В 1908-1911 гг была установлена вирусная природа лейкоза и саркомы кур. В последующие десятилетия была доказана вирусная этиология ряда лимфоидных и эпителиальных опухолей у птиц и млекопитающих. В настоящее время известно, что в естественных условиях, например, лейкоз вызывается вирусами у цыплят, кошек, крупного рогатого скота, мышей, обезьян-гиббонов.
В последние годы открыт первый вирусный возбудитель , вызывающий развитие лейкоза у человека,- это ATLV (adult T-cell leukemia virus - вирус Т-клеточного лейкоза взрослых) Т-клеточный лейкоз взрослых - эндемичное заболевание, встречающееся в двух районах земного шара иа островах Клуши и Шихоку в Японском море и у негритянского населения стран Карибского бассейна. Больные с этой лимфомой встречаются спорадически н в других регионах, но у многих из них выявлена та или иная связь с эндемическими областями.
Заболевание это встречается обычно у людей старше 50 лет, протекает с кожными поражениями, гепатомегалией, спленомегалией, лимфаденопатией и имеет неблагоприятный прогноз Вирус ATLV или HTLV является экзогенным для человека, отличается от других известных ретровирусов животных, передается Т-клеткам горизонтально от матери к ребенку, от мужа к жене (но не наоборот), при лереливании крови, не обнаруживается ни при каких других формах лейкозов или лимфом человека. Таким образом, Т-клеточный лейкоз взрослых - это типичное инфекционное заболевание (вертикальная передача вируса через половые клетки исключена специальными исследованиями). В эндемичных очагах более 20% практически здоровых людей, главным образом родственники больных, являются носителями вируса.
В других частях земного шара антитела к вирусу обнаруживают редко. Считается, что заболевает 1 из 2000 инфицированных людей. Вирус, неотличимый от ATLV, обнаружен в Африке у обезьяи. Помимо лимфомы (лейкоза), указанный вирус может вызывать СПИД, при котором нарушен Т-клеточный иммунитет.
Вирусную этиологию подозревают и по отношению к некоторым другим опухолям человека Вирус Эпстайна - Барр (EBV), входящий в группу вирусов герпеса, является весьма вероятным этиологическим фактором лимфомы Беркитта. В клетках этой лимфомы в эндемических очагах в Африке постоянно обнаруживают ДНК EBV. Однако лимфома Беркитта встречается и за пределами Африки, но ДНК EBV обнаруживается лишь в меньшей части таких случаев. Общим для EBV-положительиых и EBV-отрицательных опухолей являются характерные перестройки хромосом (транслокация между хромосомами 8 и 14), что рассматривают как доказательство единой этиологии этих опухолей.
ДНК этого вируса находят в геноме клеток недифференцированной назофарингеальиой карциномы, но не в опухолях носоглотки другого гистогенеза. У больных с этими опухолями отмечают высокий титр антител к различным компонентам EBV, значительно превышающий эти показатели в популяции - EBV имеет широкое распространение, и антитела к нему обнаруживаются у 80-90% здоровых людей. Высокий титр антител обнаружен у больных лимфогранулематозом. Подавление иммунитета и активация EBV являются, по мнению ряда авторов, основной причиной развития лимфом и иммуиобластных сарком у больных с трансплантированными почками, подвергавшихся действию иммуноделрессивных средств; в пользу этого свидетельствует высокий титр антител к EBV и обнаружение ДНК EBV в геноме опухолевых клеток.
Существуют данные, позволяющие предполагать инфекционную (вирусную) этиологию рака шейки матки частота возникновения этого рака выше при раннем начале половой жизни с частой сменой партнеров, повышена она у вторых жен мужчин, первые жены которых также страдали тем же заболеванием. На основании сероэпидемиологических данных думают о роли вируса герпеса II типа как инициатора; подозревают также вирус кондилом.
В районах с высокой частотой возникновения вирусного гепатита В повышена также и заболеваемость гепатоцеллюлярным раком. С другой стороны, больные с этой опухолью чаще дают серопозитивную реакцию на вирус гепатита В, чем здоровые индивидуумы; но есть и серонегативные случаи рака. Получены линии опухолевых клеток, содержащие ДНК вируса и продуцирующие его антиген. В целом роль вируса гепатита В в индукции гепатоцеллюляриого рака остается невыясненной.
Из бородавок человека (verrucae vulgaris) выделено несколько типов вирусов папиллом, которые, как считают, вызывают лишь доброкачественные опухоли, не склонные к озлокачествлению. Лишь один из этих вирусов (5-го типа) выделен из папиллом, развивающихся при наследственной бородавчатой эпидермодисплазии и имеющих тенденцию к малигнизации.
Первоначально опухолеродные вирусы рассматривались в качестве инфекционных агентов, побуждающих клетки к нерегулируемому размножению. В противоположность этому Л. А. Зильбер (1945) разработал теорию, согласно которой геном опухолеродиого вируса интегрируется в геном нормальной клетки, превращая ее в опухолевую, т. е. опухолеродные вирусы по своему действию принципиально отличаются от инфекционных. В 70-е годы в опухолеродных РНК-содержащих вирусах обнаружены гены, необходимые для превращения нормальной клетки в опухолевую,- трансформирующие гены или онкогены (v-onc - вирусные онкогены). В последующем копии или аналогии онкогенов были выявлены в нормальных клетках различных животных н человека (с-опс - «cellular»-клеточные онкогены), затем была доказана способность онкогена встраиваться в геном вируса.
Онкогены ныне идентифицированы , определена их химическая структура, локализация в хромосомах. Идентифицированы также белки - продукты деятельности этих генов, каждый из них синтезирует свой специфический белок.
В каждом конкретном случае возникновения онкологического заболевания, как правило, невозможно установить, что явилось его непосредственной этиологической причиной. Тем не менее очевидно, что в его основе всегда лежит повреждение ДНК, вызванное тем или иным фактором окружающей или внутренней среды организма («рак - болезнь генов»).
Канцерогены повреждают ДНК случайно (т.е. неспецифичны в отношении ее нуклеотидных последовательностей), но при возрастании дозы канцерогенного воздействия повышается вероятность повреждения в одной из десятков триллионов клеток организма тех генов, которые «оркеструют» клеточное размножение (протоонкогены и гены-супрессоры, гены репарации ДНК и программируемой клеточной гибели).
Вирусный канцерогенез. Известно много вирусов, вызывающих опухоли у животных, - ДНК-содержащие (например, вирус обезьяны SV40) и РНК-содержащие, или ретровирусы (например, вирус саркомы Рауса). Получены свидетельства вирусной этиологии и ряда опухолей человека: лимфомы Беркитта, рака носоглотки (ДНК-содержащий вирус Эпштейна-Барр), рака шейки матки (вирус папилломы), а также Т-кле- точного лейкоза взрослых (ретровирус HTLV-1) и некоторых других. В целом вирусы «ответственны», по-видимому, за относительно небольшую группу онкологических заболеваний человека.
Химический канцерогенез. Известно примерно 20 химических канцерогенов (производственных, лекарственных и природных), способных вызывать опухоли у человека. Установлено широкое распространение в окружающей среде бенз(а)пирена (БП), - основного представителя многочисленной группы полициклических ароматических углеводородов (ПАУ), - образующегося как в результате деятельности человека, так и природных явлений (в частности, вулканической активности). К ПАУ относятся метилхолантрен, диметилбенз(а)антрацен и др. Как отмечалось выше, наиболее опасно в канцерогенном отношении табакокурение (в 100 сигаретах содержится 1,1-1,6 мкг БП). Кроме того, в табачном дыме (состоящем из газовой фазы и твердых частиц) находятся дибенз(а)антрацен и никель, канцерогенный для человека. Смертность от рака легкого прямо пропорциональна числу выкуриваемых в день сигарет: у людей, выкуривающих 16-25 сигарет в день, риск заболеть раком легкого в 30 раз выше, чем у некурящих.
Канцерогенные нитрозосоединения (нитрозометил- и нитрозоэтил- мочевины, нитрозодиметиламины) вызывают опухоли у всех исследованных видов животных. Особое внимание, уделяемое этому классу соединений, обусловлено возможностью их эндогенного синтеза в организме из содержащихся в пище нитритов (нитратов) и вторичных аминов. Вторичные амины могут также образовываться в толстой кишке при участии бактериальной флоры.
Химические канцерогены подразделяют на прокаНцерогены (составляют абсолютное большинство) и прямые канцерогены. Проканцерогены 304
превращаются в истинные, конечные канцерогены в результате метаболических превращений, катализируемых тканевыми ферментами (неспецифическими оксидазами). Последние локализованы главным образом в эндоплазматическом ретикулуме. ПАУтипабенз(а)пирена или диметил- бенз(а)антрацена, а также проканцерогены, становятся конечными канцерогенами, превращаясь в соответствующие эпоксиды, а также в результате спонтанных реакций.
Прямые канцерогены (нитрозамины, p-пропионлактон, диметилкар- бамил-хлорид и др.) воздействуют без предварительной метаболической модификации.
Химические канцерогены взаимодействуют с клеточной ДНК; ковалентно присоединяясь к ней, они образуют разнообразные аддукты, а также индуцируют одно- и двунитевые разрывы.
Радиационный канцерогенез. О канцерогенном действии ионизирующего излучения стало известно вскоре после открытия естественной радиоактивности (первый случай лучевого рака кожи описан в 1902 г.). Ионизирующее излучение способно вызывать опухоли практически всех органов, но чаще всего - опухоли кожи и костей, лейкозы, а также эндокринно-зависимые опухоли (рак молочной железы и яичников). Частота и виды злокачественных новообразований, индуцированных ионизирующим излучением, зависят от многих факторов, в частности от проникающей способности излучения, характера воздействия (внешнее или внутреннее), органотропности радионуклидов и от распределения дозы во времени - облучение острое, хроническое, дробное и т.д.
Ультрафиолетовый канцерогенез. Длительное воздействие солнечных лучей (их ультрафиолетового спектра) является основным индуктором меланом на открытых участках кожи (голова, шея, руки). В этом отношении наиболее чувствительны блондины со светлыми кожей и волосами.
В основе всех видов канцерогенеза лежит повреждение ДНК.
Виды канцерогенеза различаются природой непосредственно действующего генотоксического фактора.
Многостадийность канцерогенеза. Канцерогенез - длительный многостадийный процесс накопления генетических повреждений. Латентный период, т.е. период от начальных изменений в клетке до первых клинических проявлений опухолевого роста, может составить 10-20 лет. Опухоли имеют клональное происхождение, т.е. каждый первичный опухолевый очаг состоит из клона клеток, потомков одной материнской трансформированной клетки, унаследовавших ее главное свойство - нерегулируемое размножение. Окружающие опухоль нормальные клетки не вовлечены в процесс злокачественного роста.
На поздних стадиях опухолевого процесса нередко возникают метастазы - вторичные очаги в отдаленных тканях, что означает распространение опухоли по всему организму. Метастазы - не независимо возникшие опухоли, а потомки все той же первично-трансформированной
клетки. От метастазов следует отличать первично-множественные опухоли (несколько независимо возникших опухолей у одного больного). В этих случаях чаще всего возможна генетическая предрасположенность к злокачественным новообразованиям.
В процессе канцерогенеза выделяют три основные стадии - инициацию, промоцию и прогрессию.
Инициация - первичное повреждение клетки - заключается в возникновении мутации под воздействием различных химических и физических факторов (см. выше) в одном из генов, регулирующих клеточное размножение. Клетка становится «инициированной», т.е. потенциально способной к неограниченному делению, но требующей для проявления этой способности ряда дополнительных условий.
Промоция. Существует множество химических веществ, так называемых промоторов (в частности, форболовые эфиры), которые не повреждают ДНК, не являются канцерогенами, но хроническое воздействие которых на инициированные клетки приводит к появлению опухоли. Главным в промоции, по-видимому, является эффект стимуляции клеточного деления, благодаря чему возникает критическая масса инициированных клеток. Это в свою очередь способствует, во-первых, высвобождению инициированных клеток из-под тканевого контроля и, во-вторых, мутационному процессу.
Прогрессия. Существовавшее когда-то представление о том, что рост опухоли - лишь количественное увеличение числа однородных клеток, абсолютно неверно. На самом деле наряду с количественным увеличением массы опухоли она постоянно претерпевает качественные изменения и приобретает новые свойства - все большую автономность от регулирующих воздействий организма, деструктивный рост, инвазив- ность, способность к образованию метастазов (обычно отсутствующую на ранних этапах) и, наконец, ее поразительную приспособляемость к меняющимся условиям. Признаки злокачественности опухоли возникают и эволюционируют независимо друг от друга. В этом принципиальное различие между прогрессией опухоли, которую никогда нельзя считать завершенной, и нормальной дифференцировкой ткани, которая всегда жестко запрограммирована вплоть до момента формирования конечной структуры.
В основе прогрессии лежит клональная гетерогенность опухоли. Трансформированная клетка в результате многократного деления производит клон подобных себе клеток - с одинаковыми поначалу генотипом и фенотипом. Однако в силу присущей опухолевым клеткам нестабильности генома - этого фундаментального их признака и движущей силы всех последующих метаморфоз (в чем ключевую роль играют, по- видимому, дефекты гена р53), - появляются все новые клоны, различающихся гено-и фенотипически.
Развитие рака молочных желез у животных наблюдается также в результате нарушения функции яичников при односторонней кастрации, резекции и облучении яичников и пр. В результате этих воздействий в яичниках развиваются фолликулярные кисты, обусловливающие гиперэстрогенизацию, а позже возникают изменения в молочных железах (фиброаденома, мас-топатия, рак и опухоли яичников) и эндометрии.
Мнение о дисгормональных влияниях и в первую очередь о повышении эстрогенной активности как одной из основных причин развития мастопатии и рака молочных желез разделяет много ученых. Установлено, что эндокринные влияния, оказывающие стимулирующее действие на процессы пролиферации эпителия в молочных железах, зависят от сложного взаимодействия гормонов яичников (фолликулярного и лютеинового), гормонов коры надпочечников и гонадотропных гормонов гипофиза, в первую очередь от фолликулостимулирующего гормона,(ФСГ). Коррелятивная выработка этих гормонов осуществляется за счет влияний, исходящих со стороны гипоталамической
области и коры головного мозга. При различных дисгормональных расстройствах первично может страдать функция не только яичников, но и надпочечников, гипофиза или гипоталамуса (в связи с общими заболеваниями тт. интоксикациями). Учесть все эти вредные влияния, имевшие место в прошлом у больных мастопатией и раком молочных желез, в каждом случае невозможно. Наиболее ранимы и подвержены различным грубым внешним воздействиям яичники (хронические и острые воспалительные процессы); по-видимому, их дисфункция чаще всего является основой патогенеза предопухолевых заболеваний и рака молочных желез у женщин.
По данным М. Н. Жактаева и О. В. Святухиной (1972), основанным на изучении овариально-менструальной функции п состояния половых органов у 500 больных мастопатией, 500 больных раком молочной железы и 1000 здоровых женщин (см. с. 617), выявлено, что различные нарушения менструальной функции обнаружены соответственно у 81,3; 73 и 15,2%, а гинекологические заболевания в анамнезе-у 52,2, 58,6 п 34,4 «/о (в момент обследования гинекологические заболевания обнаружены соответственно у 33,4; 36,8 и 5,5%).
Эти данные свидетельствуют о более частом и более длительном периоде патологических состояний, а следовательно, и патогенетических влияний со стороны яичников на молочные железы женщин, страдающих мастопатией и раком молочной железы. По-видп-мому, своевременное полное излечение от воспалительных процессов придатков и матки может предохранять от развития патологических состояний в молочных железах.
Вирусная природа рака молочных желез человека не доказана. Только у мышей чистых линий выявлен фактор молока, названный вирусом Битнера. Однако происхождение этого вируса до сих пор не уточнено. Одни авторы считают вирус Бит-нера экзогенным, а другие - эндогенным фактором, развивающимся за счет изменения эндогенных белков (Л. Л. Зпльбер, 1946; Л. М. Шабад, 1947; Bittner, 1939, и др.). Имеются работы, свидетельствующие о наличии большого количества фактора молока у самцов, однако рак молочных желез у них не встречается. Если же самцам вводить эстрогены, то у них возникает рак молочных желез (Е. Е. Погосянц; Shimkin, и др.). Однако наличия фактора молока недостаточно для возникновения рака молочных желез. Лишь при изменениях эндокринного статуса можно у подопытных животных повысить или резко снизить частоту развития опухолей. Фактор молока у других видов животных и у человека до сих пор не установлен.
Значение фактора наследственности для развития рака молочной железы изучено недостаточно. Имеются сообщения о том, что среди близких родственниц больных этот вид злокачественных опухолей встречается чаще, чем другие. По данным С. А. Холдина (1962), Е. Б. Полевой (1975), Winder, McMahon (1962) и др. рак молочных желез встречается иногда у нескольких сестер, матери и дочерей и т. д. Причины этих факторов неизвестны. Е. Б. Полевая сообщает, что дочери женщин. Рак молочной железы (РМЖ) – злокачественное поражение тканей молочной железы, обычно ее протоков и долек.
Эпидемиология.
Недоброкачественные опухоли грудных желез являются наиболее распространенным раком после рака кожи и составляют 16% всех онкологических заболеваний среди женского населения. За последние 25 лет в России отмечается существенный прирост этой патологии, по разным регионам – от 150 до 200% и выше, от показателей до 1985 года. Рак молочной железы встречается и у мужчин, но не сопоставимо в меньших количествах, чем у женщин. Наибольшей опасности заболеть раком груди подвергаются женщины старше 50 лет, на которых приходиться 80% всех случаев этого заболевания.
Этиология и патогенез.
Не смотря на то, что причины развития опухоли молочной железы до конца не известны, в научных кругах есть мнение, что этот тип рака может возникать из-за сочетанного действия нескольких факторов риска, среди которых:
Возраст. Риск онкологического поражения одной или обеих грудных желез увеличивается с возрастом. Заболевание очень редко возникает у женщин младше 35 лет, и 8 из 10 случаев приходиться на женщин в возрасте 50 лет и старше.
Случаи рака и некоторых других патологий груди в анамнезе пациентки. Риск развития РМЖ повышается в 3-4 раза, если женщина имела в прошлом одно из нижеперечисленных заболеваний, нарушений и состояний:
Предрак молочной железы, в том числе протоковую карциному (DCIS);
Очаговую карциному (LCIS);
Атипичную протоковую гиперплазию;
Лечение лучевой терапией по поводу лимфомы Ходжкина в молодом возрасте;
Плотную ткань молочной железы (когда грудь состоит в основном из железистой и соединительной ткани с очень небольшим количеством жировой ткани).
Гормональные факторы. Риск РМЖ повышается при условии, если вы:
Старше 50 и принимаете препараты заместительной гормональной терапии на основе эстрогена или прогестерона более 10 лет;
Не имеете детей или рожали после 30 лет;
Не кормили грудью совсем или кормили менее года после рождения ребенка;
Имеете менархе ранее 12 лет или позднюю менопаузу (после 50);
Принимаете противозачаточные таблетки.
Факторы образа жизни.
Злоупотребление алкоголем. Длительное употребление спиртосодержащей продукции приводит, как правило, к повреждениям печени. Это напрямую увеличивает риск развития недоброкачественной опухоли груди, так как печень помогает контролировать уровень эстрогенов.Лишний вес. После менопаузы жировые отложения являются основным источником эстрогенов. Если женщина имеет избыточный вес, уровень этих гормонов в организме может значительно повышаться, что, в свою очередь, повышает риск РМЖ.Курение.Генетические факторы (семейный ананез). Только 5-10% случаев злокачественных опухолей молочных желез связаны с унаследованным онкогеном BRCA1 или BRCA2. При условии, если у нескольких кровных родственников есть рак женской половой сферы или груди, можно подозревать наследование генетического дефекта.Классификация.Рак молочной железы описывается по четырем классификационным схемам, каждая из которых рассматривает разные критерии и служит для различных целей: - гистологическое описание; - степень дифференцированности (низкий, высокий и средний классы); - статус белков и экспрессии генов; - стадия опухоли по градации TNM. В настоящее время рак груди должен классифицироваться в первую очередь по гистологическому типу.
1.1 Местно-распространенные (неинвазивные) типы опухоли (предрак).
Протоковая карцинома in situ; - лобулярная карцинома in situ. 1.2 Инвазивные типы (собственно рак). - протоковая инвазивная опухоль (встречается в 80% случаев); - дольковая инвазивная опухоль (в 10%). 1.3 Редкие типы рака груди. - воспалительный; - тройной негативный. 1.4 Крайне редкие типы рака груди. - рак Педжета (поражается ареола и сосок); - тубулярный; - муцинозный; - медуллярный.
Клиника и симптоматика.
Субъективные симптомы при начальных этапах рака груди практически отсутствуют, чаще всего опухоль обнаруживается случайно самой женщиной или ее партнером в виде нетипичного уплотнения. Именно из-за отсутствия явных признаков заболевания женщинам после наступления менопаузы рекомендуется проходить плановую маммографию раз в год. Любой из следующих признаков может свидетельствовать о наличии злокачественной опухоли: - отечность всей груди или какого-то ее участка; - кожные высыпания на молочной железе, похожие на раздражение; - болезненность соска или изменение его положения из нормального во втянутое; - покраснение, шелушение или огрубение участка кожи груди/соска; - выделения из соска, не связанные с лактацией; - ничем необъяснимое изменение формы молочной железы (деформация); - плотное, малоподвижное уплотнение в виде комка в подмышечной области. Эти симптомы также могут быть признаками менее серьезных заболеваний, таких как киста или инфицирование, но, в любом случае, при появлении отклонений от нормы в области молочных желез необходимо сразу обращаться за врачебной помощью.
Диагноз.
Одна из важных профилактических мер при раке молочной железы – ранняя диагностика. Методы ранней диагностики, в зависимости от возраста:
Женщинам старше 20 лет следует проводить самоосмотры раз в месяц на 3-5 день после окончания регул. Каждая молочная железа и подмышечная впадина должна быть осмотрена и тщательно прощупана, при нахождении каких-либо изменений следует посетить гинеколога. В случае, если изменений нет, необходимо проходить врачебный осмотр раз в 3 года.
Женщины старше 40 должны посещать гинеколога для осмотра раз в год, а также проходить скрининговую маммографию раз в год.
При посещении специалиста проводится опрос и осмотр пациентки. В случае необходимости дается направление на маммографию или ультразвуковое исследование молочных желез, в зависимости от результатов которых может быть назначено проведение биопсии. Забранный материал исследуется на наличие атипичных клеток, если они были обнаружены, проводится оценка их гистологических особенностей. Также для определения характеристик опухоли (ее расположения, распространенности, размеров) назначаются уточняющие диагностические методы – УЗИ, магнитно-резонансная или компьютерная томография.
Лечение.
В зависимости от особенностей опухоли, а также общего состояния пациентки выбирается один из основных методов лечения или их сочетание: - хирургия - радиотерапия - химиотерапия - гормональная терапия - биологическая терапия (целевая).Хирургия. У большинства пациенток с раком молочной железы проводится операция по удалению опухоли. При ранних стадиях некоторых типов рака возможно произвести хирургическое вмешательство с удалением только онкологического очага и сохранением молочной железы (органосохранная операция):
Лампэктомия: единовременно удаляется сама опухоль и часть здоровой ткани вокруг нее;
Частичная (сегментарная) мастэктомия: операция по удалению части железы, опухоли и некоторого количества нормальной ткани вокруг очага.По более серьезным показаниям проводится простая мастэктомия – хирургическое удаление всей молочной железы и части лимфоузлов из подмышечной области. Модифицированная радикальная мастэктомия – удаление всей железы, большего числа подмышечных лимфоузлов и части мышц грудной клетки. При необходимости показана неоадъювантная терапия – химиотерапевтическое лечение до операции с целью уменьшения размеров опухоли. Чтобы снизить риск рецидивов и убить те раковые клетки, которые могли остаться в организме, после операции назначается адъювантная терапия (лучевая, гормональная или химио - терапия).Лучевая терапия. Этот метод использует высокоэнергетический рентген или другие виды излучения, чтобы уничтожить раковые клетки или сдержать их рост. Применяются внешние и внутренние (запечатанные иглы, катетеры и т.д.) источники облучения. Химиотерапия.
Лечение опухоли происходит с помощью цитостатиков. Преимущество этого метода в том, что он действует системно, и уничтожает атипичные клетки в любом месте организма. Выше же перечисленные способы лечения относятся к местно направленным. Гормональная терапия. Позволяет блокировать отдельные гормоны, положительно влияющие на развитие новообразования. При определенных типах рака груди (ранние стадии, метастатический) назначается тамоксифен. Побочное действие этого препарата – рост эндометрия, поэтому пациентке рекомендуется раз в год проходить УЗИ матки и в случае атипичных кровотечений немедленно обращаться к врачу. Для лечения ранних стадий рака груди некоторые ингибиторы ароматозы могут быть использованы в качестве адъювантной терапии вместо тамоксифена или в качестве замены после 2 лет его приема. Для лечения метастатического рака выбирается, какой из двух препаратов действует эффективней в конкретном случае.Целевая терапия. В отличие от химиотерапевтических препаратов, биологические (Лапатиниб, Трастузумаб) действуют не на сами атипичные клетки, а на белки (HER2), способствующие росту опухоли. Могут применяться как самостоятельно, так и в комплексе с другими видами лечения.
Профилактика.
Очевидно, что риск развития рака груди напрямую связан с репродуктивным поведением женщины и ее образом жизни. В качестве профилактических мер рекомендуются регулярные физические нагрузки (снизит риск на 15-25%), отказ от вредных привычек и возврат к прежним нормам, связанным с рождением и вскармливанием детей.
Рак молочной железы. Эпидемиология. Этиология. Патогенез. Клиника.Рак молочной железы - злокачественное новообразование, развивающееся из клеток эпителия протоков и/или долек паренхимы железы.
Эпид-я. РМЖ на 1 месте в структуре онкологической заболеваемости женщин. На 2 месте в мире. На 5 месте в Бел. Самые высокие показатели - в США.Самую низкую заболеваемость регистрируютв странах Африки.Заболеваемость РМЖ увеличивается с возрастом,начиная с 40 и достигая пика влет. Для женщин 70 лет ежегодный риск заболевания РМЖ в 3 раза выше, чем для женщин в возрасте 40 лет, а ежегодный риск смерти от РМЖ в 5 раз выше, чем для женщин 40 лет.
Этиол-я. Доказана наследственнаяая предрасположенность к РМЖ. Исходя из этого, выделяют:
Спорадический рак (около 68%); нет случаев рака молочной железы у обоих родителей в 2 поколениях;
Семейный РМЖ (около 23%).Случаи РМЖ у одного или нескольких кровных родственников;
Генетическое предрасположение к раку в результате наличия мутаций генов BRCA1/BRCA2 (около 9%). Отмечают случаи РМЖ у кровных родственников, а также ассоциированный рак (первичная множественность - поражение яичников, толстой кишки).
Группы риска по раку молочной железы зависят от следующих этиологических факторов:
1. Гормональные факторы:
а) эндогенные - гиперэстрогенемия в результате:
Особенностей менструального цикла (раннее менархе до 12 лет; поздняя менопауза после 55 лет)
Детородной функции (нерожавшие, 1-ые роды после 30 лет; аборты до 18 лет и после 30 лет)
Особенностей лактации (гипо- и агалактия)
Особенностей половой жизни (ее отсутствие, позднее начало, фригидность, механические способы контрацепции)
Заместительная терапия гормонами в пред- и постменопаузе сроком более 5 лет.
Длительный прием комбинированных оральных контрацептивов: более 4 лет до первых родов, более 15 лет в любом возрасте.
2. Факторы образа жизни и окружающей среды
- географическое расположение и питание (высококалорийная диета, избыточное потребление животных жиров, малая физическая активность)
Злоупотребление алкоголя (увеличивают риск на 30%)
Курение (до 16 лет – увеличивает риск в 2 раза)
Радиация (облучение) и травмы молочных желез
3. эндокринно-метаболические нарушения. ожирение, атеросклероз, заболевания надпочечников и щитовидной железы
4. индивидуальный анамнез:
Возраст старше 40 лет
Ранее перенесенный рак молочной железы или рак яичников
5. Предшествующие заболевания молочных желез
- атипическая гиперплазия молочных желез
6. Семейный анамнез: генетические факторы:
- наличие у ближайших родственников рака молочной железы, рака яичника, колоректального рака
Связь с наследственными синдромами (Cowden, BLOOM)
- мутации генов BRCA-1; BRCA-2
Патогенез. Вследствие воздействия факторов – активация пролиферативных процессов, акт-я продукции ФСГ- увелич. фолликула – увелич. эстрогены – пролиферация слизистой матки, эпителия протоков железы.Факторы защиты: ранняя беременность, первый ребёнок мальчик, долг. вскармливание.Клинические проявления РМЖ.
1) безболезненное плотное образование различных размеров, округлой или неправильной формы, с бугристой поверхностью, незначительным ограничением подвижности (если не прорастает в грудную стенку). Молочная железа часто деформирована (увеличена или уменьшена, имеет локальное выбухание, срезанный контур).
2) кожные симптомы. а) симптом морщинистости – кожу над опухолью указательным и большим пальцами собирают в широкую складку, появляющиеся при этом морщинки в норме расположены параллельно; при раке параллелизм морщинок нарушается, они конвергируют к одному участку (положительный симптом «морщинистости»)
б) симптом площадки – при приеме, аналогичном предыдущему, появляется уплощенный участок фиксированной кожи
в) симптом втяжения (умбиликации) – при приеме, аналогичном предыдущему, появляется легкое втяжение
г) симптом лимонной корки – лимфатический отёк кожи, виден визуально
д) утолщенная складка ареолы (симптом Краузе)
е) изменение цвета кожи над опухолью
ж) раковая язва – не глубокая, плотнее окружающих тканей, имеет подрытые, выступающие над поверхностью кожи края и неровное дно, покрытое грязноватым налетом
3) симптомы со стороны соска. изменения формы и положения соска, втяжения соска и ограничение его подвижности вплоть до полной фиксации (симптом Прибрама – смещение опухоли вместе с соском – результат прорастания опухолью выводных протоков железы), геморрагическое отделяемое из соска
4)Увеличение подмышечных лимфоузлов.
5) Изолированный отёк.
Вторичные симптомы. изьязвление кожи, кровотечения, присоединение вторичной инфекции, метастазы в кости (позвоночника, таза, бедро, рёбра), метастазы в печень, лёгкие, плевру.
Физикальное обследование: ассиметричность, увеличение в объёме, различные уровни сосков, выделения из сосков, изменения кожи, пальпация стоя и лёжа, симптомы см. выше.
Осмотр. Осмотр молочных желез следует проводить при достаточном освещении, на некотором расстоянии от пациентки, стоящей сначала с опущенными руками, а затем - с поднятыми кверху.
Осмотр позволяет выявить локальную или тотальную гиперемию кожи молочной железы; гиперемия может распространяться на кожу грудной или брюшной стенки, верхнюю конечность. В большинстве случаев сочетается с локальным или тотальным отеком молочной железы, который обозначается как симптом «лимонной корки». Наличие изъязвлений кожи, узелковых уплотнений, корочек, свищей, распада тканей также присущи опухолевому процессу. При пальпации исследуют:
1) размеры (диаметр) - принято отмечать до 1 см, до 2 см, от 2 до 5 см, свыше 5 см; измерения обычно производят с помощью линейки или циркуля;
2) анатомическая форма - узловатая, местно-распространенная, или локально-инфильтративная, диффузно-инфильтративная (занимающая либо большую часть, либо всю молочную железу);
3) консистенция - плотная, плотноэластическая, бугристая;
4) локализация - центральная, наружные квадранты (верхний и нижний), внутренние квадранты (верхний и нижний).
При пальпации регионарных л. у. в подмышечной, подключичной и надключичной зонах важно установить:
а) отсутствие уплотненных и увеличенных л.у.;
б) наличие увеличенных или уплотненных л.у.;
в) расположение увеличенных л.у. в виде цепочки или конгломерата спаянных между собой узлов;
г) наличие или отсутствие отека верхней конечности.
Совокупность анамнестических сведений, данных осмотра и пальпации является условием определения клинической формы РМЖ: узловатой, местной инфильтративной, диффузной инфильтративной или осложненных (инфильтративно-отечной, инфильтративно-лимфангитической, язвенной).
Отдельно рассматривается так называемая «оккультная» форма РМЖ, для которой характерно сочетание микроскопической первичной опухоли с крупными метастатическими поражениями регионарных лимфатических узлов, чаще подмышечных.
Особый интерес представляет рак Педжета - своеобразная форма РМЖ, поражающая сосок и ареолу. По преобладанию тех или иных клинических симптомов при раке Педжета различают экземоподобную (узелковые, мокнущие высыпания на коже ареолы), псориазоподобную (наличие чешуек и бляшек в области соска и ареолы), язвенную (кратероподобная язва с плотными краями) и опухолевую (наличие опухолевидных образований в субареолярной зоне или в области соска) формы.
В настоящее время нельзя говорить о том, что все вопросы этиологии опухолей решены. Можно выделить пять основных теорий их происхождения.
Основные теории происхождения опухолей
Теория раздражения Р. Вирхова
Более 100 лет назад было выявлено, что злокачественные опухоли чаще возникают в тех частях органов, где ткани в большей степени подлежат травматизации (область кардии, выходной отдел желудка, прямая кишка, шейка матки). Это позволило Р. Вирхову сформулировать теорию, согласно которой постоянная (или частая) травматизация тканей ускоряет процессы деления клеток, что на определённом этапе может трансформироваться в опухолевый рост.
Теория зародышевых зачатков Д. Конгейма
По теории Д. Конгейма на ранних стадиях развития зародыша в различных участках может возникнуть больше клеток, чем нужно для постройки соответствующей части тела. Некоторые клетки, оставшиеся невостребованными, могут образовывать дремлющие зачатки, обладающие в потенциале высокой энергией роста, свойственной всем эмбриональным тканям. Эти зачатки находятся в латентном состоянии, но под влиянием определённых факторов могут расти, приобретая опухолевые свойства. В настоящее время указанный механизм развития справедлив для узкой категории новообразований, получивших название «дисэмбриональные» опухоли.
Регенерационно-мутационная теория Фишер-Вазельса
В результате воздействия различных факторов, в том числе и химических канцерогенов, в организме происходят дегенеративно-дистрофические процессы, сопровождающиеся регенерацией. По мнению Фишер-Вазельса, регенерация - это «чувствительный» период в жизни клеток, когда может произойти опухолевая трансформация. Само превращение нормальных регенерирующих клеток в опухолевые происходит, по теории автора, за счёт неуловимых изменений в метаструктурах, например, в результате мутации.
Вирусная теория
Вирусная теория возникновения опухолей была разработана Л.А. Зильбером. Вирус, внедряясь в клетку, действует на генном уровне, нарушая процессы регуляции деления клеток. Влияние вируса усиливается различными физическими и химическими факторами. В настоящее время чётко доказана роль вирусов (онковирусов) в развитии определённых опухолей.
Иммунологическая теория
Самая молодая теория возникновения опухолей. Согласно этой теории, в организме постоянно происходят различные мутации, в том числе и опухолевая трансформация клеток. Но иммунная система быстро идентифицирует «неправильные» клетки и уничтожает их. Нарушение в иммунной системе приводит к тому, что одна из трансформированных клеток не уничтожается и является причиной развития новообразования.
Ни одна из представленных теорий не отражает единую схему онкогенеза. Описанные в них механизмы имеют значение на определённом этапе возникновения опухоли, а их значимость при каждом виде новообразования может варьировать в весьма значительных пределах.
Современная полиэтиологическая теория происхождения опухолей
В соответствии с современными взглядами при развитии разных видов новообразований выделяют следующие причины опухолевой трансформации клеток:
Механические факторы: частая, повторная травматизация тканей с последующей регенерацией.
Химические канцерогены: местное и общее воздействие химических веществ (например, рак мошонки у трубочистов при воздействии сажи, плоскоклеточный рак лёгкого при табакокурении - воздействие полициклических ароматических углеводородов, мезотелиома плевры при работе с асбестом и др.).
Физические канцерогены: УФО (особенно для рака кожи), ионизирующее облучение (опухоли костей, щитовидной железы, лейкозы).
Онкогенные вирусы: вирус Эпстайна-Барр (роль в развитии лимфомы Беркитта), вирус Т-клеточного лейкоза (роль в генезе одноимённого заболевания).
Особенность полиэтиологической теории ещё в том, что само воздействие внешних канцерогенных факторов не вызывает развития новообразования. Для возникновения опухоли необходимо наличие и внутренних причин: генетической предрасположенности и определённого состояния иммунной и нейрогуморальной систем.
Все многообразие взглядов на этиологию может быть сведено к четырем основным теориям:
- 1. Вирусно-генетическая теория отводит решающую роль в развитии неоплазм онкогенным вирусам. Сущность вирусно-генетической теории (Л. А. Зидьбер) заключается н представлении об интеграции геномов вируса и нормальной клетки. Онкогенные вирусы могут быть ДНК- и РНК- содержащими (онкорнавирусы). Среди экзогенных вирусов (ДНК- и РНК-содержащих имеют значение герпесоподобный вирус Эпштайна-Барр (развитие лимфомы Беркитта), вирус герпеса (рак шейки матки). вирус гепатита В (рак печени) и др. Наряду с экзогенными в настоящее время обнаружены и эндогенные онкогеные вирусы, относящиеся к онкорнавирусам. Эти вирусы в обычных условиях составляют интегральную часть клеточного генома, однако при определенных воздействиях они способны вызвать опухоли у человека. Согласно вирусно-генетической теории, процесс канцерогенеза распадается на две фазы, в которых роль вируса различна. Первая фаза -- поражение вирусами клеточного генома и трансформация клеток в опухолевые, вторая - размножение образовавшихся опухолевых клеток, при котором вирус не играет роли.
- 2. Физико-химическая теория - воздействие различных физических и химических веществ. Вирхов в 1885 году создал «теорию раздражения» для объяснения причин возникновения рака. Физико-химическая теория - это дальнейшее развитие теории Вирхова с радом дополнений и изменений. Известна большая группа опухолей, относящихся к т.н. профессиональному раку. Это рак легких под воздействием пыли (на кобальтовых рудниках), рак кожи рук у рентгенологов, рак мочевого пузыря у работающих с анилиновыми красителями, рак легкого у курильщиков. Имеются доказательства значения радиоактивных изотопов на развитие опухолей. Т.е. развитие опухоли связывают с действием канцерогенов. Химические канцерогены - полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины и амиды, нитросоединения, офлатоксины и др. Эндогенные химические канцерогены - метаболиты тирозина и триптофана. Канцерогены включаются в клеточный геном.
Внешний вид опухоли разнообразен. Может иметь форму узла, шляпки гриба, цветной капусты. Поверхность может быть гладкой, шероховатой, бугристой, сосочковой. Опухоль может быть расположена в толще органа, на его поверхности, диффузно пронизывать весь орган. Опухоль, расположенная на поверхности органа или слизистой (полип), бывает связана с ними ножкой. Опухоль может аррозировать сосуды, вызывая внутреннее кровотечение, часто изъязвляется. На разрезе - бело-серая или серо-розовая пестрая ткань, в связи с наличием в ней кровоизлияний, очагов некроза.
Размеры опухоли различны, консистенция твердая (больше стромы) или мягкая (больше паренхимы).
Вторичные изменения - воспаление, некроз, ослизнение, отложение извести.
Макроскопическое строение. Опухолей отличается большим разнообразием, но имеются общие черты. Состоят из паренхимы и стромы, соотношения которых могут сильно варьировать. В одних преобладает паренхима, в других - строма, в третьих - равномерное распределение.
Паренхиму образуют клетки, которые характеризуют данный вид опухоли, ими определяется морфологическая ее специфика. Строма опухоли образована соединительной тканью органа, в котором она развилась. Она содержит сосуды и нервные волокна.
Большинство опухолей по строению напоминают орган - органоидные опухоли. В некоторых, особенно недифференцированных опухолях, строма развита слабо и состоит лишь из тонкостенных сосудов и капилляров - гистоидные опухоли. Они быстро растут и рано подвергаются некрозу.
Опухоль, строение которой соответствует органу (ткани) в котором она развивается, называется гомологичной, если же строение опухоли отличается, то она гетерологична. Гомологичные опухоли - зрелые, дифференцированные, гетерологичные незрелые, малодифференцированны.
Опухоли, возникающие в результате эмбриональных смещений называются гетеротопическими.
Морфологический атипизм:
Тканевый - нарушение тканевых взаимоотношений, свойственных данному органу - нарушение органотипической и гистотипической дифференцировки - нарушение формы и величины эпителиальных структур, соотношения паренхимы и стромы, различная толщина волокнистых структур, хаотичное их расположение. Тканевый атипизм характерен для зрелых, доброкачественных опухолей.
Клеточный атипизм - это нарушения цитотипической дифференцировки. Выражается в полиморфизме, или, наоборот, мономорфизме клеток, ядер и ядрышек, в гиперфхромии ядер, полиплоидии, изменениях ядерно-цитоплазматического индекса в пользу ядер в связи с их укрупнением, появлении множества митозов. Иногда атипизм так значителен, что клетки опухоли совершенно не похожи на клетки исходной ткани. Когда морфологическая катаплазия достигает крайней степени, строение опухоли упрощается и она становится монотонной по клеточному составу. По этому анапластические опухоли различных органов очень похожи друг на друга. Важным проявлением атипизма является патология митоза. Она подтверждает то, что канцерогенные факторы воздействуют на генетический аппарат клетки, что и определяет нерегулируемый рост.
Клеточный атипизм характерен для незрелых, злокачественных опухолей.
Атипизм ультраструктур выражается в увеличении числа рибосом, связанных не только с мембранами ЭПС, но и лежащих свободно. Изменяется их форма, расположение и величина, появляются аномалии. Функциональная гетерогенность митохондрий в значительной степени нивелируется за счет митохондрий с низкой или отрицательной активностью цитохромоксидазы. Цитоплазма скудная, но ядро крупное с диффузным или маргинальным расположением хроматина. Появляются многочисленные мембранные контакты ядра, митохондрий и ЭПС, которые в норме редки. Появляются клетки-гибриды. Атипизм ультраструктур встречается в недифференцированных клетках, среди которых могут быть как стволовые клетки, так и клетки-предшественники.
Специфическая дифференцировка опухолевых клеток может быть выражена в различной степени - высокой, умеренной и низкой.
Группа дифференцированных опухолевых клеток неоднородна и по степени выраженности специфических ультраструктурных признаков - признаков дифференцировки: одни клетки опухоли ничем не отличаются от нормальных элементов того же типа, другие -- имеют лишь некоторые специфические признаки, позволяющие говорить о принадлежности опухолевой клетки к определенному типу.
Установление степени дифференцировки опухолевой клетки при электронно-микроскопическом исследовании имеет важное значение для дифференциальной диагностики опухолей. Ультраструктурный анализ опухолевых клеток свидетельствует о том, что в незрелой опухоли с высокой степенью злокачественности преобладают недифференцированные клетки типа стволовых и клеток-предшественников. Увеличение в опухоли содержания дифференцированных клеток, как и степени их дифференцировки, свидетельствует о нарастании зрелости опухоли и снижении степени ее злокачественности.
В практическом отношении важен вопрос о том, существуют ли какие-либо специфические морфологические особенности опухолевой клетки. Результаты многочисленных исследований показали, что ряд описанных выше признаков опухолевой клетки может наблюдаться при воспалении, регенерации тканей, заживлении ран, поэтому иногда трудно провести дифференциальный морфологический диагноз между опухолью, регенерацией и воспалением. Известный американский цитолог Каудри утверждает. что раковая клетка не обладает какими-либо специфическими признаками. Хотя морфологическая диагностика опухоли по одной взятой клетке и трудна, но все же возможна. Наиболее достоверна цитологическая диагностика опухоли при исследовании комплекса ее клеток, когда учитываются размеры клеток. степень морфологической анаплазии, расположение клеток по отношению друг к другу. Диагноз опухоли ставится по совокупности морфологических признаков, при этом методы цитологического и гистологическою исследований должны дополнять друг друга.
Биохимический атипизм опухолевой ткани выражается рядом особенностей обмена, отличающих их от нормальных. Выяснено, что спектр биохимических характеристик каждой из опухолей неповторим и включаем разные комбинации отклонений от нормы. Такая вариабельность злокачественной опухоли является закономерной.
Ткань опухоли богата холестерином, гликогеном и нуклеиновыми кислотами. В опухолевой ткани гликолитические процессы преобладают над окислительными, содержится мало аэробных ферментных систем, т.е. цитохромоксидазы, каталазы. Выраженный гликолиз сопровождается накоплением в тканях молочной кислоты. Это своеобразие обмена опухоли усиливает ее сходство с эмбриональной тканью, в которой также преобладают явления анаэробного гликолиза.
Гистохимический атипизм отражает в известной мере биохимические особенности опухоли. Он характеризуется изменениями обмена в опухолевой клетке белков и, в частности, их функциональных групп (сульфгидрильных и дисульфидных), накоплением нуклеопротеидов гликогена, липидов, гликозаминогликанов, изменениями окислительно-восстановительных процессов. В клетках разных опухолей определяется неоднородная картина гистохимических изменений, и каждая опухоль в гистохимическом отношении, так же как и в биохимическом, неповторима. Сделана попытка выявить специфические ферменты (ферменты - маркеры) и «ферментный профиль», характерные для данного вида опухоли.
Гистохимическое исследование имеет большое значение не только для диагностики опухоли, но и для изучения ее гистогенеза.
Антигенный атипизм опухоли проявляется в том, что она содержит ряд свойственных только ей антигенов. Среди опухолевых антигенов различают:
- 1. антигены вирусных опухолей;
- 2. антигены опухолей, вызванных канцерогенами;
- 3. изоантигены трансплантационного типа;
- 4. эмбриональные антигены;
- 5. гетероорганные антигены.
В недифференцированных злокачественных опухолях происходит антигенное упрощение, которое, как и появление эмбриональных антигенов, является отражением катаплазии опухолевой клетки.
Выявление типичных и атипичных антигенов в опухоли с помощью иммуногистохимических методов служит дифференциальной диагностике и установлению гистогенеза опухоли.
Функциональные свойства опухолевой клетки, отражающие тканевую и органную специфику, зависят от степени морфологической и биохимической катаплазии. Более дифференцированные опухоли сохраняют функциональные особенности клеток исходной ткани. Например, опухоли, исходящие из клеток островков поджелудочной железы, выделяют инсулин; опухоли надпочечников, передней доли гипофиза выделяют большое количество соответствующих гормонов и дают характерные клинические симптомы, позволяющие высказывать предположение об опухолевом поражении эндокринных желез. Удаление опухолей ликвидирует эти симптомы. Опухоли из печеночных клеток выделяют билирубин и бывают нередко окрашены и зеленый цвет. Клетки раковой опухоли превратника желудка выделяют слизь, раковые клетки кожи образуют роговое вещество и т.д.
Малодифференцированные и недифференцированные клетки опухоли могут потерять способность выполнять функцию исходной ткани. В то же время слизеобразные иногда сохраняется в резко анаплазированных раковых клетках, например, желудка.
Поведение опухолевых клеток, их способность к нерегулируемому безграничному росту, свойство развивался и размножаться при отрыве их от основного узла, отсутствие наклонности к созреванию, способность инфильтрировать ткани и разрушать их, а также способность к имплантации и перевивке свидетельствует о том, что опухолевые клетки приобретают новые качества, которые за ними наследственно закрепляются. Но возможно и «созревание» малодифференцированной опухоли, когда ее клетки приобретают внешнее сходство с клетками исходной ткани. Из этого следует, что опухоль, хоть она и обладает способностью к безграничному росту, подвержена влиянию организма, в котором она развивается. В то же время и опухоль оказывает определенное воздействие на организм. Поэтому нельзя считать, что опухоль являемся автономным образованием.