Тканевой активатор плазминогена
PDB прорисовано на основе 1a5h.
Доступные структуры PDB Поиск ортологов: , Список идентификаторов PDB , , , , , , , ,
Идентификаторы
Символ	; T-PA; TPA
Внешние ID	OMIM: MGI : HomoloGene : ChEMBL : GeneCards :
номер EC
Генная онтология Функция Компонент клетки Биологический процесс Источники: /
Профиль экспрессии РНК
Ортологи
Вид	Человек	Мышь
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (мРНК)
RefSeq (белок)
Локус (UCSC)
Поиск в PubMed

Тка́невой актива́тор плазминоге́на - белок, относящийся к группе секретируемых протеаз, превращающий профермент плазминоген в активную форму - плазмин , являющийся фибринолитическим ферментом. Синтезируется в виде одной цепи аминокислот, соединяющиейся с плазминогеном при помощи дисульфидных мостиков. Участвует в процессах ремоделирования тканей и миграции клеток. Гиперактивация фермента приводит к повышенной кровоточивости, сниженная активность - к угнетению процессов фибринолиза, что может привести к тромбозам и эмболиям.

Используемые обозначения : PLAT, tPA.

Генетика

В результате альтернативного сплайсинга из одного гена может образоваться три варианта транскриптов .

Применение

Рекомбинантный тканевой активатор плазминогена используется в лечении заболеваний, сопровождающихся тромбообразованием: это (инфаркт миокарда , тромбоэмболия лёгочной артерии и ишемический инсульт). Для полной эффективности препарат необходиомо ввести в течение первых 6 часов. В медицинской практике альтеплаза применяется под названием Актилизе и выпускается немецкой фармацевтической компанией Boehringer Ingelheim .

См. также

Напишите отзыв о статье "Тканевой активатор плазминогена"

Ссылки

• www.americanheart.org/presenter.jhtml?identifier=4751
• www.guideline.gov/summary/summary.aspx?doc_id=3422

Ферменты пищеварения Коагуляция Система комплемента Другие, иммунная система : Из биотоксинов : Другие

Антагонисты витамина K Гепарины Гепарин ( ) Антитромбин III ( ) Далтепарин ( ) Эноксапарин ( ) Надропарин ( ) Сулодексид ( ) Бемипарин натрия ( ) Антиагреганты Клопидогрел ( ) Тиклопидин ( ) Ацетилсалициловая кислота ( ) Дипиридамол ( ) Индобуфен ( ) Илопрост ( ) Абциксимаб ( ) Тикагрелор ( ) Тромболитики Стрептокиназа ( ) Альтеплаза ( ) Анистреплаза ( ) Урокиназа ( ) Фибринолизин ( ) Бриназа ( ) Ретеплаза ( ) Саруплаза ( ) Анкрод ( ) Дротрекогин альфа (активированный) ( ) Тенектеплаза ( ) Протеин С ( ) Прямые ингибиторы тромбина )) Прочие антитромботические препараты

Отрывок, характеризующий Тканевой активатор плазминогена

О! против страданий нет другого убежища.]
Жюли сказала, что это прелестно.
– II y a quelque chose de si ravissant dans le sourire de la melancolie, [Есть что то бесконечно обворожительное в улыбке меланхолии,] – сказала она Борису слово в слово выписанное это место из книги.
– C"est un rayon de lumiere dans l"ombre, une nuance entre la douleur et le desespoir, qui montre la consolation possible. [Это луч света в тени, оттенок между печалью и отчаянием, который указывает на возможность утешения.] – На это Борис написал ей стихи:
«Aliment de poison d"une ame trop sensible,
«Toi, sans qui le bonheur me serait impossible,
«Tendre melancolie, ah, viens me consoler,
«Viens calmer les tourments de ma sombre retraite
«Et mele une douceur secrete
«A ces pleurs, que je sens couler».
[Ядовитая пища слишком чувствительной души,
Ты, без которой счастье было бы для меня невозможно,
Нежная меланхолия, о, приди, меня утешить,
Приди, утиши муки моего мрачного уединения
И присоедини тайную сладость
К этим слезам, которых я чувствую течение.]
Жюли играла Борису нa арфе самые печальные ноктюрны. Борис читал ей вслух Бедную Лизу и не раз прерывал чтение от волнения, захватывающего его дыханье. Встречаясь в большом обществе, Жюли и Борис смотрели друг на друга как на единственных людей в мире равнодушных, понимавших один другого.
Анна Михайловна, часто ездившая к Карагиным, составляя партию матери, между тем наводила верные справки о том, что отдавалось за Жюли (отдавались оба пензенские именья и нижегородские леса). Анна Михайловна, с преданностью воле провидения и умилением, смотрела на утонченную печаль, которая связывала ее сына с богатой Жюли.
– Toujours charmante et melancolique, cette chere Julieie, [Она все так же прелестна и меланхолична, эта милая Жюли.] – говорила она дочери. – Борис говорит, что он отдыхает душой в вашем доме. Он так много понес разочарований и так чувствителен, – говорила она матери.
– Ах, мой друг, как я привязалась к Жюли последнее время, – говорила она сыну, – не могу тебе описать! Да и кто может не любить ее? Это такое неземное существо! Ах, Борис, Борис! – Она замолкала на минуту. – И как мне жалко ее maman, – продолжала она, – нынче она показывала мне отчеты и письма из Пензы (у них огромное имение) и она бедная всё сама одна: ее так обманывают!
Борис чуть заметно улыбался, слушая мать. Он кротко смеялся над ее простодушной хитростью, но выслушивал и иногда выспрашивал ее внимательно о пензенских и нижегородских имениях.
Жюли уже давно ожидала предложенья от своего меланхолического обожателя и готова была принять его; но какое то тайное чувство отвращения к ней, к ее страстному желанию выйти замуж, к ее ненатуральности, и чувство ужаса перед отречением от возможности настоящей любви еще останавливало Бориса. Срок его отпуска уже кончался. Целые дни и каждый божий день он проводил у Карагиных, и каждый день, рассуждая сам с собою, Борис говорил себе, что он завтра сделает предложение. Но в присутствии Жюли, глядя на ее красное лицо и подбородок, почти всегда осыпанный пудрой, на ее влажные глаза и на выражение лица, изъявлявшего всегдашнюю готовность из меланхолии тотчас же перейти к неестественному восторгу супружеского счастия, Борис не мог произнести решительного слова: несмотря на то, что он уже давно в воображении своем считал себя обладателем пензенских и нижегородских имений и распределял употребление с них доходов. Жюли видела нерешительность Бориса и иногда ей приходила мысль, что она противна ему; но тотчас же женское самообольщение представляло ей утешение, и она говорила себе, что он застенчив только от любви. Меланхолия ее однако начинала переходить в раздражительность, и не задолго перед отъездом Бориса, она предприняла решительный план. В то самое время как кончался срок отпуска Бориса, в Москве и, само собой разумеется, в гостиной Карагиных, появился Анатоль Курагин, и Жюли, неожиданно оставив меланхолию, стала очень весела и внимательна к Курагину.

Антонова О.П., Малюгин Б.Э.

Применение рекомбинантного тканевого активатора плазминогена в лечении фибринозного увеита после одномоментной кератопластики и хирургии катаракты (клинический случай)

1 НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава РФ

Фибринозный увеит относится к числу тяжелых осложнений послеоперационного периода хирургии катаракты и кератопластики. Длительное нахождение фибрина в передней камере изменяет и усугубляет течение послеоперационного периода. Возникает опасность токсического и механического воздействия на окружающие ткани, в частности на эндотелиальные клетки трансплантата, а передние синехии, возникающие между иридохрусталиковой диафрагмой и трансплантатом, могут вызвать его (трансплантата) отслоение. Наличие фибринозного выпота в передней камере требует интенсивной местной и системной кортикостероидной терапии, что, в свою очередь, затягивает процесс зрительной реабилитации, при этом длительное лечение может не привести к желаемому конечному результату. Формирование фибринозной зрачковой мембраны ухудшает функциональный результат даже выполненной на высоком техническом уровне операции и вызывает необходимость проведения повторных вмешательств.

Основными препаратами в лечении фибринозного увеита являются фибринолитики и активаторы плазминогена: фибринолизин, стрептодеказа, урокиназа и др. Однако все указанные препараты, кроме урокиназы, являются чужеродными для организма человека белками и нередко вызывают аллергические реакции. Кроме того, в дозах, необходимых для активного фибринолиза, они токсичны для внутренних, а в ряде случаев и для наружных оболочек глаза.

Одним из последних среди препаратов группы тромболитиков в офтальмохирургии является рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (рТАП). рТАП является аллогенным ферментом. Его природный аналог находится практически во всех тканях и органах человеческого организма, в том числе и во всех структурах глаза. Поэтому этот фермент не имеет антигенных свойств. Отличительной чертой рТАП является его высокая специфичность к фибрину. Активация плазминогена происходит только на поверхности патологического субстрата (сгустка крови или фибрина), в то время как активации системного фибринолиза при использовании рТАП не происходит.

Фермент алтеплаза, содержащий рекомбинантный тканевой активатор плазминогена, оказывает выраженный тромболитический эффект при таких заболеваниях, как острый инфаркт миокарда, тромбоэмболии легочной артерии и сосудов головного мозга. О результатах применения рТАП в офтальмологии зарубежные ученые впервые сообщили в 80 —е гг. прошлого столетия. Имеется ряд зарубежных работ, посвященных изучению влияния рТАП на внутриглазной фибринолиз в эксперименте и данные о его единичном использовании в клинике. В отечественной литературе первые публикации по данной проблеме относятся к 1995 г.

К настоящему моменту опубликовано немало работ, преимущественно зарубежных исследователей, по применению рТАП в лечении фибринозных увеитов. В ходе ряда исследований изучены вопросы эффективности рТАП при различной патологии глаза, способы его введения, разовые и курсовые дозы препарата, его совместимость с традиционными методами лечения.

В современной отечественной офтальмологии рТАП в лечении послеоперационных осложнений используется крайне редко, что объясняется высокой стоимостью препарата, а следовательно, не является повседневным выбором в борьбе с фибринозным увеитом.

Цель - изучить на собственном клиническом примере эффективность и безопасность применения рекомбинантного тканевого активатора плазминогена в лечении послеоперационного фибринозного увеита.

Материал и методы

Нами был обследован 1 пациент, 77 лет, с диагнозом эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса, сочетанной с катарактой. Острота зрения при поступлении - 0,05, кератопахиметрия - 650 мкм в центральной точке, плотность эндотелиальных клеток определить не удалось. Исходя из вышеуказанных данных было принято решение о проведении одномоментной операции: факоэмульсификация катаракты с имплантацией заднекамерной ИОЛ и задняя автоматизированная послойная кератопластика. На первые сутки послеоперационного периода роговица прозрачна, единичные складки десцеметовой мембраны, передняя камера средней глубины, влага передней камеры прозрачна, радужка структурна, ИОЛ в капсульном мешке, в правильном положении, ПЭК - 1340 кл/мм 2 . В течение первых четырёх суток послеоперационного периода состояние глаза оставалось стабильным. Терапия в послеоперационном периоде была стандартной и включала в себя инстилляции антибиотиков, кортикостероидов, гипотензивных препаратов, кератопротекторов, субконъюнктивальные инъекции кортикостероидов. На пятые сутки после операции при биомикроскопии в передней камере визуализировался фибринозный экссудат, который представлял собой зрачковую мембрану с передними синехиями, фиксированными к краям трансплантата (рис. 1), в связи с чем вышеуказанная терапия была скорректирована: увеличена кратность инстилляций антибиотиков и кортикостероидов в сутки, добавлены инстилляции мидриатиков, НПВС, системное введение кортикостероидов.

Данная терапия проводилась в течение 15 —и дней, но положительной динамики не последовало. Вопрос повторного хирургического вмешательства с целью аспирации фибринозного выпота из передней камеры был отклонен в связи с высоким риском отслойки трансплантата. Было принято решение о применении рекомбинантного тканевого активатора плазминогена («Актилизе» Boehringer Ingelheim Pharma, Германия). На 16 сутки послеоперационного периода рТАП был введен в переднюю камеру в количестве 25 мкгр/мл, 0,2 мл. Расчет представленной дозы препарата был основан на результатах ряда работ зарубежных исследователей.

Результаты

Положительная динамика была отмечена уже в ближайшие часы: к 3 —у часу после введения препарата зрачковая мембрана уменьшилась вдвое, передние синехии, фиксированные к краям трансплантата, полностью отсутствовали. К 8 —у часу после введения рТАП наблюдалось практически полное рассасывание, оставалось незначительное количество фибрина на передней поверхности ИОЛ. На следующие сутки по данным OCT Visante на передней поверхности ИОЛ отмечалось сохранение зрачковой мембраны, размеры которой в сагиттальной плоскости составили 0,21 —0,28 мм. Для оценки состояния монослоя эндотелиальных клеток трансплантата после введения рТАП в переднюю камеру был проведен подсчет ПЭК, который составил 1290 кл/мм 2 , острота зрения - 0,3. На 7 —е сутки после введения рТАП при биомикроскопии фибринозная мембрана наблюдалась на передней поверхности ИОЛ у зрачкового края радужки, по данным OCT Visante размеры остаточного фибрина были следующие: в сагиттальной плоскости - 0,09 мм, во фронтальной плоскости - 0,54 мм. ПЭК - 1310 кл/мм 2 , острота зрения оставалась стабильной - 0,3. Спустя 1 мес. после введения рТАП наступило полное разрешение фибринозного процесса в передней камере, ПЭК - 1280 кл/мм 2 , острота зрения - 0,4. Стоит отметить, что в течение всего послеоперационного периода, сопровождавшегося вышеизложенной терапией, введением рТАП в переднюю камеру, трансплантат оставался прозрачным, состоятельным, отмечалось его полное прилегание к задним слоям стромы реципиента (рис. 2).

Выводы

Исходя из вышеизложенного клинического случая, можно сделать заключение, что процесс рассасывания фибрина в передней камере при однократном внутрикамерном введении рТАП многократно ускоряется. Таким образом, основываясь на собственном клиническом опыте, мы можем утверждать, что применение рекомбинантного тканевого активатора плазминогена является безопасной и эффективной альтернативой в устранении послеоперационных фибринозных мембран. Отсутствие побочных реакций и негативного влияния на роговичный эндотелий, полное разрешение фибринозного процесса под действием рТАП устраняет необходимость проведения повторных хирургических вмешательств, что, в свою очередь, снижает риск дислокации трансплантата и обеспечивает ускоренную зрительную реабилитацию пациента. К сожалению, высокая стоимость данного препарата исключает в большинстве случаев его использование в клинике.

Страница источника: 9

Входит в состав препаратов

Входит в перечень (Распоряжение Правительства РФ № 2782-р от 30.12.2014):

ЖНВЛП

АТХ:

B.01.A.D.02 Алтеплаза

Фармакодинамика:

Человеческий тканевый активатор плазминогена (рекомбинантный): активация плазминогена, превращение плазминогена в плазмин, разрушение фибрина, фибриногена, факторов свертывания крови V и VIII.

Фармакологические эффекты

Тромболитический.

Фармакокинетика:

Биотрансформация происходит в печени. T1/2 - 35 мин. Элиминация почками (80% - в виде метаболитов).

Показания:

Инфаркт миокарда (в первые 6-12 ч), острая массивная тромбоэмболия легочной артерии, острый ишемический инсульт, тромбоз периферических артерий нижних конечностей

IX.I20-I25.I21 Острый инфаркт миокарда

IX.I26-I28.I26 Легочная эмболия

Противопоказания:

Геморрагический васкулит, геморрагическая ретинопатия, одновременный прием непрямых антикоагулянтов. Тяжелое или опасное кровотечение (продолжающееся или недавно перенесенное), нарушение мозгового кровообращения (внутричерепное кровоизлияние, геморрагический инсульт), в том числе в течение последних 6 мес. Новообразования ЦНС и другой локализации, сопровождающиеся повышенным риском возникновения кровотечения, аневризма, интракраниальные хирургические вмешательства или операции на позвоночнике (в анамнезе за последние 2 мес). Тяжелая травма (в течение последних десяти дней), травматический открытый массаж сердца (в течение последних 10 дней). Акушерское родоразрешение (в течение последних 10 дней). Оперативные вмешательства, пункции кровеносных сосудов с низким давлением: например, подключичной или яремной вены (в течение последних 10 дней). Тяжелая неконтролируемая АГ. Бактериальный эндокардит, перикардит. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в течение 3 мес после начала обострения), острый панкреатит.

Артериальные или венозные мальформации.Печеночная недостаточность, цирроз печени, портальная гипертензия, активный гепатит. Варикозное расширение вен пищевода. Возраст пациента старше 70 лет.

С осторожностью:

Недавно перенесенные небольшие травмы в результате биопсии, пункции сосудов, в/м инъекции, массажа сердца и другие состояния, сопровождающиеся риском развития кровотечений.

Беременность и лактация:

Беременность

Категория рекомендаций FDA не определена. Контролируемые исследования на человеке и животных не проводились. Предполагается, что тромболитические средства, вводимые в течение первых 18 нед беременности, повышают риск преждевременного отделения плаценты, поскольку она прикрепляется к матке преимущественно с помощью фибрина.

Кормление грудью

Нет сведений о проникновении в грудное молоко и об осложнениях. Ввиду экскреции многих лекарственных препаратов молоком следует с осторожностью назначать тромболитические средства кормящим женщинам.

Способ применения и дозы:

ОИМ.В первые 6 ч - внутривенно болюсом в дозе 15 мг в течение 1-2 мин, после чего - инфузионное введение в дозе 50 мг в течение 30 мин и 35 мг - за 60 мин до достижения максимальной дозы (100 мг). Пациентам с массой тела менее 65 кг - внутривенно болюсом в дозе 15 мг и по 0,75 мг/кг в течение 30 мин (максимум - 50 мг); затем - инфузия по 0,5 мг/кг в течение 60 мин (максимум - 35 мг). Через 6-12 ч после возникновения симптомов препарат вводят внутривенно болюсно в дозе 10 мг, и 50 мг - инфузионно в течение первого часа, а затем в дозе 10 мг в течение 30 мин (до максимальной дозы 100 мг в течение 3 ч). Пациентам с массой тела менее 65 кг препарат назначают в дозе, не превышающей 1,5 мг/кг.

Одновременно назначают ацетилсалициловую кислоту и . Ацетилсалициловую кислоту - по 160-300 мг/сут после возникновения симптомов в течение нескольких месяцев; - перед началом тромболитической терапии внутривенно болюсно в дозе 5 тыс. ME, затем - по 1 тыс. ME/ч с учетом показателей АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время), измеренного несколько раз (значения должны в 1,5-2,5 раза превосходить исходные).

Острая массивная тромбоэмболия легочной артерии в сочетании с нестабильной гемодинамикой. Внутривенно болюсно в дозе 10 мг в течение 1-2 мин, затем - по 90 мг внутривенно в течение 2 ч. Общая доза препарата у пациентов с массой тела менее 65 кг не должна превышать 1,5 мг/кг. Если ПВ превышает исходное менее чем в 2 раза, то одновременно назначают (под контролем АЧТВ). При массивной тромбоэмболии легочной артерии с нестабильной гемодинамикой препарат действует так же, как . Введение альтеплазы в суммарной дозе 100 мг в течение 2 ч сравнимо с действием ретеплазы, стрептокиназы в дозе 1,5 млн МЕ в течение 2 ч, урокиназы в дозе 1 млн ЕД болюсом в течение 10 мин (затем - по 2 млн ЕД внутривенно в течение 2 ч) и более эффективно, чем внутривенное капельное введение гепарина натрия по 1750 МЕ/ч. В последнем случае чаще возникают побочные эффекты.

Острый ишемический инсульт - тромболизис (в том числе альтеплаза 0,9 мг/кг до 90 мг в 100 мл 0,9% натрия хлорида. 10% дозы в виде болюса, остальное - внутривенно в течение 1 ч; альтеплаза 0,85 мг/кг внутривенно в течение 60 мин в первые 90 мин и 91-180 мин после начала заболевания); альтеплаза (рекомбинантный тканевый активатор плазминогена) 1,1 мг/кг до 100 мг внутривенно, 10% дозы в виде болюса, остальное внутривенно в течение 1 ч;

При местном применении в случае тромбоза периферических артерий нижних конечностей альтеплаза превосходит урокиназу. При тромбозе мозговых артерий введение 2 млн ЕД/сут альтеплазы имеет преимущества перед внутривенным применением 60 тыс. ЕД/сут урокиназы в течение 7 дней.

Применение у детей

Эффективность и безопасность не изучены.

При внутрисосудистом тромбозе препарат назначают внутривенно струйно (в стерильной воде для инъекций до получения раствора с концентрацией 1 мг/мл) или капельно (в 0,9% растворе натрия хлорида, пока концентрация не достигнет 200 мкг/мл). Нельзя разводить препарат раствором декстрозы. Новорожденным препарат вводят по 100-500 мкг/кг в час в течение 3-6 ч; детям в возрасте 1 мес-18 лет - по 100-500 мкг/кг в час в течение 3-6 ч (максимальная суточная доза - 100 мг). Перед назначением повторного курса необходим ультразвуковой мониторинг ответа на первый курс.

При окклюзии артериовенозных шунтов или катетеров детям в возрасте 1 мес-18 лет препарат вводят непосредственно в катетер в дозе не более 2 мл (в зависимости от типа катетера) раствора с концентрацией 1 мг/мл; лизат аспирируют через 4 ч, после чего катетер промывают 0,9% раствором натрия хлорида. О применении препарата при тромбозах артерий или вен у новорожденных сведений нет.

Побочные эффекты:

Гематологические: кровотечения, смертельные внутричерепные кровотечения (при применении в остром периоде ишемического инсульта).Со стороны сердечно-сосудистой системы: боль в груди, аритмии, гипотензия, не связанная с кровотечением или аритмией. Гиперчувствительность: аллергические реакции.Прочие: лихорадка.

Передозировка:

Кровотечения. Лечение: переливание свежезамороженной плазмы, цельной крови, плазмозамещающих растворов, синтетических ингибиторов фибринолиза.

Взаимодействие:

Риск кровотечений повышается при одновременном использовании производных кумарина, антиагрегантов, гепарина и других ЛС, угнетающих свертывание крови.

Особые указания:

При остром коронарном синдроме целесообразно проведение тромболизиса. Он способствует снижению смертности и экономически выгоден. Не обнаружено различий в выживаемости после применения тканевого активатора плазминогена, стрептокиназы и анизолированного плазминоген-стрептокиназного комплекса; обсуждается продолжительность и схема тромболитической терапии. Дополнительное лечение антикоагулянтами и антиагрегантами, вероятно, повышает эффективность тромболитической терапии.

Чем раньше проведен тромболизис, тем он эффективнее. Именно поэтому тромболизис нужно ввести в повседневную практику лечебных учреждений. Следует принимать во внимание риск необходимости реанимационных мероприятий, связанных с проведением тромболизиса.

В амбулаторной практике препаратом выбора считают урокиназу (болюсное введение тенектеплазы или ретеплазы), в стационарных условиях - стрептокиназу (кроме случаев, когда пациенты получали ее ранее). Новые средства (альтеплаза) более дорогостоящи и поэтому не могут быть препаратами первой линии. Примерная стоимость курса лечения одного больного при использовании ингибитора тканевого активатора тромбопластина составляет 2900 долларов, с применением стрептокиназы - 400 долларов, анизолированного плазминоген-стрептокиназного комплекса - 1900 долларов, урокиназы - 775 долларов.

Руководители и администраторы здравоохранения, кардиологи стационаров должны содействовать проведению тромболизиса врачами общей практики.

Мониторинг коагулограммы (АЧТВ, фибриноген, продукты деградации фибрина, тромбиновое время), гематокрита, концентрации гемоглобина, количества тромбоцитов, электрокардиограммы (при тромбозе коронарной артерии); при тромбозе сосудов головного мозга - контроль психического и неврологического статуса (до начала лечения и периодически во время приема препарата). Для оценки лечения в динамике используют один или несколько критериев; артериальное давление, пульс и частоту дыхания определяют регулярно.

Риск развития геморрагических осложнений возрастает при применении доз препарата, превышающих 100 мг.

Следует соотносить потенциальный риск и пользу применения альтеплазы после недавно перенесенных незначительных травм (биопсия, пункция сосудов, внутримышечные инъекции, массаж сердца) и при других состояниях, сопровождающиеся риском развития кровотечений, при беременности, в течение первых 10 сут послеродового периода (повышенный риск кровотечений), во время кормления грудью, в пожилом возрасте и у детей.

Гепарин натрия перед проведением тромболитической терапии отменяют; следующее введение возможно после тромболизиса и возвращения показателей тромбинового времени и/или АЧТВ к двукратным значениям контроля и ниже (обычно через 2-4 ч).

Инструкции

Активатор плазминогена тканевого типа (t-PA) является сериновой протеазой. Он высо­коспецифичен; его единственным доказанным субстратом является плазминоген. Видимо, t-PA -основной физиологический активатор фибрино­лиза в просвете сосуда. Основным местом син­теза t-PA является эндотелий. Помимо эндоте­лия, t-PA синтезируется во многих других клет­ках: моноцитах, мегакариоцитах, мезотелиаль-ных клетках, мышечных клетках сосудов, фиб-робластах сердца и др. Большая часть плазмен­ного t-PA связана с его основным ингибитором PAI-1. Как связанный, так и свободный актива­тор быстро удаляются из тока крови клетками печени.

Помимо активации фибринолиза, t-PA уча­ствует в противовоспалительных реакциях, сти­муляции пролиферации эндотелия. Есть данные, что t-PA может активировать ф.VII.

Функция t-PA связана с наличием ряда рецеп­торов. Рецепторы t-PA делятся на 2 большие груп­пы - активирующие и удаляющие.

Активирующие t-PA-рецепторы располага­ются на клеточных поверхностях и усиливают ак­тивацию плазминогена t-PA. Наиболее изучен­ным активирующим t-PA-рецептором является аннексин II. Избыточная экспрессия аннексина II у пациентов с промиелоцитарным лейкозом ве­дет к гиперфибринолизу с геморрагическими про­явлениями.

Система фибринолиза

В группе рецепторов, способствующих эли­минации t-PA, изучены маннозный рецептор и ре­цептор LRP/α 2 -макроглобулина. Первый располо-

Урокиназный активатор плазминогена (уро-киназа, u-РА) найден в больших количествах в моче человека. Предшественником u-РА являет­ся белок проурокиназа, или scu-PA. Проуроки-наза синтезируется в различных клетках. Особен­но активно scu-PA синтезируется эпителиальны­ми клетками почечных протоков, а также обкла-дочными клетками практически всех протоков, включая протоки потовых, слезных и других же­лез. В протоках урокиназа необходима для дег­радации белковых компонентов секретов. Основ­ную работу урокиназа выполняет в тканях, спо­собствуя деградации внеклеточного матрикса, что облегчает процессы миграции клеток. Роль урокиназы значительна во многих физиологичес-

жен на мембране эндотелиоцитов печени и куп-феровских клеток, второй работает на мембране гепатоцитов.

ких и патологических процессах - заживлении ран, воспалении, эмбриогенезе, метастазирова-нии опухолевых клеток.

Известен еще ряд функций урокиназы поми­мо активации плазминогена. Наиболее важные из них - активация ростовых факторов, модуляция миграции и инвазии клеток, оказание митоген-ного эффекта на клетки меланомы.

Рецептор урокиназы (u-PAR) обнаружен на моноцитах. Он способствует активации плазми­ногена урокиназой, что необходимо для участия моноцитов в деградации фибринового тромба. Такой же рецептор найден на тромбоцитах. Опи­саны 2 рецептора, элиминирующие урокиназу и комплекс урокиназа-серпин из кровотока.

Другие активаторы плазминогена

Помимо указанных выше основных физиологи­ческих активаторов плазминогена, описаны другие физиологические и нефизиологические активаторы.

Есть данные, что ф.ХIIа может напрямую активировать плазминоген. Скорость активации плазминогена ф.ХIIа в сравнении с эквимоляр-ным количеством t-PA в 10 раз ниже, однако его

молярная концентрация в циркулирующей кро­ви в 5000 раз выше. Таким образом, роль прямой активации плазминогена ф.ХIIа может быть дос­таточно высока. Другими известными активато­рами плазминогена являются стрептокиназа, ста-филокиназа, активатор плазминогена, выделен­ный из слюны летучих мышей-вампиров.

Механизм активации фибринолиза

В фибринолизе, так же как в системе коагуля­ции, имеется 2 пути: внешний и внутренний путь активации плазминогена (рис. 57). Внешний путь

активации плазминогена обеспечивается в основ­ном тканевым активатором, внутренний путь -урокиназой.

Рис. 57. Основные звенья фибринолиза. Образование основного фермента фибринолиза плазмина происходит под влиянием факторов внутреннего или внешнего пути ак­тивации фибринолиза, Внутренний путь начинается с акти­вации проурокиназы. Внешний путь определяется влияни­ем тканевого активатора плазминогена (t-PA). Накопление свободного плазмина в системном кровотоке предотвра­щается группой острофазных белков, КК - калликреин, ВМК - высокомолекулярный кининоген, u-РА - урокиназа, Cl-Ing - ингибитор 1-го компонента комплемента, PAI-1 -ингибитор тканевого активатора плазминогена типа 1, ПДФ -продукты деградации фибрина

Система фибринолиза

Главный компонент плазменной фибринолитической системы. Активаторы плазминогена с точки зрения их физиологического и патофизиологического значения могут быть естественного (физиологического) и бактериального происхождения.

Физиологические активаторы плазминогена

Аналогично системе свертывания, различают два пути активации плазминогена - внутренний и внешний.

Внутренний механизм запускается теми же факторами, которые инициируют свертывание крови, а именно фактором XIIa (активированный фактор Хагемана), который, взаимодействуя с прекалликреином и высокомолекулярным кининогеном плазмы, активирует плазминоген.

Контакт плазмы с инородной поверхностью через фактор XII, активирующий свертывание крови, одновременно вызывает и активацию фибринолиза. При этом в процессе активации фактора XII особый проактиватор плазминогена плазмы, идентичный прекалликреину (фактору Флетчера), переводится в активатор плазминогена, который активирует плазминоген в плазмин.

Далее оказалось, что под воздействием протеолитических ферментов на фактор XII образуются преальбуминовые фрагменты. Они, как прокоагулянты, менее активны, чем активированный фактор XII, но обладают двумя другими видами активности: возбуждают фибринолиз и образование кининов. Фрагменты фактора XII превращают проактиваторы в активатор плазминогена. Прямую активацию плазминогена вызывает калликреин. Однако в норме в крови человека свободного калликреина нет: он находится в неактивном состоянии или в комплексе с ингибиторами, поэтому активация плазминогена калликреином возможна лишь в случае значительного повышения активности кининовой системы.

Таким образом, внутренний путь фибринолиза обеспечивает активацию плазминовой системы не вслед за свертыванием крови, а одновременно с ним. Он работает по «замкнутому циклу», так как образующиеся первые порции калликреина и плазмина подвергают протеолизу фактор XII, отщепляя фрагменты, под влиянием которых нарастает трансформация прекалликреина в калликреин.

Активация по внешнему пути осуществляется, в первую очередь, за счет тканевого активатора плазминогена (ТАП), который синтезируется в клетках эндотелия, выстилающего сосуды. Идентичные или очень сходные с ним активаторы содержатся во многих тканях и жидкостях организма. Секреция тканевого активатора плазминогена из клеток эндотелия осуществляется постоянно и усиливается под влиянием разных стимулов: тромбина, ряда гормонов и лекарственных препаратов (адреналин, вазопрессин и его аналоги, никотиновая кислота), стресса, шока, тканевой гипоксии, хирургической травмы. Плазминоген и тканевой активатор плазминогена обладают выраженным сродством к фибрину. При появлении фибрина плазминоген и его активатор связываются с ним с образованием тройного комплекса (фибрин-плазминоген- тканевой активатор плазминогена), все составляющие которого расположены таким образом, что происходит эффективная активация плазминогена. В результате плазмин образуется прямо на поверхности фибрина; последний далее подвергается протеолитической деградации.

Вторым природным активатором плазминогена является урокиназа, синтезируемая почечным эпителием, которая в отличие от тканевого активатора не имеет сродства к фибрину. Активация плазминогена при этом происходит на специфических рецепторах поверхности клеток эндотелия и ряда форменных элементов крови, непосредственно участвующих в образовании тромба. В норме уровень урокиназы в плазме в несколько раз выше уровня тканевого активатора плазминогена; имеются сообщения о важной роли урокиназы в заживлении поврежденного эндотелия.

Как тканевой активатор плазминогена, так и урокиназа синтезируются в настоящее время методами рекомбинантной ДНК и используются в качестве лекарственных препаратов.

Бактериальные активаторы фибринолиза

К бактериальным активаторам фибринолиза относятся стрептокиназа и стафилокиназа. Так как человек в течение жизни часто болеет явными или скрытыми стрептококковыми и стафилококковыми заболеваниями, то есть возможность попадания стрептокиназы и стафилокиназы в кровь.

Стрептокиназа – мощный специфический активатор фибринолиза. Продуцируется она гемолитическим стрептококком групп A, C.

Стрептокиназа является непрямым активатором плазминогена. Она действует на проактиватор плазминогена, переводит его в активатор, который активирует плазминоген в плазмин.

Реакция между стрептокиназой и проактиватором плазминогена проходит в две стадии: в первой из проактиватора I образуется проактиватор II, во второй проактиватор II превращается в активатор, который и активирует плазминоген.