Посттрансфузионная реакция трансплантат против хозяина (ПТ-РТПХ) — очень редкое, но смертельно опасное осложнение, возникающее после трансфузии компонентов крови. Врачи, сталкивающиеся с трансфузиями компонентов крови, должны иметь в виду возможность развития посттрансфузионной реакции в варианте трансплантат против хозяина для своевременного диагностирования и начала специфической терапии этого осложнения.
Историческая справка
Реакцию трансплантат против хозяина (РТПХ) впервые наблюдал американский исследователь B. Murphy в 1916 г. Он установил, что в тканях куриных эмбрионов при инокуляции клеток от взрослых животных образуются необычные узелки и, тем самым, по сути, первым описал иммунное воспаление.
Позже, в 1957 г., R. Billingham и L. Brent, а также М. Simonsen независимо друг от друга в опытах на мышах наблюдали, что введение мышиным эмбрионам лимфоидных клеток половозрелых животных вызывает заболевание, характеризующееся специфической клинической картиной и высокой летальностью. Большинство животных умирали от синдрома, сходного с острой РТПХ, в то время как у меньшей части животных развивался синдром, который получил название «Рант-болезнь» или «карликовая болезнь» (runt disease).
В 1959 г. Р. Terasaki установил, что основными эффекторными клетками, ответственными за иммунное воспаление, в реакции РТПХ были донорские лимфоциты. В Японии в 1955 г. Т. Shimoda зарегистрировал 12 пациентов с «послеоперационной эритродермией». Эта новая болезнь характеризовалась эритемой на коже, температурой, тяжелым состоянием пациентов после операции на сердце и гемотрансфузии. Из 12 случаев 6 закончились летальным исходом. Возможно, все эти случаи являются первым клиническим описанием «посттрансфузионной реакции трансплантат против хозяина» (ПТ-РТПХ).
Поскольку культура лимфоцитов периферической крови у реципиентов после гемотрансфузий содержала две популяции лимфоцитов – донора и реципиента, синдром описывался как «возможная РТПХ». Первый случай ПТ-РТПХ, доказанный с помощью биопсии кожи и тканевого типирования, описал в 1968 г. R. Hong.
В 1984 г. Y. Aoki et al. впервые сообщили о развитии «послеоперационной эритродермии» у иммунокомпетентного пациента и обнаружили инфильтрацию донорскими лимфоцитами кожи и костного мозга пациента. Был сделан вывод, что «послеоперационная эритродермия» и РТПХ имеют одни и те же условия возникновения и механизмы. Это исследование повлияло на дальнейшее развитие трансфузиологии.
Т. Sakakibara et al. в 1986 г. доказали наличие лимфоцитов в периферической крови пациента, имеющих иной фенотип HLA (human leucocyte antigens — антигены тканевой совместимости), нежели лимфоциты пациента с ПТ-РТПХ. К. Ito et al. показали, что эритема у иммунокомпетентных пациентов в послеоперационном периоде является одним из симптомов ПТ-РТПХ на основании того, что фенотип лимфоцитов гомозиготного донора отличался от гетерозиготного фенотипа пациента.
В 1988 г. Н. Matsushita et al. сообщили о наличии в коже, селезенке и костном мозге у двух пациенток с ПТ-РТПХ лимфоцитов с половым Y-хроматином доноров-мужчин. В 1989 г. в Японии был проведен анализ историй болезни 63 257 пациентов после операций на сердце (с 1980 по 1985 г.). Обнаружено 96 случаев ПТ-РТПХ (у 1 из 658 пациентов). Из 14 случаев гемотрансфузий у новорожденных 13 из них получали кровь своих отцов. Это наблюдение легло в основу предупреждения риска ПТ-РТПХ при переливании крови от близких родственников.
Эпидемиология
Частота встречаемости ПТ-РТПХ составляет от 0,1 до 1% при трансфузиях в группах риска. Математическая модель рисков, предложенная на сочетании серологических и молекулярно-генетических анализов, показала, что вероятность возникновения ПТ-РТПХ следующая: для белых в США — 1 на 17 700 до 39 000, немцев — 1 на 6 900-48 500, японцев — 1 на 1 600-7 900. При переливаниях компонентов крови (КК) от родителей риск ПТ-РТПХ увеличивается в 21 раз для белых в США, в 18 раз — немцев и в 11 раз — японцев. Среди всех осложнений после гемотрансфузий ПТ-РТПХ занимает последнее место — 0,14%.
Патогенез
Основным механизмом ПТ-РТПХ считается воздействие жизнеспособных донорских лимфоцитов, содержащихся в КК, на ткани реципиента и неспособность иммунной системы хозяина распознать и устранить лимфоциты из-за дефекта клеточного иммунитета или из-за общего HLA-гаплотипа между донором и реципиентом. Как правило, жизнеспособные донорские лимфоциты распознаются и уничтожаются иммунной системой реципиента.
В случае общего гаплотипа донорские лимфоциты несут те же HLA антигены, что и у реципиента, поэтому не распознаются как чужеродные. Одновременно клетки крови и ткани реципиента отличаются по HLA-антигенам, поэтому вызывают иммунный ответ со стороны лимфоцитов донора. В случае иммунодефицитных состояний выраженность иммунного ответа со стороны лимфоцитов донора больше, чем у реципиента, поэтому происходит их неконтролируемая пролиферация.
Дальнейший патогенез по основным этапам соответствует РТПХ после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), который достаточно хорошо изучен. Лимфоциты донора взаимодействуют с антиген-презентирующими клетками реципиента, пролиферируют и дифференцируются в следующие субпопуляции Т-клеток: Tconl, имеющие прямую цитотоксичность за счет секреции гранзимов и перфоринов, Т-хелперы 1,2 и 17-го типов, вызывающие апоптоз преимущественно через сигнальную систему Fas-лиганда.
Активированные Т-клетки также секретируют большое количество цитокинов, основными из которых являются фактор некроза опухоли, интерферон-гамма, интерлейкины 2, 6, 8, 17, которые поддерживают персистенцию РТПХ, а также могут привлекать в очаги воспаления миелоидные клетки реципиента. Типичное поражение кожи, печени, желудочно-кишечного тракта и кроветворной системы обусловлено присутствием в этих органах большого количества антиген-презентирующих клеток.
Кроме того, путем клонирования лимфоцитов периферической крови пациентов с ПТ-РТПХ были получены донорские клоны В-клеток. В-клетки продуцировали цитотоксические IgG, направленные против клеток пациента HLA-класса II. В результате происходит разрушение тканей-мишеней, что находит отражение в клинической картине ПТ-РТПХ.
Этот синдром, при котором донорские лимфоциты атакуют ткани хозяина и вызывают острое иммунное воспаление, является главной проблемой реципиентов аллогенного костного мозга. Он называется «реакцией трансплантат против хозяина». ПТ-РТПХ чаще возникает после гемотрансфузии у иммунокопрометированных пациентов. При определенных обстоятельствах у пациента может возникнуть приобретенный клеточный иммунный дефект либо в результате болезни, либо получаемой терапии (химиотерапия, лучевая терапии, терапия глюкокортикостероидами (ГКС) и др.).
ПТ-РТПХ может возникнуть и у иммунокомпетентных пациентов, когда HLA-гетерозиготный реципиент получает кровь от донора, гомозиготного по одному из гаплотипов пациента. Реципиент в этом случае толерантен к донорским клеткам, донорские лимфоциты приживаются, пролиферируют и реагируют на имеющийся у реципиента антиген.
Группы населения с меньшим количеством HLA-разнообразия, таких как японская популяция, имеют более высокий уровень ПТ-РТПХ за счет более высокой вероятности встречи неродственного донора с гомозиготным гаплотипом и гетерозиготного пациента. Частота ПТ-РТПХ в японской популяции в 10-20 раз выше, чем в Северной Америке.
Клиническая картина
Клиническая картина ПТ-РТПХ и РТПХ после алло-ТГСК имеют много общего. Поражение носит мультисистемный характер. Органы-мишени: кожа, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), печень и костный мозг. Первыми признаками болезни, как правило, являются фебрильная температура более 38°C (у 67,5% пациентов) и сыпь на кожных покровах (у 80,2% больных).
Средний интервал между трансфузией и началом фебрильной лихорадки составляет 4-10 сут. У детей интервал от трансфузии до появления температуры — в среднем 28 сут.
Клиника повреждения кожи может варьировать от сыпи макулопапулезного, эритематозного характера до буллезной сыпи геморрагического характера. Элементы сыпи могут сливаться и поражать обширные участки кожи. Чаще сыпь появляется на туловище, затем распространяется на конечности, ладонные и подошвенные поверхности.
Проявления ПТ-РТПХ со стороны ЖКТ: боли в животе, диарея разной степени выраженности (у 43,1% пациентов), анорексия, тошнота, рвота, дискомфорт в эпигастральной области. Вовлечение печени является непостоянным симптомом. Гепатомегалия при ПТ-РТПХ встречается в 13,5% случаев, синдром цитолиза (повышение уровня трансаминаз) и/или внутрипеченочный холестаз (повышение уровня щелочной фосфатазы, прямого билирубина) у 66,4% больных.
Несмотря на яркость проявления ПТ-РТПХ со стороны кожи, ЖКТ и печени, основным органом-мишенью для лимфоцитов донора становится костный мозг реципиента. Именно осложнения, связанные с панцитопенией, являются наиболее частой причиной смерти пациентов. Костномозговая недостаточность проявляется в первую очередь лейкопенией, нейтропенией и, как правило, является поздним (медиана 16 сут) симптомом ПТ-РТПХ. У детей интервал от трансфузии до лейкопении больше, чем у взрослых (медиана 43 сут).
Диагностика
Диагноз ПТ-РТПХ основан на сочетании характерных клинических данных, результатах биопсии тканей в соответствии с критериями РТПХ, определении лейкоцитарного химеризма и донорских лимфоцитов в тканях реципиента. Диагностику ПТ-РТПХ следует проводить всем пациентам, у которых в течение 1-2 мес. после переливания КК появляются: высокая температура, высыпания на коже, симптомы со стороны ЖКТ и гепатобилиарной системы, панцитопения.
Гистологические исследования кожи, печени, слизистой толстой кишки проводят при вовлеченности этих органов. Дифференциальный патолого-анатомический диагноз необходимо проводить с токсикодермией и аллергической реакцией на лекарственные препараты.
Характеристика изменения в коже при РТПХ: вакуолизация базальных клеток эпидермиса (I степень); мононуклеарная клеточная инфильтрация и дегенерация базальной мембраны эпидермиса (II степень); формирование булл (III степень); язвенные изменения кожи (IV степень). I и II степени РТПХ кожи являются наиболее распространенными при ПТ-РТПХ. При гистологическом исследовании РТПХ кожи отличительными являются наличие фигур апоптоза, снижение содержания в очаге воспаления Т-регуляторных клеток (при окраске на FOXP3) и клеток Лангерганса (окраска на CD 1а), что отличает этот дерматоз от токсикодермии и реакции на препараты.
При гистологическом исследовании печени отмечают дегенеративные изменения желчных протоков, перипортальную мононуклеарную инфильтрацию.
Гистологические изменения в слизистой толстой кишки включают лимфоцитарную инфильтрацию с апоптозом эпителиальных клеток или тотальную потерю отдельных крипт при тяжелых формах.
Гистологическое исследование костного мозга . Аплазия костного мозга встречается у 22,7% пациентов. Гипоцеллюлярный костный мозг с лимфоцитарной или гистиоцитарной инфильтрацией — у 17,2% больных ПТ-РТПХ. Часто встречается выраженный гемофагоцитоз.
HLA-типирование с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) имеет принципиальное значение в диагностике ПТ-РТПХ. Обнаружение донорских клеток или донорской ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота), находящихся в периферической крови, костном мозге или в клеточных инфильтратах (в тканях-мишенях) пациента, в сочетании с клинической картиной подтверждает диагноз ПТ-РТПХ. Идентификация донорской ДНК у пациента подтверждает приживление чужеродных клеток.
В ряде случаев, когда у пациента с ПТ-РТПХ развиваются нейтропения и аплазия костного мозга, получить «чистую» ДНК (только ДНК больного) из периферической крови и костного мозга не представляется возможным. В этих случаях в качестве источника ДНК хозяина используют альтернативные ткани, такие как фибробласты кожи, волосы, ногти или клетки, полученные при буккальном соскобе. Если все же выделить ДНК у реципиента невозможно, то в качестве альтернативного источника ДНК могут быть привлечены родственники пациента (родители и сиблинги).
Оценка аллельной дискриминации высокополиморфных маркеров. Определение донорского химеризма выполняется с использованием высокополиморфных маркеров — микросателлитных тандемных повторов (short tandem repeats, STR). После проведения реакции амплификации проводится капиллярный электрофорез с последующим анализом аллельной дискриминации методом фрагментного анализа.
Исследование кариотипа клеток пациента и донора. Выявление Y-хромосом методом ПЦР в образцах тканей пациентов с подозрением на ПТ-РТПХ. Перелитые с клеточными КК лимфоциты могут, оставаясь жизнеспособными, сохраняться в организме хозяина и не вызывать клинику ПТ-РТПХ. Это явление называется микрохимеризмом. Присутствие лимфоцитов донора в организме реципиента без клинической картины не является подтверждением диагноза ПТ-РТПХ.
Смешанный химеризм, то есть присутствие в организме хозяина гемопоэтических клеток донора, регистрируется у пациентов после аллогенной трансплантации ГСК, что является ожидаемым результатом терапии. Микрохимеризм был выявлен у реципиентов после трансплантации солидных органов, но у этих пациентов не обнаружено никаких признаков РТПХ. Присутствие донорских лимфоцитов до 7 сут без признаков РТПХ было исследовано у пациентов, которые перенесли трансфузию препаратов крови после хирургических операций.
Дифференциальная диагностика
ПТ-РТПХ является заболеванием, требующим высокой настороженности. Поскольку ПТ-РТПХ — крайне редкое осложнение, лечащие врачи в первую очередь связывают клиническую симптоматику с реакцией на лекарственные препараты, вирусными экзантемами, аутоиммунными состояниями.
Часто устанавливается в качестве основного сопутствующий диагноз, который является следствием ПТ-РТПХ это инфекционные осложнения на фоне агранулоцитоза: тяжелый сепсис, септический шок с полиорганной недостаточностью. Кроме того, в рутинной клинической практике диагноз ПТ-РТПХ выставляется с задержкой или вовсе верный диагноз не устанавливается.
Поэтому ПТ-РТПХ следует подозревать у всех пациентов с сыпью на коже, лихорадкой, нарушением функции печени, панцитопенией и диареей после недавнего (60 дней) переливания крови в анамнезе. Особенно затруднительно подозревать ПТ-РТПХ у новорожденных детей. Кожные высыпания у пациентов этой категории очень распространены (эритема возникает у 9-12% пациентов) из-за физиологической эритемы новорожденных, использования кувезов для поддержания температуры тела и фототерапии. Покраснение кожных покровов, кожная сыпь могут быть недооценены. А длительный период от трансфузии до первых проявлений ПТ-РТПХ (средний интервал 4 нед.) заставляет расценивать симптомы ПТ-РТПХ как признаки недоношенности или основного заболевания.
Лечение
В качестве терапии ПТ-РТПХ традиционно используют те же препараты, что и для лечения РТПХ после алло-ТГСК: ГСК, ингибиторы кальциневрина (циклоспорин А, такролимус), антитимоцитарный глобулин, внутривенный иммуноглобулин G. В литературе описан единичный случай успешной алло-ТГСК.
Несмотря на попытки использовать новые препараты, такие как антагонисты фактора некроза опухоли-альфа и антитела к рецептору интерелейкина-2, это значимо не улучшило прогноз пациентов с ПТ-РТПХ. Выживаемость как в 1990-х, так и в 2000-х годах не превышала 10%.
Радикальным методом лечения может быть алло-ТГСК. Однако, учитывая быстрое прогрессирование заболевания и неудовлетворительный физический статус пациентов, зачастую оказывается недостаточно времени для HLA-типирования и поиска потенциальных доноров ГКС. Также есть единичные сообщения, что при наличии ранее заготовленного аутологичного костного мозга может быть применена терапия: ГКС, циклоспорин А, далее кондиционирование с использованием высоких доз циклофосфамида, антитимоцитарного глобулина с последующей ауто-ТГСК.
Летальность и причина смерти
Неконтролируемые инфекции — сепсис, кровотечения и множественная органная дисфункция являются наиболее частой причиной смерти. Время наступления летального исхода около 3 нед. после появления первых симптомов ПТ-РТПХ или 51 день от трансфузии КК. Летальность больных при развитии ПТ-РТПХ составляет от 90 до 100%.
Компоненты крови, связанные с ПТ-РТПХ
К настоящему времени не доказано, что КК, которые подверглись замораживанию, могут стать причиной ПТ-РТПХ, хотя они и содержат жизнеспособные лимфоциты после размораживания. Использование свежей крови является дополнительным фактором риска развития ПТ-РТПХ. Переливание свежей крови (со сроком хранения менее 3 сут) вызывало ПТ-РТПХ чаще, чем кровь, которая хранилась в течение длительного времени (более 7 сут).
Возможно, это связано с тем, что жизнеспособные лимфоциты подвергаются апоптозу и теряют пролиферативную способность. Количество лимфоцитов не снижается, но активность поверхностных антигенов популяции лимфоцитов CD3, CD4, CD28, CD2, CD45 быстро уменьшается в течение первых 24 ч и продолжает снижаться до 20% от исходного уровня к 9-м сут в условиях хранения при 4°С. Через 3 нед. хранения жизнеспособные Т-клетки в консервированной крови не обнаруживали. 62% пациента с ПТ-РТПХ получали кровь со сроком хранения менее 72 ч.
Существует риск ПТ-РТПХ при трансфузии клеточных продуктов, таких как тромбоциты со сроком хранения до 5 сут и гранулоциты, которые переливали в течение 24 ч после заготовки. Трансфузия гранулоцитов имеет повышенный риск развития ПТ-РТПХ из-за содержания большого количества (5-10 х 10х9) жизнеспособных лимфоцитов. Как правило, трансфузию гранулоцитов осуществляют пациентам с нейтропенией и иммуносупрессией.
Трансфузия свежей плазмы с относительно небольшим количеством лимфоцитов (1,5 х 10х5) также может быть причиной ПТ-РТПХ. Трансфузия свежезамороженной плазмы, криопреципитата, фракционированных продуктов, таких как альбумин, концентратов факторов свертывания, внутривенного иммуноглобулина не несет рисков развития ПТ-РТПХ.
Нет никаких документально подтвержденных случаев ПТ-РТПХ после переливания криоконсервированных эритроцитов несмотря на большое количество лимфоцитов (1 х 10х7/л).
Любые КК от родственных доноров несут более высокий риск развития ПТ-РТПХ в связи с общим гаплотипом между донором и реципиентом. Расчеты показали, что доноры второй степени родства представляют больший риск развития ПТ-РТПХ, чем доноры первой степени родства (сиблинги, родители, дети). Этот риск усиливается в группах населения с менее HLA-разнообразными гаплотипами, такими как японская популяция. Этим объясняется полный запрет на переливание крови от родственников в Японии.
Профилактика
Поскольку эффективной терапии не существует, профилактика ПТ-РТПХ имеет первостепенное значение. Необходимо выявлять пациентов группы риска, которым требуется переливать только облученные КК. Радиация подавляет пролиферацию лимфоцитов донора и является единственным эффективным методом профилактики ПТ-РТПХ.
Облучение проводят с помощью специальных аппаратов, содержащих гамма-излучающий источник с длительным периодом полураспада или рентгеновского облучения с использованием линейного ускорителя. Доза облучения выбрана таким образом, чтобы не влиять на функцию эритроцитов, тромбоцитов и гранулоцитов, но в то же время она должна подавлять реактивность лимфоцитов. Лимфоциты более радиочувствительны, чем другие клетки компонентов крови.
Исследования показали, что облучение КК в дозе 25-50 Гр безопасно для реципиентов и полностью ингибирует пролиферацию Т-клеток и предотвращает ПТ-РТПХ. Однако радиация все же может влиять на мембрану эритроцитов, что проявляется выходом калия и гемоглобина из клетки, концентрации которых значительно возрастают (К+ с 55 до 100 ммоль/л) к 35-му дню хранения облученного продукта.
По этой причине КК для педиатрических трансфузий или для обменного переливания крови должны быть облучены только перед применением. Эти эффекты облучения на клеточные продукты крови лежат в основе рекомендаций — эритроциты облучать до 14 дней после получения и хранить в течение последующих 14 дней после облучения. Если эритроциты облучены в первые 24 ч после получения, срок хранения эритроцитов — 28 сут (необлученная кровь хранится 42 дня). Облучение в дозе 25-35 Гр с 1 -й по 5-й день не оказывает влияния на качество тромбоцитов при хранении в течение 7 дней. Гранулоциты могут умеренно снижать свою хемотаксисную функцию при низких дозах 5 Гр, этот эффект становится клинически значимым только при дозах, превышающих 10 Гр. Фагоцитоз и бактерицидная функция гранулоцитов снижаются при дозах облучения больше 40 Гр.
Рекомендации по дозе облучения продуктов крови, показаниям для разных групп пациентов несколько различаются в Великобритании, США и Японии. Требуемая доза для облучения КК в США (American Association of Blood Banks (AABB) и Великобритании (British Council for Standards in Haematology (BCSH) 2010) — 25 Гр, в Японии – от 15 до 50 Гр. Однако показания для ее облучения в Японии намного шире, чем в США и в Европе.
В Японии рекомендовано облучение КК при проведении трансфузий: пациентам после сердечно-сосудистых операций — с 1992 г., онкологических операций — с 1995 г., реципиентам старше 65 лет, пациентам с массивной потерей крови или тяжелой травмой. Эффективность профилактического облучения можно увидеть на примере данных из Японии. С 1981 по 1986 г. операции на сердце перенесли более 60 000 больных, среди них у 96 пациентов регистрировали ПТ-РТПХ (0,15%). Число случаев росло до 1990 г. После ужесточения профилактических мероприятий отмечали снижение ПТ-РТПХ.
Применение лейкоцитарных фильтров не может рассматриваться в качестве альтернативы облучению КК, несмотря на то, что фильтр задерживает до 99,9% лейкоцитов. Впервые ПТ-РТПХ после лейкофильтрации у пациента с болезнью Ходжкина зарегистрировали в 1992 г. В качестве альтернативы облучению для подавления пролиферации донорских лимфоцитов в настоящее время разрабатываются протоколы с применением фотохимических методов. Ультрафиолетовое облучение плазмы крови, тромбоцитов, обработанных псораленом, ведет к инактивации патогенов (вирусов и бактерий) и ингибированию пролиферации Т-клеток.
Заключение
Переливание КК является неизбежным терапевтическим мероприятием в жизни многих людей. Для того, чтобы гарантировать безопасность трансфузий, необходимо в первую очередь знать клиническую картину, диагностику, патогенез, терапию и способы профилактики осложнений, которыми может сопровождаться этот метод терапии.
До 90-х годов XX в. из 14 083 опрошенных в Японии врачей 47,4% не понимали, что ПТ-РТПХ может произойти у иммунокомпетентных реципиентов. С целью профилактики ПТ-РТПХ сотни тысяч экземпляров брошюр с описанием синдрома ПТ-РТПХ были распространены среди врачей.
Несмотря на целый ряд патофизиологических и терапевтических подходов к терапии, ПТ-РТПХ сопровождается высокой летальностью. Поэтому распространение информации среди врачей об этиопатогенезе, клинической картине ПТ-РТПХ и применение профилактических мероприятий являются единственным методом снижения частоты этого посттрансфузионного осложнения.
О. В. Голощапов, И. С. Моисеев, Д. Э. Певцов
Реакция «Трансплантат против хозяина»
У некоторых пациентов после трансплантации развивается потенциально смертельно-опасная реакция отторжения «трансплантат против хозяина», когда новая иммунная система пациента, воссозданная донорскими клетками, атакует клетки организма реципиента.
Реакция «трансплантат против хозяина» характеризуется поражением иммунной системы реципиента и развитием в связи с этим иммунодефицита. Это реакция, обусловленная цитотоксической активностью иммуннокомпетентных лимфоцитов аллотрансплантата, которые распознают клеточные структуры реципиента как чужеродные.
Эта реакция проявляется:
- 1) при наличии у реципиента по крайней мере одного антигена, который отсутствует у донора;
- 2) при снижении иммунокомпетентности организма реципиента;
- 3) при пересадке иммунокомпетентных клеток:
- а) плоду или новорожденному животному (болезнь рант);
- б) животным, у которых предварительно была выработана толерантность к антигенам донора;
- в) людям или животным с явным нарушением иммунной системы, например, после рентгеновского облучения(вторичная гомологичная болезнь).
- * У взрослых описанное состояние называют гомологичной или трансплантационной болезнью.
- * У детей развивается рант-болезнь -- болезнь малого роста (от англ. runt, наименьшая особь). Последнее связано с нарушением физического развития ребёнка, полиорганной недостаточностью, склонностью к развитию инфекционных болезней и новообразований.
Болезнь "трансплантат против хозяина", или реакция тканевой несовместимости, развивается в тех случаях, когда аллогенные зрелые Т-лимфоциты пересаживаются реципиенту с дефицитом иммунной системы, не способной бороться с инородными тканями и вызвать реакцию их отторжения (реакцию "хозяин против трансплантата"). В таких случаях пересаженные клетки распознают "хозяина" (реципиента) как инородную ткань и начинается реакция "трансплантат против хозяина". Такая реакция наблюдается у 10-80% реципиентов с аллогенной трансплантацией костного мозга (в зависимости от степени тканевой несовместимости, количества Т-лимфоцитов в пересаженных тканях, возраста реципиента и профилактических мероприятий). Реакция "трансплантат против хозяина" хотя и редко, но все же встречается при пересадке органов, особенно печени и тонкой кишки, вследствие большого числа лимфоцитов в этих органах. Как правило, органами-мишенями при развитии реакции "трансплантат против хозяина" являются иммунная система, кожа, печень и тонкая кишка реципиента. Важность своевременного выявления реакции "трансплантат против хозяина" у пациентов с болями в животе состоит в том, что в таких случаях не требуется оперативное вмешательство до тех пор, пока не развиваются тяжелые осложнения, например перфорация кишки.
В клинической практике для компенсации врожденной иммунологической недостаточности или приобретенной недостаточности иногда вынуждены прибегать к пересадке клеток кроветворной и лимфоидной ткани. Поскольку в клеточном трансплантате содержатся иммунокомпетентные клетки, то, как правило, развивается реакция этих клеток на антигены реципиента. Реакция получила название реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) .
РТПХ- угрожающее жизни состояние, которое может приводить к тяжелому поражению внутренних органов . Распознавание лимфоцитами донора антигенов реципиента запускает иммунный ответ, в процессе которого клетки реципиента подвергаются атаке цитотоксическими Т-лимфоцитами донора. Характерное проявление РТПХ - тяжлая панцитопения .
Клиническая картина. Характерна пятнисто-папулезная сыпь на мочках ушей, шее, ладонях, верхней части груди и спины. На слизистой рта образуются язвы , придающие ей вид булыжной мостовой, иногда появляется белый налет , напоминающий кружево. Характерна лихорадка . На ранних стадиях отмечается гипербилирубинемия . Панцитопения сохраняется на всем протяжении заболевания. В тяжелых случаях возникает профузный кровавый понос . Больные умирают от печеночной недостаточности , дегидратации , метаболических нарушений , синдрома нарушенного всасывания , кровопотери и панцитопении.
РТПХ развивается в следующих случаях:
При переливании необлученных компонентов крови при иммунодефиците , например при злокачественных новообразованиях (особенно лимфогранулематозе), первичных иммунодефицитах и больным после трансплантации органов. ВИЧ-инфекция не повышает риск РТПХ.
При переливании необлученных компонентов крови, совместимой по антигенам HLA, больным с нормальным иммунитетом РТПХ возникает редко. Однако описаны случаи РТПХ после переливания родителям совместимой по антигенам HLA крови их детей. По-видимому, в этих случаях РТПХ обусловлена тем, что родители гетерозиготны по одному из генов HLA, а их дети - гомозиготны.
При трансплантации внутренних органов. Чаще всего РТПХ прививается при трансплантации печени , поскольку в ней содержится много лимфоцитов. РТПХ обычно возникает при низкой степени сходства антигенов HLA донора. При трансплантации почки и трансплантации сердца РТПХ развивается редко.
Ослабление иммуносупрессии, необходимое для отторжения донорских лимфоцитов, может привести к отторжению трансплантированного органа.
РТПХ, возникающую в течение первых 100 сут после трансплантации аллогенного костного мозга, лечат высокими дозами кортикостероидов. При их неэффективности назначают антитимоцитарный иммуноглобулин или муромонаб-CD3 .
Хроническую РТПХ, которая развивается не ранее чем через 100 сут после трансплантации, лечат комбинацией кортикостероидов , азатиоприна и циклоспорина . Со временем, по мере развития у реципиента иммунологической толерантности к антигенам донора, РТПХ может самопроизвольно прекратиться. В некоторых случаях РТПХ может оказаться даже полезной. Так, у больных лейкозом , у которых после трансплантации аллогенного костного мозга развивается РТПХ, реже отмечаются рецидивы.
Для экспериментального воспроизведения РТПХ необходимо соблюдение следующих условий:
Мышам (А*В)F1 вводят лимфоциты одного из родителей (А или В) в подушечку одной из лап. Реципиент иммунологически толерантен к введенным клеткам, так как антигены родителей полностью представлены в гибриде. Через 7 дней определяют массу или количество клеток в подколенном (регионарном к месту введения клеток) лимфатическом узле. Отношение числа клеток в "опытном" лимфатическом узле к числу клеток в "контрольном" узле дает индекс РТПХ. При отношении опыт:контроль, дающем индекс более 1,3, реакция считается положительной.
Введенные чужеродные лимфоциты распознают неродственные антигены реципиента и формируют антигенспецифическую реакцию. В процесс распознавания включаются две субпопуляции лимфоцитов: предшественники CD8 T-клето к и предшественники CD4 T-клеток . Результатом реакции является накопление зрелых CD8 Т-клеток.
Число клеток в селезенке или лимфатическом узле увеличивается не только за счет пролиферации введенных лимфоцитов, но и в результате привлечения в зону реакции собственных клеток реципиента.
Резюме. Трансплантат против хозяина (graftversus-host, лат. transplantare - пересаживать) - - отторжение у реципиента трансплантированного органа в результате атаки на него Т-лимфоцитов из-за различий в белках главного комплекса гистосовместимости между донором и реципиентом. Реакция "Трансплантат против хозяина", развивающаяся, напр., после трансплантации костного мозга, проявляется в атрофии лимфоидной ткани, эритрите и др. патологиях. Термин «Трансплантат против хозяина» введен М. Симонсеном в 1957 г.
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Международный экологический институт им Сахарова
Контрольная работа
по дисциплине: Иммунология
РЕАКЦИЯ "ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА"
1. Основные понятия и определения реакции» трансплантат против хозяина» в современной трансплантологии
Болезнь "трансплантат против хозяина", или реакция тканевой несовместимости, развивается в тех случаях, когда аллогенные зрелые Т-лимфоциты пересаживаются реципиенту с дефицитом иммунной системы, не способной бороться с инородными тканями и вызвать реакцию их отторжения (реакцию "хозяин против трансплантата").
В таких случаях пересаженные клетки распознают "хозяина" (реципиента) как инородную ткань и начинается реакция "трансплантат против хозяина". Такая реакция наблюдается у 10-80% реципиентов с аллогенной трансплантацией костного мозга (в зависимости от степени тканевой несовместимости, количества Т-лимфоцитов в пересаженных тканях, возраста реципиента и профилактических мероприятий). Реакция "трансплантат против хозяина" хотя и редко, но все же встречается при пересадке органов, особенно печени и тонкой кишки, вследствие большого числа лимфоцитов в этих органах. Как правило, органами-мишенями при развитии реакции "трансплантат против хозяина" являются иммунная система, кожа, печень и тонкая кишка реципиента. Важность своевременного выявления реакции "трансплантат против хозяина" у пациентов с болями в животе состоит в том, что в таких случаях не требуется оперативное вмешательство до тех пор, пока не развиваются тяжелые осложнения, например перфорация кишки. Распознавание лимфоцитами донора антигенов реципиента запускает иммунный ответ, в процессе которого клетки реципиента подвергаются атаке цитотоксическими Т-лимфоцитами донора. Острая реакция "трансплантат против хозяина" обычно развивается в течение первых двух месяцев после трансплантации. Прежде всего при этом поражается кожа. Появляется зудящая макулопапулезная сыпь, в основном на коже ладоней, подошв и ушей. Постепенно развивается эритродермия (покраснение и шелушение) кожи всего тела. Симптомы, связанные с поражением желудочно-кишечного тракта и печени, появляются позже. У таких пациентов постепенно развиваются отсутствие аппетита, рвота, боли в животе и вздутие его. Печень при пальпации живота, как правило, безболезненна, но биохимическое исследование крови выявляет гипербилирубинемию, повышение уровня щелочной фосфатазы и аминотрансфераз. Иммунная система реципиента подвергается "нападению" инородных Т-лимфоцитов трансплантата, что приводит к развитию состояния выраженного иммунодефицита, которое усиливается действием иммуносупрессивных препаратов, применяемых для лечения реакции "трансплантат против хозяина". Такие пациенты становятся восприимчивыми ко многим оппортунистическим (условно-патогенным) инфекциям, которые могут в дальнейшем осложнить течение заболевания. Хроническая реакция "трансплантат против хозяина" обычно развивается позже двух месяцев после аллогенной трансплантации костного мозга и может быть как продолжением острой реакции, так и возникать впервые. При этом основными клиническими проявлениями заболевания являются кожные поражения, холестатические заболевания печени и иммунодефицитное состояние. Желудочно-кишечный тракт при этом поражается редко, за исключением развития дисфагии вследствие выраженной сухости во рту (так называемый синдром сухости слизистых оболочек, или синдром Шегрена Sjogren) и тяжелого воспаления слизистой оболочки пищевода. И, наконец, изо логичная, или сингенная, реакция "трансплантат против хозяина" описана у реципиентов, которым выполнена аутологичная трансплантация костного мозга. Такая реакция представляет собой форму аутоиммунного заболевания, склонна к самоограничению и проявляется преимущественно поражениями кожи. Если у таких пациентов возникают симптомы заболевания желудочно-кишечного тракта, они, как правило, являются проявлениями осложнений основного заболевания, химиотерапии или развития оппортунистических (условно-патогенных) инфекций.
2. Современное представление о механизмах РТПХ (трансплантат против хозяина)
Т-лимфоциты донора при попадании в организм больного с нарушенным иммунитетом (вследствие врожденных причин, облучения или химиотерапии) могут активироваться HLA реципиента и индуцировать реакцию трансплантат против хозяина (РТПХ). Гибель клеток реципиента обусловлена цитотоксической активностью клеток донора (например, NK-клеток) и действием лимфокинов (например, ФНО), выделяемых активированными лимфоцитами. Необходимые условия развития РТПХ включают присутствие компетентных клеток в трансплантате, ослабление иммунитета реципиента и отсутствие реакции против трансплантата, HLA которого отличаются от таковых реципиента. Различают острую (развивающуюся не позднее, чем через 100 дней после трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК)) и хроническую (более позднюю) реакцию трансплантат против хозяина (РТПХ). При этом может возникать эффект «трансплантат против опухоли», снижающий риск рецидива при лейкозе. В случаях злокачественных заболеваний рассчитывают именно на такой эффект РТПХ, что позволяет использовать низкодозовые (немиелоаблативные) режимы кондиционирования. Достаточная для приживления донорских клеток иммуносупрессия обеспечивает возможность уничтожения клеток опухоли. РТПХ отражает потерю «толерантности», которая в норме обусловлена элиминацией аллореактивных лимфоцитов в тимусе, модуляцией рецепторов Т-клеток, анергией аллореактивных клеток и Т-супрессорами. Острая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) возникает вследствие выделения воспалительных цитокинов (ИФН, ИЛ, ФНО) клетками реципиента, поврежденными предшествующими воздействиями (режимом кондиционирования). АПК реципиента представляют измененные собственные антигены донорским Т-лимфоцитам в богатой цитокинами среде, что приводит к активации и пролиферации донорских Т-клеток. Активированные CD4 и CD8 донорские Т-лимфоциты выделяют дополнительное количество цитокинов («цитокиновая буря»), в результате активируются цитотоксические Т-лимфоциты и NK-клетки, вызывающие гибель клеток и тканей реципиента. Клинически острая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) характеризуется эритродермией, внутрипеченочным холестазом и энтеритом. В типичных случаях сразу же после трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК) возникает зудящая пятнисто-папулезная сыпь на ушах, ладонях и ступнях. В дальнейшем она может распространяться на туловище и конечности, становясь сливной, буллезной и эксфолиативной.
Лихорадка возникает не всегда. Острую РТПХ следует отличать от токсических проявлений режимов кондиционирования, лекарственной сыпи, а также вирусных и иных инфекционных экзантем. Нарушения функции печени проявляются холестатической желтухой с повышением уровня печеночных ферментов в крови. Дифференциальную диагностику проводят с гепатитом, веноокклюзивной болезнью печени или лекарственными эффектами. Кишечные симптомы острой РТПХ (схваткообразная боль в животе и понос, часто с примесью крови) сходны с симптомами, связанными с режимом кондиционирования или инфекцией.
Могут иметь место эозинофилия, лимфоцитоз, энтеропатия с потерей белка, аплазия костного мозга (нейтропения, тромбоцитопения, анемия). Развитию острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) способствуют различия донора и реципиента по HLA, неправильный подбор донора по полу и возрасту, наличие родов в анамнезе донора, проведение ТКСК в активной фазе или при рецидиве лейкоза, а также чересчур высокие дозы облучения реципиента. Для профилактики и лечения РТПХ применяют различные иммуносупрессивные средства. РТПХ может возникать после переливания компонентов крови больным с относительно подавленным иммунитетом, включая перенесших ТКСК или иммуносупрессивную противораковую терапию, ВИЧ-инфицированных, страдающих врожденным иммунодефицитом и недоношенных детей. Поэтому переливаемую кровь в таких случаях необходимо предварительно облучать (25-50 Гр), бесклеточные компоненты крови (свежезамороженная плазма или криопреципитат) не требуют облучения.
Приживление трансплантата может сопровождаться хронической РТПХ. Обычно она развивается через 100 дней после трансплантации, но иногда и на 60-й день. Вероятность развития хронической реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) после трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК) от HLA-идентичных сибсов составляет 24%, а после неродственной ТКСК - 37%.
Патогенез хронической РТПХ недостаточно выяснен, но, по-видимому, в нем принимают участие аллореактивные донорские Т-лимфоциты вместе с предшественниками Т-лимфоцитов реципиента, которые из-за аберрантной селекции в тимусе остались аутореактивными.
Хроническая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) напоминает мультисистемные аутоиммунные заболевания, имитируя отдельные проявления синдрома Шегрена (сухость глаз и слизистой оболочки полости рта), СКВ и склеродермии, красного плоского лишая, облитерирующего бронхиолита и первичного билиарного цирроза печени. Часто возникают инфекции (сепсис, синуситы, пневмонии), вызываемые инкапсулированными бактериями, грибами и вирусами. Это во многом определяет связанные с трансплантацией кроветворных стволовых клеток (ТКСК) заболеваемость и смертность. Профилактическое введение триметоприм/сульфаметаксазола снижает частоту пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii. Риск хронической реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) возрастает с увеличением возраста донора или реципиента, после острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), при введении донорских лимфоцитов, а также при использовании клеток от многорожавших доноров. В лечении хронической реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) дополнительно используют иммуносупрессивные средства, главным образом преднизон и циклоспорин, что, в свою очередь, способствует развитию инфекционных заболеваний. Обширные поражения кожи, тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 100 000 в 1 мкл) и быстрое развитие реакции значительно ухудшают прогноз. Для профилактики и лечения отторжения аллотрансплантатов и реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) используют иммунносупрессивные средства. Поскольку отторжение аллотрансплантата обусловлено активацией Т-лимфоцитов реципиента (вследствие отличия его HLA от антигенов донора), без иммуносупрессии можно обойтись лишь при трансплантации тканей от однояйцовых близнецов, а также при некоторых тяжелых иммунодефицитах у реципиента. Трансплантация внутренних органов требует пожизненной иммуносупрессии, тогда как реципиенты стволовых клеток должны получать иммунодепрессанты в течение 6-12 мес., пока не произойдет приживление аллотрансплантата. Специальный отбор стволовых клеток и Т-лимфоцитов донора исключает реакцию трансплантат против хозяина (РТПХ) и позволяет применять более мощные иммунодепрессанты, а это, в свою очередь, делает возможным трансплантацию от менее совместимых доноров.
Идеальный иммунодепрессант должен подавлять активность не только лимфоцитов реципиента, обусловливающих отторжение, но и лимфоцитов донора, от которых зависит развитие реакции трансплантат против хозяина (РТПХ). В то же время он не должен нарушать иммунные реакции против инфекционных агентов и опухолевых клеток (т. е., реакцию «трансплантат против опухоли»).
При разных заболеваниях используют различные режимы подготовки (кондиционирования) больных к трансплантации кроветворных стволовых клеток. Большинство применяемых средств обладает не только иммуносупрессивной, но и противоопухолевой активностью. Чаще всего используют циклофосфамид (и его изомер ифосфамид) - производное хлорметина, которое требует метаболической активации для превращения в бифункциональный алкилирующий метаболит.
Широко применяется также тотальное облучение, которое обладает мощной противоопухолевой и иммуносупрессивной активностью и воздействует на все ткани. С тотальным облучением сочетают средства, противоопухолевая активность которых превышает иммуносупрессивную: бусульфан, этопозид, мелфалан, кармустин, цитарабин, тиоТЭФ и карбоплатин. Такое сочетание обеспечивает достаточную иммуносупрессию для быстрого приживления трансплантата, позволяя избежать чрезмерной токсичности и сохраняя возможность элиминации злокачественного клона. При использовании меньших доз этих агентов в сочетании с флударабином трансплантат также приживляется в 90-100% случаев, но часто развивается РТПХ. Все еще неясно, дает ли реакция - «трансплантат против опухоли» те же результаты, что и стандартная высокодозовая химиотерапия.
Немиелоаблативные режимы наиболее эффективны, по-видимому, при незлокачественных заболеваниях, при которых достаточно присутствие нормальных донорских клеток (трансплантата).
Снижение числа Т-лимфоцитов перед трансплантацией стволовых клеток. Для профилактики отторжения трансплантата и реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), как и для лечения реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), используют разные подходы. Поскольку в развитии РТПХ участвуют донорские Т-лимфоциты, трансплантат лишают этих клеток с помощью моноклональных антител или физических методов (например, агглютинация соевым лектином). Это приводит к резкому снижению частоты РТПХ, но одновременно возрастает вероятность отторжения трансплантата и рецидива заболевания, так как донорские Т-лимфоциты играют важнейшую роль в элиминации оставшихся Т-лимфоцитов реципиента и в реакции «трансплантат против опухоли».
Изучаются и другие подходы (например, добавление отдельных субпопуляций Т-лимфоцитов), которые могли бы способствовать приживлению трансплантата и сохранять его противоопухолевую активность, но в то же время предотвращать РТПХ.
Метотрексат - конкурентный ингибитор дигидрофолатредуктазы обладает не только противораковым, но и мощным иммуносупрессивным действием. Введение метотрексата на 1, 3, 6 и 11-й день после трансплантации надежно предотвращает РТПХ, еще более эффективно его сочетание с циклоспорином. Метотрексат может усиливать воспаление слизистых оболочек, возникающее в период подготовки к трансплантации, а больным с нарушенной функцией почек или отеками (например, плевральным выпотом) приходится одновременно назначать фолинат кальция. При выраженной почечной недостаточности можно использовать структурно сходный с метотрексатом другой антагонист фолиевой кислоты - триметрексат, который элиминируется печенью.
Циклоспорин - это липофильный (гидрофобный) циклический пептид, состоящий из 11 аминокислотных остатков и обладающий мощным и специфическим иммуносупрессивным свойством. Он блокирует активацию Т-лимфоцитов, нарушая синтез ИЛ-2 на уровне транскрипции. Циклоспорин ингибирует также синтез ИЛ-1, ИЛ-3 и ИФН-у. В высоких дозах он препятствует формированию рецептора ИЛ-2, и хотя его миелосупрессивный и противовоспалительный эффекты ограничены действием на Т-лимфоциты, этот препарат весьма эффективно предотвращает отторжение трансплантата. Циклоспорин разрушается печеночной ферментной системой цитохрома Р450, и его уровень в крови зависит от присутствия других лекарственных средств. Кетоконазол, эритромицин, варфарин, верапамил, этанол, имипенем с циластатином, метоклопрамид, итраконазол и флуконазол повышают уровень циклоспорина, а фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, вальпроат натрия, нафциллин, октреотид, триметоприм и рифампицин снижают. Помимо иммуносупрессивного циклоспорин обладает множеством побочных эффектов: он действует на нервную систему, вызывая тремор, парестезии, головную боль, спутанность сознания, сонливость, судороги и кому. Кроме того, он вызывает гипертрихоз, гипертрофию десен, анорексию, тошноту и рвоту. Нарушения функции печени проявляются холестазом, желчнокаменной болезнью и геморрагическим некрозом, дисфункция эндокринной системы - кетозом, гиперпролактинемией, повышением уровня тестостерона, гинекомастией, нарушением сперматогенеза. Действие циклоспорина сопровождается гипомагниемией, гиперурикемией, гипергликемией, гиперкалиемией, гипохолестеринемией, артериальной гипертонией, активацией симпатической нервной системы, поражением мелких сосудов (напоминающим гемолитико-уремический синдром), ускорением атерогенеза. Применение циклоспорина в большой мере ограничивается его нефротоксическими эффектами - повышением уровня креатинина, олигурией, почечной гипертонией, задержкой жидкости, снижением скорости клубочковой секреции (из-за сужения афферентных артериол), повреждением почечных канальцев и мелких сосудов почек. Развитие интерстициального фиброза и атрофии почечных канальцев часто требует снижения дозы циклоспорина или замены его другими иммунодепрессантами. Аминогликозиды, амфотерицин В, ацикловир, дигоксин, фуросемид, индометацин и триметоприм усиливают нефротоксические эффекты циклоспорина. Эти реакции можно ослабить, подобрав дозы, поддерживающие определенный уровень препарата в крови. Его уровень зависит также от всасывания в ЖКТ, на что влияют понос, кишечные расстройства (вследствие РТПХ, вирусных инфекций или лечебных мероприятий) и нарушение печеночных функций.
Несмотря на липофильность циклоспорина, ожирение не сказывается на его распределении в организме и дозы следует назначать, исходя из идеальной массы тела больного. Иммуносупрессивная активность циклоспорина после трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК) не уступает таковой метотрексата, и сочетание обоих средств дает лучший эффект, чем каждое из них в отдельности. Такролимус. Такролимус представляет собой макролид с иммуносупрессивной активностью, продуцируемый грибами Streptomyces tsukubaensis. По химической структуре он отличается от циклоспорина, но действует на иммунную систему аналогичным образом. Несмотря на связывание специфическими белками, такролимус влияет на экспрессию ИЛ-2 и его рецептора точно так же, как Циклоспорин. Некоторое преимущество такролимуса связано с его накоплением в печени и более активным подавлением печеночных проявлений реакция трансплантат против хозяина (РТПХ).
Побочные эффекты и лекарственные взаимодействия такролимуса также сходны с таковыми Циклоспорина. Каждое из этих веществ усиливает токсичность другого. Кортикостероиды. Для лечения или профилактики реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) и предотвращения отторжения часто используют преднизон, обычно в сочетании с другими иммунодепрессантами. Кортикостероиды индуцируют синтез растворимого антагониста рецепторов интерлейкинов и тем самым препятствуют активации и пролиферации Т-лимфоцитов под действием ИЛ-1 и ИЛ-6. Поскольку секреция ИЛ-2 отчасти зависит от ИЛ-1 и ИЛ-6, кортикостероиды опосредованно блокируют эффекты и этого интерлейкина. Стимулируя продукцию ингибитора фосфолипазы А2 липокортина, кортикостероиды угнетают образование воспалительных простагландинов и ускоряют противовоспалительные реакции. Кроме того, они разрушают небольшие группы активированных лимфоцитов и тормозят миграцию моноцитов в очаги воспаления. Неспецифические иммуносупрессивные эффекты кортикостероидов (равно как и других иммунодепрессантов) значительно повышают риск оппортунистических инфекций у больного. Длительное применение этих соединений чревато замедлением роста, изменением внешности (кушингоидный облик), артериальной гипертонией, катарактой, желудочно-кишечными кровотечениями, панкреатитом, психозами, гипергликемией, остеопорозом, асептическим некрозом головки бедра. Антитела. Антитимоцитпарный иммуноглобулин - это препарат гетерологичных антител к тимоцитам человека, получаемых из сыворотки лошадей, кроликов и других животных. Эти антитела обладают мощным иммуносупрессивным свойством и используются как в подготовке больных к трансплантации, так и в лечении резистентной РТПХ. Побочные эффекты антитимоцитарного иммуноглобулина включают лихорадку, снижение АД, крапивницу, тахикардию, одышку, озноб, миалгию и сывороточную болезнь. Возможно развитие анафилактического шока. Для ослабления этих эффектов применяют дифенгидрамин, ацетаминофен и гидрокортизон. Отдельно или в сочетании с цитотоксическими средствами используют и другие антитела, например к CD33 (гемтузумаб озогамицин) или к CD20 (ритуксимаб).
Они действуют не только на клетки иммунной системы, но и на опухолевые клетки, экспрессирующие эти белки. При рецидивах РТПХ препараты таких антител обеспечивали полную ремиссию. В настоящее время их применяют в сочетании с обычными средствами подготовки больных к трансплантации. Ритуксимаб - препарат выбора при пост трансплантационной лимфопролиферативной болезни, вызванной вирусом Эпштейна-Барр. В лечении рефрактерной РТПХ могут оказаться полезными и антитела к цитокинам (ФНО, ИЛ-1, ИФН-у), блокирующие цитокиновый каскад. Применявшийся вначале как седативное средство, талидомид прошел первые две фазы клинических испытаний на больных с хронической рефрактерной РТПХ или с высоким риском развития этой реакции. В первом случае он оказался эффективным в 59% наблюдений (общая выживаемость 76%), а во втором - в 48%. В III фазе клинических испытаний выявилась плохая переносимость высоких доз препарата, потребовавшая их снижения. Профилактический эффект отсутствовал. С ростом числа и выживаемости детей, перенесших трансплантацию кроветворных стволовых клеток (ТКСК) по различным показаниям, все большее значение приобретают отделенные последствия трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК), которые сказываются на здоровье и качестве жизни. Эти последствия включают задержку роста и развития, нарушение нейроэндокринных и репродуктивных функций, вторичные опухоли, хроническую РТПХ, катаракты, лейкоэнцефалопатию и дисфункцию иммунной системы. Нервная система после трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК). В нарушении функций нервной системы после трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК) могут играть роль инфекции, печеночная энцефалопатия, а также лекарственные средства и облучение. Циклоспорин может вызывать головную боль, которая обычно купируется пропранололом, а также тремор, спутанность сознания, нарушения зрения, судороги и явную энцефалопатию. После отмены препарата большинство этих нарушений исчезает. Клинический синдром лейкоэнцефалопатии характеризуется сонливостью, нарушением речи, атаксией, судорогами, спутанностью сознания, дисфагией и децеребрационной ригидностью. Симптомы могут быть минимальными, но наиболее тяжелая форма лейкоэнцефалопатии приводит к коме и смерти. При МРТ и КТ выявляют множественные участки дегенерации и некроза белого вещества мозга. Лейкоэнцефалопатия наблюдается почти исключительно у больных, которым перед трансплантацией проводили интратекальную химиотерапию или облучение черепа. Среди этих больных это осложнение развивается в 7% случаев. Частота катаракт после однократного тотального облучения (в дозе 8-10 Гр) составляет примерно 80%, после фракционированного облучения - 20-50%, а после одной только химиотерапии - 20%. Хроническая РТПХ часто сопровождается сухим конъюнктивитом. В этих случаях применяют искусственные слезы или другие увлажняющие глаза средства.
Вторичные злокачественные опухоли после трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК). Риск вторичных форм рака в 6-8 раз выше, чем в популяции. Наибольшее число случаев наблюдается в течение первого года после трансплантации. Примерно 50% вторичных опухолей, развивающихся в эти сроки, составляют неходжкинские лимфомы, причем в 2/3 из них обнаруживается вирус Эпштей-на-Барр.
Из 3182 больных лейкозом детей, перенесших ТКСК в 1964-1992 гг., солидные опухоли развились у 25, тогда как среди такого же числа детей в общей популяции можно ожидать лишь один случай. 14 из 25 опухолей (n = 14) локализовались в щитовидной железе и головном мозге. К факторам риска вторичного рака относятся иммунодефициты, использование антитимоцитарного иммуноглобулина, трансплантация лишенного Т-лимфоцитов костного мозга, молодой возраст больных в момент трансплантации и предварительное тотальное облучение. Индуцированные вирусом Эпштейна-Барр В-клеточные лимфомы характеризуются агрессивным течением и резистентностью к большинству лечебных мероприятий. В этих случаях эффективными оказываются инфузии донорских Т-лимфоцитов или антител к CD20.
Щитовидная железа, иммунная система после трансплантации стволовых клеток Тотальное облучение с дополнительным облучением щитовидной железы или без него может стать причиной гипотиреоза. После однократного тотального облучения субклинический гипотиреоз развивается у 28-56% детей, а явный - у 9-13%. При фракционированном облучении частота того и другого значительно меньше (10-14 и менее 5% соответственно). Риск гипотиреоза связан, по-видимому, только с облучением и не зависит от возраста, пола или развития РТПХ у больных. Облучение повреждает именно щитовидную железу, а не гипофиз или гипоталамус. При явном гипотиреозе очень эффективно лечение тироксином, но следует ли лечить компенсированный (субклинический) гипотиреоз, менее очевидно. Риск рака щитовидной железы сохраняется независимо от лечения гипотиреоза. Поскольку гипотиреоз может развиться и через много лет, функцию щитовидной железы следует оценивать ежегодно. При одной только химиотерапии (без облучения) щитовидная железа страдает в гораздо меньшей степени. Восстановление иммунной системы после трансплантации стволовых клеток Химиотерапия перед трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК) полностью лишает ребенка В- и Т-клеточного иммунитета. На восстановление функции иммунной системы после трансплантации костного мозга уходит много месяцев и лет. Трансплантированные В-лимфоциты приобретают способность отвечать на митогенную стимуляцию уже через 2-3 мес. Но поскольку продукция антител требует взаимодействия В-лимфоцитов с Т-клетками, уровень IgM достигает нормы лишь через 4-6 мес. после трансплантации, уровень IgG - через 7-9 мес., а уровень IgA может оставаться сниженным целых 2 года. Восстановление числа Т-лимфоцитов также занимает много месяцев. Количество CD8-клеток восстанавливается примерно через 4 мес., но число CD4 Т-лимфоцитов остается низким на протяжении 6-9 мес., и в эти сроки после трансплантации обнаруживается обратное соотношение СD4/СD8-клеток. Трансплантация лишенного Т-лимфоцитов костного мозга, посттрансплантационная иммуносупрессия и хроническая РТПХ удлиняют этот интервал. При хронической РТПХ постоянно снижено число цитотоксических Т-лимфоцитов и Th-клеток, увеличено количество Т-супрессоров. Больным с нарушенным иммунитетом нельзя вводить живые вирусные вакцины. Повторная иммунизация окажется успешной только после достаточного восстановления иммунитета. В отсутствие хронической РТПХ иммунизацию дифтерийным и столбнячным анатоксинами, субъединичным коклюшным компонентом (у детей до 7-летнего возраста), инактивированной вакциной против полиомиелита, гепатита В, а также Haemophilus influenzae типа b и Streptococcus pneumoniae можно проводить лишь через 12 мес. после трансплантации, а вакциной против кори, эпидемического паротита и краснухи - только через 24 мес.
Вакцинацию против гриппа проводят каждую осень. В случаях же хронической РТПХ нужно отложить повторную иммунизацию и до выздоровления вводить IgG. Аллергены. Т-хелперы типа 2 (Th2) при аллергических реакциях. За последние 30 лет значительно увеличилась частота таких аллергических заболеваний, как бронхиальная астма, пищевая аллергия, диффузный нейродермит и аллергический ринит. Термин «аллергия» впервые был предложен фон Пирке в 1906 г. для обозначения «нарушенной реактивности на обычные антигены окружающей среды». С конца 1960-х годов, когда выяснилось, что большинство страдающих аллергией лиц реагируют на антигены продукцией антител класса IgE, термин «аллергия» используется как синоним заболеваний, опосредованных IgE. Это, безусловно, слишком упрощенное понимание механизма развития аллергических заболеваний, так как у определенного числа больных бронхиальной астмой, диффузным нейродермитом и аллергическим ринитом болезнь не связана с IgE, хотя и сопровождается эозинофилией и активацией тучных клеток. Кроме того, в патогенезе которых аллергических заболеваний (например, контактного дерматита) основную роль играют Т-лимфоциты, а реакция IgE вообще отсутствует. К заболеваниям, опосредованным IgE, часто применяют термин атопия (от греч. atopos - без места).
У таких больных имеется наследственная предрасположенность к аллергическим заболеваниям, проявляющаяся повышенной реактивностью ряда органов и тканей (например, легких, кожи, слизистой оболочки полости носа). Важно подчеркнуть, что в механизме этой повышенной реактивности участвуют как связанные с IgE, так и независимые от него компоненты воспаления, которые снижают порог ответа органов-мишеней на воздействие аллергена. Аллергенами называют антигены, вызывающие продукцию IgE-антител у генетически предрасположенных лиц. Большинство аллергенов представляет собой белки с молекулярной массой 10-70 кДа. Белки с меньшей молекулярной массой не связываются с молекулами IgE на поверхности тучных клеток или базофилов, а белки с большей молекулярной массой, как правило, не проникают через слизистые оболочки, не поглощаются АПК и поэтому не стимулируют иммунную систему. Аллергены нередко обладают активностью протеолитических ферментов и, возможно, увеличивая проницаемость слизистых оболочек, приводят к сенсибилизации организма. Многие аллергены, в том числе Der p 1 и Der p 2 из клещей домашней пыли (Dermatophagoides pteronyssinus), Fel d 1 из шерсти кошек, а также аллергены пыльцы деревьев, трав и водорослей (включая Bet v 1 березы, Phl p 1 и РЫ р 5 тимофеевки и Amb a 1, 2, 3 и 5 гигантской амброзии), выделены, их гены клонированы.
Т-хелперы типа 2 (Th2) при аллергических реакциях.
Действию потенциальных аллергенов подвергаются все люди. У лиц, не имеющих наследственной предрасположенности к аллергическим заболеваниям, в ответ на воздействие аллергенов происходит пролиферация Т-хелперов типа 1 (Тh1), секретирующих цитокины (включая ИФН-у), которые стимулируют продукцию специфических для каждого аллергена IgG-антител. ТЫ, как правило, участвуют в уничтожении внутриклеточных микроорганизмов, таких как микобактерии, поскольку выделяемые этими клетками цитокины активируют фагоциты и способствуют образованию опсонизирующих и комплементфиксирующих антител.
Т-лимфоциты плода принадлежат в основном к Тh2-типу, и это снижает реактивность материнской иммунной системы по отношению к аллоантигенам плода. В норме у ребенка после рождения преобладают Тh1-клетки, которые и опосредуют реакции на аллергены окружающей среды. У детей же с наследственной предрасположенностью к атоническим реакциям продолжает нарастать количество Тh2-клеток, которые во время беременности могли встречаться с материнскими аллергенами вследствие их прохождения через плаценту.
Основным стимулом для реакций, опосредуемых Тh1-клетками, являются микробы. Макрофаги или дендритные клетки (ДК) под влиянием микробных продуктов, таких как эндотоксин, секретируют ИЛ-12 - важнейший активатор Thl-клеток.
Поскольку Thl-клетки тормозят развитие Тh2-клеток, факторы, стимулирующие дифференцировку Th1-клеток, ослабляют аллергические реакции. К таким факторам относятся высокоаффинные взаимодействия Т-лимфоцитов с АПК, большие количества антигена, цитокины Thl-клеток (ИЛ-12 и ИЛ-18) и микробная ДНК, содержащая цитидинфосфат-гуанозиновые повторы. Напротив, цитокины Тh2-клеток (ИЛ-4), простагландин Е2, оксид азота, низкоаффинные взаимодействия Т-лимфоцитов с АПК и небольшие количества антигена способствуют формированию Тh2-фенотипа.
Антигенпредставляющие (дендритные) клетки при аллергических реакциях Дендритные клетки, клетки Лангерганса, моноциты и макрофаги играют важную роль в аллергическом воспалении, так как представляют аллергены Т-лимфоцитам и способствуют накоплению эффекторных клеток в очагах воспаления. Антигенпрезентирующие клетки (АПК) - это разнородная группа клеток, объединенных общей способностью представлять антигены, связанные с молекулами МНС. Среди различных антиген представляющих клеток (АПК) только ДК и клетки Лангерганса способны премировать наивные Т-лимфоциты. Таким образом, именно они ответственны за первичный иммунный ответ, т. е., за сенсибилизационную фазу аллергической реакции. Антиген презентующие клетки (АПК) локализуются преимущественно в лимфоидных органах и коже. Моноциты и макрофаги, вероятно, играют большую роль в активации Т-лимфоцитов памяти и фазе реализации аллергической реакции. Дендритные клетки, расположенные в периферических тканях, таких как кожа, собственная пластинка кишки и легкие, относительно незрелы. Они обладают фагоцитарной активностью, но экспрессируют на поверхности меньше HLA и костимуляторных молекул, чем зрелые АПК. Поглотив антигены, они мигрируют в Т-клеточные области лимфатического узла, дренирующего данный участок ткани. В процессе миграции дендритные клетки претерпевают фенотипические и функциональные изменения: на их поверхности появляется больше HLA I и II классов и костимуляторных молекул, способных взаимодействовать с CD28 Т-лимфоцитов. В лимфатических узлах дендритные клетки непосредственно представляют переработанные антигены Т-лимфоцитам, запуская пролиферацию и дифференцировку последних. В соответствии со способностью индуцировать пролиферацию Тh1- или Тh2-лимфоцитов дендритные клетки подразделяют на ДК1 и ДК2. Основная роль в индукции пролиферации Thl-клеток принадлежит ИЛ-12, который секретируется ДК1. Мощным стимулятором этой секреции является ИФН-у. ДК2 не секретируют ИЛ-12 и поэтому пролиферируют именно Тh22-клетки. Гистамин и простагландин Е2 угнетают продукцию ИЛ-12 и участвуют в формировании ДК2. Особенность атопических реакций заключается в присутствии на поверхности АПК аллерген специфического IgE. Формирование комплекса рецептора I Fc-фрагмента (FceRI) с IgE и аллергеном (FceRI/IgE/аллерген) на поверхности АПК значительно облегчает захват и представление аллергена.
Клиническое значение этого феномена подтверждается тем, что для возникновения экзематозных повреждений от воздушных аллергенов, наносимых на кожу больных диффузным нейродермитом, необходимо присутствие FceRI-позитивных клеток Лангерганса, несущих на поверхности молекулы IgE. Роль низкоаффинного рецептора II Fc-фрагмента IgE (FceRII, CD23) на моноцитах-макрофагах менее ясна, хотя при некоторых условиях он, по-видимому, также облегчает захват антигена. Перекрестное связывание этого рецептора, как и FceRI, на моноцитах-макрофагах способствует выделению медиаторов воспаления.
трансплантация мозг заболевание
3. Основные причины и симптомы развития РТПХ
Основной причиной является тот факт, что костный мозг вырабатывает различные клетки крови, включая лимфоциты, которые осуществляют иммунный ответ. В норме стволовые клетки находятся в костном мозге.
Поскольку лишь однояйцевые близнецы обладают абсолютно идентичными типами ткани, донорский костный мозг полностью не соответствует тканям реципиента. Именно это различие и заставляет Т-лимфоциты (тип белых кровяных клеток) донора воспринимать организм реципиента как чужеродный и атаковать его.
Острая форма РТПХ обычно развивается в течение первых трех месяцев после операции, а хроническая реакция возникает позже и может длиться в течение всей жизни пациента. Риск РТПХ при получении трансплантата от родственного донора составляет 30-40%, при неродственной трансплантации он возрастает до 60-80%. Чем ниже показатель совместимости между донором и реципиентом, тем выше у последнего риск развития РТПХ.
После операции пациент вынужден принимать препараты, подавляющие иммунную систему: это помогает снизить шансы возникновения заболевания и уменьшить степень его тяжести.
Размещено на Allbest.ru
...Подобные документы
Понятие и функции стволовых клеток, их типы в зависимости от способов получения, потенциал. Характеристики эмбриональных стволовых клеток. Дифференцировки стволовых клеток костного мозга. Органы и ткани, которые ученые смогли вырастить с их помощью.
презентация , добавлен 04.11.2013
Исторические данные об осуществлении первой трансплантации костей, костного мозга, печени, почки. Презумпция согласия на донорство органов умершего. Этические соображения о продаже органов живого человека. Проблема отторжения чужеродного тела организмом.
реферат , добавлен 05.12.2010
Частота мозговых осложнений в зависимости от срока выполнения и вида кардиохирургических вмешательств. Основные механизмы повреждения мозга во время операции. Изучение факторов риска развития неврологических осложнений после кардиохирургических операций.
презентация , добавлен 03.02.2014
Исторические аспекты трансплантации костного мозга. Гемопоэтические стволовые клетки. Роль микроокружения. Перспективы лечения миеломной болезни. Круг необходимых исследований для отбора больных на трансплантацию костного мозга и мониторинг систем.
диссертация , добавлен 05.09.2015
Основные способы получения стволовых клеток в клеточной медицине. История их открытия и изучения в ХХ веке. Уникальность их строения, Выращивание органов для трансплантации. Виды тканеспецифичных стволовых клеток. Сферы применения клеточных технологий.
презентация , добавлен 30.03.2014
Описание механизмов активной и пасивной сенсибилизации. Имунные реакции, ведущие к отторжению трансплантата. Виды трансплантантов: сингенные, аллогенные, ксеногенные. Реакция отторжения трансплантанта как имунный ответ реципиента на пересадку ткани.
презентация , добавлен 02.04.2014
Проблемы и направления трансплантологии. Типы трансплантации. Процесс отторжения пересаженного органа. Перспективы использования свиней в качестве доноров для человека. Искусственные руки и ноги, протезы. Выращивание новых органов из стволовых клеток.
презентация , добавлен 03.11.2014
Основное свойство стволовых клеток - дифференциация в другие типы клеток. Виды стволовых клеток. Рекрутирование (мобилизация) стволовых клеток, их пролиферация. Болезни стволовых клеток, их иммунология и генетика. Генная терапия и стволовые клетки.
курсовая работа , добавлен 20.12.2010
реферат , добавлен 17.10.2013
Врожденные нарушения системы иммунитета. Классификация первичных иммунодефицитов. Длительно удерживающаяся гипертермическая реакция. Использование заместительной терапии и трансплантации костного мозга. Постоянная профилактика инфекционных заболеваний.
А. Клиническая картина. Характерна пятнисто-папулезная сыпь на мочках ушей, шее, ладонях, верхней части груди и спины. На слизистой рта образуются язвы, придающие ей вид булыжной мостовой, иногда появляется белый налет, напоминающий кружево. Характерна лихорадка. На ранних стадиях отмечается гипербилирубинемия. Панцитопения сохраняется на всем протяжении заболевания. В тяжелых случаях возникает профузный кровавый понос. Больные умирают от печеночной недостаточности, дегидратации, метаболических нарушений, синдрома нарушенного всасывания, кровопотери и панцитопении. Реакция «трансплантат против хозяина» развивается в следующих случаях.
1. При переливании необлученных компонентов крови при иммунодефиците, например при злокачественных новообразованиях (особенно лимфогранулематозе), первичных иммунодефицитах и больным после трансплантации органов. ВИЧ-инфекция не повышает риск реакции «трансплантат против хозяина».
2. При переливании необлученных компонентов крови, совместимой по антигенам HLA, больным с нормальным иммунитетом реакция «трансплантат против хозяина» возникает редко. Однако описаны случаи реакции «трансплантат против хозяина» после переливания родителям совместимой по антигенам HLA крови их детей. По-видимому, в этих случаях реакция «трансплантат против хозяина» обусловлена тем, что родители гетерозиготны по одному из генов HLA, а их дети - гомозиготны.
3. Трансплантация внутренних органов. Чаще всего реакция «трансплантат против хозяина» развивается при трансплантации печени, поскольку в ней содержится много лимфоцитов. Реакция «трансплантат против хозяина» обычно возникает при высокой степени сходства антигенов HLA донора и реципиента. При трансплантации почки и сердца реакция «трансплантат против хозяина» развивается редко.
4. Трансплантация аллогенного костного мозга. Реакция «трансплантат против хозяина» - частое осложнение трансплантации аллогенного костного мозга. Поражение внутренних органов реципиента при развитии реакции сходно с поражением трансплантированных органов при их отторжении. Для предупреждения реакции назначают циклоспорин, метотрексат и кортикостероиды. Несмотря на профилактику, распространенность легкой реакции «трансплантат против хозяина» составляет около 30-40%, а среднетяжелой и тяжелой - 10-20%. Реакция «трансплантат против хозяина» при трансплантации аллогенного костного мозга реже сопровождается угнетением кроветворения, чем при трансплантации других органов.
Б. Диагностика. Диагноз предполагают на основании данных анамнеза и физикального исследования. При биопсии кожи, печени, слизистой рта и ЖКТ обнаруживаются лимфоцитарные инфильтраты. В слизистой ЖКТ часто отмечается картина апоптоза. Однако по данным биопсии диагноз реакции «трансплантат против хозяина» поставить нельзя. При исследовании костного мозга выявляется аплазия (за исключением тех случаев, когда реакция вызвана трансплантацией костного мозга). Если из лимфоцитарного инфильтрата удается получить достаточное для определения антигенов HLA количество лимфоцитов, обнаруживается, что они донорского происхождения и сходны с лимфоцитами реципиента по антигенам HLA. Это подтверждает диагноз.
В. Профилактика и лечение. К факторам риска относятся химиотерапия и лучевая терапия при злокачественных новообразованиях, первичные иммунодефициты, предшествующая трансплантация органов, переливание компонентов крови от близких родственников, внутриутробное переливание компонентов крови. При наличии факторов риска для профилактики реакции «трансплантат против хозяина» переливают только облученную эритроцитарную массу (30 Гр). Следует избегать переливания компонентов крови от родных братьев и сестер больным с иммунодефицитом. Если такого переливания избежать не удается, компоненты крови облучают. Лечение реакции «трансплантат против хозяина» малоэффективно, в большинстве случаев она заканчивается смертью: 84% больных умирают в течение первых 3 нед болезни.
1. Антитимоцитарный и антилимфоцитарный иммуноглобулины при реакции «трансплантат против хозяина», вызванной переливанием компонентов крови, малоэффективны.
2. При проведении иммуносупрессивной терапии для профилактики реакции «трансплантат против хозяина», вызванной трансплантацией внутренних органов, возникают следующие трудности.
А. Применение кортикостероидов, цитостатиков, антилимфоцитарного иммуноглобулина, муромонаба-CD3 для подавления донорских лимфоцитов на фоне иммуносупрессии, вызванной реакцией «трансплантат против хозяина», повышает риск оппортунистических инфекций.
Б. Ослабление иммуносупрессии, необходимое для отторжения донорских лимфоцитов, может привести к отторжению трансплантированного органа.
3. Реакцию «трансплантат против хозяина», возникающую в течение первых 100 сут после трансплантации аллогенного костного мозга, лечат высокими дозами кортикостероидов. При их неэффективности назначают антитимоцитарный иммуноглобулин или муромонаб-CD3. Хроническую реакцию «трансплантат против хозяина», которая развивается не ранее чем через 100 сут после трансплантации, лечат комбинацией кортикостероидов, азатиоприна и циклоспорина. Со временем, по мере развития у реципиента иммунологической толерантности к антигенам донора, реакция «трансплантат против хозяина» может самопроизвольно прекратиться. В некоторых случаях она может оказаться даже полезной. Так, у больных лейкозом, у которых после трансплантации аллогенного костного мозга развивается реакция «трансплантат против хозяина», реже отмечаются рецидивы.