Медленные инфекции - инфекционные болезни человека и животных, которые вызываются нормальными, дефектными или неполными вирусами-прионами ("необычные вирусы"). Характеризуются персистенцией и накоплением вируса в организме, длительным, иногда многолетним инкубационным периодом, хроническим (долгосрочным) прогрессирующим течением, дегенеративными изменениями в органах и тканях с преимущественным поражением центральной нервной системы.
Проблема медленных инфекций приобретает значение загальнобиологичнои проблемы. В 1954 г. В. Sigurdsson, опираясь на свои наблюдения двух болезней - скрепи и осный у овец, впервые сформулировал основные положения о медленные инфекции. В 1957 p. D. Gajdusek, V. Zigas опубликовали свои первые сообщения о куру.
Далее, благодаря открытию прионов и некомплектных DI-вирусов возбудителей этих болезней были описаны более 40 медленных инфекций. Значительное количество болезней такого типа обнаружены у людей. Сначала была доказана возможность развития латентной инфекции на основе вирусной персистенции среди давно известных прогрессирующих болезней, природа которых долго оставалась невыясненной. Так, расшифрован природу подострый склерозирующий панэнцефалит, куру, болезни Крейцфельда-Якоба, Герстманн-Штреуслера-Шейнкера и др. Проводятся исследования для подтверждения возможной роли вирусов в возникновении рассеянного склероза, атеросклероза, лейкоза, миастении, шизофрении, сахарного диабета, системных заболеваний соединительной ткани, других прогрессирующих заболеваний и старения.
Поразительные результаты дало изучение врожденных вирусных инфекций с вертикальным механизмом передачи. Был сделан вывод, что всякий вирус, который распространяется вертикально (через плаценту), может вызывать у потомства медленную инфекцию. Это положение подтвердилось отношении вирусов простого герпеса, лимфоцитарного хориоменингита, гриппа, аденовирусы, цитомегаловируса как причин подострой "губкообразной" энцефалопатии. Открыт ген, кодирующий в клетках организма прионовых белок, заставило по-другому расценивать молекулярные механизмы патогенеза медленных инфекций, при которых инкубационный период может быть дольше продолжительность жизни индивида. Существует гипотеза, что некоторые бактериальные инфекции с нестерильным иммунитетом, а, возможно, с какими другими дефектами иммунитета могут приобретать характеристик медленной инфекции - туберкулез, лепра, бруцеллез, рожистое воспаление, йерсиния, некоторые разновидности риккетсиоза и др.
В отличие от острых инфекций при медленных инфекциях возникают не воспалительные, а первично-дегенеративные процессы в пораженных тканях, преимущественно в центральной нервной системе и (или) иммунокомпетентных органов. После длительного инкубационного периода болезнь медленно, но неуклонно прогрессирует и всегда заканчивается фатально - смертью или длительным прогрессирующим увечьем. В пораженных нейронах происходят гиперхроматоз и пикноз, дегенерация, лейкоспонгиоз стволовых отделов мозга, мозжечка, в пирамидному слое коры головного мозга.

Для медленных инфекций характерны:

· необычно продолжительный инкубационный период;

· медленно прогрессирующий характер течения процесса;

· своеобразие поражения органов и тканей;

· смертельный исход.

Медленные вирусные инфекции регистрируются у человека и животных и характеризуются хроническим течением. Медленная инфекция связана с персистенцией вируса, характеризующейся его своеобразным взаимодействием с организмом хозяина, при котором несмотря на развитие патологического процесса, как правило, в одном органе или в одной тканевой системе имеет место многомесячный или даже многолетний инкубационный период, после которого медленно, но неуклонно развивается симптомы заболевания, всегда заканчивающегося летально .

Факторы, обусловливающие развитие медленно протекающих инфекций, окончательно не выяснены. Считают, что эти заболевания могут возникать в результате нарушения иммунологической реактивности, сопровождающейся слабой продукцией антител и выработкой антител, не способных нейтрализовать вирус. Возможно, что дефектные вирусы, длительно персистирующие в организме, вызывают пролиферативные внутриклеточные процессы, приводящие к развитию медленно протекающих заболеваний у людей и животных.

Вирусный характер "медленных вирусных инфекций" подтверждает изучение и характеристику этих агентов:

· способность проходить через бактериальные фильтры с диаметром от 25 до 100 нм;

· неспособность размножаться на искусственных питательных средах;

· воспроизведение феномена титрования (гибель зараженных особей при высокой концентрации вируса);

· способность первоначально репродуцироваться в селезенке и других органах ретикулоэндотелиальной системы, а затем в мозговой ткани;

· возможность адаптации к новому хозяину, нередко сопровождающаяся укорочением инкубационного периода;

· генетический контроль чувствительности некоторых хозяев(например у овец и мышей);

· специфический круг хозяев для данного штамма возбудителя;

· изменение патогенности и вирулентности у разных штаммов для различного круга хозяев;

· возможность клонирования (селекция) штаммов из дикого типа;

· возможность персистенции в культуре клеток, полученных из органов и тканей зараженного организма.

Заболевания, вызываемые вирусом кори

Возбудителями медленных вирусных инфекций иногда могут быть обычные вирусы (вирусы кори, краснухи и др.). Вирусы кори и краснухи могут вызывать соответственно :

· подострый склерозирующий панэнцефалит;

· врожденную краснуху.

Подострый склерозирующий панэнцефалит (ПСПЭ) - медленная вирусная инфекция детей и подростков, характеризующаяся поражением ЦНС и выражающаяся в медленно прогрессирующем распаде интеллекта, двигательных расстройствах, появление ригидности и всегда заканчивающаяся летально.

Вирионы кори сферической формы, имеют диаметр 150-500 нм и нуклекапсид в виде спирали. Вирус обладает гемолизирующей, гемагглютинирующей активностями. К вирусу чувствительны хомячки, африканские хорьки, менее чувствительны обезьяны и мыши. Ученые пришли к выводу о том, что при ПСПЭ большая часть вирусов кори персистирует как делеционный мутант ;

Врожденная краснуха - медленная вирусная инфекция, характеризующаяся внутриутробным заражением плода и развитием вирусной персистенции в его тканях, обусловливающей медленно прогрессирующее поражение органов, что приводит к формированию тяжелых аномалий и пороков развития этих органов.

Вирус краснухи представляет собой сферические частицы диаметром 50-70 нм, внутри которых заключена электронно-плотная сердцевина диаметром 30 мм. Снаружи вирион покрыт редкими ворсинками с утолщениями на концах. Вирусная оболочка богата липидами.

Вирус очень чувствителен к эфиру, ацетону, этанолу, также к ультрафиолетовым лучам, формалину. Вирус отличается относительной термолабильностью . Вирус краснухи, кроме инфекционной, обладает гемагглютинирующей, комплементсвязывающей активностью, а также способен к агрегации тромбоцитов. Вирус размножается в организме приматов и многих мелких лабораторных животных (хорьки, кролики и крысы). Следствием врожденной краснухи является прогрессирующий краснушный панэнцефалит - медленная вирусная инфекция, характеризующаяся комплексом постепенно прогрессирующих нарушений двигательной и умственной функции ЦНС и завершающаяся смертельным исходом.

К медленно протекающим инфекциям относят также:

· лихорадку Ласса ,

· бешенство,

· рассеянный склероз,

· амиотрофический боковой склероз,

· болезнь Паркинсона,

· прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию,

· прогредиетную форму клещевого энцефалита,

· синдром приобретенного иммунодефицита,

· лимфоцитарный хориоменингит.

Вопрос 76. Прионные медленные инфекции

Характеристика прионов

Медленные инфекции могут развиваться в результате действия не только обычных вирусов, таких, как вирусы кори, краснухи и другие, но и инфекционных белковых частиц - прионов . Прионы отличаются от обычных вирусов рядом свойств.

Прионы являются инфекционными белками с низкой молекулярной массой , не имеют нуклеиновых кислот, не вызывают воспаления и иммунного ответа, устойчивы к высокой температуре, формальдегиду, к различным видам излучений. Белок приона кодируется генами организма-хозяина , которые, как полагают, содержится в каждой клетке и находятся в репрессированном состоянии. Прионы имеют ряд свойств, характерных для обычных вирусов. Они имеют ультрамикроскопические размеры, не культивируются на искусственных питательных средах, репродуцируются только в клетках до высоких титров, имеют штаммовые различия и др.

Инфицирование прионами происходит в результате поступления в организм (с пищей, через кровь или при трансплантации некоторых тканей) изоформы белковой молекулы приона . Они попадают от больных сельскохозяйственных животных (крупный рогатый скот, овцы и др.) при употреблении недостаточно термически обработанного мяса, субпродуктов, или от людей при ритуальном каннибализме, когда поедается мозг умерших родственников (как дань уважения к погибшему члену клана) - у аборигенов Новой Гвинеи. Изоформы приона, попав в организм, депрессируют ген, кодирующий синтез приона, в результате чего происходит накопление прионов в клетке, ведущее к губкообразному перерождению, разрастанию глиальных клеток, накоплению мозгового амилоида. Поражение клеток центральной нервной системы вызывает характерные клинические проявления, так называемые подострые губкообразные энцефалопатии.

Прионные болезни

В настоящее время известно более 10 прионных болезней . Это болезни человека:

· болезнь Куру,

· болезнь Крейтцфельда-Якоба,

· амиотрофический лейкоспонгиоз,

· синдром Герстманна-Штруслера (семейная фатальная бессонница) и др.

Инкубационный период при прионных болезнях составляет несколько лет (до 15-30 лет).

Куру (хохочущая смерть) - эндемическая медленная инфекция человека прионовой природы, характеризующаяся тяжелыми поражениями центральной нервной системы, прогрессирующем нарушения координации движения, походке, ознобы, эйфория

· "хохочущая смерть"), всегда заканчивается летально. Регистрируется в восточной части острова Новая Гвинея.

Болезнь Крейтцфельда-Якоба - медленная инфекция человека прионовой природы, характеризующаяся прогрессирующей деменцией и симптомами поражения пирамидных и экстрапирамидных путей. Заболевание относится к группе подострых трансмиссивных губкообразных энцефалопатий. Встречается во всех странах мира. Инфицирование возможно при употреблении недостаточно проваренного мяса, мозга овец и коров с губкообразной энцефалопатией (больных коровьим бешенством), а также сырых устриц и моллюсков.

Синдром Герстманна-Штруслера - медленная инфекция человека прионовой природы, относящаяся к группе подострых трансмиссивных губкообразных энцефалопатий, характеризующаяся дегенеративными поражениями центральной нервной системы, выражающаяся в формировании губкообразного состояния и образовании большого количества амилоидных бляжек во всех отделах мозга, и проявляющаяся в развитии медленно прогрессирующих атаксии и слабоумия с неизбежным смертельным исходом.

Амиотрофический лейкоспонгиоз - медленная инфекция, характеризующаяся прогрессирующим развитием атрофических парезов мышц конечностей и туловища, спинальным типом расстройства дыхания, неизбежным смертельным исходом.

Впервые это заболевание было обнаружено на территории Белоруссии в двух областях.

Известны случаи инфицирования прионами при пересадке роговицы глаз, при применении лекарственных препаратов (гормонов и др.) животного происхождения, при нейрохирургических операциях, так как стерилизация инструментов кипячением, различными видами излучения, формалином, спиртом не инактивирует полностью возбудителя. Поэтому стерилизацию инструментов рекомендуется проводить автоклавированием.

Диагностика

Основана на выявлении и клинической картины и эпидемиологических данных. Вирусологическая диагностика, специфическая профилактика и лечение не разработаны . Неспецифическая профилактика сводится к оздоровлению поголовья сельскохозяйственных животных и исключению опасных ритуальных обрядов.

4. Прионные медленные инфекции животных:

· скрепи;

· трансмиссивная энцефалопатия норок;

· хроническая изнуряющая болезнь находящегося в неволе чернохвостого оленя;

· хроническая изнуряющая болезнь находящегося в неволе лося.

Скрепи - медленная инфекция овец и коз, характеризующаяся поражением центральной нервной системы с развитием губкообразного состояния и выражающаяся в появлении сильного зуда, нарушении координации движений, особенно походки, которые медленно прогрессируют, вплоть до гибели животного.

Трансмиссивная энцефалопатия норок - медленная инфекция прионовой природы, характеризующаяся развитием губкообразного состояния, ранним признаком заболевания служит изменение внешнего вида животного: уменьшается масса тела, изменяется волосяной покров. Характерны своеобразные подергивания задних лапок. Прогрессируют нарушения координации движений. Животные агрессивны или пугливы и малоподвижны, впадают в сон. Терминальная стадия характеризуется периодами возбуждения, эпилептические припадки. Заболевание продолжается от 2 до 6 недель. Болезнь в 100 % случаев заканчивается смертью.

Хроническая изнуряющая болезнь, находящихся в неволе оленя и лося - медленная инфекция прионовой природы, характеризующаяся развитием у зараженных животных прогрессирующей губкообразной энцефалопатии, заканчивающейся летально.

Основные меры профилактики вышеперечисленных прионных заболеваний у животных заключаются к строгому ветеринарному надзору за животными, уничтожению больных животных, строгому соблюдению правил термической обработки внутренностей в звероводческих хозяйствах.

ВВЕДЕНИЕ

Хронические, медленные, латентные вирусные инфекции протекают довольно тяжело, они связаны с поражением центральной нервной системы. Вирусы эволюционируют в сторону равновесия между вирусным и человеческим геномами.

Если бы все вирусы были высоковирулентны, то создавался бы биологический тупик связанный с гибелью хозяев.

Существует мнение, что высоковирулентные нужны чтобы вирусы размножались а латентные - чтобы вирусы сохранялись.

При медленных инфекциях взаимодействие вирусов с организмами имеет ряд особенностей.

Несмотря на развитие патологического процесса, инкубационный период очень длительный (от 1 до 10 лет), затем наблюдается летальный исход. Количество медленных инфекций все время возрастает. Сейчас известно более 30.

МЕДЛЕННЫЕ ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ

Медленные инфекции - группа вирусных заболеваний человека и животных, характеризующихся продолжительным инкубационным периодом, своеобразием поражений органов и тканей, медленным течением со смертельным исходом.

Учение о медленных вирусных инфекциях основано на многолетних исследованиях Сигурдссона (В. Sigurdsson), опубликовавшего в 1954 г. данные о неизвестных ранее массовых заболеваниях овец.

Эти заболевания представляли собой самостоятельные нозологические формы, однако имели и ряд общих черт: длительный инкубационный период, продолжающийся несколько месяцев или даже лет; затяжное течение после появления первых клинических признаков; своеобразный характер патогистологических изменений в органах и тканях; обязательный смертельный исход. С тех пор эти признаки служат критерием для отнесения заболевания к группе медленных вирусных инфекциях.

Спустя 3 года Гайдушек и Зигас (D.С. Gajdusek, V. Zigas) описали неизвестное заболевание папуасов на о. Новая Гвинея с многолетним инкубационным периодом, медленно прогрессирующей мозжечковой атаксией и дрожанием, дегенеративными изменениями только в ЦНС, всегда заканчивающееся смертью.

Болезнь получила название «куру» и открыла собой список медленных вирусных инфекций человека, пополняющийся до сих пор. На основании сделанных открытий первоначально возникло предположение о существовании в природе особой группы медленных вирусов.

Однако вскоре была установлена его ошибочность, во-первых, благодаря открытию у ряда вирусов, являющихся возбудителями острых инфекций (например, у вирусов кори, краснухи, лимфоцитарного хориоменингита, герпеса), способности вызывать также медленные вирусные инфекции, во-вторых, - в связи с обнаружением у возбудителя типичной медленной вирусной инфекции - вируса висны - свойств (структуры, размеры и химический состав вирионов, особенности репродукции в клеточных культурах), характерных для широкого круга известных вирусов.

Для медленных инфекций характерны:

необычно продолжительный инкубационный период;

медленно прогрессирующий характер течения процесса;

своеобразие поражения органов и тканей;

смертельный исход.

вирусный инфекция корь краснуха

Медленные вирусные инфекции регистрируются у человека и животных и характеризуются хроническим течением. Медленная инфекция связана с персистенцией вируса, характеризующейся его своеобразным взаимодействием с организмом хозяина, при котором несмотря на развитие патологического процесса, как правило, в одном органе или в одной тканевой системе имеет место многомесячный или даже многолетний инкубационный период, после которого медленно, но неуклонно развивается симптомы заболевания, всегда заканчивающегося летально.

Факторы, обусловливающие развитие медленно протекающих инфекций, окончательно не выяснены. Считают, что эти заболевания могут возникать в результате нарушения иммунологической реактивности, сопровождающейся слабой продукцией антител и выработкой антител, не способных нейтрализовать вирус. Возможно, что дефектные вирусы, длительно персистирующие в организме, вызывают пролиферативные внутриклеточные процессы, приводящие к развитию медленно протекающих заболеваний у людей и животных.

Вирусный характер "медленных вирусных инфекций" подтверждает изучение и характеристику этих агентов:

способность проходить через бактериальные фильтры с диаметром от 25 до 100 нм;

неспособность размножаться на искусственных питательных средах;

воспроизведение феномена титрования (гибель зараженных особей при высокой концентрации вируса);

способность первоначально репродуцироваться в селезенке и других органах ретикулоэндотелиальной системы, а затем в мозговой ткани;

возможность адаптации к новому хозяину, нередко сопровождающаяся укорочением инкубационного периода;

генетический контроль чувствительности некоторых хозяев(например у овец и мышей);

специфический круг хозяев для данного штамма возбудителя;

изменение патогенности и вирулентности у разных штаммов для различного круга хозяев;

возможность клонирования (селекция) штаммов из дикого типа;

возможность персистенции в культуре клеток, полученных из органов и тканей зараженного организма.

Заболевания, вызываемые вирусом кори

Возбудителями медленных вирусных инфекций иногда могут быть обычные вирусы (вирусы кори, краснухи и др.). Вирусы кори и краснухи могут вызывать соответственно:

подострый склерозирующий панэнцефалит;

врожденную краснуху.

Подострый склерозирующий панэнцефалит (ПСПЭ) - медленная вирусная инфекция детей и подростков, характеризующаяся поражением ЦНС и выражающаяся в медленно прогрессирующем распаде интеллекта, двигательных расстройствах, появление ригидности и всегда заканчивающаяся летально.

Вирионы кори сферической формы, имеют диаметр 150-500 нм и нуклекапсид в виде спирали. Вирус обладает гемолизирующей, гемагглютинирующей активностями. К вирусу чувствительны хомячки, африканские хорьки, менее чувствительны обезьяны и мыши. Ученые пришли к выводу о том, что при ПСПЭ большая часть вирусов кори персистирует как делеционный мутант;

Врожденная краснуха - медленная вирусная инфекция, характеризующаяся внутриутробным заражением плода и развитием вирусной персистенции в его тканях, обусловливающей медленно прогрессирующее поражение органов, что приводит к формированию тяжелых аномалий и пороков развития этих органов.

Вирус краснухи представляет собой сферические частицы диаметром 50-70 нм, внутри которых заключена электронно-плотная сердцевина диаметром 30 мм. Снаружи вирион покрыт редкими ворсинками с утолщениями на концах. Вирусная оболочка богата липидами.

Вирус очень чувствителен к эфиру, ацетону, этанолу, также к ультрафиолетовым лучам, формалину. Вирус отличается относительной термолабильностью. Вирус краснухи, кроме инфекционной, обладает гемагглютинирующей, комплементсвязывающей активностью, а также способен к агрегации тромбоцитов. Вирус размножается в организме приматов и многих мелких лабораторных животных (хорьки, кролики и крысы). Следствием врожденной краснухи является прогрессирующий краснушный панэнцефалит - медленная вирусная инфекция, характеризующаяся комплексом постепенно прогрессирующих нарушений двигательной и умственной функции ЦНС и завершающаяся смертельным исходом.

К медленно протекающим инфекциям относят также:

лихорадку Ласса,

бешенство,

рассеянный склероз,

амиотрофический боковой склероз,

болезнь Паркинсона,

прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию,

прогредиетную форму клещевого энцефалита,

синдром приобретенного иммунодефицита,

лимфоцитарный хориоменингит.

Открытие медленных инфекций, вызываемых прионами, тесно связано с историей открытия и становления учения о медленных вирус-инфекциях, и, прежде всего с работами Б. Сигурдсона , который в 1954 г. впервые опубликовал результаты своих исследований массовых заболеваний среди овец. Несмотря на различия клинических проявлений этих заболеваний, Б. Сигурдсон, изучая их, обнаружил между ними определенные черты сходства: необычайно продолжительный инкубационный период (месяцы и годы), медленно прогрессирующий характер течения, необычность поражения органов и тканей, неизбежный смертельный исход. На основании этих четырех признаков Б. Сигурдсон и назвал изученные инфекционные заболевания «медленными».

Это открытие не вызывало должного интереса до тех пор, пока в 1957 г. в противоположном регионе земного шара - на острове Новая Гвинея - К. Гайдушеком и В. Зигасом не было описано новое заболевание, известное среди папуасов-каннибалов под названием «куру», которое полностью отвечало всем четырем характерным признакам медленной инфекции . Выявленные вскоре сходства в клиническом проявлении, а главное в картине морфологических поражений, прямо указывали на то, что медленные инфекции могут поражать не только животных, но и людей . Последнее обстоятельство послужило мощным стимулом для выяснения причин развития столь массовых и необычных заболеваний, и первые же шаги в этом направлении принесли свои плоды.

В лаборатории Б. Сигурдсона были получены доказательства, что типичную медленную инфекцию овец - висну - вызывает вирус, оказавшийся по своим свойствам очень схожим с давно и хорошо известными онкорнавирусами. Понятно, что это открытие способствовало представлению о том, что все медленные инфекции вызываются вирусами. Укреплению этого мнения в большой мере способствовало и последующее установление вирусной этиологии известной еще с 1933 г. медленной инфекции детей и подростков - подострого склерозирующего панэнцефалита, - причиной которого, как оказалось, является вирус кори, возбудитель давно и хорошо известной детской заразной болезни .

Более того, в последующие годы был накоплен богатый фактический материал, прямо свидетельствующий о способности многих вирусов-возбудителей острых заразных заболеваний вызывать в организме человека или животных развитие медленной формы инфекционного процесса, полностью отвечавшего всем четырем признакам медленных инфекций. В числе таких возбудителей оказались вирусы кори, краснухи, герпеса, клещевого энцефалита, инфекционной анемии лошадей, гриппа, лимфоцитарного хориоменингита, бешенства, вирусы семейства папова, африканской лихорадки свиней, иммунодефицита человека и др. .

А между тем уже начиная с первых сообщений Б. Сигурдсона, подробно описавшего хорошо известную до того и распространенную болезнь овец - скрепи, - в литературе начали появляться сообщения, описывающие особую группу медленных инфекций человека и животных, патоморфологические изменения при которых в организме, как и при скрепи, отличались весьма существенным своеобразием: отсутствовали признаки воспаления и наряду с этим в центральной нервной системе развивалась картина выраженного первично-дегенеративного процесса в головном, а иногда и в спинном мозге. Изменения выражались в картине гибели нейронов, накоплении амилоидных бляшек и выраженном глиозе. В итоге все эти изменения приводили к формированию так называемого губкообразного состояния (status spongiosus) мозговой ткани (рис. 1), что и послужило основанием для обозначения этой группы заболеваний как «трансмиссивные губкообразные энцефалопатии» (ТГЭ) . Именно трансмиссивность губкообразного состояния только мозговой ткани и служит патогномоничным признаком этих заболеваний.

Несмотря на точные доказательства инфекционной природы ТГЭ, на протяжении нескольких десятилетий не удавалось обнаружить возбудителей этих заболеваний. Вместе с тем накапливались данные, которые не прямо, но косвенно позволяли судить о некоторых свойствах предполагаемых возбудителей. Исследователи накопили большой фактический материал, разносторонне изучая инфицированную мозговую ткань. При этом оказалось, что предполагаемый инфекционный агент: проходит через бактериальные фильтры с диаметром пор от 25 до 50 нм; не размножается на искусственных питательных средах; воспроизводит феномен титрования; накапливается до концентрации 105-1011 ИД50 в 1 г мозговой ткани; способен к адаптации к новому хозяину, что нередко сопровождается укорочением инкубационного периода; способен первоначально репродуцироваться в селезенке и других органах ретикулоэндотелиальной системы, а затем и в мозговой ткани; обладает генетическим контролем чувствительности некоторых хозяев; имеет специфический для конкретного штамма круг хозяев; способен изменять патогенность и вирулентность для разного круга хозяев; селекционируется из штаммов дикого типа; воспроизводит феномен интерференции медленно накапливающегося в организме штамма с быстро накапливающимся; обладает способностью к персистенции в культуре клеток, полученных из органов и тканей зараженного животного .

Перечисленные признаки свидетельствовали о весьма большом сходстве их с признаками широко известных вирусов. Вместе с тем у предполагаемых возбудителей был обнаружен и ряд необычных характеристик. Возбудители ТГЭ оказались устойчивы к действию ультрафиолета, проникающей радиации, ДНКазы и РНКазы, ультразвука, глютаральдегида, b-пропиолактона, формальдегида, псораленов, толуола, ксилола, этанола, нагревания до 80°С и даже неполностью инактивировались после кипячения .

Казалось совершенно естественным обозначить предполагаемых возбудителей ТГЭ как «необычные вирусы» или даже как «медленные вирусы» . Однако вскоре эта неопределенность в обозначениях, а главное, в понимании природы возбудителей ТГЭ была устранена благодаря работам американского биохимика С. Прузинера. Им были использованы зараженные хомяки, в мозговой ткани которых накапливалось возбудителя в 100 раз больше, чем в мозговой ткани мышей. Получив мозговую ткань с высокой концентрацией возбудителя скрепи, С. Прузинер приступил к постепенной ее очистке, одновременно строго следя за сохранением инфекционных свойств. В результате такого подхода удалось установить безнуклеиновую, чисто белковую природу возбудителя: полученный инфекционный белок был представлен молекулами одного вида с молекулярной массой 27-30 кДа . С. Прузинер предложил обозначить обнаруженный им инфекционный белок как «инфекционный прионный белок», а в качестве инфекционной единицы использовать термин «прион», т.е. прион как инфекционная единица состоит из молекул инфекционного прионного белка .

Оказалось, что прионный белок может существовать в двух формах, т.е. белок того же аминокислотного состава и той же самой молекулярной массы обнаруживается в организме всех млекопитающих, включая человека, а его наивысшая концентрация определяется в нейронах. Учитывая его клеточное происхождение, этот прионный белок был назван «нормальным» или «клеточным прионным белком», обозначаемым символом PrPС (аббревиатура от английского - Prion Protein Cell) .

Синтез PrPC кодируется геном PRNP, расположенном в коротком плече хромосомы 20 у человека и хромосомы 2 у мыши. Ген является высококонсервативным, и наивысшие уровни его экпрессии зафиксированы в нейронах, где концентрация иРНК для РrPC в 50 раз выше, чем в клетках глии .

Оказалось, что клеточный прионный белок РrPC играет важную роль в жизнедеятельности организма млекопитающих: он участвует в передаче нервных импульсов между окончаниями нервных волокон, способствует сохранению устойчивости нейронов и клеток глии к окислительному стрессу, вовлекается в процессы регуляции содержания внутриклеточного кальция (Са2+) в нейронах, но самое главное - поддерживает циркадные (от лат. circa - около и dies - день), т.е. околосуточные, ритмы активности и покоя в клетках, тканях, органах и в организме в целом .

Дополнительным доказательством подобной роли клеточных прионов послужило открытие в 1986 г. Логарези и соавт. новой медленной инфекции, связанной со снижением в организме синтеза клеточного прионного белка. Такие пациенты начинали страдать резким сокращением продолжительности сна, галлюцинациями, утратой циркадных ритмов и деменцией, а затем и вовсе погибали от бессоницы. Именно поэтому болезнь получила название «смертельная семейная бессоница» .

В организме людей и животных, страдающих ТГЭ, прионный белок обнаруживается в другой форме, обозначаемой как PrPSc. Предложенная аббревиатура основана на том, что природным резервуаром инфекционного прионного белка является организм овец и коз, у которых спонтанно может развиваться уже упомянутое выше заболевание скрепи (от англ. Scrapie) .

Сегодня известно, что процесс накопления инфекционных прионных молекул, т.е. воспроизведение себе подобных, осуществляется благодаря изменениям третичной стуктуры в белковой молекуле клеточного прионного белка PrPC, суть которых выражается в превращении части a-спиральных доменов в b-вытянутые тяжи . Этот процесс превращения нормального клеточного белка в инфекционный носит название конформационного, т.е. связанного только с изменением пространственной структуры молекулы белка, но не его аминокислотного состава.

Медленные вирусные инфекции центральной нервной системы – это группа заболеваний с инфекционным началом, которая возникает после весьма длительного инкубационного периода, довольно медленно прогрессирует и всегда приводит к смертельному исходу. В эту группу входят самые различные заболевания, характеристики которых совпадают с определением «медленных вирусных инфекций». Какие инфекционные агенты могут стать причиной развития таких болезней, что за заболевания они вызывают и какими способами борьбы с ними располагает современная медицина? Обо всем этом Вы сможете узнать, прочитав эту статью.

Что такое «медленные вирусные инфекции»?

Понятие «медленные вирусные инфекции» существует с 1954 года, когда Сигурдссон опубликовал наблюдения о своеобразном массовом заболевании овец, которое имело следующие специфические черты:

• очень длительный инкубационный период (время от заражения и до появления первых признаков заболевания): месяцы и даже годы;
• весьма затяжное, но неуклонно прогрессирующее течение;
• одинаковые и довольно специфические изменения в определенных органах и тканях;
• смертельный исход.

На основании наблюдений этого ученого и некоторых других специалистов было высказано предположение о существовании в природе особой группы медленных вирусов, которые и вызывают подобные заболевания. По мере исследования аналогичных патологических состояний стало понятно, что название не совсем корректно отображает сущность проблемы: причиной заболеваний могут быть и обычные вирусы (например, кори, краснухи), и частицы белковой природы (прионы), не являющиеся вирусами. Однако название такой группы заболеваний осталось прежним: медленные вирусные инфекции.

На сегодняшний день к группе медленных вирусных инфекций принято относить болезни:

• вызванные вирусами и соответствующие выше изложенным характеристикам;
• вызванные прионами.

К медленным вирусным инфекциям центральной нервной системы относят:

• подострый склерозирующий панэнцефалит;
• прогрессирующий краснушный панэнцефалит;
• прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию;
• энцефалит Расмуссена.

Существует также ряд заболеваний нервной системы, причиной которых предполагается (!) медленная вирусная инфекция, поэтому они также могут упоминаться в контексте медленных вирусных инфекций. Это такие заболевания, как , вилюйский энцефаломиелит и ряд других.

Симптомы медленных вирусных инфекций

Подострый склерозирующий панэнцефалит

Синонимами этого заболевания являются: энцефалит с вирусными включениями, лейкоэнцефалит Ван-Богарта, узелковый панэнцефалит Петте-Деринга, энцефалит с включениями Даусона. Эта разновидность медленных вирусных инфекций возникает в результате длительного персистирования (пребывания) в организме вируса кори.

Встречается с частотой 1 случай на 1 000 000 населения в год. Болеют дети в возрасте 5-15 лет. В 2,5 раза чаще заболевание возникает у мальчиков, чем у девочек. Большему риску развития подострого склерозирующего панэнцефалита подвержены дети, перенесшие корь в возрасте до 2-х лет. До массового внедрения противокоревой вакцины заболевание встречалось значительно чаще.

Почему вирус кори не уничтожается полностью? Почему некоторые дети, перенеся корь, не заболевают подострым склерозирующим панэнцефалитом, а другие – страдают от этой патологии? По не до конца выясненным причинам у части детей вирус кори претерпевает генные изменения и приобретает способность к длительному «проживанию» внутри клеток головного мозга. Пребывание внутри клеток «спасает» вирус от нейтрализующего действия антител (которых, кстати, при панэнцефалите очень много), то есть иммунная система человека не в состоянии в этом случае избавиться от возбудителя. Даже пребывая внутри клетки, вирус может «заразить» собою соседние клетки через прямой контакт или передвигаясь по отросткам нервных клеток (аксонам и дендритам). Вирусные частицы накапливаются в ядрах и цитоплазме нейронов, формируя специфические «узелки», или «включения», которые видны при патоморфологическом исследовании ткани мозга (откуда и пошло название «узелковый»), и вызывая демиелинизацию (разрушение вещества, покрывающего нервные отростки и обеспечивающего проведение нервного импульса). Средний инкубационный период между перенесенной корью и началом энцефалита составляет 6-7 лет.

Условно подострый склерозирующий панэнцефалит подразделяется на несколько стадий:

• I стадия длится несколько недель или месяцев. Появляются неспецифические симптомы, такие, как изменение поведения и настроения, общая слабость, плохая переносимость физической и умственной нагрузки. Дети становятся подавленными, молчаливыми, не хотят играть или, наоборот, приобретают эмоциональную неустойчивость, раздражительность. Возможны немотивированные вспышки гнева или агрессии. Наряду с психологическими изменениями, появляются неврологические микросимптомы. Это могут быть небольшая смазанность речи, изменение почерка, вздрагивания, мышечное дрожание. Эта стадия чаще всего остается незамеченной и не вынуждает родителей обращаться за медицинской помощью (все объясняется избалованностью или воздействием стрессов);
• II стадия характеризуется появлением выраженных неврологических расстройств. Ребенок становится неуклюжим, нерасторопным, нарушается координация движений. Появляются непроизвольные движения: гиперкинезы. Первоначально они возникают 1 раз в день, например, при отходе ко сну или пробуждении. Постепенно их частота и амплитуда нарастает. Гиперкинезы могут становиться причиной внезапных падений. По мере прогрессирования заболевания появляются эпилептические припадки, слабость мышц, что затрудняет выполнение простых действий (одевание, купание, прием пищи). Страдает интеллект, ухудшается память. Характерны зрительные нарушения: двоение в глазах, постепенная утрата зрения. Возможна так называемая корковая слепота: больной видит предмет, но не замечает и не узнает его (например, если поставить стул на пути следования больного, то он обойдет его, но скажет, что никакого препятствия не было). В конце этой стадии формируется тетрапарез (выраженная слабость во всех конечностях) с повышенным мышечным тонусом, умственные нарушения достигают степени деменции. Длительность II стадии составляет 2-4 месяца;
• III стадия: больной становится прикованным к постели, практически не контактирует с окружающими, не разговаривает, может лишь поворачивать голову на звук или свет. Тактильные прикосновения могут вызывать улыбку или плач. Частота и амплитуда непроизвольных движений уменьшаются. В эту стадию становятся ярко выраженными вегетативные нарушения: повышенная температура, потливость, увеличение частоты сердечных сокращений, неукротимая икота, неритмичное дыхание. Нарушается глотание;
• IV стадия – терминальная - наступает через 1-2 года от появления первых признаков заболевания. Больной не может даже пошевелиться. Сохраняются только движения глазами, и то они не являются целенаправленными, а блуждающими и бесцельными. Наблюдается патологический смех и плач, периоды судорог во всем теле (гиперэклепсия). Постепенно больные впадают в кому, присоединяются трофические расстройства (пролежни). В конце концов, больные умирают.

Очень редко случается, что заболевание продолжается более 2-х лет, при этом сохраняется стадийность процесса, только каждая из стадий имеет более длительное течение. Исход в любом случае смертельный.

Прогрессирующий краснушный панэнцефалит

Это крайне редкое последствие перенесенной внутриутробно или в раннем детстве краснухи. Всего в мире описано лишь несколько десятков случаев заболевания, причем все зарегистрированы только у мальчиков. Инкубационный период весьма длительный: от 8 до 19 лет (!). Болеют преимущественно дети и подростки, несколько реже - лица старше 18 лет. По каким именно механизмам вирус краснухи осуществляет поражение центральной нервной системы, до сих пор остается загадкой.

Начинается заболевание исподволь с неспецифических симптомов. Изменяется характер и поведение, что часто связывают с переходным возрастом. Ребенок становится неуправляемым. Падает успеваемость в школе, ухудшается память и внимание. Постепенно к этим симптомам присоединяются расстройства равновесия, походка становится неустойчивой, движения – неточными, промахивающимися. Возможны гиперкинезы и эпилептические приступы. Отмечается ухудшение зрения. Наиболее выраженными и «бросающимися в глаза» на этой стадии являются расстройства координации.

Однако на этом болезнь не останавливается, потому что, как и все медленные вирусные инфекции, характеризуется медленным, но неуклонным прогрессированием. Появляются проблемы с речью (как воспроизведение, так и понимание), формируется тетрапарез (слабость во всех четырех конечностях). Умственные нарушения достигают степени деменции. Человек перестает контролировать мочеиспускание и дефекацию.

В терминальной стадии, которая обычно развивается за 2-3 года от начала заболевания, больной полностью прикован к постели, нередко находится в коме. Заболевание заканчивается смертью.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Эта разновидность медленных вирусных инфекций развивается в результате поражения головного мозга вирусом JC, относящимся к паповавирусам. Около 80-95% всего населения планеты инфицированы этими вирусами, однако они не вызывают заболеваний у большинства людей.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (субкортикальная энцефалопатия) развивается только при выраженном снижении иммунитета в организме. Это бывает при наличии опухолевых образований, при ВИЧ-инфекции, туберкулезе, коллагенозах (заболеваниях соединительной ткани), после операций по поводу трансплантации почки. В таких случаях вирус может реактивироваться и атаковать клетки нейроглии, что приводит к нарушению синтеза миелина и, следовательно, демиелинизации. Процесс диффузный, охватывает практически всю центральную нервную систему, что проявляется множеством симптомов.

Начало болезни трудно уловить, поскольку развитие происходит на фоне уже имеющегося другого соматического заболевания. На первых порах ухудшаются показатели высших мозговых функций: снижается концентрация внимания, появляется забывчивость, человеку трудно подсчитать в уме, последовательно изложить свои мысли. А затем присоединяются и другие неврологические симптомы. Можно сказать, что прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия может проявлять себя любыми симптомами поражения нервной системы, настолько обширным является поражение мозга вирусом:

• разнообразные эпилептические припадки;
• нарушения речи;
• нарушения глотания и восприятия звуков;
• выпадение полей зрения и снижение остроты зрения вплоть до слепоты;
• нарушение чувствительности;
• мышечная слабость;
• повышение мышечного тонуса;
• появление непроизвольных движений;
• нарушение координации и равновесия;
• насильственные смех и плач;
• снижение интеллекта до степени деменции;
• утрата контроля над функциями тазовых органов;
• галлюцинации и бред и так далее.

В течение 6-12 месяцев больной впадает в кому, из которой уже не выходит. Смерть наступает от присоединившихся интеркуррентных заболеваний на фоне снижения иммунитета.

Энцефалит Расмуссена

Заболевание носит фамилию американского нейрохирурга, описавшего это состояние в 1958 году. Этот недуг предположительно относится к медленным вирусным инфекциям, поскольку точная причина не определена и по настоящее время. Предполагают, что какую-то роль в возникновении энцефалита Расмуссена может играть цитомегаловирусная инфекция и вирус Эпштейна-Барра. Не исключается возможность аутоиммунных нарушений.

Весьма часто энцефалит Расмуссена развивается через несколько недель или месяцев после перенесенной неспецифической вирусной инфекции.

Заболевание чаще поражает детей и подростков. Средний возраст начала заболевания – 6 лет, самое позднее начало зарегистрировано в 58 лет. Энцефалит Расмуссена представляет собой особую форму , весьма устойчивую к лечению противосудорожными препаратами. При нем развивается атрофия одного из полушарий головного мозга. У таких детей появляются непроизвольные движения в конечностях, так называемые гиперкинезы. Со временем они переходят в судорожный припадок с потерей сознания. Припадки довольно однотипны: в начале заболевания непроизвольные движения возникают в одних и тех же конечностях (правых или левых). Однако по мере прогрессирования заболевания картина становится более полиморфной, припадки становятся более разнообразными. Постепенно, из-за часто повторяющихся судорог, в конечностях формируется гемипарез, который сохраняется в межприступный период. Кроме того, эпилептические припадки приводят к нарушению речи, выпадению полей зрения, умственным дефектам. Особенностью течения заболевания у взрослых является двустороннее поражение полушарий головного мозга.

В течение заболевания выделяют три стадии. Назовем их.

• Продромальная: в среднем длится около 7-8 месяцев. Описаны случаи до 8 лет. В эту стадию наблюдаются преимущественно гиперкинезы, судорожные припадки бывают редко;
• острая: также длится в среднем 8 месяцев. Для нее характерны усугубление симптоматики с нарастанием мышечной слабости в конечностях и частые судорожные припадки, которые приводят к нарушению речи и полей зрения;
• резидуальная: частота припадков уменьшается, остается стойкий парез в конечностях и дефекты речи.

Особенностью судорожных припадков при энцефалите Расмуссена является отсутствие эффекта от всех противоэпилептических препаратов, поэтому для ликвидации этого симптома в некоторых случаях проводят хирургическое лечение: перерезают связь одного полушария с другим, что не дает эпилептическому возбуждению распространяться на «здоровое» полушарие.

Энцефалит Расмуссена, на сегодняшний день, является единственным заболеванием среди медленных вирусных инфекций, течение которого не обязательно заканчивается летальным исходом в течение нескольких лет от начала болезни. Часть больных (обычно это бывает при раннем дебюте болезни) погибает через несколько лет от начала заболевания, а у некоторых состояние стабилизируется в виде резидуальной стадии. Прогнозировать течение заболевания сложно.

Лечение медленных вирусных инфекций

К сожалению, на сегодняшний день медицине неизвестны эффективные способы борьбы с медленными вирусными инфекциями. Всем больным, у которых выявлены такие заболевания, проводят исключительно симптоматическое лечение, что позволяет лишь облегчить страдания, но не влияет на продолжительность жизни.

Предпринимались попытки использования противовирусных препаратов, иммунотропных лекарственных средств (иммуноглобулин внутривенно), глюкокортикоидов, плазмафереза, однако ни одна из них не увенчалась успехом.

Медленные вирусные инфекции центральной нервной системы – это очень редкие, но, к сожалению, смертельные заболевания. Все они имеют длительный инкубационный период, всегда прогрессируют и заканчиваются смертью. Действенных способов борьбы с ними не существует, и, ввиду редкой встречаемости, единой стратегии лечения не разработано.