ. μέσα σε μια ομάδα προφλεγμονωδών κυτοκινών) και ανταγωνισμός κυτοκινών (π.χ. μεταξύ των κυτοκινών Th1 και Th2).

Συνοψίζοντας τα δεδομένα που ελήφθησαν, μπορούμε να συμπεράνουμε ότι καμία από τις κυτοκίνες δεν υπάρχει και δεν εμφανίζει τη δραστηριότητά της μεμονωμένα - σε όλα τα επίπεδα, οι κυτοκίνες επηρεάζονται από άλλους εκπροσώπους αυτής της κατηγορίας μορίων. Το αποτέλεσμα τέτοιων διαφορετικών αλληλεπιδράσεων μπορεί μερικές φορές να είναι απροσδόκητο. Έτσι, όταν χρησιμοποιούνται υψηλές δόσεις IL-2 για θεραπευτικούς σκοπούς, εμφανίζονται απειλητικές για τη ζωή παρενέργειες, μερικές από τις οποίες (για παράδειγμα, τοξικό σοκ χωρίς βακτηριαιμία) μπορούν να εξαλειφθούν με αντισώματα που στρέφονται όχι κατά της IL-2, αλλά κατά TNFβ.

Η παρουσία πολλαπλών διασταυρούμενων αλληλεπιδράσεων στο σύστημα κυτοκινών οδήγησε στη δημιουργία της έννοιας «δίκτυο κυτοκινών», η οποία αντικατοπτρίζει ξεκάθαρα την ουσία του φαινομένου.

Το δίκτυο κυτοκινών χαρακτηρίζεται από τις ακόλουθες ιδιότητες:

  • · επαγωγιμότητα της σύνθεσης κυτοκίνης και έκφραση των υποδοχέων τους.
  • · Τοπικότητα δράσης λόγω της συντονισμένης έκφρασης των κυτοκινών και των υποδοχέων τους υπό την επίδραση του ίδιου επαγωγέα.
  • · πλεονασμός, που εξηγείται από την επικάλυψη των φασμάτων δράσης διαφορετικών κυτοκινών.
  • · σχέσεις και αλληλεπιδράσεις που εκδηλώνονται σε επίπεδο σύνθεσης και υλοποίησης λειτουργιών κυτοκίνης.

Η ρύθμιση των λειτουργιών των κυττάρων-στόχων από κυτοκίνη πραγματοποιείται με τη χρήση αυτοκρινών, παρακρινών ή ενδοκρινών μηχανισμών. Ορισμένες κυτοκίνες (IL-1, IL-6, TNF, κ.λπ.) είναι ικανές να συμμετέχουν στην υλοποίηση όλων των αναφερόμενων μηχανισμών.

Η απόκριση του κυττάρου στην επίδραση μιας κυτοκίνης εξαρτάται από διάφορους παράγοντες:

  • · για τον τύπο των κυττάρων και την αρχική λειτουργική τους δραστηριότητα.
  • · στην τοπική συγκέντρωση της κυτοκίνης.
  • · από την παρουσία άλλων μορίων μεσολαβητών.

Έτσι, τα κύτταρα παραγωγοί, οι κυτοκίνες και οι ειδικοί τους υποδοχείς στα κύτταρα-στόχοι σχηματίζουν ένα ενιαίο δίκτυο μεσολαβητών. Είναι το σύνολο των ρυθμιστικών πεπτιδίων, και όχι μεμονωμένες κυτοκίνες, που καθορίζουν την τελική απόκριση του κυττάρου. Επί του παρόντος, το σύστημα κυτοκινών θεωρείται ως ένα καθολικό ρυθμιστικό σύστημα σε επίπεδο ολόκληρου του οργανισμού, διασφαλίζοντας την ανάπτυξη προστατευτικών αντιδράσεων (για παράδειγμα, κατά τη διάρκεια της μόλυνσης).

Τα τελευταία χρόνια, έχει προκύψει μια ιδέα για ένα σύστημα κυτοκινών που συνδυάζει:

  • 1) παραγωγικά κύτταρα.
  • 2) διαλυτές κυτοκίνες και οι ανταγωνιστές τους.
  • 3) Τα κύτταρα-στόχοι και οι υποδοχείς τους.

Διαταραχές σε διάφορα συστατικά του συστήματος κυτοκίνης οδηγούν στην ανάπτυξη πολυάριθμων παθολογικών διεργασιών, και ως εκ τούτου ο εντοπισμός των ελαττωμάτων σε αυτό το ρυθμιστικό σύστημα είναι σημαντικός για τη σωστή διάγνωση και τη συνταγογράφηση της κατάλληλης θεραπείας.

Κύρια συστατικά του συστήματος κυτοκινών.

Κύτταρα που παράγουν κυτοκίνη

I. Η κύρια ομάδα κυττάρων που παράγουν κυτοκίνη στην προσαρμοστική ανοσοαπόκριση είναι τα λεμφοκύτταρα. Τα σε ηρεμία κύτταρα δεν εκκρίνουν κυτοκίνες. Κατά την αναγνώριση του αντιγόνου και με τη συμμετοχή των αλληλεπιδράσεων των υποδοχέων (CD28-CD80/86 για τα Τ λεμφοκύτταρα και CD40-CD40L για τα Β λεμφοκύτταρα), λαμβάνει χώρα ενεργοποίηση των κυττάρων, που οδηγεί σε μεταγραφή των γονιδίων κυτοκίνης, μετάφραση και έκκριση γλυκοζυλιωμένων διακυτταρικών πεπτιδίων στο χώρο.

Τα βοηθητικά κύτταρα CD4 Τ αντιπροσωπεύονται από υποπληθυσμούς: Th0, Th1, Th2, Th17, Tfh, οι οποίοι διαφέρουν μεταξύ τους στο φάσμα των εκκρινόμενων κυτοκινών ως απόκριση σε διάφορα αντιγόνα.

Το Th0 παράγει ένα ευρύ φάσμα κυτοκινών σε πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις.

Η κατεύθυνση της διαφοροποίησης Th0 καθορίζει την ανάπτυξη δύο μορφών ανοσοαπόκρισης με κυριαρχία των χυμικών ή κυτταρικών μηχανισμών.

Η φύση του αντιγόνου, η συγκέντρωσή του, ο εντοπισμός στο κύτταρο, ο τύπος των κυττάρων που παρουσιάζουν αντιγόνο και ένα συγκεκριμένο σύνολο κυτοκινών ρυθμίζουν την κατεύθυνση της διαφοροποίησης Th0.

Τα δενδριτικά κύτταρα, μετά την πρόσληψη και την επεξεργασία του αντιγόνου, παρουσιάζουν αντιγονικά πεπτίδια στα Th0 κύτταρα και παράγουν κυτοκίνες που ρυθμίζουν την κατεύθυνση της διαφοροποίησής τους σε κύτταρα τελεστές. Η IL-12 επάγει τη σύνθεση της IFNg από Τ λεμφοκύτταρα και hCG. Η IFN διασφαλίζει τη διαφοροποίηση της Th1, η οποία αρχίζει να εκκρίνει κυτοκίνες (IL-2, IFN, IL-3, TNF-a, λεμφοτοξίνες) που ρυθμίζουν την ανάπτυξη αντιδράσεων σε ενδοκυτταρικά παθογόνα (καθυστερημένη υπερευαισθησία (DTH) και διάφορους τύπους κυτταρική κυτταροτοξικότητα).

Η IL-4 εξασφαλίζει τη διαφοροποίηση του Th0 σε Th2. Το ενεργοποιημένο Th2 παράγει κυτοκίνες (IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, κ.λπ.) που καθορίζουν τον πολλαπλασιασμό των Β λεμφοκυττάρων, την περαιτέρω διαφοροποίησή τους σε πλασματοκύτταρα και την ανάπτυξη αντιδράσεων αντισωμάτων, κυρίως σε εξωκυτταρικά παθογόνα.

Η IFNg ρυθμίζει αρνητικά τη λειτουργία των Th2 κυττάρων και, αντίθετα, η IL-4, IL-10, που εκκρίνεται από το Th2, αναστέλλει τη λειτουργία του Th1. Ο μοριακός μηχανισμός αυτής της ρύθμισης σχετίζεται με μεταγραφικούς παράγοντες. Η έκφραση του T-bet και του STAT4, που προσδιορίζεται από το IFNu, κατευθύνει τη διαφοροποίηση των Τ κυττάρων κατά μήκος της οδού Th1 και καταστέλλει την ανάπτυξη του Th2. Η IL-4 επάγει την έκφραση των GATA-3 και STAT6, η οποία εξασφαλίζει αντίστοιχα τη μετατροπή των κυττάρων Th0 σε Th2.

Τα τελευταία χρόνια, έχει περιγραφεί ένας ειδικός υποπληθυσμός βοηθητικών Τ κυττάρων (Th17) που παράγουν IL-17. Μέλη της οικογένειας IL-17 μπορούν να εκφραστούν από κύτταρα ενεργοποιημένης μνήμης (CD4CD45RO), κύτταρα γ5Τ, κύτταρα ΝΚΤ, ουδετερόφιλα, μονοκύτταρα υπό την επίδραση των IL-23, IL-6, TGFβ που παράγονται από μακροφάγα και δενδριτικά κύτταρα. Ο κύριος παράγοντας διαφοροποίησης στους ανθρώπους είναι το ROR-C, στα ποντίκια είναι το ROR-gl. Ο βασικός ρόλος της IL-17 στην ανάπτυξη χρόνιας φλεγμονής και αυτοάνοσης παθολογίας έχει αποδειχθεί.

Επιπλέον, τα Τ κύτταρα στον θύμο μπορούν να διαφοροποιηθούν σε φυσικά ρυθμιστικά κύτταρα (Tregs) που εκφράζουν επιφανειακούς δείκτες CD4+ CD25+ και τον μεταγραφικό παράγοντα FOXP3. Αυτά τα κύτταρα είναι σε θέση να καταστέλλουν την ανοσοαπόκριση που προκαλείται από τα κύτταρα Th1 και Th2 μέσω της άμεσης επαφής κυττάρου με κύτταρο και της σύνθεσης του TGFβ και της IL-10.

Τα Τ-κυτταροτοξικά κύτταρα (CD8+), τα φυσικά κύτταρα φονείς, είναι αδύναμοι παραγωγοί κυτοκινών όπως οι ιντερφερόνες, ο TNF-a και οι λεμφοτοξίνες.

Η υπερβολική ενεργοποίηση ενός από τους υποπληθυσμούς Th μπορεί να καθορίσει την ανάπτυξη μιας από τις παραλλαγές της ανοσολογικής απόκρισης. Η χρόνια ανισορροπία της ενεργοποίησης Th μπορεί να οδηγήσει στο σχηματισμό ανοσοπαθολογικών καταστάσεων που σχετίζονται με εκδηλώσεις αλλεργιών, αυτοάνοσων παθολογιών, χρόνιων φλεγμονωδών διεργασιών κ.λπ.

II. Στο έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα, οι κύριοι παραγωγοί κυτοκινών είναι τα μυελοειδή κύτταρα. Χρησιμοποιώντας υποδοχείς τύπου Toll (TLRs), αναγνωρίζουν παρόμοιες μοριακές δομές διαφόρων παθογόνων, τα λεγόμενα μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με το παθογόνο (PAMPs), για παράδειγμα, λιποπολυσακχαρίτη (LPS) αρνητικών κατά Gram βακτηρίων, λιποτειχοϊκά οξέα, πεπτιδογλυκάνες Gram -θετικοί μικροοργανισμοί, μαστιγίνη, DNA πλούσιο σε μη μεθυλιωμένες επαναλήψεις CpG κ.λπ. Ως αποτέλεσμα αυτής της αλληλεπίδρασης με το TLR, ενεργοποιείται ένας καταρράκτης ενδοκυτταρικής μεταγωγής σήματος, που οδηγεί στην έκφραση γονιδίων δύο κύριων ομάδων κυτοκινών: προφλεγμονωδών και τύπου 1 IFN Κυρίως αυτές οι κυτοκίνες (IL-1, -6, -8, -12, TNFa, GM-CSF, IFN, χημειοκίνες κ.λπ.) προκαλούν την ανάπτυξη φλεγμονής και εμπλέκονται στην προστασία του σώματος από βακτηριακές και ιογενείς λοιμώξεις .

III. Κύτταρα που δεν σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα (κύτταρα συνδετικού ιστού, επιθήλιο, ενδοθήλιο) εκκρίνουν συστατικά αυτοκρινείς αυξητικούς παράγοντες (FGF, EGF, TGFr, κ.λπ.). και κυτοκίνες που υποστηρίζουν τον πολλαπλασιασμό των αιμοποιητικών κυττάρων.

Η υπερβολική έκφραση των κυτοκινών δεν είναι ασφαλής για τον οργανισμό και μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη μιας υπερβολικής φλεγμονώδους αντίδρασης, μιας απόκρισης οξείας φάσης. Διάφοροι αναστολείς εμπλέκονται στη ρύθμιση της παραγωγής προφλεγμονωδών κυτοκινών. Έτσι, έχει περιγραφεί ένας αριθμός ουσιών που δεσμεύουν μη ειδικά την κυτοκίνη IL-1 και εμποδίζουν την εκδήλωση της βιολογικής της δράσης (α2-μακροσφαιρίνη, C3-συστατικό του συμπληρώματος, ουρομοντουλίνη). Οι ειδικοί αναστολείς της IL-1 περιλαμβάνουν διαλυτούς υποδοχείς δόλωμα, αντισώματα και ανταγωνιστή υποδοχέα IL-1 (IL-1RA). Με την ανάπτυξη της φλεγμονής, η έκφραση του γονιδίου IL-1RA αυξάνεται. Αλλά ακόμη και κανονικά, αυτός ο ανταγωνιστής υπάρχει στο αίμα σε υψηλές συγκεντρώσεις (έως 1 ng/ml ή περισσότερο), εμποδίζοντας τη δράση της ενδογενούς IL-1.

Κύτταρα-στόχοι

Οι επιδράσεις των κυτοκινών στα κύτταρα στόχους μεσολαβούνται μέσω ειδικών υποδοχέων που δεσμεύουν κυτοκίνες με πολύ υψηλή συγγένεια και μεμονωμένες κυτοκίνες μπορούν να χρησιμοποιούν κοινές υπομονάδες υποδοχέα. Κάθε κυτοκίνη συνδέεται με τον συγκεκριμένο υποδοχέα της.

Οι υποδοχείς κυτοκίνης είναι διαμεμβρανικές πρωτεΐνες και χωρίζονται σε 5 κύριους τύπους. Ο πιο συνηθισμένος είναι ο λεγόμενος τύπος υποδοχέων αιμοποιητίνης, οι οποίοι έχουν δύο εξωκυτταρικές περιοχές, η μία από τις οποίες περιέχει μια κοινή αλληλουχία υπολειμμάτων αμινοξέων δύο επαναλήψεων τρυπτοφάνης και σερίνης, που διαχωρίζονται από οποιοδήποτε αμινοξύ (μοτίβο WSXWS). Ο δεύτερος τύπος υποδοχέα μπορεί να έχει δύο εξωκυτταρικές περιοχές με μεγάλο αριθμό διατηρημένων κυστεϊνών. Αυτοί είναι υποδοχείς της οικογένειας IL-10 και IFN. Ο τρίτος τύπος αντιπροσωπεύεται από υποδοχείς κυτοκίνης που ανήκουν στην ομάδα TNF. Ο τέταρτος τύπος υποδοχέων κυτοκίνης ανήκει στην υπεροικογένεια των υποδοχέων ανοσοσφαιρίνης, οι οποίοι έχουν εξωκυτταρικούς τομείς που μοιάζουν με τους τομείς των μορίων ανοσοσφαιρίνης στη δομή. Ο πέμπτος τύπος υποδοχέων που δεσμεύουν μόρια της οικογένειας χημειοκινών αντιπροσωπεύεται από διαμεμβρανικές πρωτεΐνες που διασχίζουν την κυτταρική μεμβράνη σε 7 σημεία. Οι υποδοχείς κυτοκίνης μπορούν να υπάρχουν σε διαλυτή μορφή ενώ διατηρούν την ικανότητα να δεσμεύουν συνδετήρες.

Οι κυτοκίνες μπορούν να επηρεάσουν τον πολλαπλασιασμό, τη διαφοροποίηση, τη λειτουργική δραστηριότητα και την απόπτωση των κυττάρων-στόχων. Η εκδήλωση της βιολογικής δραστηριότητας των κυτοκινών στα κύτταρα-στόχους εξαρτάται από τη συμμετοχή διαφόρων ενδοκυτταρικών συστημάτων στη μετάδοση σήματος από τον υποδοχέα, η οποία σχετίζεται με τα χαρακτηριστικά των κυττάρων-στόχων. Το σήμα για απόπτωση πραγματοποιείται, μεταξύ άλλων, χρησιμοποιώντας μια συγκεκριμένη περιοχή της οικογένειας των υποδοχέων TNF, την αποκαλούμενη περιοχή «θανάτου». Τα σήματα διαφοροποίησης και ενεργοποίησης μεταδίδονται μέσω ενδοκυτταρικών πρωτεϊνών Jak-STAT - μετατροπείς σήματος και ενεργοποιητές μεταγραφής. Οι πρωτεΐνες G εμπλέκονται στη μεταγωγή σήματος από τις χημειοκίνες, γεγονός που οδηγεί σε αυξημένη κυτταρική μετανάστευση και προσκόλληση.

Το τελευταίο συστατικό, οι κυτοκίνες και οι ανταγωνιστές τους, περιγράφηκαν παραπάνω.

Οι κυτοκίνες, από τη φύση τους, είναι πρωτεΐνες που παράγονται από κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος (συχνά αποκαλούνται «παράγοντες» στη βιβλιογραφία). Συμμετέχουν στη διαφοροποίηση των νεογέννητων κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος, προσδίδοντάς τους ορισμένα χαρακτηριστικά που αποτελούν την πηγή της ποικιλομορφίας των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος και εξασφαλίζουν επίσης τη διακυτταρική αλληλεπίδραση. Για να γίνει πιο κατανοητή αυτή η διαδικασία, η διαδικασία παραγωγής ανοσοκυττάρων μπορεί να συγκριθεί με ένα εργοστάσιο. Στο πρώτο στάδιο, πανομοιότυπα κενά κύτταρα εγκαταλείπουν τον μεταφορέα, στη συνέχεια, στο δεύτερο στάδιο, με τη βοήθεια διαφόρων ομάδων κυτοκινών, κάθε κύτταρο είναι προικισμένο με ειδικές λειτουργίες και ταξινομείται σε ομάδες για μετέπειτα συμμετοχή σε ανοσολογικές διεργασίες. Έτσι λαμβάνονται τα Τ-λεμφοκύτταρα, τα Β-λεμφοκύτταρα, τα ουδετερόφιλα, τα βασεόφιλα, τα ηωσινόφιλα και τα μονοκύτταρα από πανομοιότυπα κύτταρα.

Ενδιαφέρον για την επιστήμη είναι η ιδιαιτερότητα της επίδρασης μιας κυτοκίνης σε ένα κύτταρο, η οποία προκαλεί την παραγωγή άλλων κυτοκινών από αυτό το κύτταρο. Δηλαδή, μια κυτοκίνη πυροδοτεί την αντίδραση παραγωγής άλλων κυτοκίνες.

Οι κυτοκίνες, ανάλογα με την επίδρασή τους στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, χωρίζονται σε έξι ομάδες:

  • Ιντερφερόνες
  • Ιντερλευκίνες
  • Παράγοντες διέγερσης αποικιών
  • Αυξητικοί παράγοντες
  • Χημειοκίνες
  • Παράγοντες νέκρωσης όγκου

Ιντερφερόνεςείναι κυτοκίνες που παράγονται από κύτταρα ως απόκριση σε ιογενή μόλυνση ή άλλα ερεθίσματα. Αυτές οι πρωτεΐνες (κυτοκίνες) εμποδίζουν την αναπαραγωγή του ιού σε άλλα κύτταρα και συμμετέχουν στην αλληλεπίδραση κυττάρου-κυττάρου του ανοσοποιητικού.

Ο πρώτος τύπος (έχει αντιικά και αντικαρκινικά αποτελέσματα):

ιντερφερόνη-άλφα

ιντερφερόνη βήτα

Ιντερφερόνη-γάμα

Οι ιντερφερόνες άλφα και βήτα έχουν παρόμοιο μηχανισμό δράσης, αλλά παράγονται από διαφορετικά κύτταρα.

Η ιντερφερόνη-άλφα παράγεται από μονοπύρηνα φαγοκύτταρα. Από αυτό προκύπτει το όνομά του - " ιντερφερόνη λευκοκυττάρων».

Η ιντερφερόνη-βήτα παράγεται από ινοβλάστες. Εξ ου και το όνομά του - " ιντερφερόνη ινοβλαστών».

Οι ιντερφερόνες του πρώτου τύπου έχουν τα δικά τους καθήκοντα:

  • Αύξηση της παραγωγής ιντερλευκινών (IL1)
  • Μειώστε το επίπεδο pH στο μεσοκυττάριο περιβάλλον με την αύξηση της θερμοκρασίας
  • Συνδέεται με υγιή κύτταρα και τα προστατεύει από ιούς
  • Ικανό να αναστέλλει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό (ανάπτυξη) εμποδίζοντας τη σύνθεση αμινοξέων
  • Σε συνδυασμό με φυσικά κύτταρα φονείς, επάγουν ή καταστέλλουν (ανάλογα με την κατάσταση) το σχηματισμό αντιγόνων

Η ιντερφερόνη-γάμα παράγεται από Τ λεμφοκύτταρα και φυσικά κύτταρα φονείς. Φέρει το όνομα - " ανοσοποιητική ιντερφερόνη»

Η ιντερφερόνη του δεύτερου τύπου έχει επίσης καθήκοντα:

  • Ενεργοποιεί Τ-λεμφοκύτταρα, Β-λεμφοκύτταρα, μακροφάγα, ουδετερόφιλα,
  • Αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των θυμοκυττάρων,
  • Ενισχύει την κυτταρική ανοσία και την αυτοάνοση,
  • Ρυθμίζει την απόπτωση φυσιολογικών και μολυσμένων κυττάρων.

Ιντερλευκίνες(συντομογραφία IL) είναι κυτοκίνες που ρυθμίζουν την αλληλεπίδραση μεταξύ των λευκοκυττάρων. Η επιστήμη έχει εντοπίσει 27 ιντερλευκίνες.

Παράγοντες διέγερσης αποικιώνείναι κυτοκίνες που ρυθμίζουν τη διαίρεση και τη διαφοροποίηση των βλαστικών κυττάρων του μυελού των οστών και των πρόδρομων κυττάρων του αίματος. Αυτές οι κυτοκίνες είναι υπεύθυνες για την ικανότητα των λεμφοκυττάρων να σχηματίζουν κλώνους και είναι επίσης σε θέση να διεγείρουν τη λειτουργικότητα των κυττάρων έξω από τον μυελό των οστών.

Αυξητικοί παράγοντες – ρυθμίζουν την ανάπτυξη, τη διαφοροποίηση και τη λειτουργικότητα των κυττάρων σε διάφορους ιστούς

Οι ακόλουθοι αυξητικοί παράγοντες έχουν ανακαλυφθεί μέχρι σήμερα:

  • μετασχηματίζοντας αυξητικούς παράγοντες άλφα και βήτα
  • επιδερμικός αυξητικός παράγοντας
  • αυξητικός παράγοντας ινοβλαστών
  • αυξητικός παράγοντας που προέρχεται από αιμοπετάλια
  • αυξητικός παράγοντας νευρικών κυττάρων
  • αυξητικός παράγοντας που μοιάζει με ινσουλίνη
  • αυξητικός παράγοντας δέσμευσης ηπαρίνης
  • αυξητικός παράγοντας ενδοθηλιακών κυττάρων

Οι λειτουργίες του μετασχηματισμού του αυξητικού παράγοντα βήτα θεωρούνται οι πιο μελετημένες. Είναι υπεύθυνο για την καταστολή της ανάπτυξης και της δραστηριότητας των Τ-λεμφοκυττάρων, καταστέλλει ορισμένες λειτουργίες των μακροφάγων, των ουδετερόφιλων και των Β-λεμφοκυττάρων. Αν και αυτός ο παράγοντας ταξινομείται ως αυξητικός παράγοντας, στην πραγματικότητα εμπλέκεται στην αντίστροφη διαδικασία, δηλαδή καταστέλλει την ανοσολογική απόκριση (καταστέλλει τις λειτουργίες των κυττάρων που εμπλέκονται στην ανοσολογική άμυνα) όταν η μόλυνση εξαλείφεται και το έργο των κυττάρων του ανοσοποιητικού δεν χρειάζεται πλέον. Υπό την επίδραση αυτού του παράγοντα ενισχύεται η σύνθεση κολλαγόνου και η παραγωγή ανοσοσφαιρίνης IgA κατά την επούλωση του τραύματος και δημιουργούνται κύτταρα μνήμης.

Χημειοκίνεςείναι κυτοκίνες με χαμηλό μοριακό βάρος. Η κύρια λειτουργία τους είναι να προσελκύουν λευκοκύτταρα από την κυκλοφορία του αίματος στο σημείο της φλεγμονής, καθώς και να ρυθμίζουν την κινητικότητα των λευκοκυττάρων.

Παράγοντες νέκρωσης όγκου(συντομογραφία ως TNF) είναι δύο τύποι κυτοκινών (TNF-άλφα και TNF-βήτα). Τα αποτελέσματα της δράσης τους: ανάπτυξη καχεξίας (ακραίος βαθμός εξάντλησης του σώματος ως αποτέλεσμα επιβράδυνσης της δραστηριότητας του ενζύμου, το οποίο προάγει τη συσσώρευση λίπους στο σώμα). ανάπτυξη τοξικού σοκ. αναστολή απόπτωσης (κυτταρικός θάνατος) κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος, επαγωγή απόπτωσης όγκου και άλλων κυττάρων. ενεργοποίηση αιμοπεταλίων και επούλωση πληγών. αναστολή αγγειογένεσης (αγγειακός πολλαπλασιασμός) και ινογένεσης (εκφυλισμός ιστού σε συνδετικό ιστό), κοκκιωμάτωση (σχηματισμός κοκκιωμάτων - πολλαπλασιασμός και μετασχηματισμός φαγοκυττάρων) και πολλά άλλα αποτελέσματα.

Κυτοκίνες- πρόκειται για μια εκτεταμένη οικογένεια βιολογικά ενεργών πεπτιδίων που έχουν ορμονοειδή δράση και διασφαλίζουν την αλληλεπίδραση των κυττάρων του ανοσοποιητικού, του αιμοποιητικού, του ενδοκρινικού και του νευρικού συστήματος.

Ανάλογα με τα κύτταρα που παράγουν, διακρίνονται οι ιντερλευκίνες, οι μονοκίνες και οι λεμφοκίνες. Η συλλογή κυτοκινών από το ανοσοποιητικό σύστημα σχηματίζει έναν «καταρράκτη κυτοκινών». Η διέγερση με αντιγόνο οδηγεί στην έκκριση κυτοκινών «πρώτης γενιάς» - παράγοντα νέκρωσης όγκου α, ιντερλευκίνες -1 β και - δ, οι οποίες επάγουν τη βιοσύνθεση της κεντρικής ρυθμιστικής κυτοκίνης IL-2, καθώς και των IL-3, IL-4, IL-5, γ-ιντερφερόνη (κυτοκίνες δεύτερης γενιάς). Με τη σειρά τους, οι κυτοκίνες δεύτερης γενιάς επηρεάζουν τη βιοσύνθεση των πρώιμων κυτοκινών. Αυτή η αρχή λειτουργίας επιτρέπει σε έναν ολοένα αυξανόμενο αριθμό κυττάρων να συμμετέχουν στην αντίδραση.

Οι κύριοι παραγωγοί κυτοκινών είναι τα Τ-βοηθητικά κύτταρα και τα μακροφάγα.

Στη διαδικασία ανάπτυξης και διαφοροποίησης των αιμοσφαιρίων, καθώς και στην ανάπτυξη της ανοσολογικής απόκρισης, εμφανίζεται ρύθμιση (επαγωγή, ενίσχυση, αποδυνάμωση) της έκφρασης των υποδοχέων, με αποτέλεσμα την ικανότητα ενός συγκεκριμένου κυττάρου να ανταποκρίνεται σε ένα συγκεκριμένο μεταβολές κυτοκίνης. Οι κυτοκίνες συχνά χρησιμεύουν ως ρυθμιστές της έκφρασης του υποδοχέα και σε ορισμένες περιπτώσεις μια κυτοκίνη μπορεί να αλλάξει την έκφραση του δικού της υποδοχέα.

Κύριες ιδιότητες των κυτοκινών:

  • συντίθεται κατά τη διάρκεια της ανοσολογικής απόκρισης.
  • ρυθμίζουν τη διαδικασία ανοσοαπόκρισης.
  • είναι ενεργά σε πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις.
  • είναι παράγοντες ανάπτυξης και διαφοροποίησης των κυττάρων.
  • ικανό να εκτελεί πολλές λειτουργίες σε ένα ευρύ φάσμα ιστών και κυττάρων (πλειοτροπικό αποτέλεσμα).
  • ικανό να παράγει παρόμοια βιολογικά αποτελέσματα (φαινόμενο διπλασιασμού)·
  • μπορεί να παραχθεί από μια μεγάλη ποικιλία κυττάρων.

Οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες περιλαμβάνουν IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, γ-IFN, TNF-α και οι αντιφλεγμονώδεις κυτοκίνες περιλαμβάνουν IL-4, IL-10, IL-13.

Σήμερα διακρίνονται οι ακόλουθες κατηγορίες κυτοκινών:

  • ιντερλευκίνες (που εκτελούν πολλές λειτουργίες).
  • ιντερφερόνες (περιορίζουν την εξάπλωση ενδοκυτταρικών λοιμώξεων και έχουν ανοσορυθμιστικό αποτέλεσμα).
  • παράγοντες διέγερσης αποικιών (ρυθμίζουν τη διαφοροποίηση και τη διαίρεση των προδρόμων λευκοκυττάρων).
  • χημειοκίνες (πρόβα μετανάστευσης κυττάρων στο σημείο της φλεγμονής).
  • Παράγοντες νέκρωσης όγκου (έχουν προφλεγμονώδη δράση και μεσολαβούν στην επαγωγή απόπτωσης σε κίνδυνο κυττάρων).
  • αυξητικούς παράγοντες (ρυθμίζουν τον πολλαπλασιασμό διαφόρων κυττάρων, ο οποίος προάγει την επούλωση των πληγών και επιδιορθώνει ελαττώματα που προκαλούνται από φλεγμονή).

Παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων α

Ο παράγοντας α που διεγείρει την αποικία κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων (GM-CSF-α), μαζί με την IL-3, είναι ένας πρώιμος πολυδύναμος αιμοποιητικός παράγοντας. Υποστηρίζει την κλωνική ανάπτυξη των προδρόμων ουσιών του μυελού των οστών κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων. Τα κύτταρα στόχοι του GM-CSF περιλαμβάνουν επίσης ώριμα κοκκιοκύτταρα, μονοκύτταρα και ηωσινόφιλα. Διεγείρει την αντιμικροβιακή και αντικαρκινική δραστηριότητα των ουδετερόφιλων, ηωσινόφιλων και μακροφάγων και διεγείρει τη βιοσύνθεσή τους ορισμένων κυτοκινών (TNF-α, IL-1, M-CSF). Το GM-CSF αναστέλλει τη μετανάστευση των ουδετερόφιλων, προάγοντας τη συσσώρευσή τους στην περιοχή της φλεγμονής. Οι παραγωγοί GM-CSF είναι διεγερμένα Τ-λεμφοκύτταρα, μονοκύτταρα, ινοβλάστες και ενδοθηλιακά κύτταρα.

Παράγοντας διέγερσης αποικίας κοκκιοκυττάρων

Ο παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF) είναι μεταγενέστερος αιμοποιητικός παράγοντας από τον GM-CSF. Διεγείρει την ανάπτυξη αποικιών σχεδόν αποκλειστικά κοκκιοκυττάρων και ενεργοποιεί τα ώριμα ουδετερόφιλα. Εκκρίνεται από μακροφάγα, ινοβλάστες, ενδοθηλιακά και στρωματικά κύτταρα μυελού των οστών. Η κλινική χρήση του G-CSF στοχεύει στην αποκατάσταση του αριθμού των ουδετερόφιλων στο αίμα κατά τη διάρκεια της λευκοπενίας.

Παράγοντας διέγερσης αποικιών μακροφάγων

Ο παράγοντας διέγερσης αποικιών μακροφάγων (M-CSF) διεγείρει τη διάνοιξη αποικιών μακροφάγων από πρόδρομες ουσίες του μυελού των οστών. Προκαλεί πολλαπλασιασμό και ενεργοποιεί τα ώριμα μακροφάγα, επάγοντας τη βιοσύνθεσή τους της IL-1β, G-CSF, ιντερφερονών, προσταγλανδινών, αυξάνοντας την κυτταροτοξικότητά τους προς μολυσμένα και καρκινικά κύτταρα. Οι παραγωγοί κυτοκίνης είναι οι ινοβλάστες, τα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα λεμφοκύτταρα.

Ερυθροποιητίνη

Η ερυθροποιητίνη είναι η κύρια κυτοκίνη που ρυθμίζει το σχηματισμό ερυθρών αιμοσφαιρίων από ανώριμους πρόδρομους μυελού των οστών.Το κύριο όργανο στο οποίο σχηματίζεται η ερυθροποιητίνη κατά τη νεογνική ανάπτυξη είναι το ήπαρ. Στη μεταγεννητική περίοδο, παράγεται κυρίως τη νύχτα.

Οι χημειοκίνες είναι εξειδικευμένες κυτοκίνες που προκαλούν κατευθυνόμενη κίνηση των λευκοκυττάρων. Περισσότερες από 30 διαφορετικές χημειοκίνες έχουν περιγραφεί στον άνθρωπο.

Οι χημειοκίνες παράγονται από λευκοκύτταρα, αιμοπετάλια, ενδοθηλιακά κύτταρα, επιθήλιο, ινοβλάστες και μερικά άλλα κύτταρα. Η ρύθμιση της παραγωγής χημειοκίνης πραγματοποιείται από προ- και αντιφλεγμονώδεις κυτοκίνες. Οι χημειοκίνες ταξινομούνται με βάση τη θέση των δύο πρώτων υπολειμμάτων κυστεΐνης στο μόριο. Στην περίπτωση αυτή, διακρίνονται οι ακόλουθοι τύποι μορίων:

  • α-χημοκίνες - χημειοελκυστικά ουδετερόφιλων (IL-8, IL-10, κ.λπ.);
  • β-χημειοκίνες - συμμετέχουν στην ανάπτυξη παρατεταμένης φλεγμονής (RANTES, MIP-1, -2, -3, -4).
  • Οι γ-χημοκίνες είναι χημειοελκτικές ουσίες των Τ-λεμφοκυττάρων CD4+ και CD8+, καθώς και φυσικών φονικών κυττάρων (λεμφοτακτίνη).
  • Η φρακταλκίνη είναι μια ειδική για τα Τ-λεμφοκύτταρα χημειοκίνη.
  • χημειοκίνες λιπιδικής φύσης (ιδιαίτερα, παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων).

Ο παράγοντας νέκρωσης όγκου α (TNF-α) είναι ένας από τους κεντρικούς ρυθμιστές της έμφυτης ανοσίας (μαζί με την IL-1β, α/β-IFN). Παρουσιάζει πολλές βιολογικές δραστηριότητες, σημαντικό μέρος των οποίων είναι παρόμοια με την IL-1β. Η μακροχρόνια παρουσία του TNF-α στην κυκλοφορία του αίματος οδηγεί σε εξάντληση του μυϊκού και λιπώδους ιστού (καχεξία) και καταστολή της αιμοποίησης. Πολλές από τις βιολογικές επιδράσεις του TNF-α ενισχύονται από τη γ-IFN. Τα κύρια κύτταρα που παράγουν κυτοκίνη είναι τα μακροφάγα, τα οποία την εκκρίνουν όταν διεγείρονται από βακτηριακά προϊόντα, καθώς και τα φυσικά κύτταρα φονείς (ΝΚ).

Λεμφοτοξίνη

Η λεμφοτοξίνη (LT, TNF-β) είναι μία από τις πρώτες κυτοκίνες που περιγράφηκαν. Τα φάσματα βιολογικής δραστηριότητας του LT και του TNF-α είναι πανομοιότυπα. Η κυτοκίνη μπορεί να παίζει ρόλο στην αντικαρκινική, αντιική ανοσία και στην ανοσορύθμιση. Τα κύτταρα που παράγουν LT είναι ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα. Υλικό από τον ιστότοπο

Ο μετασχηματιστικός αυξητικός παράγοντας β (TGF-β) είναι μια πολυλειτουργική κυτοκίνη, που εκκρίνεται από Τ λεμφοκύτταρα στα τελευταία στάδια ενεργοποίησης και έχει κατασταλτική επίδραση στον πολλαπλασιασμό των Τ και Β κυττάρων. Μπορεί επίσης να παραχθεί από μακροφάγα, αιμοπετάλια, κύτταρα

ΚΑΙ ανοσορύθμιση, τα οποία εκκρίνονται από μη ενδοκρινικά κύτταρα (κυρίως ανοσοποιητικά) και έχουν τοπική επίδραση σε γειτονικά κύτταρα στόχους.

Οι κυτοκίνες ρυθμίζουν τις μεσοκυττάριες και διασυστημικές αλληλεπιδράσεις, καθορίζουν την επιβίωση των κυττάρων, τη διέγερση ή την καταστολή της ανάπτυξής τους, τη διαφοροποίηση, τη λειτουργική δραστηριότητα και την απόπτωση τους και επίσης διασφαλίζουν τον συντονισμό των δράσεων του ανοσοποιητικού, ενδοκρινικού και νευρικού συστήματος σε κυτταρικό επίπεδο υπό κανονικές συνθήκες και σε απάντηση σε παθολογικές επιδράσεις.

Ένα σημαντικό χαρακτηριστικό των κυτοκινών που τις διακρίνει από άλλους βιοσυνδετήρες είναι ότι δεν παράγονται «στο αποθεματικό», δεν εναποτίθενται, δεν κυκλοφορούν για μεγάλο χρονικό διάστημα στο κυκλοφορικό σύστημα, αλλά παράγονται «κατ' απαίτηση», ζουν για λίγο. χρόνο και έχουν τοπική επίδραση σε κοντινά κελιά -στόχους.

Οι κυτοκίνες, μαζί με τα κύτταρα που τις παράγουν, σχηματίζονται «μικροενδοκρινικό σύστημα» , που εξασφαλίζει την αλληλεπίδραση των κυττάρων του ανοσοποιητικού, του αιμοποιητικού, του νευρικού και του ενδοκρινικού συστήματος. Μεταφορικά, μπορούμε να πούμε ότι με τη βοήθεια των κυτοκινών, τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος επικοινωνούν μεταξύ τους και με άλλα κύτταρα του σώματος, μεταδίδοντας εντολές από κύτταρα που παράγουν κυτοκίνη για να αλλάξουν την κατάσταση των κυττάρων-στόχων. Και από αυτή την άποψη, οι κυτοκίνες μπορούν να ονομαστούν για το ανοσοποιητικό σύστημα "κυτταροδιαβιβαστές", "κυτταροδιαβιβαστές" ή "κυτταροδιαμορφωτές"κατ' αναλογία με νευροδιαβιβαστές, νευροδιαβιβαστές και νευροδιαμορφωτές του νευρικού συστήματος.

Ο όρος «κυτοκίνες» προτάθηκε από τον S. Cohen το 1974.

Κυτοκίνες μαζί με αυξητικούς παράγοντες αναφέρομαι σε ιστοορμόνες (ιστικές ορμόνες) .

Λειτουργίες κυτοκινών

1. Προφλεγμονώδης, δηλ. προώθηση της φλεγμονώδους διαδικασίας.

2. Αντιφλεγμονώδη, δηλ. αναστέλλοντας τη φλεγμονώδη διαδικασία.

3. Ανάπτυξη.

4. Διαφοροποίηση.

5. Ρυθμιστικό.

6. Ενεργοποίηση.

Τύποι κυτοκινών

1. Ιντερλευκίνες (IL) και παράγοντας νέκρωσης όγκου (TNF)
2. Ιντερφερόνες.
3. Μικρές κυτοκίνες.
4. Παράγοντες διέγερσης αποικιών (ΕΝΥ).

Λειτουργική ταξινόμηση κυτοκινών

1. Προφλεγμονώδης, εξασφαλίζοντας την κινητοποίηση της φλεγμονώδους απόκρισης (ιντερλευκίνες 1,2,6,8, TNFα, ιντερφερόνη γ).
2. Αντιφλεγμονώδες, περιορίζοντας την ανάπτυξη φλεγμονής (ιντερλευκίνες 4,10, TGFβ).
3. Ρυθμιστές της κυτταρικής και χυμικής ανοσίας (φυσικές ή ειδικές), που έχουν τις δικές τους τελεστικές λειτουργίες (αντιϊκές, κυτταροτοξικές).

Μηχανισμός δράσης κυτοκινών

Οι κυτοκίνες απελευθερώνονται από ένα ενεργοποιημένο κύτταρο που παράγει κυτοκίνη και αλληλεπιδρούν με υποδοχείς σε κύτταρα στόχους που βρίσκονται κοντά του. Έτσι, ένα σήμα μεταδίδεται από το ένα κύτταρο στο άλλο με τη μορφή μιας ουσίας ελέγχου πεπτιδίου (κυτοκίνη), η οποία πυροδοτεί περαιτέρω βιοχημικές αντιδράσεις σε αυτό. Είναι εύκολο να δούμε ότι οι κυτοκίνες, λόγω του μηχανισμού δράσης τους, μοιάζουν πολύ με νευροτροποποιητές, αλλά μόνο που εκκρίνονται όχι από νευρικά κύτταρα, αλλά ανοσία και κάποια άλλα.

Οι κυτοκίνες είναι ενεργές σε πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις, ο σχηματισμός και η έκκρισή τους γίνονται βραχυπρόθεσμα και ρυθμίζονται αυστηρά.
Περισσότερες από 30 κυτοκίνες ήταν γνωστές το 1995 και το 2010 υπήρχαν ήδη περισσότερες από 200.

Οι κυτοκίνες δεν έχουν αυστηρή εξειδίκευση: η ίδια διαδικασία μπορεί να διεγερθεί σε ένα κύτταρο στόχο από διαφορετικές κυτοκίνες. Σε πολλές περιπτώσεις παρατηρείται συνεργία στις δράσεις των κυτοκινών, δηλ. αμοιβαία ενίσχυση. Οι κυτοκίνες δεν έχουν ειδικότητα αντιγόνου. Επομένως, η συγκεκριμένη διάγνωση μολυσματικών, αυτοάνοσων και αλλεργικών ασθενειών με τον προσδιορισμό του επιπέδου των κυτοκινών είναι αδύνατη. Αλλά στην ιατρική, ο προσδιορισμός της συγκέντρωσής τους στο αίμα παρέχει πληροφορίες σχετικά με τη λειτουργική δραστηριότητα διαφόρων τύπων ανοσοεπαρκών κυττάρων. σχετικά με τη σοβαρότητα της φλεγμονώδους διαδικασίας, τη μετάβασή της στο συστηματικό επίπεδο και την πρόγνωση της νόσου.
Οι κυτοκίνες δρουν στα κύτταρα δεσμεύοντας τους επιφανειακούς υποδοχείς τους. Η δέσμευση μιας κυτοκίνης σε έναν υποδοχέα οδηγεί, μέσω μιας σειράς ενδιάμεσων σταδίων, στην ενεργοποίηση των αντίστοιχων γονιδίων. Η ευαισθησία των κυττάρων-στόχων στη δράση των κυτοκινών ποικίλλει ανάλογα με τον αριθμό των υποδοχέων κυτοκίνης στην επιφάνειά τους. Ο χρόνος για τη σύνθεση κυτοκίνης, κατά κανόνα, είναι σύντομος: ο περιοριστικός παράγοντας είναι η αστάθεια των μορίων mRNA. Ορισμένες κυτοκίνες (π.χ. αυξητικοί παράγοντες) παράγονται αυθόρμητα, αλλά οι περισσότερες κυτοκίνες εκκρίνονται επαγώγιμα.

Η σύνθεση κυτοκίνης προκαλείται συχνότερα από μικροβιακά συστατικά και προϊόντα (για παράδειγμα, βακτηριακή ενδοτοξίνη). Επιπλέον, μία κυτοκίνη μπορεί να χρησιμεύσει ως επαγωγέας για τη σύνθεση άλλων κυτοκινών. Για παράδειγμα, η ιντερλευκίνη-1 επάγει την παραγωγή ιντερλευκινών-6, -8, -12, η ​​οποία διασφαλίζει την καταρράκτη φύση του ελέγχου των κυτοκινών. Οι βιολογικές επιδράσεις των κυτοκινών χαρακτηρίζονται από πολυλειτουργικότητα ή πλειοτροπία. Αυτό σημαίνει ότι η ίδια κυτοκίνη εμφανίζει βιολογική δραστηριότητα πολλαπλών κατευθύνσεων και ταυτόχρονα, διαφορετικές κυτοκίνες μπορούν να εκτελέσουν την ίδια λειτουργία. Αυτό διασφαλίζει το περιθώριο ασφαλείας και την αξιοπιστία του συστήματος χημειορύθμισης κυτοκίνης. Όταν επηρεάζουν από κοινού τα κύτταρα, οι κυτοκίνες μπορούν να δράσουν και τα δύο ως συνεργιστών, και σε ποιότητα ανταγωνιστές.

Οι κυτοκίνες είναι ρυθμιστικά πεπτίδια που παράγονται από τα κύτταρα του σώματος. Ένας τέτοιος ευρύς ορισμός είναι αναπόφευκτος λόγω της ετερογένειας των κυτοκινών, αλλά απαιτεί περαιτέρω διευκρίνιση. Πρώτον, οι κυτοκίνες περιλαμβάνουν απλά πολυπεπτίδια, πιο πολύπλοκα μόρια με εσωτερικούς δισουλφιδικούς δεσμούς και πρωτεΐνες που αποτελούνται από δύο ή περισσότερες ίδιες ή διαφορετικές υπομονάδες, με μοριακό βάρος από 5 έως 50 kDa. Δεύτερον, οι κυτοκίνες είναι ενδογενείς μεσολαβητές που μπορούν να συντεθούν από όλα σχεδόν τα εμπύρηνα κύτταρα του σώματος και τα γονίδια ορισμένων κυτοκινών εκφράζονται σε όλα τα κύτταρα του σώματος χωρίς εξαίρεση.
Το σύστημα κυτοκινών περιλαμβάνει επί του παρόντος περίπου 200 μεμονωμένες πολυπεπτιδικές ουσίες. Όλα έχουν μια σειρά κοινών βιοχημικών και λειτουργικών χαρακτηριστικών, μεταξύ των οποίων τα πιο σημαντικά είναι τα ακόλουθα: πλειοτροπία και εναλλαξιμότητα βιολογικής δράσης, έλλειψη εξειδίκευσης αντιγόνου, μετάδοση σήματος μέσω αλληλεπίδρασης με συγκεκριμένους κυτταρικούς υποδοχείς, σχηματισμός δικτύου κυτοκινών. Από αυτή την άποψη, οι κυτοκίνες μπορούν να απομονωθούν σε ένα νέο ανεξάρτητο σύστημα για τη ρύθμιση των λειτουργιών του σώματος, που υπάρχει μαζί με τη νευρική και ορμονική ρύθμιση.
Προφανώς, ο σχηματισμός του συστήματος ρύθμισης κυτοκινών εξελίχθηκε μαζί με την ανάπτυξη πολυκύτταρων οργανισμών και οφειλόταν στην ανάγκη για το σχηματισμό μεσολαβητών διακυτταρικής αλληλεπίδρασης, που μπορεί να περιλαμβάνουν ορμόνες, νευροπεπτίδια και μόρια προσκόλλησης. Από αυτή την άποψη, οι κυτοκίνες είναι το πιο καθολικό ρυθμιστικό σύστημα, καθώς είναι ικανές να επιδεικνύουν βιολογική δράση τόσο μακριά μετά την έκκριση από το παραγωγό κύτταρο (τοπικά και συστημικά) όσο και κατά τη διάρκεια της μεσοκυτταρικής επαφής, όντας βιολογικά ενεργές με τη μορφή μεμβρανικής μορφής. Αυτό το σύστημα κυτοκινών διαφέρει από τα μόρια προσκόλλησης, τα οποία εκτελούν στενότερες λειτουργίες μόνο κατά την άμεση επαφή των κυττάρων. Ταυτόχρονα, το σύστημα των κυτοκινών διαφέρει από τις ορμόνες, οι οποίες συντίθενται κυρίως από εξειδικευμένα όργανα και ασκούν τα αποτελέσματά τους μετά την είσοδό τους στο κυκλοφορικό σύστημα.
Οι κυτοκίνες έχουν πλειοτροπικές βιολογικές επιδράσεις σε διάφορους τύπους κυττάρων, συμμετέχοντας κυρίως στο σχηματισμό και τη ρύθμιση των αμυντικών αντιδράσεων του οργανισμού. Η προστασία σε τοπικό επίπεδο αναπτύσσεται μέσω του σχηματισμού μιας τυπικής φλεγμονώδους απόκρισης μετά την αλληλεπίδραση παθογόνων με υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων (υποδοχείς Toll μεμβράνης) που ακολουθείται από τη σύνθεση των λεγόμενων προφλεγμονωδών κυτοκινών. Οι κυτοκίνες που συντίθενται στο σημείο της φλεγμονής επηρεάζουν σχεδόν όλα τα κύτταρα που εμπλέκονται στην ανάπτυξη της φλεγμονής, συμπεριλαμβανομένων των κοκκιοκυττάρων, των μακροφάγων, των ινοβλαστών, των ενδοθηλιακών και επιθηλιακών κυττάρων και στη συνέχεια των Τ- και Β-λεμφοκυττάρων.

Εντός του ανοσοποιητικού συστήματος, οι κυτοκίνες μεσολαβούν στη σχέση μεταξύ μη ειδικών προστατευτικών αντιδράσεων και ειδικής ανοσίας, δρώντας και προς τις δύο κατευθύνσεις. Ένα παράδειγμα ρύθμισης της ειδικής ανοσίας από κυτοκίνη είναι η διαφοροποίηση και η διατήρηση της ισορροπίας μεταξύ των βοηθητικών Τ-λεμφοκυττάρων τύπου 1 και 2. Σε περίπτωση αποτυχίας τοπικών προστατευτικών αντιδράσεων, οι κυτοκίνες εισέρχονται στην κυκλοφορία και η δράση τους εκδηλώνεται σε συστηματικό επίπεδο, γεγονός που οδηγεί στην ανάπτυξη μιας απόκρισης οξείας φάσης σε επίπεδο σώματος. Ταυτόχρονα, οι κυτοκίνες επηρεάζουν σχεδόν όλα τα όργανα και τα συστήματα που εμπλέκονται στη ρύθμιση της ομοιόστασης. Η επίδραση των κυτοκινών στο κεντρικό νευρικό σύστημα οδηγεί σε αλλαγές σε ολόκληρο το σύμπλεγμα αντιδράσεων συμπεριφοράς, τη σύνθεση των περισσότερων ορμονών, τις πρωτεΐνες οξείας φάσης στο ήπαρ, την έκφραση γονιδίων για τους παράγοντες ανάπτυξης και διαφοροποίησης και την ιοντική σύνθεση του το πλάσμα αλλάζει. Ωστόσο, καμία από τις αλλαγές που συμβαίνουν δεν είναι τυχαίας φύσης: όλες είτε χρειάζονται για την άμεση ενεργοποίηση προστατευτικών αντιδράσεων είτε είναι ωφέλιμες όσον αφορά την εναλλαγή των ροών ενέργειας για μία μόνο εργασία - την καταπολέμηση του εισβάλλοντος παθογόνου. Σε επίπεδο σώματος, οι κυτοκίνες επικοινωνούν μεταξύ του ανοσοποιητικού, του νευρικού, του ενδοκρινικού, του αιμοποιητικού και άλλων συστημάτων και χρησιμεύουν για τη συμμετοχή τους στην οργάνωση και ρύθμιση μιας ενιαίας προστατευτικής αντίδρασης. Οι κυτοκίνες χρησιμεύουν ως το οργανωτικό σύστημα που σχηματίζει και ρυθμίζει ολόκληρο το σύμπλεγμα των παθοφυσιολογικών αλλαγών κατά την εισαγωγή των παθογόνων.
Τα τελευταία χρόνια, έχει καταστεί σαφές ότι ο ρυθμιστικός ρόλος των κυτοκινών στον οργανισμό δεν περιορίζεται μόνο στην ανοσολογική απόκριση και μπορεί να χωριστεί σε τέσσερα κύρια συστατικά:
Ρύθμιση της εμβρυογένεσης, του σχηματισμού και της ανάπτυξης ενός αριθμού οργάνων, συμπεριλαμβανομένων των οργάνων του ανοσοποιητικού συστήματος.
Ρύθμιση ορισμένων φυσιολογικών φυσιολογικών λειτουργιών, όπως η φυσιολογική αιμοποίηση.
Ρύθμιση των αμυντικών αντιδράσεων του οργανισμού σε τοπικό και συστηματικό επίπεδο.
Ρύθμιση των διαδικασιών αναγέννησης για την αποκατάσταση κατεστραμμένων ιστών.
Οι κυτοκίνες περιλαμβάνουν ιντερφερόνες, παράγοντες διέγερσης αποικιών (ΕΝΥ), χημειοκίνες, αυξητικούς παράγοντες μετασχηματισμού. παράγοντας νέκρωσης όγκου; ιντερλευκίνες με ιστορικά καθιερωμένους σειριακούς αριθμούς και κάποιες άλλες. Οι ιντερλευκίνες, με σειριακούς αριθμούς που ξεκινούν από το 1, δεν ανήκουν στην ίδια υποομάδα κυτοκινών που σχετίζονται με κοινές λειτουργίες. Αυτές, με τη σειρά τους, μπορούν να χωριστούν σε προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, παράγοντες ανάπτυξης και διαφοροποίησης των λεμφοκυττάρων και μεμονωμένες ρυθμιστικές κυτοκίνες. Το όνομα "ιντερλευκίνη" αποδίδεται σε έναν πρόσφατα ανακαλυφθέντα μεσολαβητή εάν πληρούνται τα ακόλουθα κριτήρια που αναπτύχθηκαν από την επιτροπή ονοματολογίας της Διεθνούς Ένωσης Ανοσολογικών Εταιρειών: μοριακή κλωνοποίηση και έκφραση του γονιδίου του παράγοντα που μελετάται, παρουσία ενός μοναδικού νουκλεοτιδίου και την αντίστοιχη αλληλουχία αμινοξέων, και την παραγωγή εξουδετερωτικών μονοκλωνικών αντισωμάτων. Επιπλέον, το νέο μόριο πρέπει να παράγεται από κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος (λεμφοκύτταρα, μονοκύτταρα ή άλλους τύπους λευκών αιμοσφαιρίων), να έχει σημαντική βιολογική λειτουργία στη ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης και να έχει πρόσθετες λειτουργίες, γι' αυτό και δεν μπορεί να δοθεί ένα λειτουργικό όνομα. Τέλος, οι αναγραφόμενες ιδιότητες της νέας ιντερλευκίνης πρέπει να δημοσιευθούν σε επιστημονική δημοσίευση με κριτές.
Η ταξινόμηση των κυτοκινών μπορεί να πραγματοποιηθεί σύμφωνα με τις βιοχημικές και βιολογικές τους ιδιότητες, καθώς και με βάση τους τύπους υποδοχέων μέσω των οποίων οι κυτοκίνες εκτελούν τις βιολογικές τους λειτουργίες. Η ταξινόμηση των κυτοκινών κατά δομή (Πίνακας 1) λαμβάνει υπόψη όχι μόνο την αλληλουχία αμινοξέων, αλλά κυρίως την τριτοταγή δομή της πρωτεΐνης, η οποία αντικατοπτρίζει με μεγαλύτερη ακρίβεια την εξελικτική προέλευση των μορίων.