Χαρακτηριστικά μεμονωμένων φαρμάκων. Κλινικά και φαρμακολογικά χαρακτηριστικά των αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (μη στεροειδών και στεροειδών) Μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων φαρμακολογία εν συντομία

Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) κατέχουν ηγετική θέση όσον αφορά την κατανάλωση στον κόσμο, γεγονός που εξηγείται, καταρχάς, από την υψηλή αποτελεσματικότητά τους στο σύνδρομο πόνου φλεγμονώδους προέλευσης.

Η μοναδικότητα των ΜΣΑΦ ως κατηγορίας φαρμάκων οφείλεται στον συνδυασμό αντιφλεγμονωδών, αναλγητικών, αντιπυρετικών και αντιθρομβωτικών επιδράσεων. Για πόνο μέτριας και υψηλής έντασης, η αναλγητική δράση των ΜΣΑΦ είναι ισχυρότερη από αυτή των απλών αναλγητικών (παρακεταμόλη) και σε ορισμένα φάρμακα η ισχύς είναι συγκρίσιμη με τα οπιούχα.

Λόγω του μεγάλου αριθμού ΜΣΑΦ στην αγορά, οι θεραπευτές και οι νευρολόγοι αντιμετωπίζουν συχνά το ζήτημα της ορθολογικής επιλογής ενός συγκεκριμένου φαρμάκου για καταστάσεις που συνοδεύονται από πόνο, ειδικά σε παθολογίες των αρθρώσεων και γενικότερα του μυοσκελετικού συστήματος.

Η επιλογή του φαρμάκου θα πρέπει να γίνεται λαμβάνοντας υπόψη τον κίνδυνο επιπλοκών της φαρμακοθεραπείας και θα πρέπει να γίνεται υπέρ των φαρμάκων με την πιο ευνοϊκή ανεκτικότητα.

Ταξινόμηση και μηχανισμός δράσης των ΜΣΑΦ

Υπάρχουν διάφορες ταξινομήσεις ΜΣΑΦ, η πιο περίπλοκη από τις οποίες είναι η ταξινόμηση κατά χημική δομή, που αντικατοπτρίζει την ετερογένεια στη δομή του μορίου των διαφορετικών ΜΣΑΦ.

Στην κλινική πράξη, είναι θεμελιώδους σημασίας να διαιρούνται τα ΜΣΑΦ σύμφωνα με την επιλεκτικότητα της επίδρασής τους στην κυκλοοξυγενάση (COX), η οποία καταλύει ένα από τα στάδια της σύνθεσης προσταγλανδινών και ως εκ τούτου είναι υπεύθυνη για την ανάπτυξη της φλεγμονώδους αντίδρασης.

Η καταστολή της COX οδηγεί σε αυξημένη χρήση του αραχιδονικού οξέος μέσω της οδού λιποξυγενάσης, δηλαδή σε αυξημένο σχηματισμό λευκοτριενίων, που συστέλλουν τα αιμοφόρα αγγεία και περιορίζουν την εξίδρωση.

Υπάρχουν δύο υπότυποι (ισοένζυμα) COX στο ανθρώπινο σώμα: COX-1 και COX-2.

Η COX-1 υπάρχει σχεδόν σε όλα τα όργανα και είναι το ισοένζυμο που λειτουργεί όχι μόνο σε συνθήκες φλεγμονής, αλλά και απουσία αυτής και εξασφαλίζει φυσιολογικές φυσιολογικές διεργασίες (σύνθεση προστατευτικής βλέννας στομάχου, ορισμένα στάδια αιμοποίησης, διήθηση και επαναρρόφηση στα νεφρά). Υπό παθολογικές συνθήκες, η COX-1 εμπλέκεται στην ανάπτυξη φλεγμονής.

Η COX-2 βρίσκεται σε υψηλές συγκεντρώσεις στον εγκέφαλο, στα οστά, στα όργανα του γυναικείου αναπαραγωγικού συστήματος και στα νεφρά. η σύνθεσή του ενεργοποιείται έντονα υπό συνθήκες φλεγμονής. Πιστεύεται ότι είναι η COX-2 που συμμετέχει στη σύνθεση των προφλεγμονωδών προσταγλανδινών, οι οποίες ενισχύουν τη δραστηριότητα των φλεγμονωδών μεσολαβητών (ισταμίνη, σεροτονίνη, βραδυκινίνη), ερεθίζουν τους υποδοχείς πόνου στο σημείο της φλεγμονής, συμμετέχουν στον έλεγχο της δραστηριότητας του κέντρου θερμικής ρύθμισης, προάγοντας τον πολλαπλασιασμό, τη μεταλλαξιογένεση και την καταστροφή των κυττάρων.

Η υψηλή δραστηριότητα της COX-2 βρίσκεται στα επιθηλιακά καρκινικά κύτταρα και στις αθηρωματικές πλάκες, όπου το ένζυμο αναστέλλει αναλόγως τις φυσικές διαδικασίες της απόπτωσης και προάγει την αθηρογένεση.

Η αναστολή της COX-1 και της COX-2 υπό την επίδραση μη εκλεκτικών ΜΣΑΦ συμβάλλει στην ανάπτυξη παρενεργειών που σχετίζονται με την αναστολή του φυσιολογικού ρόλου της COX, κυρίως της γαστροπάθειας (διαβρώσεις και γαστρικά έλκη), η οποία είναι ιδιαίτερα σημαντική εάν τακτικά και είναι απαραίτητη η μακροχρόνια χρήση ΜΣΑΦ (συνήθως για ρευματικές παθήσεις). Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο αναπτύχθηκαν εκλεκτικοί αναστολείς COX-2 - νιμεσουλίδη, celecoxib και άλλοι, που μείωσαν σημαντικά τον κίνδυνο τέτοιων επιπλοκών.

Έτσι, η καταστολή της δραστηριότητας της COX δίνει αντιφλεγμονώδη, αναλγητικά και αντιπυρετικά αποτελέσματα. Η αντιαιμοπεταλιακή δράση εξηγείται από την ικανότητα των ΜΣΑΦ να αναστέλλουν την COX-1 στα αιμοπετάλια, διαταράσσοντας τον σχηματισμό της θρομβοξάνης Α2. Μόνο το ακετυλοσαλικυλικό οξύ χρησιμοποιείται ως αντιαιμοπεταλιακός παράγοντας στην ιατρική πρακτική.

Ορισμένοι αναστολείς COX-2 (νιμεσουλίδη, μελοξικάμη, σελεκοξίμπη) σε κλινικές μελέτες έχουν δείξει αντικαρκινική δράση κατά των πολύποδων του παχέος εντέρου, κάποια αντιαθηροσκληρωτική δράση, καθώς και ευεργετική θεραπευτική δράση στη νόσο του Αλτσχάιμερ, αλλά αυτές οι ιδιότητες απαιτούν περαιτέρω μελέτη.

Η συντριπτική πλειοψηφία των ΜΣΑΦ είναι ασθενή οργανικά οξέα και ως εκ τούτου απορροφώνται στο όξινο περιβάλλον του στομάχου. Ο Πίνακας 3 δείχνει τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους των πιο δημοφιλών ΜΣΑΦ.

Τα περισσότερα ΜΣΑΦ έχουν μικρό όγκο κατανομής και χρόνο ημιζωής, αλλά η διάρκεια του αποτελέσματος δεν εξαρτάται πάντα από αυτές τις παραμέτρους, καθώς η ικανότητα διείσδυσης και συσσώρευσης στο σημείο της φλεγμονής είναι το κλειδί.

Ο σύντομος χρόνος ημιζωής μειώνει τον κίνδυνο επιπλοκών του φαρμάκου. Η ταχύτητα έναρξης του αποτελέσματος εξαρτάται γενικά από τον τροπισμό ορισμένων φαρμάκων σε όργανα και ιστούς.

Χάρη στον μοναδικό συνδυασμό φαρμακολογικών επιδράσεων, τα ΜΣΑΦ έχουν βρει ευρεία χρήση στην ιατρική· οι κύριες ενδείξεις χρήσης συνοψίζονται στον Πίνακα. 4.

Ανεπιθύμητες Ανεπιθύμητες Ενέργειες

Λόγω της σημαντικής δημοτικότητας των ΜΣΑΦ στην κλινική πράξη, καθώς και του υψηλού επιπέδου αυτοθεραπείας με αυτήν την ομάδα φαρμάκων, ο κλινικός ιατρός πρέπει να γνωρίζει τις πιο συχνές επιπλοκές της θεραπείας με ΜΣΑΦ.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν βλάβη της βλεννογόνου μεμβράνης της γαστρεντερικής οδού (διάβρωση, έλκη), η οποία εμφανίζεται ως αποτέλεσμα της αναστολής της σύνθεσης προστατευτικής βλέννας. Από αυτή την άποψη, ο κίνδυνος βλάβης της βλεννογόνου μεμβράνης από τα πεπτικά υγρά, ιδιαίτερα τα γαστρικά υγρά, αυξάνεται.

Τα ΜΣΑΦ μπορούν να οδηγήσουν στην ανάπτυξη των λεγόμενων «σιωπηλά» έλκη, δηλαδή έλκη που εμφανίζονται χωρίς τυπικό σύνδρομο πόνου λόγω της παρουσίας αναλγητικής δράσης στα φάρμακα. Τέτοια έλκη, μετά από μακρά ασυμπτωματική ύπαρξη, μπορεί να εκδηλωθούν ως γαστρεντερική αιμορραγία.

Ο κίνδυνος ανάπτυξης «σιωπηλών» ελκών είναι υψηλός σε ηλικιωμένους ασθενείς, επομένως, σε αυτή την ομάδα ασθενών, με μακροχρόνια χρήση ΜΣΑΦ, είναι απαραίτητη η τακτική ενδοσκοπική παρακολούθηση.

Η επόμενη επιπλοκή είναι "άσθμα ασπιρίνης"(Σύνδρομο Vidal) - συνδυασμός κρίσεων άσθματος με κνίδωση, ρινίτιδα και πολύποδα του ρινικού βλεννογόνου. Δεδομένου ότι η COX αναστέλλεται υπό την επίδραση των ΜΣΑΦ, το αραχιδονικό οξύ χρησιμοποιείται μέσω του σχηματισμού λευκοτριενίων, που προκαλούν αυτή την επιπλοκή.

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι πολλά ΜΣΑΦ (συνήθως μη εκλεκτικοί αναστολείς COX) μπορούν να προκαλέσουν μερική βρογχοσυστολή ή βρογχόσπασμο, επομένως σε ασθενείς με βρογχικό άσθμα ή ιστορικό βρογχόσπασμου σε ΜΣΑΦ συνταγογραφούνται αυτά τα φάρμακα με μεγάλη προσοχή ή δεν τα χρησιμοποιούν καθόλου.

Τα μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ μπλοκάρουν την COX-1 στα νεφρά, η οποία οδηγεί σε εξασθενημένη διήθηση και επαναρρόφηση, προκαλεί κατακράτηση νερού και ηλεκτρολυτών στο σώμα και προκαλεί οίδημα. Κατακράτηση υγρώνείναι επικίνδυνο σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση και χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, επομένως, όταν χρησιμοποιούν ΜΣΑΦ, χρειάζονται πιο προσεκτική παρακολούθηση των αιμοδυναμικών παραμέτρων και μερικές φορές προσαρμογή της δόσης των καρδιακών φαρμάκων. Ορισμένα ΜΣΑΦ (για παράδειγμα, η δικλοφενάκη) έχουν σοβαρή νεφροτοξικότητα.

Αιμορραγικό σύνδρομοπιο συχνά παρατηρείται με τη χρήση ακετυλοσαλικυλικού οξέος, καθώς το φάρμακο αναστέλλει μη αναστρέψιμα τη συσσώρευση αιμοπεταλίων και έχει αντιπηκτικές ιδιότητες. Ωστόσο, πρέπει να θυμόμαστε ότι όταν τα ΜΣΑΦ και τα αντιθρομβωτικά φάρμακα συγχορηγούνται, ο κίνδυνος αιμορραγίας αυξάνεται.

Ηπατοτοξικές αντιδράσεις(από μια ελαφρά αύξηση των επιπέδων των ηπατικών ενζύμων σε πιο σοβαρές μορφές) μπορεί να παρατηρηθεί κατά τη χρήση φαρμάκων που μεταβολίζονται στο ήπαρ. Οι παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνουν την κατάχρηση αλκοόλ, την ηπατική νόσο και την ταυτόχρονη χρήση ηπατοτοξικών φαρμάκων.

Μια σοβαρή επιπλοκή είναι σύνδρομο Reye, που είναι μια οξεία τοξική εγκεφαλοπάθεια με εγκεφαλικό οίδημα και λιπώδη εκφύλιση εσωτερικών οργάνων, κυρίως του ήπατος. Σε αυτή την περίπτωση, δεν υπάρχουν ενδείξεις φλεγμονώδους νόσου του εγκεφάλου.

Μια ανεπιθύμητη αντίδραση εμφανίζεται όταν συνταγογραφείται ακετυλοσαλικυλικό οξύ στο πλαίσιο μιας ιογενούς λοίμωξης (γρίπη, ανεμοβλογιά, ιλαρά). Τα συμπτώματα μπορεί να εμφανιστούν σε οποιαδήποτε ηλικία, αλλά η συντριπτική πλειοψηφία των περιπτώσεων επηρεάζει παιδιά κάτω των 15 ετών. Η ασθένεια μπορεί να σταματήσει στο αρχικό στάδιο, αλλά τις περισσότερες φορές επιδεινώνεται σε προκομματική ή κωματώδη κατάσταση.

Ο αριθμός των περιπτώσεων του συνδρόμου Reye στις ανεπτυγμένες χώρες είναι πολύ χαμηλός λόγω της απαγόρευσης της χρήσης ακετυλοσαλικυλικού οξέος σε παιδιά με πυρετό που προκαλείται από γρίπη.

Τα ΜΣΑΦ μπορούν να μειώσουν τη γονιμότητα και να έχουν αρνητική επίδραση στο έμβρυο, επομένως η χρήση τους σε έγκυες γυναίκες και σε γυναίκες που προγραμματίζουν εγκυμοσύνη είναι ανεπιθύμητη.

συμπέρασμα

Τα ΜΣΑΦ έχουν έναν μοναδικό συνδυασμό αντιφλεγμονωδών, αναλγητικών, αντιπυρετικών και αντιθρομβωτικών επιδράσεων, που καθιστά δυνατό τον έλεγχο της πορείας πολλών ασθενειών.

Η επιτυχία της φαρμακοθεραπείας εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τη γνώση των χαρακτηριστικών της δράσης μεμονωμένων ΜΣΑΦ, η οποία παρέχει μια ατομική προσέγγιση κατά την επιλογή ενός φαρμάκου για έναν συγκεκριμένο ασθενή. Αυτά τα χαρακτηριστικά περιλαμβάνουν κυρίως τον βαθμό διείσδυσης στους ιστούς που πρέπει να επηρεαστούν φαρμακολογικά, καθώς και το προφίλ ανεκτικότητας, λαμβάνοντας υπόψη ότι είναι σημαντικό για την πρόληψη της ανάπτυξης επιπλοκών της θεραπείας, ειδικά από το γαστρεντερικό σωλήνα κατά τη μακροχρόνια θεραπεία .

N.V. Sturov, V.I. Κουζνέτσοφ

Τα αντιφλεγμονώδη (μη στεροειδή - ΜΣΑΦ και στεροειδή - GCS) φάρμακα καταλαμβάνουν μια από τις πρώτες θέσεις στη συχνότητα κλινικής χρήσης. Αυτό οφείλεται στις πολύπλευρες φαρμακοδυναμικές τους επιδράσεις.

Τα ΜΣΑΦ είναι μια ομάδα φαρμάκων, πολλά από τα οποία μπορούν να αγοραστούν χωρίς ιατρική συνταγή. Περισσότεροι από τριάντα εκατομμύρια άνθρωποι παγκοσμίως λαμβάνουν ΜΣΑΦ καθημερινά, με το 40% αυτών των ασθενών να είναι άνω των 60 ετών. Περίπου το 20% των εσωτερικών ασθενών λαμβάνουν ΜΣΑΦ, τα οποία έχουν πολυσυνδρομικό αποτέλεσμα.

Τα τελευταία χρόνια, το οπλοστάσιο των ΜΣΑΦ έχει αναπληρωθεί με σημαντικό αριθμό νέων φαρμάκων και η έρευνα διεξάγεται προς την κατεύθυνση της δημιουργίας φαρμάκων που συνδυάζουν υψηλή αποτελεσματικότητα με βελτιωμένη ανεκτικότητα.

Εάν δεν υπάρχει αποτέλεσμα από τη χρήση ΜΣΑΦ, υπάρχει ανάγκη χρήσης γλυκοκορτικοστεροειδών. Η θεραπευτική δυνατότητα των GCS έχει οδηγήσει στην ευρεία χρήση τους. Αν και τα οφέλη των κορτικοστεροειδών μπορεί να είναι σημαντικά, υπάρχουν πολυάριθμες ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών μεταβολικών διαταραχών και καταστολής του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων.

Το θέμα που μελετάται επιτρέπει στους μαθητές να χρησιμοποιήσουν αποτελεσματικά τις γνώσεις και τις δεξιότητες που αποκτήθηκαν σε διάφορα κλινικά τμήματα, να διαμορφώσουν κλινική σκέψη και να τις χρησιμοποιήσουν σε πρακτικές δραστηριότητες. Οι μαθητές έχουν την ευκαιρία να κυριαρχήσουν σε διάφορες παθολογίες, να αναπτύξουν δεξιότητες στη διαχείριση παθολογικών διαδικασιών και να κατανοήσουν το σώμα ως σύνολο.

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα.

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα(μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα/παράγοντες, ΜΣΑΦ, ΜΣΑΦ, ΜΣΑΦ, ΜΣΑΦ, ΜΣΑΦ) - μια ομάδα φαρμάκων που έχουν αναλγητικά, αντιπυρετικά και αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα που μειώνουν τον πόνο, τον πυρετό και τη φλεγμονή. Η χρήση του όρου «μη στεροειδές» στο όνομα τονίζει τη διαφορά τους από τα γλυκοκορτικοειδή, τα οποία έχουν όχι μόνο αντιφλεγμονώδη δράση, αλλά και άλλες, μερικές φορές ανεπιθύμητες, ιδιότητες των στεροειδών.

Τα ΜΣΑΦ είναι τα φάρμακα πρώτης γραμμής για τη θεραπεία φλεγμονωδών παθήσεων του μυοσκελετικού συστήματος. Αυτά τα φάρμακα λαμβάνονται από κάθε έβδομο ασθενή που πάσχει από ρευματικά νοσήματα και κάθε πέμπτο από άλλες παθολογικές καταστάσεις που σχετίζονται με πόνο, φλεγμονή και πυρετό. Ωστόσο, παρά την αναμφισβήτητη κλινική τους αποτελεσματικότητα, τα αντιφλεγμονώδη ανήκουν σε μια ομάδα φαρμάκων που χαρακτηρίζονται από το λεγόμενο «φαρμακολογικό ψαλίδι», δηλαδή εκτός από τη θεραπευτική τους δράση έχουν και σοβαρές παρενέργειες. Ακόμη και η βραχυπρόθεσμη χρήση αυτών των φαρμάκων σε μικρές δόσεις σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη παρενεργειών, οι οποίες εμφανίζονται σε περίπου 25% των περιπτώσεων και στο 5% των ασθενών μπορεί να αποτελέσουν σοβαρή απειλή για τη ζωή. Ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών είναι ιδιαίτερα υψηλός στους ηλικιωμένους, οι οποίοι αποτελούν περισσότερο από το 60% των χρηστών ΜΣΑΦ. Θα πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι για πολλές ασθένειες υπάρχει ανάγκη για μακροχρόνια χρήση ΜΣΑΦ. Επομένως, κάθε γιατρός αντιμετωπίζει το πρόβλημα της ορθολογικής επιλογής του φαρμάκου και του επαρκούς θεραπευτικού σχήματος, λαμβάνοντας υπόψη την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του αντιφλεγμονώδους φαρμάκου που χρησιμοποιείται.

Ταξινόμηση

Τα ΜΣΑΦ ταξινομούνται ανάλογα με τη σοβαρότητα της αντιφλεγμονώδους δράσης τους και τη χημική τους δομή. Η πρώτη ομάδα περιλαμβάνει φάρμακα με έντονο αντιφλεγμονώδες αποτέλεσμα. Τα ΜΣΑΦ της δεύτερης ομάδας, που έχουν ασθενή αντιφλεγμονώδη δράση, αναφέρονται συχνά ως «μη ναρκωτικά αναλγητικά» ή «αναλγητικά-αντιπυρετικά».

Από πρακτική άποψη, είναι σημαντικό τα φάρμακα που ανήκουν στην ίδια ομάδα και μάλιστα παρόμοια στη χημική δομή να διαφέρουν κάπως τόσο ως προς την ισχύ του αποτελέσματος όσο και ως προς τη συχνότητα εμφάνισης και τη φύση των ανεπιθύμητων ενεργειών. Έτσι, μεταξύ των ΜΣΑΦ της πρώτης ομάδας, η ινδομεθακίνη και η δικλοφενάκη έχουν την πιο ισχυρή αντιφλεγμονώδη δράση και η ιβουπροφαίνη τη λιγότερη. Η ινδομεθακίνη, η οποία είναι παράγωγο του ινδολεξικού οξέος, είναι πιο γαστροτοξική από την ετοντολάκη, η οποία επίσης ανήκει σε αυτή τη χημική ομάδα. Η κλινική αποτελεσματικότητα του φαρμάκου μπορεί να εξαρτάται από τον τύπο και τα χαρακτηριστικά της νόσου σε έναν συγκεκριμένο ασθενή, καθώς και από την ατομική του αντίδραση.

Ταξινόμηση των ΜΣΑΦ ανά δραστηριότητα και χημική δομή

ΜΣΑΦ με έντονη αντιφλεγμονώδη δράση
Οξέα
Σαλικυλικά	Α) Ακετυλιωμένο: Ακετυλοσαλικυλικό οξύ (Asc) - (Ασπιρίνη); Μονοακετυλοσαλικυλική λυσίνη (Aspizol, Laspal); Β) Μη ακετυλιωμένο: Σαλικυλικό νάτριο; Σαλικυλική χολίνη (Sachol); Σαλικυλαμίδιο; Dolobid (Diflunisal); Disalcide;
Πυραζολιδίνες	Αζαπροπαζόνη (Raymox); Clofezone; Φαινυλβουταζόνη (βουταδιόνη); Οξυφαινυλβουταζόνη.
Παράγωγα ινδολεοξικού οξέος	Ινδομεθακίνη (Μετινδόλη); Sulindac (Clinoril); Etodalak (Lodin);
Παράγωγα φαινυλοξικού οξέος	Diclofenac Sodium (Ortofen, Voltaren); Diclofenac Potassium (Voltaren – Rapid); Fentiazak (Donorest); Lonazalac Calcium (Irriten).
Oxycams	πιροξικάμη Tenoxicam Λορνοξικάμη Μελοξικάμη
Παράγωγα προπιονικού οξέος	Ιβουπροφαίνη (Brufen, Nurofen, Solpaflex); Naproxen (Naprosyn); Naproxen Sodium Salt (Apranax); Ketoprofen (Knavon, Profenid, Oruvel); Flurbiprofen (Flugalin); Fenoprofen (Fenopron); Fenbufen (Lederlen); Τιαπροφαινικό οξύ (Surgam).
Μη όξινα παράγωγα
Alcanons	Ναβουμέθων
Παράγωγα σουλφοναμίδης	Νιμεσουλίδη Celecoxib Ροφεκοξίμπη
ΜΣΑΦ με ασθενή αντιφλεγμονώδη δράση
Παράγωγα ανθρανιλικού οξέος	Μεφαιναμικό οξύ (Pomstal); Μεκλοφεναμικό οξύ (Meclomet); Νιφλουμικό οξύ (Donalgin, Nifluril); Morniflumate (Nifuril); Etofenamate; Τολφαμινικό οξύ (Clotam).
Πυραζολόνες	Μεταμιζόλη (Analgin); Αμινοφαιναζόνη (Αμιδοπυρίνη); Προπυφαιναζόνη.
Παράγωγα παρα-αμινοφαινόλης	Φαινασετίνη; Παρακεταμόλη.
Παράγωγα ετεροαρυλοξικού οξέος	Κετορολάκη; Τολμετίνη (Tolectin).

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΜΣΑΦ (κατά διάρκεια δράσης)

1. Βραχείας δράσης (T1/2 = 2-8 ώρες):

Ιβουπροφαίνη; - κετοπροφαίνη

Ινδομεθακίνη; - φαινοπροφαίνη;

Voltaren; - θηλυκοί.

Tolmetin;

2. Μέση διάρκεια δράσης (T1/2 = 10-20 ώρες):

Ναπροξένη;

Sulindak;

Diflunisal.

3. Μακροπρόθεσμη δράση (T1/2 = 24 ώρες ή περισσότερο):

Oxycams;

Φαινυλβουταζόνη.

Ταξινόμηση των ΜΣΑΦ με εκλεκτικότητα προς διάφορες μορφές κυκλοοξυγενάσης

Επιλεκτικοί αναστολείς COX-1	Χαμηλές δόσεις ακετυλοσαλικυλικού οξέος Aspirin, Aspecard, Aspirin cardio, Cardiomagnyl κ.λπ.
Μη εκλεκτικοί αναστολείς COX-1 και COX-2	Ketoprofen, Diclofenac, Ibuprofen, Indomethacin κ.λπ., Ketonal, Voltaren, Naklofen, Olfen, Diclobrew, Dicloberl, Solpaflex, Nurofen κ.λπ.
Κυρίαρχοι αναστολείς COX-2	Meloxicam, Movalis, Melox, Revmoxicam, Nimesil, Nise, Nimegesic, Aponil, Nimesulide
Επιλεκτικοί αναστολείς COX-2	Celecoxib, Rofecoxib, Celebrex, Rancelex, Zycel, Revmoxib, Flogoxib, Rofica, Denebol, Rofnik.

Ταξινόμηση των ΜΣΑΦ σύμφωνα με την επίδρασή τους στις διαδικασίες βιοσύνθεσης στον ιστό χόνδρου.

Καταστολή της φλεγμονής και ουδέτερη στην αρθροπάθεια - Piroxicam, diclofenac, sulindac, solpaflex.

Καταστολή της φλεγμονής και αύξηση της αρθροπάθειας - Ακετυλοσαλικυλικό οξύ, ινδομεθακίνη, φαινοπροφαίνη, φαινυλβουταζόνη.

Καταστολή της φλεγμονής και προώθηση της ομαλοποίησης των μεταβολικών διεργασιών στον ιστό του χόνδρου - Βενοξαπροφαίνη, τιαπροφαινικό οξύ (σούργαμη), παρακεταμόλη.

ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗ

Μηχανισμός δράσης

Παρά την ευρεία χρήση τους, ο μηχανισμός δράσης των ΜΣΑΦ παρέμεινε ανεξερεύνητος για μεγάλο χρονικό διάστημα. Πιστεύεται ότι το ακετυλοσαλικυλικό οξύ διαταράσσει την οξειδωτική φωσφορυλίωση και αναστέλλει τη σύνθεση ενός αριθμού ενζύμων που εμπλέκονται στη βιοσύνθεση των πρωτεϊνών. Ωστόσο, αυτές οι επιδράσεις εκδηλώθηκαν σε συγκεντρώσεις φαρμάκου πολύ υψηλότερες από τις θεραπευτικές και δεν συσχετίστηκαν με την αντιφλεγμονώδη, αναλγητική και αντιπυρετική δράση του. Ο πιο σημαντικός μηχανισμός των ΜΣΑΦ σχετίζεται με την αναστολή της σύνθεσης της κυκλοοξυγενάσης (COX) και της λιποξυγενάσης (LOX), βασικών ενζύμων στο μεταβολισμό του αραχιδονικού οξέος. Το αραχιδονικό οξύ είναι μέρος των φωσφολιπιδίων της μεμβράνης και απελευθερώνεται υπό την επίδραση του ενζύμου φωσφολιπάση Α 2. Τα COX και LOX καταλύουν περαιτέρω μετατροπή του αραχιδονικού οξέος. Τα προϊόντα του μεταβολισμού τους περιλαμβάνουν κυκλικά ενδοϋπεροξείδια, προσταγλανδίνες (PG), θρομβοξάνη (TXA 2), λευκοτριένια (LT) κ.λπ. Τα PG παράγονται από πολλά κύτταρα και είναι από τους σημαντικότερους παρακρινούς και αυτοκρινείς μεσολαβητές.

Τα PG έχουν ευέλικτη βιολογική δραστηριότητα:

α) είναι μεσολαβητές της φλεγμονώδους απόκρισης: προκαλούν τοπική αγγειοδιαστολή, οίδημα, εξίδρωση, μετανάστευση λευκοκυττάρων και άλλες επιδράσεις (κυρίως PG-E 2 και PG-I 2).

β) καταλύουν την απελευθέρωση άλλων φλεγμονωδών μεσολαβητών (ισταμίνη, σεροτονίνη, βραδυκινίνη κ.λπ.). Οι προφλεγμονώδεις επιδράσεις του PG ενισχύονται από τη δράση των ελεύθερων ριζών που σχηματίζονται κατά την ενζυματική οξείδωση του αραχιδονικού οξέος. Η ενεργοποίηση της οξείδωσης των ελεύθερων ριζών (FRO) προάγει την απελευθέρωση λυσοσωμικών ενζύμων, η οποία οδηγεί σε περαιτέρω καταστροφή των κυτταρικών μεμβρανών, ευαισθητοποιεί τους υποδοχείς σε μεσολαβητές πόνου (ισταμίνη, βραδυκινίνη) και μηχανικό στρες, μειώνοντας το κατώφλι της ευαισθησίας στον πόνο.

γ) αύξηση της ευαισθησίας των κέντρων θερμορύθμισης του υποθαλάμου στη δράση ενδογενών πυρετογόνων (ιντερλευκίνη-1 και άλλα) που σχηματίζονται στο σώμα υπό την επίδραση μικροβίων, ιών, τοξινών (κυρίως PG-E 2).

Η θρομβοξάνη είναι ένας παράγοντας συσσώρευσης αιμοπεταλίων που συστέλλει τα αιμοφόρα αγγεία. Η προστακυκλίνη, που σχηματίζεται από το κατεστραμμένο αγγειακό τοίχωμα, μειώνει τη συσσώρευση και την προσκόλληση των αιμοπεταλίων, διαστέλλει τα αιμοφόρα αγγεία.

Η ύπαρξη δύο κύριων ισομορφών της COX είναι γνωστή: COX-1 και COX-2.

Το COX-1 είναι ένα δομικό ένζυμο, που συντίθεται στα περισσότερα κύτταρα ενός υγιούς σώματος (εκτός των ερυθρών αιμοσφαιρίων) και καταλύει το σχηματισμό φυσιολογικών PGs, θρομβοξάνης και προστακυκλίνης, που κατέχουν σημαντική θέση στη ρύθμιση μιας σειράς φυσιολογικών διεργασιών στο σώματος, όπως η προστασία του γαστρεντερικού βλεννογόνου, η διασφάλιση της νεφρικής ροής του αίματος, η ρύθμιση του αγγειακού τόνου, η πήξη του αίματος, ο μεταβολισμός των οστών, η ανάπτυξη του νευρικού ιστού, η εγκυμοσύνη, οι διαδικασίες αναγέννησης και απόπτωσης.

COX-2 – εμπλέκεται στη σύνθεση προσταγλανδινών κατά τη διάρκεια της φλεγμονής. Επιπλέον, η COX-2 απουσιάζει υπό κανονικές συνθήκες, αλλά σχηματίζεται υπό την επίδραση ορισμένων ιστικών παραγόντων που προκαλούν μια φλεγμονώδη αντίδραση (κυτοκίνες και άλλοι). Από αυτή την άποψη, θεωρείται ότι η αντιφλεγμονώδης δράση των ΜΣΑΦ οφείλεται στην αναστολή της COX-2 και οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις τους οφείλονται στην αναστολή της COX-1 (βλάβη στη γαστρεντερική οδό, διαταραχές της νεφρικής ροής αίματος και των αιμοπεταλίων συνάθροιση κ.λπ.). Η αναλογία της δραστικότητας των ΜΣΑΦ ως προς τον αποκλεισμό των COX-1/COX-2 μας επιτρέπει να κρίνουμε την πιθανή τοξικότητά τους. Όσο χαμηλότερη είναι αυτή η τιμή, τόσο πιο επιλεκτικό είναι το φάρμακο για την COX-2 και, επομένως, τόσο λιγότερο τοξικό. Για παράδειγμα, για τη μελοξικάμη είναι 0,33, η δικλοφενάκη - 2,2, η τενοξικάμη - 15, η πιροξικάμη - 33, η ινδομεθακίνη - 107.

Υποτίθεται επίσης η ύπαρξη μιας άλλης ισομορφής COX, της COX-3. Η υποτιθέμενη COX-3 εκφράζεται στον εγκέφαλο, επηρεάζει επίσης τη σύνθεση PG και παίζει ρόλο στην ανάπτυξη πόνου και πυρετού. Ωστόσο, σε αντίθεση με άλλες ισομορφές, δεν επηρεάζει την ανάπτυξη φλεγμονής.

Διάφοροι εκπρόσωποι των ΜΣΑΦ διαφέρουν όχι μόνο ως προς τη χημική δομή και τη φαρμακοδυναμική τους, αλλά και ως προς τον βαθμό επιρροής σε διάφορες ισομορφές COX. Για παράδειγμα, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ, η ινδομεθακίνη και η ιβουπροφαίνη αναστέλλουν την COX-1 σε μεγαλύτερο βαθμό από την COX-2. Το πιο ευρέως χρησιμοποιούμενο ΜΣΑΦ, η δικλοφενάκη, αναστέλλει και τα δύο ισοένζυμα στον ίδιο βαθμό. Οι εκλεκτικοί ή εκλεκτικοί αναστολείς COX-2 περιλαμβάνουν νιμεσουλίδη, μελοξικάμη, ναβουμετόνη. Ωστόσο, πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι με την αύξηση της δόσης η εκλεκτικότητά τους εξασθενεί σημαντικά. Οι άκρως εκλεκτικοί ή ειδικοί αναστολείς της COX-2 είναι οι κοξίμπες: celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, lumiracoxib, etoricocosib κ.λπ. Η δραστηριότητα της COX-3 αναστέλλεται από την ακεταμινοφαίνη (παρακεταμόλη), η οποία έχει ασθενή επίδραση στην COX-1 και COX-2.

Άλλοι μηχανισμοί δράσης των ΜΣΑΦ

Η αντιφλεγμονώδης δράση μπορεί να σχετίζεται με την αναστολή της υπεροξείδωσης των λιπιδίων, τη σταθεροποίηση των λυσοσωμικών μεμβρανών (και οι δύο αυτοί μηχανισμοί αποτρέπουν τη βλάβη στις κυτταρικές δομές), τη μείωση του σχηματισμού ATP (η παροχή ενέργειας της φλεγμονώδους αντίδρασης μειώνεται), την αναστολή συσσώρευσης ουδετερόφιλων (η απελευθέρωση φλεγμονωδών μεσολαβητών από αυτά είναι μειωμένη), αναστολή της παραγωγής ρευματοειδούς παράγοντα σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα. Το αναλγητικό αποτέλεσμα συνδέεται σε κάποιο βαθμό με τη διαταραχή της αγωγής των ερεθισμάτων πόνου στο νωτιαίο μυελό (μεταμιζόλη).

Ορισμένα ΜΣΑΦ ανακουφίζουν από τον πόνο και τη φλεγμονή του αρθρικού χόνδρου, αλλά σε αυτή την περίπτωση οι μεταβολικές διεργασίες στο εσωτερικό της άρθρωσης διαταράσσονται σοβαρά και τελικά επέρχεται η καταστροφή του αρθρικού χόνδρου. Μεταξύ αυτών των φαρμάκων, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ και η ινδομεθακίνη, που χρησιμοποιούνται ευρέως στη ρευματολογία, θα πρέπει να τεθούν στην πρώτη θέση. Αυτά τα φάρμακα, από την άποψη της επίδρασής τους στις μεταβολικές διεργασίες στον αρθρικό χόνδρο, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με φειδώ.

Η επόμενη ομάδα φαρμάκων είναι φάρμακα που αδιαφορούν για τις μεταβολικές διεργασίες στον ίδιο τον χόνδρο, ανακουφίζουν από τον πόνο και τη φλεγμονή, αλλά δεν διαταράσσουν τον μεταβολισμό του αρθρικού χόνδρου. Πρόκειται για φάρμακα με βάση την πιροξικάμη, τη δικλοφενάκη, καθώς και τη σουλινδάκη και την ιβουπροφαίνη.

Η τρίτη ομάδα φαρμάκων που ανακουφίζουν από τον πόνο και τη φλεγμονή σε διάφορους βαθμούς, αλλά όχι μόνο δεν διαταράσσουν τον μεταβολισμό του αρθρικού χόνδρου, αλλά διεγείρουν και συνθετικές διεργασίες στον αρθρικό χόνδρο. Αυτά είναι η βενοξαπροφαίνη, το τιαπροφενικό οξύ και η παρακεταμόλη.

Το παραπάνω παράδειγμα απεικονίζει την πολυπλοκότητα και την ασυνέπεια των απαιτήσεων για τα σύγχρονα ΜΣΑΦ.

Πρέπει να σημειωθεί ότι υπάρχουν επί του παρόντος και μελετώνται ευρέως πτυχές του μηχανισμού δράσης των ΜΣΑΦ ανεξάρτητα από την COX, γεγονός που θα διευρύνει σημαντικά το εύρος της χρήσης τους. Έτσι, υπάρχουν ενδείξεις ότι ορισμένα ΜΣΑΦ είναι ικανά, σε κάποιο βαθμό, να διεγείρουν την πολλαπλασιαστική απόκριση των Τ λεμφοκυττάρων και τη σύνθεση της ιντερλευκίνης-2. Το τελευταίο σχετίζεται με αύξηση του επιπέδου του ενδοκυτταρικού ασβεστίου, αναστολή της χημειοταξίας, αυξημένη συσσώρευση ουδετερόφιλων και σχηματισμό ριζών υποχλωριώδους οξέος και υπεροξειδίου του οξυγόνου. Η ικανότητα των σαλικυλικών να αναστέλλουν την ενεργοποίηση των μεταγραφικών παραγόντων στα Τ λεμφοκύτταρα είναι γνωστή.

Πιστεύεται επίσης ότι τα ΜΣΑΦ είναι ικανά να αλλάξουν τις φυσικοχημικές ιδιότητες των κυτταρικών βιομεμβρανών. Τα ΜΣΑΦ, ως ανιονικά λιπόφιλα μόρια, είναι ικανά να διεισδύσουν στη διπλή στοιβάδα των λευκοκυττάρων και να μειώσουν τη διαπερατότητα των βιομεμβρανών διακόπτοντας τη σηματοδότηση στο επίπεδο της πρωτεΐνης που δεσμεύει τριφωσφορική γουανοσίνη, η οποία εμποδίζει την κυτταρική ενεργοποίηση των λευκοκυττάρων υπό την επίδραση των πρώιμων χημειοτακτικών ερεθισμάτων της φλεγμονής. .

Υπάρχουν αποτελέσματα σχετικά με την επίδραση των ΜΣΑΦ στους κεντρικούς μηχανισμούς του πόνου που δεν σχετίζονται με την αναστολή της COX. Η αντιλοχική δράση των ΜΣΑΦ πιστεύεται ότι οφείλεται εν μέρει στην απελευθέρωση ενδογενών οπιοειδών πεπτιδίων.

Η αντιπολλαπλασιαστική δράση των ΜΣΑΦ μπορεί επίσης να διαμεσολαβηθεί από διάφορους μηχανισμούς: τόσο μέσω της αυξημένης δραστηριότητας των φυσικών φονικών κυττάρων κατά την αναστολή της σύνθεσης PG, όσο και μέσω της εξαρτώμενης από την COX-2 ρύθμισης της κυτταρικής απόπτωσης. Έχει διαπιστωθεί ότι η παραγωγή COX-2 προηγείται της απόπτωσης των νευρωνικών κυττάρων, επομένως οι εκλεκτικοί αναστολείς COX-2 έχουν μια ορισμένη νευροπροστατευτική δράση. Η χρήση τους θα βοηθήσει στη βελτιστοποίηση της θεραπείας της νόσου του Αλτσχάιμερ, καθώς ένα από τα χαρακτηριστικά γνωρίσματα της παθολογίας του εγκεφάλου σε αυτήν την ασθένεια είναι μια φλεγμονώδης αντίδραση, που χαρακτηρίζεται από ενεργοποίηση νευρογλοιακών κυττάρων, αύξηση του επιπέδου των προφλεγμονωδών κυτοκινών και ενεργοποίηση του συμπληρώματος . Οι μεταβολίτες της COX-2 προάγουν επίσης την ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων, επομένως η ικανότητα αναστολής της COX-2 θα επιτρέψει τη χρήση ΜΣΑΦ στην ογκολογία για τη θεραπεία πολλών καρκίνων.

Περαιτέρω μελέτη του ρόλου της COX στο ανθρώπινο σώμα είναι πολύ σημαντική για τον προσδιορισμό των μηχανισμών παθογένεσης και την ανάπτυξη νέων προσεγγίσεων στη θεραπεία μιας σειράς ασθενειών.

ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ ΓΙΑ ΣΥΓΧΡΟΝΑ ΜΣΑΦ

Αντιφλεγμονώδες αποτέλεσμα

Κυρίαρχη ανασταλτική δράση στην COX-2

Αναλγητικό αποτέλεσμα

Χονδροπροστατευτική δράση ή καμία επίδραση στο μεταβολισμό του αρθρικού χόνδρου. βελτίωση της σύνθεσης του αρθρικού υγρού

Ομαλοποιητική επίδραση στον μεταβολισμό Ca 2+ στον οστικό ιστό

Μυοτροπικό αντισπασμωδικό αποτέλεσμα

Ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες

Ελάχιστες παρενέργειες

Η δυνατότητα δημιουργίας δοσολογικών μορφών με βάση την ουσία (αλοιφές, υπόθετα, δισκία κ.λπ.) που πληρούν τις βιοφαρμακευτικές απαιτήσεις.

Μια πολύ σημαντική πτυχή της χρήσης των ΜΣΑΦ είναι η ασφάλεια, που χαρακτηρίζεται από την αναλογία οφέλους/κινδύνου. Όταν λαμβάνετε ΜΣΑΦ, το εύρος των ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να είναι αρκετά ευρύ.

Η πιθανότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών καθορίζεται από το εάν ένα συγκεκριμένο φάρμακο (δοσολογική μορφή) ανήκει σε ομάδα που χορηγείται με ιατρική συνταγή ή χωρίς ιατρική συνταγή.

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η ασφάλεια του φαρμάκου επηρεάζεται σημαντικά από τα χαρακτηριστικά της δοσολογικής μορφής και την τεχνολογία παραγωγής του φαρμάκου.

ΚΥΡΙΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ

Αντιφλεγμονώδες αποτέλεσμα.Τα ΜΣΑΦ καταστέλλουν κυρίως τη φάση της εξίδρωσης. Τα πιο ισχυρά φάρμακα - ινδομεθακίνη, δικλοφενάκη, φαινυλβουταζόνη - δρουν επίσης στη φάση πολλαπλασιασμού (μειώνοντας τη σύνθεση κολλαγόνου και τη σχετική σκλήρυνση των ιστών), αλλά πιο αδύναμα από την εξιδρωματική φάση. Τα ΜΣΑΦ δεν έχουν ουσιαστικά καμία επίδραση στη φάση της αλλοίωσης. Όσον αφορά την αντιφλεγμονώδη δράση, όλα τα ΜΣΑΦ είναι κατώτερα από τα γλυκοκορτικοειδή.

Αναλγητικό αποτέλεσμα.Εκδηλώνεται σε μεγαλύτερο βαθμό σε πόνους ήπιας έως μέτριας έντασης, που εντοπίζονται στους μύες, τις αρθρώσεις, τους τένοντες, τους νευρικούς κορμούς, καθώς και σε πονοκεφάλους ή πονόδοντους. Για έντονο σπλαχνικό πόνο, τα περισσότερα ΜΣΑΦ είναι λιγότερο αποτελεσματικά και κατώτερα ως προς την αναλγητική δράση από τα φάρμακα της ομάδας της μορφίνης (ναρκωτικά αναλγητικά). Ταυτόχρονα, μια σειρά από ελεγχόμενες μελέτες έχουν δείξει αρκετά υψηλή αναλγητική δράση της δικλοφενάκης, της κετορολάκης, της κετοπροφαίνης, της μεταμιζόλης για τους κολικούς και τον μετεγχειρητικό πόνο. Η αποτελεσματικότητα των ΜΣΑΦ για τον νεφρικό κολικό που εμφανίζεται σε ασθενείς με ουρολιθίαση οφείλεται σε μεγάλο βαθμό στην αναστολή της παραγωγής PG-E 2 στους νεφρούς, στη μείωση της νεφρικής ροής αίματος και στο σχηματισμό ούρων. Αυτό οδηγεί σε μείωση της πίεσης στη νεφρική πύελο και τους ουρητήρες πάνω από το σημείο της απόφραξης και παρέχει μακροχρόνια αναλγητική δράση. Το πλεονέκτημα των ΜΣΑΦ έναντι των ναρκωτικών αναλγητικών είναι ότι δεν καταστέλλουν το αναπνευστικό κέντρο, δεν προκαλούν ευφορία και εξάρτηση από τα ναρκωτικά και σε περίπτωση κολικού είναι επίσης σημαντικό να μην έχουν σπασμογονική δράση.

Αντιπυρετικό αποτέλεσμα.Τα ΜΣΑΦ δρουν μόνο για τον πυρετό. Δεν επηρεάζουν τη φυσιολογική θερμοκρασία του σώματος, η οποία διαφέρει από τα «υποθερμικά» φάρμακα (χλωροπρομαζίνη και άλλα).

Αποτέλεσμα κατά της συσσώρευσης.Ως αποτέλεσμα της αναστολής της COX-1 στα αιμοπετάλια, η σύνθεση του ενδογενούς προ-συσσωματώματος θρομβοξάνης καταστέλλεται. Η ασπιρίνη έχει την ισχυρότερη και μεγαλύτερης διάρκειας αντισυσσωμάτωση, η οποία καταστέλλει αμετάκλητα την ικανότητα των αιμοπεταλίων να συσσωρεύονται για όλη τη διάρκεια της ζωής τους (7 ημέρες). Η δράση κατά της συσσώρευσης άλλων ΜΣΑΦ είναι ασθενέστερη και αναστρέψιμη. Οι εκλεκτικοί αναστολείς COX-2 δεν επηρεάζουν τη συσσώρευση αιμοπεταλίων.

Ανοσοκατασταλτικό αποτέλεσμα.Εκφράζεται μέτρια, εκδηλώνεται με μακροχρόνια χρήση και έχει «δευτερογενή» χαρακτήρα: μειώνοντας τη διαπερατότητα των τριχοειδών, τα ΜΣΑΦ εμποδίζουν την επαφή ανοσοεπαρκών κυττάρων με το αντιγόνο και την επαφή των αντισωμάτων με το υπόστρωμα.

ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ

Όλα τα ΜΣΑΦ απορροφώνται καλά από το γαστρεντερικό σωλήνα. Σχεδόν πλήρως δεσμεύεται με τη λευκωματίνη του πλάσματος, εκτοπίζοντας ορισμένα άλλα φάρμακα, και στα νεογνά - τη χολερυθρίνη, η οποία μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη εγκεφαλοπάθειας της χολερυθρίνης. Τα πιο επικίνδυνα από αυτή την άποψη είναι τα σαλικυλικά και η φαινυλβουταζόνη. Τα περισσότερα ΜΣΑΦ διεισδύουν καλά στο αρθρικό υγρό των αρθρώσεων. Τα ΜΣΑΦ μεταβολίζονται στο ήπαρ και απεκκρίνονται μέσω των νεφρών.

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΧΡΗΣΗΣ

1. Ρευματικές παθήσεις:ρευματισμοί (ρευματικός πυρετός), ρευματοειδής αρθρίτιδα, ουρική αρθρίτιδα και ψωριασική αρθρίτιδα, αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα (αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα), σύνδρομο Reiter.

Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, τα ΜΣΑΦ έχουν μόνο συμπτωματική δράση και δεν επηρεάζουν την πορεία της νόσου. Δεν είναι σε θέση να σταματήσουν την εξέλιξη της διαδικασίας, να προκαλέσουν ύφεση και να αποτρέψουν την ανάπτυξη παραμόρφωσης της άρθρωσης. Ταυτόχρονα, η ανακούφιση που προσφέρουν τα ΜΣΑΦ στους ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα είναι τόσο σημαντική που κανένας από αυτούς δεν μπορεί να κάνει χωρίς αυτά τα φάρμακα. Για μεγάλες κολλαγονώσεις (συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, σκληρόδερμα και άλλα), τα ΜΣΑΦ είναι συχνά αναποτελεσματικά

2. Μη ρευματικές παθήσεις του μυοσκελετικού συστήματος:οστεοαρθρίτιδα, μυοσίτιδα, τενοκολπίτιδα, τραύμα (οικιακό, αθλητικό). Συχνά, σε αυτές τις καταστάσεις, η χρήση τοπικών δοσολογικών μορφών ΜΣΑΦ (αλοιφές, κρέμες, γέλες) είναι αποτελεσματική.

3. Νευρολογικές παθήσεις:νευραλγία, ριζίτιδα, ισχιαλγία, οσφυαλγία.

4. Νεφρικός, ηπατικός κολικός.

5. Σύνδρομο πόνου διαφόρων αιτιολογιών,συμπεριλαμβανομένου πονοκεφάλου, πονόδοντου, μετεγχειρητικού πόνου.

6. Πυρετός(συνήθως σε θερμοκρασία σώματος πάνω από 38,5°C).

7. Πρόληψη αρτηριακής θρόμβωσης.

8. Δυσμηνόρροια. Τα ΜΣΑΦ χρησιμοποιούνται για την πρωτοπαθή δυσμηνόρροια για την ανακούφιση του πόνου που σχετίζεται με τον αυξημένο τόνο της μήτρας λόγω υπερπαραγωγής PG-F 2a. Εκτός από την αναλγητική δράση, τα ΜΣΑΦ μειώνουν την ποσότητα της απώλειας αίματος. Ειδικά όταν χρησιμοποιείτε ναπροξένη και το άλας νατρίου της, δικλοφενάκη, ιβουπροφαίνη, κετοπροφαίνη. Τα ΜΣΑΦ συνταγογραφούνται κατά την πρώτη εμφάνιση πόνου για μια πορεία 3 ημερών ή την παραμονή της εμμήνου ρύσεως. Ανεπιθύμητες ενέργειες, λόγω βραχυχρόνιας χρήσης, είναι σπάνιες.

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

Γαστρεντερικός σωλήνας.Έχει πλέον αποδειχθεί ότι κατά τη λήψη ΜΣΑΦ, μπορούν να αναπτυχθούν βλάβες οποιουδήποτε τμήματος της γαστρεντερικής οδού - από το κατώτερο τρίτο του οισοφάγου (παρουσία γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης) έως τα απομακρυσμένα μέρη του παχέος εντέρου, εντεροπάθεια. Αλλά οι πιο συχνές βλάβες είναι στο άντρο του στομάχου και στον δωδεκαδακτυλικό βολβό. Όταν αντιμετωπίζονται με φάρμακα αυτής της ομάδας, το 30-40% των ασθενών εμφανίζει δυσπεπτικές διαταραχές, το 10-20% εμφανίζει διαβρώσεις και έλκη στομάχου και δωδεκαδακτύλου και 2-5% εμφανίζει αιμορραγία και διάτρηση.

Επί του παρόντος, έχει εντοπιστεί ένα συγκεκριμένο σύνδρομο - Γαστροπάθεια ΜΣΑΦ.Η εμφάνισή του, αφενός, σχετίζεται με την τοπική καταστροφική επίδραση των φαρμάκων στη βλεννογόνο μεμβράνη του στομάχου και των εντέρων, την αυξημένη διαπερατότητα των κυτταρικών μεμβρανών και τη μειωμένη βιοσύνθεση της γαστρικής βλέννας. Από την άλλη πλευρά, προκαλείται από την αναστολή της COX-1 και την καταστολή της σύνθεσης των φυσιολογικών PGs, με αποτέλεσμα να μην ελέγχεται η σύνθεση του υδροχλωρικού οξέος, να μειώνεται η παραγωγή διττανθρακικών και η κυκλοφορία του αίματος του διαταράσσεται ο γαστρικός βλεννογόνος. Η βλάβη στον γαστρικό βλεννογόνο εμφανίζεται σε 3 στάδια:

αναστολή της σύνθεσης προσταγλανδινών στον βλεννογόνο.

μειωμένη παραγωγή προστατευτικής βλέννας και διττανθρακικών που προκαλείται από προσταγλανδίνες.

την εμφάνιση διαβρώσεων και ελκών, τα οποία μπορεί να επιπλέκονται από αιμορραγία ή διάτρηση.

Η βλάβη εντοπίζεται συχνότερα στο στομάχι, κυρίως στο άντρο ή στην προπυλωρική περιοχή. Τα κλινικά συμπτώματα της γαστροδωδεκαδακτυλικής νόσου από ΜΣΑΦ απουσιάζουν σχεδόν στο 60% των ασθενών, ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους, επομένως η διάγνωση σε πολλές περιπτώσεις γίνεται με ινογαστροδωδεκαδακτυλοσκόπηση. Ταυτόχρονα, σε πολλούς ασθενείς με δυσπεψίες δεν ανιχνεύεται βλάβη του βλεννογόνου. Η απουσία κλινικών συμπτωμάτων στη γαστροδωδεκαδακτυλική νόσο των ΜΣΑΦ σχετίζεται με την αναλγητική δράση των φαρμάκων. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς, ιδιαίτερα οι ηλικιωμένοι, που δεν παρουσιάζουν ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό σωλήνα με μακροχρόνια χρήση ΜΣΑΦ, θεωρείται ότι διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν σοβαρές επιπλοκές της γαστροδωδεκαδακτυλικής νόσου των ΜΣΑΦ (αιμορραγία, σοβαρή αναιμία) και χρειάζονται ιδιαίτερη προσοχή. παρακολούθηση, συμπεριλαμβανομένης της ενδοσκοπικής μελέτης.

Παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη της γαστροπάθειας ΜΣΑΦ είναι: ηλικία άνω των 60 ετών, γυναικείο φύλο, κάπνισμα, κατάχρηση αλκοόλ, ιστορικό γαστρεντερικών παθήσεων, ταυτόχρονη χρήση γλυκοκορτικοειδών, ανοσοκατασταλτικών, αντιπηκτικών, μακροχρόνια θεραπεία με ΜΣΑΦ, υψηλές δόσεις ή ταυτόχρονη χρήση δύο ή περισσότερων φαρμάκων αυτής της ομάδας.

Μεταξύ όλων των ΜΣΑΦ, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ, η ινδομεθακίνη, η πιροξικάμη, η κετοπροφαίνη και η ετοδολάκη έχουν την πιο έντονη γαστροτοξική δράση. Για ασθενείς με ιστορικό γαστρεντερικών παθήσεων, η χρήση αυτών των φαρμάκων αντενδείκνυται αυστηρά.

Μέθοδοι για τη βελτίωση της ανεκτικότητας των ΜΣΑΦ.

Προκειμένου να βελτιωθεί η ανεκτικότητα και να ελαχιστοποιηθεί η ελκογόνος δράση των ΜΣΑΦ, συνιστάται ο συνδυασμός της χρήσης τους με αναστολείς αντλίας πρωτονίων, αναστολείς Η2-ισταμίνης ή γαστροπροστατευτές. αλλαγή τακτικής δοσολογίας ΜΣΑΦ (μείωση δόσης), χρήση εντερικών μορφών δοσολογίας φαρμάκων ή προφαρμάκων (για παράδειγμα, σουλιντάκ), καθώς και μετάβαση σε παρεντερική, ορθική ή τοπική χορήγηση ΜΣΑΦ. Ωστόσο, δεδομένου ότι η γαστροπάθεια των ΜΣΑΦ δεν είναι τόσο τοπική όσο συστηματική αντίδραση, αυτές οι προσεγγίσεις δεν έχουν γίνει λύση στο πρόβλημα. Συνιστάται η χρήση εκλεκτικών ΜΣΑΦ που αναστέλλουν επιλεκτικά την COX-2 και σε θεραπευτικές δόσεις δεν έχουν σημαντική επίδραση στην COX-1. Έτσι, οι κυρίαρχοι αναστολείς COX-2 μελοξικάμη, ετοντολάκη, ναβουμετόνη και νιμεσουλίδη έχουν ευνοϊκό προφίλ γαστροτοξικότητας. Επί του παρόντος, ειδικοί αναστολείς COX-2 χρησιμοποιούνται ευρέως στην κλινική πράξη, για παράδειγμα, celecoxib, rofecoxib, οι οποίοι ουσιαστικά δεν έχουν αρνητική επίδραση στη γαστρεντερική οδό.

Το συνθετικό ανάλογο του PG-E 2, η μισοπροστόλη, είναι εξαιρετικά αποτελεσματικό· η λήψη του βοηθά στην πρόληψη της ανάπτυξης ελκών τόσο στο στομάχι όσο και στο δωδεκαδάκτυλο. Υπάρχουν διαθέσιμα συνδυασμένα φάρμακα που περιέχουν ΜΣΑΦ και μισοπροστόλη.

Νεφρά.Η νεφροτοξικότητα είναι η δεύτερη πιο σημαντική ομάδα ανεπιθύμητων ενεργειών των ΜΣΑΦ. Έχουν εντοπιστεί δύο κύριοι μηχανισμοί για τις αρνητικές επιδράσεις των ΜΣΑΦ στους νεφρούς.

I. Αναστέλλοντας τη σύνθεση της PG-E 2 και της προστακυκλίνης στους νεφρούς, τα ΜΣΑΦ προκαλούν αγγειοσυστολή και επιδείνωση της νεφρικής αιματικής ροής. Αυτό οδηγεί στην ανάπτυξη ισχαιμικών αλλαγών στα νεφρά, μείωση της σπειραματικής διήθησης και του όγκου διούρησης. Ως αποτέλεσμα, μπορεί να εμφανιστούν διαταραχές στο μεταβολισμό του νερού και των ηλεκτρολυτών: κατακράτηση νερού, οίδημα, υπερνατριαιμία, υπερκαλιαιμία, αυξημένα επίπεδα κρεατινίνης ορού, αυξημένη αρτηριακή πίεση.

Η ινδομεθακίνη και η φαινυλβουταζόνη έχουν την πιο έντονη επίδραση στη νεφρική ροή αίματος.

II. Τα ΜΣΑΦ μπορεί να έχουν άμεση επίδραση στο νεφρικό παρέγχυμα, προκαλώντας διάμεση νεφρίτιδα (τη λεγόμενη «αναλγητική νεφροπάθεια»). Η πιο επικίνδυνη από αυτή την άποψη είναι η φαινακετίνη. παρακεταμόλη. Μπορεί να συμβεί σοβαρή νεφρική βλάβη, συμπεριλαμβανομένης της ανάπτυξης σοβαρής νεφρικής ανεπάρκειας. Έχει περιγραφεί η ανάπτυξη οξείας νεφρικής ανεπάρκειας με τη χρήση ΜΣΑΦ ως συνέπεια της οξείας αλλεργικής διάμεσης νεφρίτιδας.

Παράγοντες κινδύνου για νεφροτοξικότητα είναι ηλικία άνω των 65 ετών, κίρρωση του ήπατος, προϋπάρχουσα νεφρική παθολογία, μειωμένος όγκος κυκλοφορούντος αίματος, ουρική αρθρίτιδα, αθηροσκλήρωση, μακροχρόνια χρήση ΜΣΑΦ, ταυτόχρονη χρήση διουρητικών, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, αρτηριακή υπέρταση.

Τα πιο νεφροτοξικά μεταξύ των ΜΣΑΦ είναι η παρακεταμόλη, η ινδομεθακίνη, η φαινυλβουταζόνη, η ιβουπροφαίνη, η φαινοπροφαίνη και η πιροξικάμη. Αυτά τα φάρμακα δεν συνιστώνται για χρήση σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία: χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, νεφρωσικό σύνδρομο κ.λπ. Σε αυτές τις περιπτώσεις, μπορεί να συνιστάται η χρήση φαρμάκων με μέτρια νεφροτοξικότητα, για παράδειγμα, σουλινδάκ, μελοξικάμη, νιμεσουλίδη.

Ηπατοτοξικότητα.Μπορεί να παρατηρηθούν αλλαγές στη δραστηριότητα των τρανσαμινασών και άλλων ενζύμων. Σε σοβαρές περιπτώσεις - ίκτερος, ηπατίτιδα.

Παράγοντες κινδύνου για την ηπατοτοξικότητα των ΜΣΑΦ περιλαμβάνουν τη μεγάλη ηλικία, τη μειωμένη νεφρική λειτουργία, την κατανάλωση αλκοόλ και τη λήψη άλλων ηπατοτοξικών φαρμάκων.

Ηπατοτοξικές επιδράσεις παρατηρούνται συχνότερα κατά τη λήψη δικλοφενάκης, νιμεσουλίδης, φαινυλβουταζόνης, σουλινδάκης, παρακεταμόλης, ινδομεθακίνης, γεγονός που περιορίζει τη χρήση αυτών των φαρμάκων σε ασθενείς με ιστορικό ηπατικής νόσου. Για αυτούς τους ασθενείς, είναι λογικό να χρησιμοποιούν κοξίμπη, μελοξικάμη και κετοπροφαίνη.

Αιματοτοξικότητα: εκδηλώνεται με απλαστική αναιμία, θρομβοπενία, ακοκκιοκυτταραιμία, μεθαιμοσφαιριναιμία (παρακεταμόλη). Η πιο έντονη ανασταλτική δράση στο αιμοποιητικό σύστημα είναι η παρακεταμόλη, η ινδομεθακίνη, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ, η νατριούχος μεταμιζόλη και η φαινοπροφαίνη.

Παθήσεις πήξης:εκδηλώνεται με τη μορφή γαστρεντερικής αιμορραγίας (τα περισσότερα ΜΣΑΦ αναστέλλουν τη συσσώρευση αιμοπεταλίων και έχουν μέτρια αντιπηκτική δράση αναστέλλοντας τον σχηματισμό προθρομβίνης στο ήπαρ).

Αλλεργικές αντιδράσειςυπερευαισθησία: εξάνθημα, κνίδωση, ερύθημα, οίδημα Quincke, αναφυλακτικό σοκ, σύνδρομα Lyell και Stevens-Johnson, αλλεργική διάμεση νεφρίτιδα, η οποία εμφανίζεται συχνότερα με τη χρήση ακετυλοσαλικυλικού οξέος, ινδομεθακίνης, φαινυλβουταζόνης, κλοφεζόνης. Οι ασθενείς με κλινική τριάδα, συμπεριλαμβανομένης της αγγειοκινητικής ρινίτιδας, της ρινικής πολύποδας και του βρογχικού άσθματος, διατρέχουν υψηλό κίνδυνο να αναπτύξουν αντιδράσεις υπερευαισθησίας στα ΜΣΑΦ.

Βρογχόσπασμος:Το άσθμα «ασπιρίνης» (ή το σύνδρομο Widal) αναπτύσσεται συχνότερα όταν λαμβάνεται ακετυλοσαλικυλικό οξύ και τα παράγωγά του. Τα αίτια του βρογχόσπασμου μπορεί να είναι ο κυρίαρχος σχηματισμός λευκοτριενίων και θρομβοξάνης Α 2 από αραχιδονικό οξύ, καθώς και η αναστολή της σύνθεσης των ενδογενών βρογχοδιασταλτικών PG-E 2.

ωτοτοξικότηταπροκαλούν σαλικυλικά.

Παράταση εγκυμοσύνης και επιβράδυνση του τοκετού.Αυτή η επίδραση οφείλεται στο γεγονός ότι οι προσταγλανδίνες (PG-E 2 και PG-F 2a) διεγείρουν το μυομήτριο (κυρίως μη εκλεκτικά ΜΣΑΦ λόγω της επίδρασής τους στην COX-1).

Τερατογένεση,ειδικότερα, πρόωρη σύγκλειση του αρτηριακού πόρου στο έμβρυο. Όλα τα ΜΣΑΦ δεν συνιστώνται για χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης· η ινδομεθακίνη, τα σαλικυλικά και η αμινοφαιναζόνη έχουν τις μεγαλύτερες τερατογόνες επιδράσεις.

Αμφιβληστροειδοπάθεια και κερατοπάθεια- ως αποτέλεσμα της εναπόθεσης ινδομεθακίνης στον αμφιβληστροειδή και τον κερατοειδή.

Πιθανή μεταλλαξιογένεση και καρκινογένεση. Τα ΜΣΑΦ διαπερνούν τον πλακούντα και μπορούν να προκαλέσουν την ανάπτυξη συγγενών παθολογικών αλλαγών στο έμβρυο. Εάν ενδείκνυται, συνιστάται η χρήση παραγώγων προπιονικού (ιβουπροφαίνη, φλουρμπιπροφαίνη) ή φαινυλοξικού (δικλοφενάκη) οξέος, τα οποία έχουν σύντομο χρόνο ημιζωής και σχηματίζουν αδρανείς μεταβολίτες.

Υπερτασική επίδραση των ΜΣΑΦπροκαλείται από διάφορους μηχανισμούς: μείωση της νατριούρησης λόγω καταστολής της διήθησης και αυξημένη εγγύς σωληναριακή επαναρρόφηση ιόντων νατρίου. αυξημένη νεφρική αντίσταση λόγω της αναστολής της σύνθεσης των PGs που παρέχουν νεφρική ροή αίματος. αυξημένη απελευθέρωση νορεπινεφρίνης από νευρικές απολήξεις. μειωμένη σπειραματική διήθηση και νεφρική ροή αίματος, ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης, βλάβη στο νεφρικό παρέγχυμα («αναλγητική νεφροπάθεια»). αυξημένη έκκριση ενδοθηλίνης. ορυκτοκορτικοειδούς δραστηριότητας ενός αριθμού ΜΣΑΦ (για παράδειγμα, φαινυλβουταζόνη).

Ανάπτυξη καρδιαγγειακών παθήσεων και διαταραχών αιμόστασης –Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν συνταγογραφούνται ειδικοί αναστολείς COX-2 (ιδιαίτερα η ροφεκοξίμπη), καθώς τα τελευταία χρόνια έχει βρεθεί ότι αυτή η ομάδα ΜΣΑΦ προκαλεί καρδιαγγειακές και εγκεφαλοαγγειακές επιπλοκές.Αυτό οφείλεται στην αναστολή της σύνθεσης της προστακυκλίνης στο αγγειακό ενδοθήλιο. Η παραγωγή θρομβοξάνης δεν μειώνεται και εμφανίζεται ανισορροπία στο σύστημα θρομβοξάνης-προστακυκλίνης (υπέρ της θρομβοξάνης). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που προκαλούνται από τη χρήση αναστολέων COX-2 περιλαμβάνουν αρτηριακή υπέρταση, έμφραγμα του μυοκαρδίου, στηθάγχη, καρδιακές αρρυθμίες, θρομβοεμβολικά επεισόδια, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, εγκεφαλοαγγειακή αιμορραγία και άλλες. Θεωρείται σκόπιμο να εγκαταλειφθεί η χρήση ειδικών αναστολέων COX-2 σε ασθενείς επιρρεπείς σε θρόμβωση, με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου και εγκεφαλοαγγειακά ατυχήματα.

Παράγοντες κινδύνου για τις υπερτασικές επιδράσεις των ΜΣΑΦ είναι η μεγάλη ηλικία, η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, η νεφρική υπέρταση και η κίρρωση του ήπατος. Η πιροξικάμη, η φαινυλβουταζόνη, η ινδομεθακίνη, η ροφεκοξίμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε τέτοιους ασθενείς. Συνιστάται η χρήση κετοπροφαίνης, ιβουπροφαίνης και μελοξικάμης.

Νευρολογικά και ψυχικά– Η ινδομεθακίνη, η φαινυλβουταζόνη μπορεί να προκαλέσουν πονοκεφάλους, ζάλη, διαταραχές προσοχής, τρέμουλο χεριών, κατάθλιψη και ακόμη και ψύχωση, επομένως δεν συνιστώνται σε άτομα των οποίων το επάγγελμα απαιτεί αυξημένη προσοχή και γρήγορες αντιδράσεις. Όταν χρησιμοποιείτε ιβουπροφαίνη, σουλινδάκη, ειδικά σε ασθενείς με ερυθηματώδη λύκο, μπορεί να αναπτυχθεί άσηπτη μηνιγγίτιδα. Σημειώνεται ότι η μακροχρόνια χρήση ΜΣΑΦ μπορεί να οδηγήσει σε εξασθένηση της μνήμης.

ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ

Τα ΜΣΑΦ αντενδείκνυνται για διαβρωτικές και ελκώδεις βλάβες του γαστρεντερικού σωλήνα, ιδιαίτερα στο οξύ στάδιο, σοβαρή ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία, κυτταροπενίες, ατομική δυσανεξία και εγκυμοσύνη. Αν χρειαστεί, οι πιο ασφαλείς (αλλά όχι πριν τον τοκετό!) είναι οι μικρές δόσεις ασπιρίνης.

Η ινδομεθακίνη και η φαινυλβουταζόνη δεν πρέπει να συνταγογραφούνται σε εξωτερική βάση σε άτομα των οποίων τα επαγγέλματα απαιτούν αυξημένη προσοχή.

ΠΡΟΕΙΔΟΠΟΙΗΣΕΙΣ

Τα ΜΣΑΦ θα πρέπει να συνταγογραφούνται με προσοχή σε ασθενείς με βρογχικό άσθμα, καθώς και σε άτομα που είχαν προηγουμένως παρουσιάσει ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη λήψη άλλων ΜΣΑΦ. Για ασθενείς με υπέρταση ή καρδιακή ανεπάρκεια, θα πρέπει να επιλέγονται εκείνα τα ΜΣΑΦ που έχουν τη μικρότερη επίδραση στη νεφρική ροή αίματος. Σε ηλικιωμένους, είναι απαραίτητο να προσπαθήσουμε να συνταγογραφήσουμε τις ελάχιστες αποτελεσματικές δόσεις και σύντομους κύκλους ΜΣΑΦ.

ΚΑΝΟΝΕΣ ΣΚΟΠΟΥ ΚΑΙ ΔΟΣΟΛΟΓΙΑΣ

Εξατομίκευση της επιλογής φαρμάκων

Για κάθε ασθενή θα πρέπει να επιλέγεται το πιο αποτελεσματικό φάρμακο με την καλύτερη ανεκτικότητα. Επιπλέον, μπορεί να είναι οποιοδήποτε ΜΣΑΦ, αλλά ως αντιφλεγμονώδες φάρμακο είναι απαραίτητο να συνταγογραφηθεί ένα φάρμακο από την ομάδα Ι. Η ευαισθησία των ασθενών στα ΜΣΑΦ ακόμη και μιας χημικής ομάδας μπορεί να ποικίλλει ευρέως, επομένως η αναποτελεσματικότητα ενός φαρμάκου δεν υποδηλώνει την αναποτελεσματικότητα της ομάδας στο σύνολό της.

Όταν χρησιμοποιείτε ΜΣΑΦ στη ρευματολογία, είναι απαραίτητο να ληφθεί υπόψη ότι η ανάπτυξη του αντιφλεγμονώδους αποτελέσματος υστερεί σε σχέση με το αναλγητικό αποτέλεσμα. Το τελευταίο σημειώνεται τις πρώτες ώρες, ενώ το αντιφλεγμονώδες αποτέλεσμα παρατηρείται μετά από 10-14 ημέρες τακτικής χρήσης και όταν η ναπροξένη ή οι οξικάμες συνταγογραφούνται ακόμη αργότερα - σε 2-4 εβδομάδες.

Δοσολογία.Οποιοδήποτε νέο φάρμακο σε έναν δεδομένο ασθενή πρέπει να συνταγογραφείται πρώτα στη χαμηλότερη δόση. Εάν είναι καλά ανεκτή, η ημερήσια δόση αυξάνεται μετά από 2-3 ημέρες. Οι θεραπευτικές δόσεις των ΜΣΑΦ είναι σε μεγάλο εύρος και τα τελευταία χρόνια παρατηρείται μια τάση αύξησης των εφάπαξ και ημερήσιων δόσεων φαρμάκων που χαρακτηρίζονται από την καλύτερη ανοχή (ναπροξένη, ιβουπροφαίνη), ενώ διατηρούνται περιορισμοί στις μέγιστες δόσεις ασπιρίνης, ινδομεθακίνης, φαινυλβουταζόνη, πιροξικάμη. Σε ορισμένους ασθενείς, το θεραπευτικό αποτέλεσμα επιτυγχάνεται μόνο όταν χρησιμοποιούνται πολύ υψηλές δόσεις ΜΣΑΦ.

Ώρα παραλαβής.Για μακροχρόνιες συνταγές μαθημάτων (για παράδειγμα, στη ρευματολογία), τα ΜΣΑΦ λαμβάνονται μετά τα γεύματα. Για να αποκτήσετε όμως γρήγορη αναλγητική ή αντιπυρετική δράση, είναι προτιμότερο να τα συνταγογραφείτε 30 λεπτά πριν ή 2 ώρες μετά το γεύμα, με 1/2-1 ποτήρι νερό. Μετά τη λήψη του, καλό είναι να μην ξαπλώσετε για 15 λεπτά για να αποτρέψετε την ανάπτυξη οισοφαγίτιδας.

Η στιγμή λήψης ΜΣΑΦ μπορεί επίσης να προσδιοριστεί από τη στιγμή της μέγιστης σοβαρότητας των συμπτωμάτων της νόσου (πόνος, δυσκαμψία στις αρθρώσεις), δηλαδή λαμβάνοντας υπόψη τη χρονοφαρμακολογία των φαρμάκων. Σε αυτή την περίπτωση, μπορείτε να παρεκκλίνετε από τα γενικά αποδεκτά σχήματα (2-3 φορές την ημέρα) και να συνταγογραφήσετε ΜΣΑΦ οποιαδήποτε στιγμή της ημέρας, γεγονός που σας επιτρέπει συχνά να επιτύχετε μεγαλύτερο θεραπευτικό αποτέλεσμα με χαμηλότερη ημερήσια δόση.

Σε περίπτωση σοβαρής πρωινής δυσκαμψίας, συνιστάται να λαμβάνετε τα ταχέως απορροφούμενα ΜΣΑΦ όσο το δυνατόν νωρίτερα (αμέσως μετά το ξύπνημα) ή να συνταγογραφείτε φάρμακα μακράς δράσης το βράδυ. Η ναπροξένη νατριούχος, η δικλοφενάκη κάλιο και η υδατοδιαλυτή («αναβράζουσα») ασπιρίνη έχουν τον μεγαλύτερο ρυθμό απορρόφησης στο γαστρεντερικό σωλήνα και, ως εκ τούτου, ταχύτερη έναρξη δράσης.

Μονοθεραπεία

Η ταυτόχρονη χρήση δύο ή περισσότερων ΜΣΑΦ δεν συνιστάται για τους ακόλουθους λόγους:

– η αποτελεσματικότητα τέτοιων συνδυασμών δεν έχει αποδειχθεί αντικειμενικά·

- σε πολλές παρόμοιες περιπτώσεις, υπάρχει μείωση της συγκέντρωσης των φαρμάκων στο αίμα (για παράδειγμα, η ασπιρίνη μειώνει τη συγκέντρωση της ινδομεθακίνης, της δικλοφενάκης, της ιβουπροφαίνης, της ναπροξένης, της πιροξικάμης), η οποία οδηγεί σε εξασθένηση της δράσης.

– αυξάνεται ο κίνδυνος εμφάνισης ανεπιθύμητων αντιδράσεων. Εξαίρεση αποτελεί η δυνατότητα χρήσης παρακεταμόλης σε συνδυασμό με οποιοδήποτε άλλο ΜΣΑΦ για την ενίσχυση της αναλγητικής δράσης.

Σε ορισμένους ασθενείς, δύο ΜΣΑΦ μπορεί να συνταγογραφηθούν σε διαφορετικές ώρες της ημέρας, για παράδειγμα, ένα που απορροφάται γρήγορα το πρωί και το απόγευμα και ένα μακράς δράσης το βράδυ.

ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΜΕ ΑΛΛΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Συχνά, σε ασθενείς που λαμβάνουν ΜΣΑΦ συνταγογραφούνται και άλλα φάρμακα. Σε αυτή την περίπτωση, είναι απαραίτητο να ληφθεί υπόψη η πιθανότητα αλληλεπίδρασης μεταξύ τους. Έτσι, τα ΜΣΑΦ μπορούν να ενισχύσουν την επίδραση των έμμεσων αντιπηκτικών και των από του στόματος υπογλυκαιμικών παραγόντων. Ταυτόχρονα, εξασθενούν την επίδραση των αντιυπερτασικών φαρμάκων, αυξάνουν την τοξικότητα των αντιβιοτικών - αμινογλυκοσίδων, διγοξίνης και ορισμένων άλλων φαρμάκων, η οποία έχει σημαντική κλινική σημασία και συνεπάγεται μια σειρά από πρακτικές συστάσεις. Εάν είναι δυνατόν, η ταυτόχρονη χορήγηση ΜΣΑΦ και διουρητικών θα πρέπει να αποφεύγεται, αφενός, αποδυναμώνοντας τη διουρητική δράση και, αφετέρου, τον κίνδυνο ανάπτυξης νεφρικής ανεπάρκειας. Το πιο επικίνδυνο είναι ο συνδυασμός ινδομεθακίνης με τριαμτερένιο.

Πολλά φάρμακα που συνταγογραφούνται ταυτόχρονα με ΜΣΑΦ, με τη σειρά τους, μπορούν να επηρεάσουν τη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική τους:

– το διττανθρακικό νάτριο ενισχύει την απορρόφηση των ΜΣΑΦ στο γαστρεντερικό σωλήνα.

– η αντιφλεγμονώδης δράση των ΜΣΑΦ ενισχύεται από τα γλυκοκορτικοειδή και τα «αργής δράσης» (βασικά) αντιφλεγμονώδη φάρμακα (παρασκευάσματα χρυσού, αμινοκινολίνες).

– η αναλγητική δράση των ΜΣΑΦ ενισχύεται από ναρκωτικά αναλγητικά και ηρεμιστικά.

ΕΠΙΡΡΟΗ ΤΩΝ ΜΣΑΦ ΣΤΗΝ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΑΛΛΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ.

Φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση

Έμμεσα αντιπηκτικά +Όλα τα ΜΣΑΦ, ειδικά η ασπιρίνη → Εκτόπιση από τις πρωτεΐνες του πλάσματος, αυξημένη αντιπηκτική δράση→ Αποφύγετε τα ΜΣΑΦ αν είναι δυνατόν ή παρακολουθήστε προσεκτικά.

Από του στόματος υπογλυκαιμικά φάρμακα (παράγωγα σουλφονυλουρίας) + Phenylbutazone, Oxyphenbutazone → Αναστολή του μεταβολισμού στο ήπαρ, ενισχύοντας την υπογλυκαιμική δράση. Αποφύγετε τα ΜΣΑΦ αν είναι δυνατόν ή παρακολουθήστε προσεκτικά τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα.

Από του στόματος υπογλυκαιμικά φάρμακα + Όλα τα ΜΣΑΦ, ιδιαίτερα η ασπιρίνη → Εκτόπιση από τις πρωτεΐνες του πλάσματος, ενισχύοντας την υπογλυκαιμική δράση.

Διγοξίνη +Όλα τα ΜΣΑΦ → Αναστολή της νεφρικής απέκκρισης της διγοξίνης σε περίπτωση διαταραχής της νεφρικής λειτουργίας (ειδικά σε μικρά παιδιά και ηλικιωμένους), αύξηση της συγκέντρωσής της στο αίμα, αυξημένη τοξικότητα.Εάν η νεφρική λειτουργία είναι φυσιολογική, η αλληλεπίδραση είναι λιγότερο πιθανή. Αποφύγετε τα ΜΣΑΦ αν είναι δυνατόν ή παρακολουθήστε αυστηρά την κάθαρση κρεατινίνης και τις συγκεντρώσεις της διγοξίνης στο αίμα.

Αντιβιοτικά, αμινογλυκοσίδες +Όλα τα ΜΣΑΦ→ Αναστολή της νεφρικής απέκκρισης αμινογλυκοσιδών, αύξηση της συγκέντρωσής τους στο αίμαΑυστηρός έλεγχος των συγκεντρώσεων αμινογλυκοσιδίων στο αίμα.

Μεθοτρεξάτη (υψηλές «μη ρευματολογικές» δόσεις) +Όλα τα ΜΣΑΦ → Αναστολή της νεφρικής απέκκρισης της μεθοτρεξάτης, αυξάνοντας τη συγκέντρωση του στο αίμα και την τοξικότητά του(δεν σημειώνεται αλληλεπίδραση με τη «ρευματολογική» δόση της μεθοτρεξάτης) Η ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται. Είναι αποδεκτή η χρήση ΜΣΑΦ κατά τις περιόδους χημειοθεραπείας.

Παρασκευάσματα λιθίου +Όλα τα ΜΣΑΦ (σε μικρότερο βαθμό - ασπιρίνη, σουλινδάκ) → Αναστολή της νεφρικής απέκκρισης λιθίου, αυξάνοντας τη συγκέντρωση του στο αίμα και την τοξικότητά τουΧρησιμοποιήστε ασπιρίνη ή σουλινδάκη εάν είναι απαραίτητα ΜΣΑΦ. Αυστηρός έλεγχος της συγκέντρωσης λιθίου στο αίμα.

Παρασκευάσματα λιθίου +Φαινυτοΐνη, Φαινυλβουταζόνη, Οξυφαινβουταζόνη → Αναστολή του μεταβολισμού, αυξημένη συγκέντρωση στο αίμα και τοξικότητα.Αποφύγετε αυτά τα ΜΣΑΦ εάν είναι δυνατόν ή παρακολουθήστε προσεκτικά τις συγκεντρώσεις της φαινυτοΐνης στο αίμα.

Φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση

Αντιυπερτασικά φάρμακα – Β-αναστολείς, Διουρητικά, αναστολείς ΜΕΑ +Όλα τα ΜΣΑΦ - Στο μέγιστο βαθμό - ινδομεθακίνη, φαινυλβουταζόνη. Στο μικρότερο – sulindak → Εξασθένηση της υποτασικής δράσηςλόγω της αναστολής της σύνθεσης PG στους νεφρούς (κατακράτηση νατρίου και νερού) και στα αιμοφόρα αγγεία (αγγειοσυστολή). Χρησιμοποιήστε sulindac και, εάν είναι δυνατόν, αποφύγετε άλλα ΜΣΑΦ για την υπέρταση. Αυστηρός έλεγχος της αρτηριακής πίεσης. Μπορεί να απαιτηθεί αυξημένη αντιυπερτασική θεραπεία.

Διουρητικά+ Όλα τα ΜΣΑΦ – Στο μέγιστο βαθμό – ινδομεθακίνη, φαινυλβουταζόνη. Το λιγότερο - sulindac → Εξασθένηση των διουρητικών και νατριουρητικών επιδράσεων, επιδείνωση της κατάστασης σε καρδιακή ανεπάρκεια. Αποφύγετε τα ΜΣΑΦ (εκτός από τη σουλινδάκη) σε καρδιακή ανεπάρκεια, παρακολουθήστε αυστηρά την κατάσταση του ασθενούς.

Έμμεσα αντιπηκτικά +Όλα τα ΜΣΑΦ → Αυξημένος κίνδυνος γαστρεντερικής αιμορραγίαςλόγω βλάβης του βλεννογόνου και αναστολής της συσσώρευσης αιμοπεταλίων.

Συνδυασμοί υψηλού κινδύνου!

Διουρητικά +Όλα τα ΜΣΑΦ (σε μικρότερο βαθμό - σουλινδάκη) → Αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης νεφρικής ανεπάρκειας -ο συνδυασμός αντενδείκνυται.

Τριαμτερένιο+Ινδομεθακίνη → Υψηλός κίνδυνος ανάπτυξης οξείας νεφρικής ανεπάρκειας -ο συνδυασμός αντενδείκνυται.

Όλα τα καλιοσυντηρητικά διουρητικά +Όλα τα ΜΣΑΦ → Υψηλός κίνδυνος υπερκαλιαιμίας - αποφύγετε τέτοιους συνδυασμούς ή παρακολουθήστε αυστηρά τα επίπεδα καλίου στο πλάσμα.

Η φλεγμονή είναι μια παθολογική διαδικασία που εμφανίζεται ως απόκριση στη δράση καταστροφικών παραγόντων που διεγείρουν το σχηματισμό και την απελευθέρωση φλεγμονωδών μεσολαβητών - εικοσανοειδών (προσταγλανδίνες, λευκοτριένια, θρομβοξάνες), βραδυκινίνη, ισταμίνη, σεροτονίνη. Τα αντιφλεγμονώδη φάρμακα χωρίζονται σε 2 ομάδες:

Στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα - GCS;

Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) είναι μη ναρκωτικά αναλγητικά.

Στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα - ορμόνες των επινεφριδίων, GCS. Έχουν έντονο αντιφλεγμονώδες αποτέλεσμα. Τα GCS περιλαμβάνουν κορτιζόνη, υδροκορτιζόνη, πρεδνιζολόνη, τριαμκινολόνη, ζώνες στόχους dexa (βλ. Κεφάλαιο 12).

Ο μηχανισμός της αντιφλεγμονώδους δράσης του GCS:

Καταστολή του ενζύμου φωσφολιπάση Α2, το οποίο σε ένα ορισμένο στάδιο συμμετέχει στο σχηματισμό προσταγλανδινών - μεσολαβητών της φλεγμονής.

Αναστολή του σχηματισμού άλλων μεσολαβητών ουσιών - βραδυκινίνη, λευκοτριένια, ισταμίνη, σεροτονίνη.

Μειωμένη ευαισθησία των υποδοχέων των ιστών σε φλεγμονώδεις μεσολαβητές.

Εξασθένηση των παραγωγικών και εναλλακτικών φάσεων της φλεγμονής. Ενδείξεις χρήσης:σοβαρές μορφές ρευματισμών, ρευματοειδούς αρθρίτιδας, πολυαρθρίτιδας κ.λπ.

Ο μηχανισμός της αντιφλεγμονώδους δράσης των μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων:

Καταστολή του ενζύμου κυκλοοξυγενάση και διακοπή της σύνθεσης προσταγλανδινών.

Καταστολή της δραστηριότητας άλλων φλεγμονωδών μεσολαβητών (ισταμίνη, σεροτονίνη κ.λπ.).

Μειωμένη παροχή ενέργειας στην περιοχή της φλεγμονής.

Αναστολή κέντρων υποφλοιώδους πόνου.

Ταξινόμηση ΜΣΑΦ

Παράγωγα ινδόλης	Παράγωγα οξέος		Οξειδωτικά μέσα		Παράγωγα πυραζολόνης
Ινδομεθακίνη (μεθινδόλη)	Diclofenac sodium (voltaren, ortofen, veral, Naklofen, Diclak, Dikloberl, Olfen, raptev) Ketorolac (ketanov, Ketolong) Etodolac Ιβουπροφαίνη (brufen, nurofen, Ibuprom, Ibutard, imet, Irfen, edea) Κετοπροφαίνη (κετονάλη, fastum		πιροξικάμη (τιλκοτυλ) Μελοξικάμη (δάσος ομιλίας, Μελοξικάμη, Meloxam) Tenoxncam (Ρεβοντίνα,		Analgin (metamizole) Butadione (φαινυλοβουταζόνη)
		Ναπροξένη (ναλγεσίνη, PROMAX)		tilcotyl)
		Ακετυλοσαλυκιλικό οξύ
		(ασπιρίνη)

Ενδείξεις χρήσης:μυαλγία «αρθρίτιδα, ριζίτιδα, θυλακίτιδα, ρευματισμοί, πόνος λόγω τραυματικών κακώσεων κ.λπ. (βλ. Κεφάλαιο 5),

Ινδομεθακίνη(inteban, metnndol) - ΜΣΑΦ, τα οποία έχουν επίσης αναλγητική, αντιπυρετική και αντιρευματική δράση.

Ενδείξεις χρήσης:ρευματοειδής αρθρίτιδα, ρευματισμοί, αρθρίτιδα, φλεγμονή και οίδημα κατά τη διάρκεια καταγμάτων, εξαρθρώσεων, μώλωπες, μετά από εξαγωγή δοντιών, νευρίτιδα, ισχιαλγία, σπονδυλοαρθρίτιδα, ουρική αρθρίτιδα, θυλακίτιδα, αρθρίτιδα, τενοντίτιδα και τα παρόμοια.

Παρενέργειες:πονοκέφαλος, ζάλη, παραισθήσεις, πεπτικές διαταραχές, αλλαγές στον κερατοειδή και στον αμφιβληστροειδή.

Αντενδείξεις:πεπτικό έλκος, ψυχικές διαταραχές, επιληψία, παρκινσονισμός, αρτηριακή υπέρταση, ηλικία έως 10 ετών.

Δικλοφενάκη(Voltaren, Veral, Ortofen, Naklofen, Feloran) - ΜΣΑΦ με έντονη αντιφλεγμονώδη δράση, έχουν επίσης μέτρια αντιπυρετική και αναλγητική δράση. Με μακροχρόνια θεραπεία, διεισδύει εντατικά στην κοιλότητα της άρθρωσης. Μειώνει τον πόνο κατά την ηρεμία και την κίνηση, την πρωινή δυσκαμψία και το πρήξιμο των αρθρώσεων. Ένα διαρκές αποτέλεσμα αναπτύσσεται μετά από 1-2 εβδομάδες. θεραπεία.

Ενδείξεις χρήσης:οστεοαρθρίτιδα, ρευματοειδής αρθρίτιδα και άλλες φλεγμονώδεις ασθένειες των αρθρώσεων και της σπονδυλικής στήλης, μώλωπες και φλεγμονές των μαλακών ιστών και τα παρόμοια.

Παρενέργειες:ναυτία, ανορεξία, πόνος στο στομάχι, μετεωρισμός, δυσκοιλιότητα, διαβρωτικές και ελκώδεις βλάβες του βλεννογόνου του πεπτικού συστήματος με σημάδια αιμορραγίας, κεφαλαλγία, υπνηλία, κατάθλιψη, τοξικές επιδράσεις στα νεφρά και αιμοποίηση, αλλεργικές αντιδράσεις.

Κετορολάκη(ketanov) - ΜΣΑΦ με έντονο αναλγητικό αποτέλεσμα. Η δράση εμφανίζεται μετά από 30 λεπτά, το μέγιστο μετά από 1 ώρα, η διάρκεια δράσης είναι 4-6 ώρες.

Το φάρμακο έχει επίσης αντιαιμοπεταλιακές ιδιότητες (μειώνει το ιξώδες του αίματος).

Ενδείξεις χρήσης:πόνος στην μετεγχειρητική περίοδο, με εξαρθρήματα, κατάγματα, βλάβη μαλακών ιστών, καρκίνο. ηπατικό και νεφρικό κολικό, πονόδοντο και παρόμοια.

Παρενέργειες:ξηροστομία, υπνηλία, πονοκέφαλος, ζάλη, εμβοές, οίδημα, στοματίτιδα, διάρροια, ηπατική δυσλειτουργία, αύξηση βάρους, αλλεργικές αντιδράσεις.

Αντενδείξεις:πεπτικό έλκος, αιμορραγία, ηλικία έως 16 ετών, εγκυμοσύνη και τοκετός.

Φαρμακοασφάλεια: - το ακετισαλικυλικό οξύ δεν μπορεί να συνδυαστεί με άλλα ΜΣΑΦ, καθώς αυτό θα ενισχύσει τη θειοκηρογόνο δράση (σχηματισμός γαστρικών ελκών)

- Η βουταδιόνη δεν είναι συμβατή με το GCS.

- Η ενδομυϊκή χορήγηση analgin είναι επώδυνη.

- Το Ketorolac (ketanov) δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για μεγάλο χρονικό διάστημα (από το στόμα - όχι περισσότερο από 5 ημέρες, παρεντερικά - όχι περισσότερο από 2 ημέρες) και για ανακούφιση από τον πόνο στη μαιευτική.

- Η ινδομεθακίνη πρέπει να λαμβάνεται με γάλα κατά τη διάρκεια των γευμάτων. Εάν έχετε ιστορικό αλλεργιών, καλύτερα να μην το χρησιμοποιήσετε.

Μη ειδική διεγερτική θεραπεία και αντιφλεγμονώδη φάρμακα

Όνομα φαρμάκου	Φόρμα έκδοσης			Τρόπος εφαρμογής			Υψηλότερες δόσεις και συνθήκες αποθήκευσης
Βιογενή διεγερτικά
Υγρό εκχύλισμα αλόης (Extr. Aloes fluidum)	Διάλυμα σε αμπούλες του 1 ml			Υποδόρια 1 ml			Υπό κανονικές συνθήκες
Apilak (Apilacum)	Δισκία 0,001 γρ			Υπογλώσσιο 1 δισκίο 3 φορές την ημέρα για 10 ημέρες			Σε ξηρό, σκοτεινό μέρος σε θερμοκρασία που δεν υπερβαίνει τους 20 ° C
PhiBS (FIBS)	Διάλυμα σε αμπούλες			Υποδόρια 1 ml 1 φορά με τρένο για 30 ημέρες			Σε σκοτεινό μέρος
Plazmol (Plasmolum)	Διάλυμα σε αμπούλες του 1 ml			Υποδόρια 1 ml μία φορά την ημέρα ή κάθε δεύτερη μέρα, συνολικά 10 ενέσεις
Παρασκευάσματα ενζύμων
Λιδάζα (Λύδασα)	Αμπούλες, φιάλες των 5 ml που περιέχουν 64 UO ​​σε σκόνη			Διαλύεται σε 1 ml φυσιολογικού διαλύματος χλωριούχου νατρίου ή νοβοκαΐνης, 1 ml ενδομυϊκά			Σε σκοτεινό μέρος σε θερμοκρασία που δεν υπερβαίνει τους 15 ° C
κρύσταλλο (Tgurvipit crystallisa			Αμπούλες σκόνης 0,01 g			Διαλύεται σε 1 ml φυσιολογικού διαλύματος χλωριούχου νατρίου ή νοβοκαΐνης, βαθιά ενδομυϊκά, ενδοπλευρικά, εισπνοή. για εξωτερική χρήση			Σε ξηρό, σκοτεινό μέρος σε θερμοκρασία που δεν υπερβαίνει τους 10 ° C
Φάρμακα που επηρεάζουν τις διαδικασίες του ανοσοποιητικού
Prodigiosan (Prodihyosapit)			Διάλυμα 0,005% σε φύσιγγες του 1 ml (0,05 mg/ml)			0,5-0,6 ml ενδομυϊκά 1 φορά κάθε 4-6 ημέρες			Σε σκοτεινό μέρος σε θερμοκρασία 4-8 "C
Πυρογόνο (Pyrogenalum)			Φύσιγγες του 1 ml που περιέχουν 0,001, 0,025, 0,05 και 0,1 σκόνη			Ενδομυϊκά 1 φορά την ημέρα σε αρχική δόση 25-50 MTD			VRD-1 χιλιάδες MTD Σε σκοτεινό μέρος σε θερμοκρασία 2-10 ° C
Τιμαλίν (Θυμαλίνη)						Βαθιά ενδομυϊκή ένεση 0,005-0,02 g την ημέρα			Σε ξηρό, σκοτεινό μέρος σε θερμοκρασία που δεν υπερβαίνει τους 20 ° C
Αζαθειοπρίνη (Asathioprinum)			Δισκία 0,05 γρ			0,005 g/kg 2-3 φορές την ημέρα για 1-2 μήνες.			Σε σκοτεινό μέρος
Αντιαλλεργικά φάρμακα
Διφαινυδραμίνη (Dimedrolum)			Κόνις, δισκία των 0,005, 0,01, 0,02, 0,03 και 0,05 g, υπόθετα των 0,005 και 0,0 g, 1% διάλυμα σε αμπούλες του 1 ml (10 mg/ml)			Από του στόματος 0,03-0,05 g 1-3 φορές την ημέρα. από το ορθό 1-2 φορές την ημέρα μετά από έναν καθαριστικό κλύσμα. ενδομυϊκά 1-5 ml ενδοφλέβια στάγδην 1 ml σε 100 ml φυσιολογικού διαλύματος χλωριούχου νατρίου			Από του στόματος: VRD-0,1, VDC-0,25 g ενδομυϊκά: VRD 0,05 g (5 ml διαλύματος 1%), VDD 0,15 (15 ml) Λίστα Β Σε αεροστεγές δοχείο σε σκοτεινό μέρος
Suprastin (Suprastinum)			Δισκία 0,025 g διαλύματος 2% σε αμπούλες του 1 ml (20 mg/ml)			Από το στόμα, 1 δισκίο 3 φορές την ημέρα. ενδομυϊκά, ενδοφλέβια 1-2 ml
Διαζολίνη (Diasolinum)			Σκόνη, κουφέτα i), 05,0,1 g			Από το στόμα 0,05-0,2 g μετά τα γεύματα 1-3 φορές την ημέρα			VRD-0,3 g, VDD-0,6 g λίστα B Vσκοτεινό ξηρό μέρος
Λοραταδίνη (Loratadinum)		Δισκία 0,01 g σιρόπι 100 ml			Από το στόμα 1 ταμπλέτα ή 2 κουταλάκια του γλυκού σιρόπι 1 φορά την ημέρα			Υπό κανονικές συνθήκες
Φεξοφεναδίνη (Φεξοφενάδι		Δισκία των 0,03, 0,12 και 0,18 g			Από του στόματος 0,12-0,18 g 1 φορά την ημέρα			Υπό κανονικές συνθήκες
Νατριούχος κρομολίνη (Sgotoiupit Sodium)		Κάψουλες 0,02 γρ			Εισπνοή: 1 κάψουλα 3-8 φορές την ημέρα			Υπό κανονικές συνθήκες
Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Ινδομεθακίνη (Jndometaci-pit)		Κάψουλες των 0,025 και 0,05 g υπόθετα ED g 10% αλοιφή 40 γρ			Από το στόμα 0,025 g 2-3 φορές την ημέρα ενώ τρώτε με γάλα από το ορθό, 1 υπόθετο πριν τον ύπνο. στις πληγείσες περιοχές του δέρματος
Δικλοφενάκη (Diclofenac)		Δισκία 0,025 και 0,05 g κάψουλες 0,025 g 2,5% διάλυμα σε αμπούλες 3 ml (25 mg/ml); υπόθετα 0,05 και 0,1 g, 1% gel 30, 50 και 100 g, 2% αλοιφή 30 g			Από του στόματος 0,025-0,05 g 2-3 φορές την ημέρα κατά τη διάρκεια ή μετά τα γεύματα ενδομυϊκά, ενδοφλέβια 3 ml από το ορθό 0,1-0,05 g τοπικά στις προσβεβλημένες περιοχές του δέρματος			VDD-1,5 g Λίστα B
Κετορολάκη (κετορολάκη)		Δισκία 0,01 g, διάλυμα 3% σε αμπούλες και σύριγγα μιας χρήσης 1 ml (30 mg/ml)			Από το στόμα, 1 δισκίο 3 φορές την ημέρα. βαθιά μέσα αργά 0,01-0,06 γρ			Κατάλογος Β Σε ξηρό, σκοτεινό μέρος σε θερμοκρασία δωματίου

Οι μορφές απελευθέρωσης άλλων φαρμάκων περιγράφονται στις σχετικές ενότητες.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ ΜΗ ΣΤΕΡΟΕΙΔΩΝ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) είναι μια μεγάλη και χημικά ποικιλόμορφη ομάδα φαρμάκων που χρησιμοποιούνται ευρέως στην κλινική πράξη. Ιστορικά, αυτή είναι η παλαιότερη ομάδα αντιφλεγμονωδών (αντιφλογιστικών) φαρμάκων. Η μελέτη του ξεκίνησε το πρώτο μισό του περασμένου αιώνα. Το 1827 απομονώθηκε ο γλυκοζίτης σαλικίνη από τον φλοιό ιτιάς, η αντιπυρετική δράση του οποίου ήταν γνωστή εδώ και πολύ καιρό. Το 1838 ελήφθη από αυτό σαλικυλικό οξύ και το 1860 πραγματοποιήθηκε η πλήρης σύνθεση αυτού του οξέος και του άλατος νατρίου του. Το 1869, συντέθηκε ακετυλοσαλικυλικό οξύ. Επί του παρόντος, υπάρχει ένα μεγάλο οπλοστάσιο ΜΣΑΦ (περισσότεροι από 25 τύποι) και στην πρακτική ιατρική χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία περισσότερων από 1000 φαρμάκων που δημιουργήθηκαν στη βάση τους. Η μεγάλη «δημοτικότητα» των ΜΣΑΦ εξηγείται από το γεγονός ότι έχουν αντιφλεγμονώδη, αναλγητική και αντιπυρετική δράση και ανακουφίζουν ασθενείς με αντίστοιχα συμπτώματα (φλεγμονή, πόνος, πυρετός), που παρατηρούνται σε πολλές ασθένειες. Ένα χαρακτηριστικό των σύγχρονων ΜΣΑΦ είναι η ποικιλία των μορφών δοσολογίας, συμπεριλαμβανομένων εκείνων για τοπική χρήση με τη μορφή αλοιφών, πηκτωμάτων, σπρέι, καθώς και υπόθετων και παρασκευασμάτων για παρεντερική χορήγηση. Τα περισσότερα φάρμακα της ομάδας ΜΣΑΦ ανήκουν, σύμφωνα με τη σύγχρονη ορολογία, στα «όξινα» αντιφλεγμονώδη φάρμακα, που ονομάζονται έτσι επειδή είναι παράγωγα οργανικών οξέων και είναι τα ίδια αδύναμα οξέα με pH 4,0. Ορισμένοι συγγραφείς αποδίδουν μεγάλη σημασία στην ενδεικνυόμενη τιμή του pH, πιστεύοντας ότι αυτό συμβάλλει στη συσσώρευση αυτών των ενώσεων στο σημείο της φλεγμονής.

Τα τελευταία 30 χρόνια, ο αριθμός των ΜΣΑΦ έχει αυξηθεί σημαντικά και επί του παρόντος αυτή η ομάδα περιλαμβάνει μεγάλο αριθμό φαρμάκων που διαφέρουν ως προς τη χημική δομή, τα χαρακτηριστικά δράσης και την εφαρμογή.

^ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΜΣΑΦ (με χημική δομή και δραστηριότητα).

Εγώ ομάδα - ΜΣΑΦ με έντονη αντιφλεγμονώδη δράση .

Σαλικυλικά	α) ακετυλιωμένο: Ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ASA) - (ασπιρίνη); Μονοακετυλοσαλικυλική λυσίνη (ασπιζόλη, λασπάλ). β) μη ακετυλιωμένο: Σαλικυλικό νάτριο; - σαλικυλική χολίνη (σαχόλη); - σαλικυλαμίδιο; - dolobid (diflunisal); - απεργία - trilisate.
Πυραζολιδίνες	- αζαπροπαζόνη (Raimox); - κλοφεζόνη - φαινυλβουταζόνη (βουταδιόνη); Οξυφαινυλβουταζόνη.
^ Παράγωγα ινδολεοξικού οξέος	- ινδομεθακίνη (μεθινδόλη); - σουλινδάκ (κλινορίλη); Etodalak (lodin);
Παράγωγα φαινυλοξικού οξέος	- νατριούχος δικλοφενάκη (ορτοφαίνη, βολταρέν). Diclofenac potassium (Voltaren - Rapid); Fentiazac (δωρητής); - ασβέστιο lonasalac (ερεθίζει).
Oxycams	- πιροξικάμη (ροξικάμη); - τενοξικάμη (τενοκτίνη); Μελοξικάμη (movalis); - λορνοξικάμη (xefocam).
Alcanons	- ναβουμετόνη (ανάγλυφο).
^ Παράγωγα προπιονικού οξέος	- ιβουπροφαίνη (brufen, nurofen, solpaflex); Naproxen (naprosyn); - άλας νατρίου της ναπροξένης (apranax). - κετοπροφαίνη (knavon, profenid, oruvel); Flurbiprofen (flugalin); - fenoprofen (fenopron); Fenbufen (Lederlene); - τιαπροφενικό οξύ (σούργαμη).

Ομάδα II - ΜΣΑΦ με ασθενή αντιφλεγμονώδη δράση.

^ Παράγωγα ανθρανιλικού οξέος (φεναμάτες)	- μεφαιναμικό οξύ (pomstal); Μεκλοφεναμικό οξύ (Meclomet); Νιφλουμικό οξύ (donalgin, nifluril); Morniflumate (nifluril); Τολφαμινικό οξύ (κλοτάμ).
Πυραζολόνες	- μεταμιζόλη (αναλγίνη); - αμινοφαιναζόνη (αμιδοπυρίνη); Προπυφαιναζόνη.
^ Παράγωγα παρα-αμινοφαινόλης	- φαινακετίνη; Παρακεταμόλη.
Παράγωγα ετεροαρυλοξικού οξέος	- κετορολάκη; Τολμετίνη (τολεκτίνη).
Διαφορετικός	- proquazon (biarizon); - βενζυδαμίνη (tantum); Νιμεσουλίδη (μεσουλίδη); - Celebrex (σελεκοξίμπη).

^ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΜΣΑΦ

(κατά διάρκεια δράσης)

1. Βραχείας δράσης (T1/2 = 2-8 ώρες):

Ιβουπροφαίνη; - κετοπροφαίνη - ινδομεθακίνη; - φαινοπροφαίνη;

Voltaren; - θηλυκοί. - τολμετίνη

2. Μέση διάρκεια δράσης (T1/2 = 10-20 ώρες):

Ναπροξένη; - σουλιντάκ; - diflunisal.

3. Μακροπρόθεσμη δράση (T1/2 = 24 ώρες ή περισσότερο):

Oxycams; - φαινυλβουταζόνη.
^ Ταξινόμηση κατά βαθμό επιλεκτικότητας

COX-1 επιλεκτικόχαμηλές δόσεις ακετυλοσαλικυλικού οξέος

COX-2 μη επιλεκτικότα περισσότερα ΜΣΑΦ

COX-2 επιλεκτικό coxibs (rofecoxib, celecoxib, valdecoxib, etoricoxib, lumiracoxib), νιμεσουλίδη, μελοξικάμη, ετοδολάκη

COX-3 επιλεκτικόπαρακεταμόλη
^ ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗ ΤΩΝ ΜΣΑΦ

Από κλινική άποψη, όλα τα ΜΣΑΦ έχουν ορισμένα κοινά χαρακτηριστικά:

1. Μη ειδική αντιφλεγμονώδη δράση, δηλ. ανασταλτική δράση σε οποιαδήποτε φλεγμονώδη διαδικασία, ανεξάρτητα από τα αιτιολογικά και νοσολογικά χαρακτηριστικά της.

2. Συνδυασμός αντιφλεγμονωδών, αναλγητικών και αντιπυρετικών επιδράσεων.

3. Σχετικά καλά ανεκτό, που προφανώς οφείλεται στην ταχεία αποβολή από τον οργανισμό.

4. Ανασταλτική δράση στη συσσώρευση αιμοπεταλίων.

5. Σύνδεση με τη λευκωματίνη ορού και υπάρχει ανταγωνισμός μεταξύ διαφορετικών φαρμάκων για θέσεις δέσμευσης. Αυτό είναι σημαντικό επειδή, αφενός, τα μη δεσμευμένα φάρμακα αποβάλλονται γρήγορα από τον οργανισμό και δεν έχουν πρόσθετο αποτέλεσμα, και από την άλλη, τα φάρμακα που απελευθερώνονται από την αλβουμίνη μπορούν να δημιουργήσουν ασυνήθιστα υψηλή συγκέντρωση και να προκαλέσουν παρενέργειες.

Οι κύριοι βασικοί μηχανισμοί είναι καθολικοί για τα περισσότερα φάρμακα, αν και οι διαφορετικές χημικές δομές τους υποδηλώνουν κυρίαρχη επίδραση σε ορισμένες συγκεκριμένες διεργασίες. Επιπλέον, οι περισσότεροι από τους μηχανισμούς που αναφέρονται παρακάτω είναι πολλαπλών συστατικών, δηλ. σε καθένα από αυτά, το ίδιο είδος δράσης διαφορετικών ομάδων φαρμάκων μπορεί να πραγματοποιηθεί με διαφορετικούς τρόπους.

^ Η δράση των ΜΣΑΦ αποτελείται από τους ακόλουθους βασικούς συνδέσμους:

1. Πρόληψη βλάβης στις κυτταρικές δομές, μείωση της διαπερατότητας των τριχοειδών, η οποία περιορίζει σαφώς τις εξιδρωματικές εκδηλώσεις της φλεγμονώδους διαδικασίας (αναστολή της υπεροξείδωσης των λιπιδίων, σταθεροποίηση των λυσοσωμικών μεμβρανών, αποτροπή της απελευθέρωσης λυσοσωμικών υδρολασών στο κυτταρόπλασμα και στον εξωκυτταρικό χώρο, ικανό να καταστρέψει πρωτεογλυκάνες, κολλαγόνο, ιστό χόνδρου).

2. Μειωμένη ένταση βιολογικής οξείδωσης, φωσφορυλίωσης και γλυκόλυσης, η οποία οδηγεί σε αναστολή της παραγωγής μακροεργασιών που είναι απαραίτητα για τη βιοσύνθεση ουσιών, τη μεταφορά υγρών και μεταλλικών ιόντων μέσω της κυτταρικής μεμβράνης και για πολλές άλλες διεργασίες που παίζουν σημαντικό ρόλο στην η παθογένεση της φλεγμονής (μειωμένη παροχή ενέργειας στη φλεγμονώδη αντίδραση) . Επιπλέον, η επίδραση στην αναπνοή των ιστών και τη γλυκόλυση αλλάζει τον πλαστικό μεταβολισμό, επειδή τα ενδιάμεσα προϊόντα οξείδωσης και γλυκολυτικών μετασχηματισμών των υποστρωμάτων χρησιμεύουν ως δομικά υλικά για διάφορες συνθετικές αντιδράσεις (για παράδειγμα, η βιοσύνθεση κινινών, βλεννοπολυσακχαριτών, ανοσοσφαιρινών).

3. Αναστολή σύνθεσης ή αδρανοποίησης φλεγμονωδών μεσολαβητών (ισταμίνη, σεροτονίνη, βραδυκινίνη, λεμφοκίνες, προσταγλανδίνες, παράγοντες συμπληρώματος και άλλοι μη ειδικοί ενδογενείς επιβλαβείς παράγοντες).

4. Τροποποίηση του φλεγμονώδους υποστρώματος, δηλ. κάποια αλλαγή στη μοριακή διαμόρφωση των συστατικών του ιστού, εμποδίζοντάς τα να αντιδράσουν με επιβλαβείς παράγοντες.

5. Κυτοστατική δράση, που οδηγεί σε αναστολή της πολλαπλασιαστικής φάσης της φλεγμονής και μείωση της μεταφλεγμονώδους φάσης της σκληρωτικής διαδικασίας.

6. Αναστολή παραγωγής ρευματοειδούς παράγοντα σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα.

7. Διαταραχή στην αγωγή των ερεθισμάτων πόνου στο νωτιαίο μυελό (μεταμιζόλη).

8. Η ανασταλτική επίδραση στην αιμοπηξία (κυρίως στην αναστολή της συσσώρευσης αιμοπεταλίων) αποδεικνύεται ότι είναι ένας επιπλέον, δευτερεύων παράγοντας στην αντιφλεγμονώδη δράση: η μείωση της έντασης της πήξης στα τριχοειδή αγγεία των φλεγμονωδών περιοχών αποτρέπει τη διακοπή της μικροκυκλοφορίας.
^ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΔΡΑΣΗΣ ΤΩΝ ΜΣΑΦ

Αναμφίβολα, ο σημαντικότερος μηχανισμός δράσης των ΜΣΑΦ είναι η ικανότητα αναστολής της COX, ενός ενζύμου που καταλύει τη μετατροπή των ελεύθερων πολυακόρεστων λιπαρών οξέων (για παράδειγμα, αραχιδονικό οξύ) σε προσταγλανδίνες (PGs), καθώς και σε άλλα εικοσανοειδή - θρομβοξάνες (TrA2 ) και προστακυκλίνη (PG-I2) (Εικ. 1). Έχει αποδειχθεί ότι οι προσταγλανδίνες έχουν ποικίλες βιολογικές δράσεις:

α) είναι μεσολαβητές της φλεγμονώδους απόκρισης: συσσωρεύονται στο σημείο της φλεγμονής και προκαλούν τοπική αγγειοδιαστολή, οίδημα, εξίδρωση, μετανάστευση λευκοκυττάρων και άλλες επιδράσεις (κυρίως PG-E2 και PG-I2).

σι) ευαισθητοποιούν τους υποδοχείςσε μεσολαβητές πόνου (ισταμίνη, βραδυκινίνη) και μηχανικές επιδράσεις, μείωση του ορίου ευαισθησίας.

V) αυξάνουν την ευαισθησία των κέντρων θερμορύθμισης του υποθαλάμουστη δράση των ενδογενών πυρετογόνων (ιντερλευκίνη-1, κ.λπ.) που σχηματίζονται στο σώμα υπό την επίδραση μικροβίων, ιών, τοξινών (κυρίως PG-E2).

ΣΟΛ) παίζουν σημαντικό φυσιολογικό ρόλο στην προστασία της βλεννογόνου μεμβράνης του γαστρεντερικού σωλήνα(αυξημένη έκκριση βλέννας και αλκαλίου, διατήρηση της ακεραιότητας των ενδοθηλιακών κυττάρων μέσα στα μικροαγγεία του βλεννογόνου, συμβάλλοντας στη διατήρηση της ροής του αίματος στον βλεννογόνο, διατήρηση της ακεραιότητας των κοκκιοκυττάρων και επομένως διατήρηση της δομικής ακεραιότητας του βλεννογόνου).

ρε) επηρεάζουν τη λειτουργία των νεφρών:προκαλούν αγγειοδιαστολή, διατηρούν τη νεφρική ροή αίματος και το ρυθμό σπειραματικής διήθησης, αυξάνουν την απελευθέρωση ρενίνης, την απέκκριση νατρίου και νερού και συμμετέχουν στην ομοιόσταση του καλίου.

Τα τελευταία χρόνια, έχει διαπιστωθεί ότι υπάρχουν τουλάχιστον δύο ισοένζυμα κυκλοοξυγενάσης που αναστέλλονται από τα ΜΣΑΦ. Το πρώτο ισοένζυμο - COX-1 - ελέγχει την παραγωγή PGs, τα οποία ρυθμίζουν την ακεραιότητα της βλεννογόνου μεμβράνης του γαστρεντερικού σωλήνα, τη λειτουργία των αιμοπεταλίων και τη νεφρική ροή αίματος, και το δεύτερο ισοένζυμο - COX-2 - εμπλέκεται στη σύνθεση των PGs. κατά τη διάρκεια της φλεγμονής. Επιπλέον, η COX-2 απουσιάζει υπό φυσιολογικές συνθήκες, αλλά σχηματίζεται υπό την επίδραση ορισμένων ιστικών παραγόντων που ξεκινούν τη φλεγμονώδη απόκριση (κυτοκίνες και άλλοι). Από αυτή την άποψη, θεωρείται ότι η αντιφλεγμονώδης δράση των ΜΣΑΦ οφείλεται στην αναστολή της COX-2 και οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις τους οφείλονται στην αναστολή της COX-1. Η αναλογία της δραστικότητας των ΜΣΑΦ ως προς τον αποκλεισμό των COX-1/COX-2 μας επιτρέπει να κρίνουμε την πιθανή τοξικότητά τους. Όσο χαμηλότερη είναι αυτή η τιμή, τόσο πιο επιλεκτικό είναι το φάρμακο για την COX-2 και, επομένως, τόσο λιγότερο τοξικό. Για παράδειγμα, για τη μελοξικάμη είναι 0,33, η δικλοφενάκη - 2,2, η τενοξικάμη - 15, η πιροξικάμη - 33, η ινδομεθακίνη - 107.

Τα τελευταία δεδομένα υποδεικνύουν ότι τα ΜΣΑΦ όχι μόνο αναστέλλουν τον μεταβολισμό της κυκλοοξυγενάσης, αλλά επηρεάζουν επίσης ενεργά τη σύνθεση του PG, που σχετίζεται με την κινητοποίηση του Ca στους λείους μύες. Έτσι, η βουταδιόνη αναστέλλει τον μετασχηματισμό των κυκλικών ενδοϋπεροξειδίων σε προσταγλανδίνες Ε2 και F2 και οι φαιναμάτες μπορούν επίσης να εμποδίσουν την υποδοχή αυτών των ουσιών στους ιστούς.

Σημαντικό ρόλο στην αντιφλεγμονώδη δράση των ΜΣΑΦ παίζει η επίδρασή τους στον μεταβολισμό και τις βιοεπιδράσεις των κινινών. Σε θεραπευτικές δόσεις, η ινδομεθακίνη, η ορτοφαίνη, η ναπροξένη, η ιβουπροφαίνη και το ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ASA) μειώνουν το σχηματισμό βραδυκινίνης κατά 70-80%. Αυτό το αποτέλεσμα βασίζεται στην ικανότητα των ΜΣΑΦ να παρέχουν μη ειδική αναστολή της αλληλεπίδρασης της καλλικρεΐνης με το κινινογόνο υψηλού μοριακού βάρους. Τα ΜΣΑΦ προκαλούν χημική τροποποίηση των συστατικών της αντίδρασης κινινογένεσης, με αποτέλεσμα, λόγω στερικών εμποδίων, να διακόπτεται η συμπληρωματική αλληλεπίδραση των πρωτεϊνικών μορίων και να μην λαμβάνει χώρα αποτελεσματική υδρόλυση κινινογόνου υψηλού μοριακού βάρους από καλλικρεΐνη. Η μείωση του σχηματισμού βραδυκινίνης οδηγεί σε αναστολή της ενεργοποίησης της α-φωσφορυλάσης, η οποία οδηγεί σε μείωση της σύνθεσης του αραχιδονικού οξέος και, κατά συνέπεια, στην εκδήλωση των επιδράσεων των μεταβολικών προϊόντων του, που παρουσιάζονται στο Σχήμα. 1.

Εξίσου σημαντική είναι η ικανότητα των ΜΣΑΦ να μπλοκάρουν την αλληλεπίδραση της βραδυκινίνης με τους ιστικούς υποδοχείς, η οποία οδηγεί στην αποκατάσταση της μειωμένης μικροκυκλοφορίας, μείωση της υπερέκτασης των τριχοειδών, μείωση της απόδοσης του υγρού μέρους του πλάσματος, των πρωτεϊνών του, φλεγμονώδεις παράγοντες και σχηματισμένα στοιχεία, τα οποία επηρεάζουν έμμεσα την ανάπτυξη άλλων φάσεων της φλεγμονώδους διαδικασίας. Δεδομένου ότι το σύστημα καλλικρεΐνης-κινίνης παίζει τον πιο σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη οξειών φλεγμονωδών αντιδράσεων, η μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα των ΜΣΑΦ παρατηρείται στα πρώιμα στάδια της φλεγμονής παρουσία ενός έντονο εξιδρωματικού συστατικού.

Ιδιαίτερη σημασία στον μηχανισμό της αντιφλεγμονώδους δράσης των ΜΣΑΦ είναι η αναστολή της απελευθέρωσης ισταμίνης και σεροτονίνης, ο αποκλεισμός των αντιδράσεων των ιστών σε αυτές τις βιογενείς αμίνες, οι οποίες παίζουν σημαντικό ρόλο στη φλεγμονώδη διαδικασία. Η ενδομοριακή απόσταση μεταξύ των κέντρων αντίδρασης στο μόριο των αντιφλογιστικών (ενώσεις όπως η βουταδιόνη) πλησιάζει εκείνα στο μόριο των φλεγμονωδών μεσολαβητών (ισταμίνη, σεροτονίνη). Αυτό δίνει λόγο να υποθέσει κανείς τη δυνατότητα ανταγωνιστικής αλληλεπίδρασης των αναφερθέντων ΜΣΑΦ με υποδοχείς ή ενζυμικά συστήματα που εμπλέκονται στις διαδικασίες σύνθεσης, απελευθέρωσης και μετασχηματισμού αυτών των ουσιών.

Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, τα ΜΣΑΦ έχουν δράση σταθεροποίησης της μεμβράνης. Με τη σύνδεση με την G-πρωτεΐνη στην κυτταρική μεμβράνη, τα αντιφλογιστικά επηρεάζουν τη μετάδοση σημάτων της μεμβράνης μέσω αυτής, καταστέλλουν τη μεταφορά ανιόντων και επηρεάζουν τις βιολογικές διεργασίες που εξαρτώνται από τη γενική κινητικότητα των λιπιδίων της μεμβράνης. Αντιλαμβάνονται τη σταθεροποιητική τους δράση στη μεμβράνη αυξάνοντας το μικροϊξώδες των μεμβρανών. Διεισδύοντας μέσω της κυτταροπλασματικής μεμβράνης στο κύτταρο, τα ΜΣΑΦ επηρεάζουν επίσης τη λειτουργική κατάσταση των μεμβρανών των κυτταρικών δομών, ιδιαίτερα των λυσοσωμάτων, και αποτρέπουν την προφλεγμονώδη δράση των υδρολασών. Λήφθηκαν δεδομένα σχετικά με τα ποσοτικά και ποιοτικά χαρακτηριστικά της συγγένειας μεμονωμένων φαρμάκων για τα πρωτεϊνικά και λιπιδικά συστατικά των βιολογικών μεμβρανών, τα οποία μπορούν να εξηγήσουν την επίδρασή τους στη μεμβράνη.

Ένας από τους μηχανισμούς βλάβης των κυτταρικών μεμβρανών είναι η οξείδωση των ελεύθερων ριζών. Οι ελεύθερες ρίζες που δημιουργούνται κατά την υπεροξείδωση των λιπιδίων παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της φλεγμονής. Ως εκ τούτου, η αναστολή της υπεροξείδωσης στις μεμβράνες από τα ΜΣΑΦ μπορεί να θεωρηθεί ως εκδήλωση της αντιφλεγμονώδους δράσης τους. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι μία από τις κύριες πηγές παραγωγής ελεύθερων ριζών είναι οι μεταβολικές αντιδράσεις του αραχιδονικού οξέος. Μεμονωμένοι μεταβολίτες του καταρράκτη του προκαλούν τη συσσώρευση πολυμορφοπύρηνων ουδετερόφιλων και μακροφάγων στο σημείο της φλεγμονής, η ενεργοποίηση των οποίων συνοδεύεται επίσης από το σχηματισμό ελεύθερων ριζών. Τα ΜΣΑΦ, λειτουργώντας ως σαρωτές αυτών των ενώσεων, προσφέρουν τη δυνατότητα μιας νέας προσέγγισης στην πρόληψη και θεραπεία της βλάβης των ιστών που προκαλούνται από τις ελεύθερες ρίζες.

Τα τελευταία χρόνια, η έρευνα για την επίδραση των ΜΣΑΦ στους κυτταρικούς μηχανισμούς της φλεγμονώδους απόκρισης έχει λάβει σημαντική ανάπτυξη. Τα ΜΣΑΦ μειώνουν τη μετανάστευση των κυττάρων στη θέση της φλεγμονής και μειώνουν τη φλογογόνο δράση τους και η επίδραση στα πολυμορφοπύρηνα ουδετερόφιλα συσχετίζεται με την αναστολή της οδού λιποξυγενάσης της οξείδωσης του αραχιδονικού οξέος. Αυτή η εναλλακτική οδός για τη μετατροπή του αραχιδονικού οξέος οδηγεί στον σχηματισμό λευκοτριενίων (LT) (Εικ. 1), που πληρούν όλα τα κριτήρια για φλεγμονώδεις μεσολαβητές. Η βενοξαπροφαίνη έχει την ικανότητα να επηρεάζει το 5-LOG και να εμποδίζει τη σύνθεση του LT.

Η επίδραση των ΜΣΑΦ στα κυτταρικά στοιχεία του όψιμου σταδίου της φλεγμονής - μονοπύρηνα κύτταρα - έχει μελετηθεί λιγότερο. Ορισμένα ΜΣΑΦ μειώνουν τη μετανάστευση των μονοκυττάρων, τα οποία παράγουν ελεύθερες ρίζες και προκαλούν καταστροφή ιστών. Αν και ο σημαντικός ρόλος των κυτταρικών στοιχείων στην ανάπτυξη της φλεγμονώδους απόκρισης και η θεραπευτική δράση των αντιφλεγμονωδών φαρμάκων είναι αναμφισβήτητος, ο μηχανισμός δράσης των ΜΣΑΦ στη μετανάστευση και τη λειτουργία αυτών των κυττάρων περιμένει αποσαφήνιση.

Υπάρχει μια υπόθεση για την απελευθέρωση φυσικών αντιφλεγμονωδών ουσιών από τα ΜΣΑΦ από το σύμπλεγμα με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, η οποία προέρχεται από την ικανότητα αυτών των φαρμάκων να εκτοπίζουν τη λυσίνη από τη σύνδεσή της με τη λευκωματίνη.

Μηχανισμός δράσης

Το κύριο και γενικό στοιχείο του μηχανισμού δράσης των ΜΣΑΦ είναι η αναστολή της σύνθεσης των προσταγλανδινών (PG) από το αραχιδονικό οξύ με την αναστολή του ενζύμου κυκλοοξυγενάση (PG synthetase) (Εικ. 1).

Ρύζι. 1.

Τα PG έχουν ευέλικτη βιολογική δραστηριότητα:

• 1. είναι μεσολαβητές της φλεγμονώδους αντίδρασης: προκαλούν τοπική αγγειοδιαστολή, οίδημα, εξίδρωση, μετανάστευση λευκοκυττάρων και άλλες επιδράσεις (κυρίως PG-E 2 και PG-I 2).
• 2. ευαισθητοποιούν τους υποδοχείς σε μεσολαβητές πόνου (ισταμίνη, βραδυκινίνη) και μηχανικές επιδράσεις, μειώνοντας το κατώφλι της ευαισθησίας στον πόνο.
• 3. Αυξάνουν την ευαισθησία των κέντρων θερμορύθμισης του υποθαλάμου στη δράση ενδογενών πυρετογόνων (ιντερλευκίνη-1 και άλλα) που σχηματίζονται στον οργανισμό υπό την επίδραση μικροβίων, ιών, τοξινών (κυρίως PG-E 2).

Τα τελευταία χρόνια, έχει διαπιστωθεί ότι υπάρχουν τουλάχιστον δύο ισοένζυμα κυκλοοξυγενάσης που αναστέλλονται από τα ΜΣΑΦ. Το πρώτο ισοένζυμο - COX-1 (COX-1 - Αγγλικά) - ελέγχει την παραγωγή προσταγλανδινών, ρυθμίζοντας την ακεραιότητα της βλεννογόνου μεμβράνης του γαστρεντερικού σωλήνα, τη λειτουργία των αιμοπεταλίων και τη νεφρική ροή του αίματος, και το δεύτερο ισοένζυμο - COX-2 - είναι εμπλέκονται στη σύνθεση προσταγλανδινών κατά τη διάρκεια της φλεγμονής. Επιπλέον, η COX-2 απουσιάζει υπό κανονικές συνθήκες, αλλά σχηματίζεται υπό την επίδραση ορισμένων ιστικών παραγόντων που προκαλούν μια φλεγμονώδη αντίδραση (κυτοκίνες και άλλοι). Από αυτή την άποψη, θεωρείται ότι η αντιφλεγμονώδης δράση των ΜΣΑΦ οφείλεται στην αναστολή της COX-2 και οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις τους οφείλονται στην αναστολή της COX. Η αναλογία της δραστικότητας των ΜΣΑΦ ως προς τον αποκλεισμό των COX-1/COX-2 μας επιτρέπει να κρίνουμε την πιθανή τοξικότητά τους. Όσο χαμηλότερη είναι αυτή η τιμή, τόσο πιο επιλεκτικό είναι το φάρμακο για την COX-2 και, επομένως, τόσο λιγότερο τοξικό. Για παράδειγμα, για τη μελοξικάμη είναι 0,33, η δικλοφενάκη - 2,2, η τενοξικάμη - 15, η πιροξικάμη - 33, η ινδομεθακίνη - 107:

• 1. Έντονη επιλεκτικότητα για COX-1
• o Ασπιρίνη
• o Ινδομεθακίνη
• o Κετοπροφαίνη
• o πιροξικάμη
• o Sulindak
• 2. Μέτρια επιλεκτικότητα για COX-1
• o Δικλοφενάκη
• o Ιβουπροφαίνη
• o Ναπροξένη
• 3. Περίπου ισοδύναμη αναστολή των COX-1 και COX-2
• o Λορνοξικάμη
• 4. Μέτρια επιλεκτικότητα για COX-2
• o Etodolac
• o Μελοξικάμη
• o Nimesulide
• o Ναβουμέθων
• 5. Έντονη επιλεκτικότητα για COX-2
• o Celecoxib
• o Ροφεκοξίμπη

Άλλοι μηχανισμοί δράσης των ΜΣΑΦ

Η αντιφλεγμονώδης δράση μπορεί να σχετίζεται με την αναστολή της υπεροξείδωσης των λιπιδίων, τη σταθεροποίηση των λυσοσωμικών μεμβρανών (και οι δύο αυτοί μηχανισμοί αποτρέπουν τη βλάβη στις κυτταρικές δομές), τη μείωση του σχηματισμού ATP (η παροχή ενέργειας της φλεγμονώδους αντίδρασης μειώνεται), την αναστολή συσσώρευσης ουδετερόφιλων (η απελευθέρωση φλεγμονωδών μεσολαβητών από αυτά είναι μειωμένη), αναστολή της παραγωγής ρευματοειδούς παράγοντα σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα. Το αναλγητικό αποτέλεσμα συνδέεται σε κάποιο βαθμό με τη διαταραχή της αγωγής των ερεθισμάτων πόνου στο νωτιαίο μυελό (μεταμιζόλη).

Κύρια αποτελέσματα

Αντιφλεγμονώδες αποτέλεσμα

Τα ΜΣΑΦ καταστέλλουν κυρίως τη φάση της εξίδρωσης. Τα πιο ισχυρά φάρμακα - ινδομεθακίνη, δικλοφενάκη, φαινυλβουταζόνη - δρουν επίσης στη φάση πολλαπλασιασμού (μειώνοντας τη σύνθεση κολλαγόνου και τη σχετική σκλήρυνση των ιστών), αλλά πιο αδύναμα από την εξιδρωματική φάση. Τα ΜΣΑΦ δεν έχουν ουσιαστικά καμία επίδραση στη φάση της αλλοίωσης. Όσον αφορά την αντιφλεγμονώδη δράση, όλα τα ΜΣΑΦ είναι κατώτερα από τα γλυκοκορτικοειδή, τα οποία, αναστέλλοντας το ένζυμο φωσφολιπάση Α2, αναστέλλουν το μεταβολισμό των φωσφολιπιδίων και διαταράσσουν τον σχηματισμό προσταγλανδινών και λευκοτριενίων, που είναι επίσης οι πιο σημαντικοί μεσολαβητές της φλεγμονής.

Αναλγητικό αποτέλεσμα

Εκδηλώνεται σε μεγαλύτερο βαθμό σε πόνους ήπιας έως μέτριας έντασης, που εντοπίζονται στους μύες, τις αρθρώσεις, τους τένοντες, τους νευρικούς κορμούς, καθώς και σε πονοκεφάλους ή πονόδοντους. Για έντονο σπλαχνικό πόνο, τα περισσότερα ΜΣΑΦ είναι λιγότερο αποτελεσματικά και κατώτερα ως προς την αναλγητική δράση από τα φάρμακα της ομάδας της μορφίνης (ναρκωτικά αναλγητικά). Ταυτόχρονα, μια σειρά από ελεγχόμενες μελέτες έχουν δείξει αρκετά υψηλή αναλγητική δράση της δικλοφενάκης, της κετορολάκης, της κετοπροφαίνης, της μεταμιζόλης για τους κολικούς και τον μετεγχειρητικό πόνο. Η αποτελεσματικότητα των ΜΣΑΦ για τον νεφρικό κολικό που εμφανίζεται σε ασθενείς με ουρολιθίαση οφείλεται σε μεγάλο βαθμό στην αναστολή της παραγωγής PG-E 2 στους νεφρούς, στη μείωση της νεφρικής ροής αίματος και στο σχηματισμό ούρων. Αυτό οδηγεί σε μείωση της πίεσης στη νεφρική πύελο και τους ουρητήρες πάνω από το σημείο της απόφραξης και παρέχει μακροχρόνια αναλγητική δράση. Το πλεονέκτημα των ΜΣΑΦ έναντι των ναρκωτικών αναλγητικών είναι ότι δεν καταστέλλουν το αναπνευστικό κέντρο, δεν προκαλούν ευφορία και εξάρτηση από τα ναρκωτικά και σε περίπτωση κολικού είναι επίσης σημαντικό να μην έχουν σπασμογονική δράση.

Αντιπυρετικό αποτέλεσμα

Τα ΜΣΑΦ δρουν μόνο για τον πυρετό. Δεν επηρεάζουν τη φυσιολογική θερμοκρασία του σώματος, η οποία διαφέρει από τα «υποθερμικά» φάρμακα (χλωροπρομαζίνη και άλλα).

Αποτέλεσμα κατά της συσσώρευσης

Ως αποτέλεσμα της αναστολής της COX-1 στα αιμοπετάλια, η σύνθεση του ενδογενούς προ-συσσωματώματος θρομβοξάνης καταστέλλεται. Η ασπιρίνη έχει την ισχυρότερη και μεγαλύτερης διάρκειας αντισυσσωμάτωση, η οποία καταστέλλει αμετάκλητα την ικανότητα των αιμοπεταλίων να συσσωρεύονται για όλη τη διάρκεια της ζωής τους (7 ημέρες). Η δράση κατά της συσσώρευσης άλλων ΜΣΑΦ είναι ασθενέστερη και αναστρέψιμη. Οι εκλεκτικοί αναστολείς COX-2 δεν επηρεάζουν τη συσσώρευση αιμοπεταλίων.

Ανοσοκατασταλτικό αποτέλεσμα

Εκφράζεται μέτρια, εκδηλώνεται με μακροχρόνια χρήση και έχει «δευτερογενή» χαρακτήρα: μειώνοντας τη διαπερατότητα των τριχοειδών, τα ΜΣΑΦ εμποδίζουν την επαφή ανοσοεπαρκών κυττάρων με το αντιγόνο και την επαφή των αντισωμάτων με το υπόστρωμα.

Φαρμακοκινητική

Όλα τα ΜΣΑΦ απορροφώνται καλά από το γαστρεντερικό σωλήνα. Σχεδόν πλήρως δεσμεύεται με τη λευκωματίνη του πλάσματος, εκτοπίζοντας ορισμένα άλλα φάρμακα, και στα νεογνά - τη χολερυθρίνη, η οποία μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη εγκεφαλοπάθειας της χολερυθρίνης. Τα πιο επικίνδυνα από αυτή την άποψη είναι τα σαλικυλικά και η φαινυλβουταζόνη. Τα περισσότερα ΜΣΑΦ διεισδύουν καλά στο αρθρικό υγρό των αρθρώσεων. Τα ΜΣΑΦ μεταβολίζονται στο ήπαρ και απεκκρίνονται μέσω των νεφρών.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

Αρκετά συχνά, σε ασθενείς που λαμβάνουν ΜΣΑΦ συνταγογραφούνται και άλλα φάρμακα. Σε αυτή την περίπτωση, είναι απαραίτητο να ληφθεί υπόψη η πιθανότητα αλληλεπίδρασης μεταξύ τους. Έτσι, τα ΜΣΑΦ μπορούν να ενισχύσουν την επίδραση των έμμεσων αντιπηκτικών και των από του στόματος υπογλυκαιμικών παραγόντων. Ταυτόχρονα, εξασθενούν την επίδραση των αντιυπερτασικών φαρμάκων, αυξάνουν την τοξικότητα των αμινογλυκοσιδικών αντιβιοτικών, της διγοξίνης και ορισμένων άλλων φαρμάκων, κάτι που έχει σημαντική κλινική σημασία και συνεπάγεται μια σειρά από πρακτικές συστάσεις.

Εάν είναι δυνατόν, η ταυτόχρονη χορήγηση ΜΣΑΦ και διουρητικών θα πρέπει να αποφεύγεται, λόγω, αφενός, της εξασθένησης της διουρητικής δράσης και, αφετέρου, του κινδύνου ανάπτυξης νεφρικής ανεπάρκειας. Το πιο επικίνδυνο είναι ο συνδυασμός ινδομεθακίνης με τριαμτερένιο.

Πολλά φάρμακα που συνταγογραφούνται ταυτόχρονα με ΜΣΑΦ, με τη σειρά τους, μπορούν να επηρεάσουν τη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική τους:

Το διττανθρακικό νάτριο ενισχύει την απορρόφηση των ΜΣΑΦ στο γαστρεντερικό σωλήνα.

Η αντιφλεγμονώδης δράση των ΜΣΑΦ ενισχύεται από τα γλυκοκορτικοειδή και τα «αργής δράσης» (βασικά) αντιφλεγμονώδη φάρμακα (παρασκευάσματα χρυσού, αμινοκινολίνες).

Η αναλγητική δράση των ΜΣΑΦ ενισχύεται από ναρκωτικά αναλγητικά και ηρεμιστικά.