Дифлюкан побочные эффекты. Дифлюкан раствор - инструкция по применению. Лекарственное взаимодействие Дифлюкана

Дифлюкан – синтетический противогрибковый медикамент широкого спектра действия.

Фармакологическое действие Дифлюкана

Активный компонент Дифлюкана – флуконазол, относится к числу представителей класса триазольных противогрибковых лекарств, проявляющих активность при оппортунистических микозах, включая вызванные Candida spp.

Состав, форма выпуска и аналоги Дифлюкана

Дифлюкан выпускают в виде:

• Твердых желатиновых капсул с белым корпусом и бирюзовой крышкой, содержащих 50 мг активного вещества. По 7 капсул в блистере;
• Твердых желатиновых капсул с белым корпусом и крышкой, содержащих 100 мг активного вещества. По 7 капсул в блистере;
• Твердых желатиновых капсул с бирюзовой крышкой и корпусом, содержащих 150 мг активного вещества (Дифлюкан 150). По 1 или 4 капсулы в блистере;
• Белого порошка для приготовления суспензии для приема внутрь с содержанием в 1 мл готовой суспензии 10 мг флуконазола. В пластиковых флаконах по 50 мг;
• Белого порошка для приготовления суспензии для приема внутрь с содержанием в 1 мл готовой суспензии 40 мг флуконазола. В пластиковых флаконах по 200 мг;
• Прозрачного раствора для внутривенного введения с содержанием в 1 мл 2 мг флуконазола. В стеклянных бесцветных флаконах по 25 мл, 50 мл, 100 мл, 200 мл.

По активному веществу выпускают аналоги медикамента: Веро-Флуконазол, Микосист, Флузол, Майконил, Фангифлю, Медофлюкон, Проканазол, Микомакс, Нофунг, Флунол, Флуконорм, Флуконазол, Флукозид, Флукомабол, Форкан, Флюкостат.

В отдельных случаях возможно применение аналогов Дифлюкана, принадлежащих к одной фармакологической группе и имеющих схожее терапевтическое действие таких, как: Вифенд, Итразол, Орунит, Ирунин, Румикоз, Кандитрал, Текназол, Миконихол, Орунгал, Ноксафил, Орунгамин.

Показания к применению Дифлюкана

Дифлюкан по инструкции назначают при лечении:

• Криптококкоза;
• Генерализованного кандидоза;
• Кандидоза слизистых оболочек;
• Кокцидиоидомикоза;
• Паракокцидиоидомикоза;
• Споротрихоза;
• Гистоплазмоза;
• Генитального кандидоза;
• Микозов кожи, включая микозы тела, стоп, отрубевидный лишай, паховой области, кожные кандидозные инфекции и онихомикозы;
• Глубоких эндемических микозов у больных с нормальным иммунитетом;
• Кандидозного баланита;
• Острого или рецидивирующего вагинального кандидоза.

Также Дифлюкан применяют для профилактики:

• Грибковых инфекций на фоне злокачественных опухолей, а также предрасположенности к развитию подобных инфекций, возникших из-за цитотоксической лучевой терапии или химиотерапии;
• С целью снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (на фоне трех и более эпизодов в год).

Противопоказания

Дифлюкан от молочницы и по другим показаниям не назначают:

• Одновременно с терфенадином при частом применении в дозировке от 400 мг в день;
• Одновременно с цизапридом;
• При гиперчувствительности к активному веществу (флуконазолу), вспомогательным компонентам, а также к азольным веществам, имеющим сходную с флуконазолом структуру.

Осторожности требует применение Дифлюкана на фоне:

• Развития нарушений функции печени во время проведения терапии;
• Появления сыпи при поверхностной грибковой инфекции;
• Проаритмических состояний у больных, имеющих множественные факторы риска (органические болезни сердца, нарушения электролитного баланса).

Способ применения Дифлюкана

Начинать лечение Дифлюканом по инструкции можно до получения результатов посева, при этом впоследствии терапию можно изменить.

Суточная дозировка медикамента определяется характером и тяжестью грибковой инфекции:

• В большинстве случаев при вагинальном кандидозе и баланите, вызванном Candida, эффективен однократный прием Дифлюкана 150;
• При наличии инфекций, требующих повторного приема Дифлюкана, терапию необходимо продолжать до исчезновения лабораторных или клинических признаков грибковой инфекции;
• На фоне СПИДа, криптококкового менингитома или рецидивирующего орофарингеального кандидозома для профилактики рецидива болезни обычно проводят поддерживающую терапию.

Для уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза, а также после курса лечения орофарингеального кандидоза больными СПИДом Дифлюкан 150 можно применить один раз в месяц по одной капсуле. Продолжительность лечения может варьироваться от 4 до 12 месяцев. В отдельных случаях может потребоваться увеличение частоты применения.

Однократное применение Дифлюкана от молочницы в количестве 150 мг детям до 18 лет и пожилым людям в возрасте от 60 лет не рекомендуется.

При лечении:

• Отрубевидного лишая назначают один раз в неделю по 300 мг лекарства на протяжении двух недель. Альтернативная схема лечения – один раз в день по 50 мг на протяжении 14-28 дней;
• Кожных инфекций, включая микозы гладкой кожи, стоп, паховой области рекомендуется принимать Дифлюкан 150 один раз в неделю или по 50 мг ежедневно на протяжении 2-4 недель. Иногда примикозах стоп может потребоваться увеличение продолжительности терапии до 6 недель;
• Онихомикоза назначают по 150 мг один раз в неделю. Продолжительность лечения определяется индивидуально (до замещения инфицированного ногтя);
• Глубоких эндемических микозов – рекомендуемая суточная дозировка составляет 200-400 мг, продолжительность терапии – до двух лет.

Побочные действия

Обычно при применении Дифлюкана от молочницы и других болезней побочные эффекты развиваются нечасто. В ходе проведения клинических и постмаркетинговых исследований было выявлено, что в отдельных случаях на фоне применения Дифлюкана, по отзывам, развиваются нарушения со стороны различных систем организма в виде:

• Головной боли, головокружения, судорог и изменения вкуса (периферическая и центральная нервная система);
• Боли в животе, диареи, метеоризма, тошноты, диспепсии, рвоты, нарушения функции печени, гепатита, гепатоцеллюлярного некроза и желтухи (пищеварительная система);
• Мерцания желудочков (сердечно-сосудистая система);
• Лейкопении (включая агранулоцитоз и нейтропению), тромбоцитопении (система кроветворения);
• Повышения уровня холестерина в плазме, гипокалиемии (обмен веществ).

Также Дифлюкан, по отзывам, может привести к развитию дерматологических и аллергических реакций, проявляющихся в виде крапивницы, сыпи, алопеции, отека лица, эксфолиативных кожных болезней, зуда.

На фоне серьезных болезней (злокачественных образований, СПИДа) Дифлюкан, по отзывам, может вызвать изменения показателей функции печени, почек, крови.

Лекарственное взаимодействие Дифлюкана

Чтобы избежать развития нежелательных побочных эффектов перед одновременным применением Дифлюкана с другими лекарствами необходимо проконсультироваться с врачом.

Условия хранения

Дифлюкан по инструкции относится к числу противогрибковых медикаментов, отпуск которых возможен только по назначению врача. Срок годности зависит от лекарственной формы: капсулы и раствор для инъекций – не дольше 5 лет, порошок для приготовления суспензии – до трех лет. Срок хранения готовой суспензии – 2 недели.

В составе препарата основным действующим веществом является флуконазол . В капсулах его содержится 50 мг. В 1 мл раствора - 2 мг. В порошке для приготовления суспензии 10 и 40 мг.

Форма выпуска

• капсулы по 50 мг активного вещества;
• раствор Дифлюкан в/в;
• порошок для приготовления суспензии.

Фармакологическое действие

Противогрибковый препарат.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Действующим веществом является высокоселективный ингибитор процессов синтеза производных стеролов внутри клеток грибов - флуконазол .

Дифлюкан эффективен против дрожжевых грибов, против дрожжеподобных грибов, а также против плесневых грибов.

Действующее вещество проявляет активность в отношении большого количества микроорганизмов Candida : albicans , Cryptococcus neoformans, parapsilosis , glabrata tropicalis . Без выявления клинического значения для Candida : lusitaniae, dubliniensis , kefyr , guilliermondii, lusitaniae .

Наблюдается активность при микозах оппортунистических, вызванных:

• Microsporum spp.
• Trychop h yton spp.
• Cryptococcus neoformans.
• Candida spp.
• Blastomyces dermatitides.
• Histoplasma capsulatum .
• Coccidioides immitis.

Главное вещество характеризуется высоким уровнем специфичности по отношению к грибковым ферментам, с зависимостью от цитохрома Р450. Лечение препаратом в дозе 50 мг в сутки на протяжении до 28 дней не может влиять на уровень концентрации стероидов у женщин или концентрацию в мужской крови.

В суточной дозировке от 200 до 400 мг препарат не оказывает клинического влияния на уровни стероидов эндогенных и их реакцию на стимуляцию у здоровых мужчин АКТГ (гормона адренокортикотропного).

Препарат Дифлюкан великолепно всасывается в пищеварительном тракте и показал высокую биодоступность при пероральном приеме: концентрация препарата в крови при приеме в таблетированной форме составляла свыше 91 % от уровня вещества в плазме при внутривенном введении. Прием пищи ни коим образом не влияет на биодоступность Дифлюкана, а предельная концентрация в плазме крови достигается уже через 30-90 минут. Время полураспада составляет 30 часов, действие препарата длится сутки.

Дифлюкан хорошо проникает в кожу, органы, ткани, в том числе в спинномозговую жидкость, секрет слизистых оболочек и слюну. Высокие концентрации флуконазола (выше, чем в плазме крови) отмечаются в коже (в роговом слое), в потовых железах. В неизмененном виде из организма выводится почками.

Показания к применению

Лекарство назначают при грибковых поражениях половой сферы у женщин, известных как вагинальные .

Препарат эффективен при всевозможных грибковых инфекциях, вызванных грибками Candida (кандидоз ). Данная патология может быть вызвана иммуносупрессивной терапией , длительным применением , иммунодефицитом , в том числе при . Возможно применения Дифлюкана и с профилактической целью. Прочими показаниями к назначению лекарственного средства Дифлюкан являются криптококкоз (в том числе криптококковый ), кожи, поражение грибковой инфекцией ногтевых пластинок ( ). Применяется Дифлюкан и для мужчин.

Противопоказания

Дифлюкан не назначают при одновременном применении , . Не проводились испытания и отсутствуют данные о безопасности применения флуконазола при и в , и, хотя данное противопоказание следует считать относительным, назначать Дифлюкан беременным следует осторожно. Непереносимость флуконазола также является одним из противопоказаний для назначения препарата.

Побочные действия

В подавляющем большинстве случаев прием препарата Дифлюкан не сопровождается побочными эффектами, однако, нарушения со стороны внутренних органов возможны.

Нервная система: могут иметь место головные боли, сопровождающиеся вертиго , возможна повышенная мышечная возбудимость и судорожный синдром. Кожные покровы могут отреагировать на прием Дифлюкана , возможно даже развитие таких осложнений как злокачественная эритема (осложнение именуется синдромом Стивена-Джонсона), которая проявляется возникновением болезненных пузырей на слизистых и на кожных покровах. Отмечены случаи такого грозного осложнения как синдром Лайелла : на коже появляются буллезные элементы, в которых развиваются некротические процессы.

Пищеварительный тракт : боль в эпигастрии, изменение лабораторных показателей функции печени, присоединение токсического , нарушения пищеварения, рвота, приступы тошноты.

Со стороны сердца могут быть изменения проводимости, которые находят отражение и на кардиограмме. В крови может иметь место снижение содержания тромбоцитов, агранулоцитоз и лимфоцитопения . Аллергические реакции могут достигать максимальной степени выраженности ( ).

Инструкция по применению Дифлюкана (Способ и дозировка)

Медикамент, выпускаемый в форме капсул, имеет дозировки: 150 мг, 100 мг и 50 мг. В растворах для внутривенного введения – по 100 мг и 200 мг во флаконах по 50 мл и 100 мл. Доза препарата в 150 мг является эффективной суточной. Уместно употреблять для детей суспензию. Для лечения большинства грибковых поражений достаточно однократно принять 150 мг Дифлюкана. Так при вагинальном кандидозе женщинам достаточно один раз принять одну таблетку препарата, а при хроническом процессе лекарственное средство необходимо принимать в той же дозировке с периодичностью один раз в месяц. Для профилактики данного состояния Дифлюкан показан в той же дозировке. Длительность лечения определяется врачом в зависимости от тяжести заболевания. При ряде грибковых инфекций дозировка препарата может быть увеличена до 400 мг, а курс лечения продлевается до четырех недель.

Как принимать препарат до или после еды? В общем случае употребление лекарства не зависит от приема пищи.

Данного медикамента в виде свечей не существует.

Инструкция по применению Дифлюкана при молочнице

Как принимать Дифлюкан при молочнице? Достаточно однократно принять препарат, чтобы победить заболевание. Улучшение отмечается уже через сутки после приема средства. В течение недели симптомы должны полностью исчезнуть, иначе следует обратиться к врачу. При рецидивирующей молочнице советуют употреблять по одной капсуле каждый месяц в течение полугода.

Передозировка

Зафиксированы случаи передозировки препаратом, при которых отмечались галлюцинации и параноидальное поведение. В данной ситуации применяется лечение по симптомам, а также рекомендуется сделать промывание желудка. Следует помнить, что медикамент выводится с мочой, так что процесс стимулирования мочевыделения в таком случае также является приоритетным.

Взаимодействие

Препарат в сочетании с оральными контрацептивами повышает содержание последних в крови.

У лекарства есть официальный сайт Дифлюкан.ру.

Следует отличать данное лекарственное средство от препарата , которое является слабительным.

Для детей

Дозу должен назначить врач в зависимости от характера заболевания. Суточная доза для детей не должна превышать 400 мг активного вещества. Обычно употребляют лекарство один раз в сутки.

Для новорожденных

У новорожденных действующее вещество лекарства выводится медленно. Дозу должен выбрать врач. Однако обычно в первые 2 недели со дня рождения лекарственное средство применяется раз в 72 часа. На 3-4 неделе жизни промежуток между приемом препарата должен составлять 48 часа.

Совместимость с алкоголем

Дифлюкан при беременности

При беременности и грудном вскармливании Дифлюкан назначают лишь по жизненным показаниям, так как нет сведений о том, что препарат безопасен и не оказывает терратогенное влияние на плод.

Аналоги Дифлюкана

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Дешевые аналоги Дифлюкана - это лекарства: , Флуконазол , Флузамед , Флуконаз , Флюкорик . Цена этих аналогов в два и порой больше раз меньше.

Аналогами Дифлюкана и Флюкостата, которые помогают от молочницы, являются препараты: Эконозол , Флуконазол и другие.

Отзывы о Дифлюкане

О Дифлюкане отзывы врачей и фармацевтов очень хорошие. Средство характеризуют как оригинальный препарат, который успешно борется с грибковыми инфекциями, высокоэффективно побеждает молочницу.

Цена Дифлюкана, где купить

Цена Дифлюкана в таблетках - 850 рублей за 7 капсул по 50 мг.

Цена Дифлюкан 150 мг - 430 рублей за штуку. За сколько можно купить средство от молочницы в Украине? В Харькове цена препарата составляет 300 грн за капсулу 150 мг.

12 капсул лекарства по 150 мг стоят 1100 рублей.

Купить флаконы раствора 2мг/мл 50 мл можно за 160 руб. Стоимость Дифлюкана в аптеке во флаконах по 100 мл составляет 300 рублей.

Сколько стоит Дифлюкан в Беларуси? Таблетку 150 мг можно приобрести за 180000-220000 белорусских рублей.

Мазь и свечи Дифлюкан не производятся.

• Интернет-аптеки России Россия
• Интернет-аптеки Украины Украина
• Интернет-аптеки Казахстана Казахстан

ЗдравСити

Дифлюкан пор. д/сусп.внутр. 50мг/5мл 21,4г n1 Пфайзер ПГМ/Фарева Амбуаз

Дифлюкан р-р в/в 0,2% 200мл n1 Пфайзер ПГМ/Фарева Амбуаз

Дифлюкан капс. 50мг n7 Пфайзер ПГМ/Фарева Амбуаз

Дифлюкан капс. 150мг n1 Пфайзер ПГМ/Фарева Амбуаз

Дифлюкан капс. 150мг n4 Пфайзер ПГМ/Фарева Амбуаз

Дифлюкан: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Diflucan

Код ATX: J02AC01

Действующее вещество: флуконазол (Fluconazole)

Производитель: Пфайзер Инк. (Pfizer, Inc.) США; Фарева Амбуаз (Fareva Amboise) (Франция)

Актуализация описания и фото: 18.09.2019

Дифлюкан – противогрибковый препарат.

Форма выпуска и состав

• капсулы 50/100/150 мг: №4/№2/№1 твердые желатиновые; бирюзовая крышка и белый корпус/белые крышка и корпус/бирюзовые крышка и корпус; маркировка черного цвета в виде логотипа «Pfizer» и «FLU-50»/«FLU-100»/«FLU-150»; в капсулах содержится порошок от слабо-желтого до белого цвета (капсулы 50 и 100 мг: по 7 шт. в блистерах из ПВХ/Al фольги, в картонной пачке с инструкцией по применению 1 или 4 блистера; капсулы 150 мг: по 1 или 4 шт. в блистерах из ПВХ/Al фольги; в картонной пачке с инструкцией по применению 1 блистер по 1 или 4 шт., 2 блистера по 1 шт., 3 блистера по 4 шт.);
• порошок для приготовления суспензии для приема внутрь: от почти белого до белого цвета, без видимых загрязнений [по 50 мг/5 мл или 200 мг/5 мл в пластиковых (ПЭВП) флаконах с завинчивающейся крышкой с системой защиты от доступа детей и пластмассовым кольцом для контроля первого вскрытия; в картонной пачке с инструкцией по применению 1 флакон в комплекте с мерной ложкой из пластика];
• раствор для внутривенного (в/в) введения: прозрачная бесцветная жидкость (по 25, 50, 100 или 200 мл раствора во флаконах из бесцветного прозрачного стекла типа I, укупоренных резиновой пробкой и обжатых алюминиевым колпачком, снабженным пластиковой вставкой типа «flip off» и пластиковым держателем; в картонной пачке с инструкцией по применению 1 флакон).

Состав 1 капсулы:

• активное вещество: флуконазол – 50/100/150 мг;
• вспомогательные компоненты: лактоза – 49,708/99,415/149,123 мг; кукурузный крахмал – 16,5/33,0/49,5 мг; кремния диоксид коллоидный – 0,117/0,235/0,352 мг; магния стеарат – 1,058/2,115/3,173 мг; натрия лаурилсульфат – 0,117/0,235/0,352 мг;
• капсульная оболочка: желатин – до 100%; [диоксид титана (Е171) – 4,47%, краситель патентованный синий (Е 131) – 0,03%]/[диоксид титана (Е171) – 3%]/[диоксид титана (Е171) – 1,47%, краситель патентованный синий (Е 131) – 0,03%];
• чернила для маркировки капсул: шеллаковая глазурь – 63%, оксид железа черный (Е172) – 25%, спирт N-бутиловый – 8,995%, спирт промышленный метилированный 74 ОР – 2%, лецитин соевый – 1%, компонент противопенный DC 1510 – 0,005%.

Состав на 1 мл готовой суспензии, приготовленной из порошка, 50 мг/5 мл или 200 мг/5 мл:

• активное вещество: флуконазол – 10 или 40 мг;
• вспомогательные компоненты: кислота лимонная безводная – 4,20/4,21 мг; бензоат натрия – 2,37/2,38 мг; ксантановая камедь – 2,03/2,01 мг; титана диоксид (Е 171) – 1,0/0,98 мг; сахароза – 576,23/546,27 мг; кремния диоксид коллоидный безводный – 1,0/0,98 мг; натрия цитрата дигидрат – 3,17/3,17 мг; ароматизатор апельсиновый (масло апельсиновое эфирное, мальтодекстрин, вода) – 10/10 мг.

Состав на 1 мл раствора для в/в введения:

• активное вещество: флуконазол – 2 мг;
• вспомогательные компоненты: хлорид натрия – 9 мг, вода для инъекций – до 1 мл.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Действующее вещество Дифлюкана – флуконазол, входит в группу триазолов, обладает противогрибковой активностью, основанной на мощном селективном ингибировании в клетке грибов синтеза стеролов.

Флуконазол демонстрировал активность в клинических инфекциях и in vitro к большинству следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida glabrata (многие штаммы проявляют умеренную чувствительность), Candida tropicalis и Cryptococcus neoformans.

Активность флуконазола in vitro была показана в отношении следующих микроорганизмов (клиническое значение неизвестно): Candida dubliniensis, Candida kefyr, Candida guilliermondii, Candida lusitaniae.

Как при приеме внутрь, так и при парентеральном (в/в) введении, флуконазол проявлял активность на разных моделях грибковых поражений животных:

• оппортунистические микозы: вызванные Candida spp. (в т. ч. генерализованный кандидоз у исследуемых животных с подавленным иммунитетом), Cryptococcus neoformans (в т. ч. внутричерепные инфекции), Trichophyton spp., Microsporum spp. и др.;
• эндемические микозы: вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis (в т. ч. внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum у исследуемых животных с нормальным/подавленным иммунитетом.

Высокую специфичность флуконазол проявляет в отношении ферментов грибков, зависимых от CYP450.

Применение Дифлюкана в суточной дозе 50 мг в течение 4 недель на плазменную концентрацию тестостерона у мужчин или уровень стероидов у женщин детородного возраста не влияет. Флуконазол в суточной дозе 200–400 мг на уровни эндогенных стероидов, а также их реакцию на стимуляцию АКТГ (адренокортикотропного гормона) у здоровых мужчин-добровольцев клинически значимого влияния не оказывает.

Существуют следующие механизмы развития невосприимчивости к флуконазолу: качественная или количественная модификация фермента-мишени для флуконазола – ланостерол 14-α-деметилазы либо уменьшение доступа к ней (возможна комбинация двух механизмов).

Точечные мутации в кодирующем фермент-мишень гене ERG11 приводят к модификации мишени с последующим снижением аффинности к азолам. Вследствие роста экспрессии гена ERG11 фермент-мишень продуцируется в высоких концентрациях, создавая потребность в повышении уровня флуконазола во внутриклеточной жидкости с целью подавления в клетке всех молекул фермента.

Другой значительный механизм резистентности состоит в активном удалении флуконазола из внутриклеточного пространства путем активации транспортеров двух типов, принимающих участие в эффлюксе (активном выведении) веществ из грибковой клетки. Такими транспортерами являются главный посредник, кодируемый генами множественной лекарственной устойчивости (MDR), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами резистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам (CDR). При гиперэкспрессии гена MDR формируется резистентность к флуконазолу, в то же время в результате гиперэкспрессии генов CDR возможно формирование резистентности к различным азолам.

Устойчивость к Candida glabrata обычно является следствием гиперэкспрессии гена CDR, что вызывает резистентность ко многим азолам. Для штаммов с минимальной ингибирующей концентрацией (МИК), определяющейся как промежуточная, в диапазоне 16–32 мкг/мл, рекомендуется использовать флуконазол в максимальных дозах.

Candida krusei необходимо рассматривать как невосприимчивую к флуконазолу. Механизм ее резистентности основан на сниженной чувствительности фермента-мишени к угнетающему влиянию препарата.

Фармакокинетика

Флуконазол – селективный ингибитор изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, и ингибитор изофермента CYP2C19.

Фармакокинетика флуконазола при в/в введении и пероральном приеме сходна и демонстрирует следующие характеристики:

• абсорбция: после перорального приема флуконазол хорошо всасывается, концентрация в плазме крови и величина общей биодоступности составляют более 90% от данных показателей при в/в введении; одновременный прием пищи на всасывание не влияет. Уровень вещества плазме крови пропорционален дозе и достигает максимальных значений (Cmax) спустя 0,5–1,5 ч после приема Дифлюкана натощак, период полувыведения (T 1/2) при этом составляет ~ 30 ч. До 90% равновесной концентрации (Css) достигается к 4–5-му дню от начала лечения (при условии приема Дифлюкана один раз в сутки). Введение в 1-й день ударной дозы, в 2 раза превышающей обычную суточную, способствует достижению 90% Css ко 2-му дню терапии. Объем распределения (Vd) приближается к общему количеству воды в организме. С белками плазмы связывается 11–12% вещества;
• распределение: флуконазол в жидкости организма проникает хорошо, его концентрация в слюне и мокроте сходны с содержанием в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом в спинномозговой жидкости показатель концентрации составляет около 80% от уровня вещества в плазме крови. В эпидермисе, дерме и потовой жидкости концентрации превышают сывороточные. Кумулирует флуконазол в поверхностном (роговом) слое эпидермиса. Применение дозы 50 мг 1 раз в сутки обеспечит через 12 дней концентрацию флуконазола 73 мкг/г; спустя 7 дней после завершения лечения показатель составит 5,8 мкг/г. Применение в дозе 150 мг 1 раз в неделю на 7-й день обеспечит концентрацию в роговом слое – 23,4 мкг/г, а спустя 7 дней после приема 2-й дозы – 7,1 мкг/г. Уровень вещества в ногтевых пластинах после применения в течение 4 месяцев дозы 150 мг 1 раз в неделю составит 4,05 мкг/г в здоровых ногтях и 1,8 мкг/г в пораженных; через полгода после окончания лечения флуконазол все еще определяется в ногтях;
• метаболизм и выведение: циркулирующие метаболиты флуконазола не обнаружены; экскретируется препарат преимущественно почками, до 80% введенной дозы в неизмененном виде обнаруживается в моче. Показатель клиренса флуконазола пропорционален значению КК (клиренса креатинина).

Продолжительное выведение вещества из плазмы крови дает возможность принимать Дифлюкан при вагинальном кандидозе однократно, при других показаниях – 1 раз в сутки или 1 раз в неделю.

При сравнении концентраций флуконазола в плазме крови и слюне после разового приема 100 мг в форме суспензии (при условии полоскания, сохранения во рту в течение 2 мин, проглатывания) и капсулы установлено, что Cmax вещества в слюне после приема суспензии достигалась спустя 5 мин и в 182 раза превышала Cmax после приема капсулы, достигавшуюся через 4 ч. Спустя примерно 4 ч уровень флуконазола в слюне был одинаковым. AUC 0–96 (средняя площадь под кривой «концентрация – время») за период от начала приема до 4 суток, в слюне была значительно больше при приеме суспензии, чем капсул. Применение двух пероральных лекарственных форм не выявило существенных различий в скорости выведения из слюны и показателей фармакокинетики в плазме крови.

Фармакокинетические параметры применения флуконазола у детей:

• прием внутрь (капсулы, суспензия): возраст от 9 месяцев до 13 лет – доза однократно 2мг/кг или 8мг/кг, T 1/2 соответственно 25 или 19,5 ч, AUC 94,7 или 362,5 мкг×ч/мл; средний возраст 7 лет – доза многократно 3мг/кг, T 1/2 = 15,5 ч, AUC = 41,6 мкг×ч/мл;
• парентеральное (в/в) введение (раствор): возраст от 11 дней до 11 месяцев – доза однократно 3 мг/кг, T 1/2 = 23 ч, AUC = 110,1 мкг×ч/мл; возраст от 5 до 15 лет – доза многократно 2/4/8 мг/кг, T 1/2 (отмеченное в последний день терапии) – 17,4/15,2/17,6 ч, AUC (отмеченное в последний день терапии) – 67,4/139,1/196,7 мкг×ч/мл.

Показатели некоторых фармакокинетических характеристик при парентеральном (в/в) введении раствора Дифлюкан недоношенным детям (около 28 недель развития) в дозе 6 мг/кг каждый 3-й день (максимум 5 доз), в период нахождения в отделении интенсивной терапии:

• средний T 1/2 – 74 ч (в интервале от 44 до 185 ч) в 1-й день, со снижением к 7-му дню в среднем до 53 ч (в интервале от 30 до 131 ч), к 13-му дню в среднем до 47 ч (в интервале от 27 до 68 ч);
• AUC – 271 мкг×ч/мл (в интервале от 173 до 385 мкг×ч/мл) в 1-й день, с увеличением до 490 мкг×ч/мл (в интервале от 292 до 734 мкг×ч/мл) к 7-му дню и снижением в среднем до 360 мкг×ч/мл (в интервале от 167 до 566 мкг×ч/мл) на 13-й день;
• Vd – 1183 мл/кг (в интервале от 1070 до 1470 мл/кг) в 1-й день, с увеличением в среднем до 1184 мл/кг (в интервале от 510 до 2130 мл/кг) к 7-му дню и до 1328 мл/кг (в интервале от 1040 до 1680 мл/кг) к 13-му дню.

Фармакокинетику флуконазола изучали у пожилых пациентов от 65 лет и старше при однократном применении Дифлюкана внутрь в дозе 50 мг (некоторые больные одновременно принимали диуретики). Cmax = 1,54 мкг/мл достигалась спустя 1,3 ч после приема; средний показатель AUC = 76,4 ± 20,3 мкг×ч/мл; средний T 1/2 = 46,2 ч. Параметры были несколько выше, чем у молодых пациентов, скорее всего, этот эффект обусловлен характерной для пожилого возраста пониженной функцией почек. Прием одновременно с диуретиками не влиял значимо на показатели AUC и Cmax. Характеристики, которые в пожилом возрасте ниже чем у молодых пациентов: КК = 74 мл/мин; в неизмененном виде выводится почками за период от 0 до 24 ч – 22% флуконазола; почечный клиренс = 0,124 мл/мин/кг.

Показания к применению

Капсулы

Капсулы Дифлюкан назначают для лечения следующих заболеваний у взрослых пациентов:

• кокцидиоидомикоз;
• криптококковый менингит;
• инвазивный кандидоз;
• слизистый кандидоз, включая кандидоз пищевода, кандидурию, орофарингеальный кандидоз, хронический кожно-слизистый кандидоз;
• хронический атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов, при недостаточности соблюдения гигиены полости рта или местной терапии;
• острый или рецидивирующий вагинальный кандидоз, при невозможности применения местной терапии;
• кандидозный баланит, при невозможности применения местной терапии;
• дерматомикозы, включая дерматофитию стоп и (или) туловища, паховую дерматофитию, кожный кандидоз, разноцветный лишай, при необходимости системной терапии;
• онихомикоз (дерматофития ногтей), при неприемлемости терапии другими препаратами.

Капсулы Дифлюкан показаны для профилактики следующих заболеваний у взрослых пациентов:

• криптококковый менингит, профилактика рецидивов у пациентов с высоким риском повторного заболевания;
• орофарингеальный кандидоз и кандидоз пищевода у пациентов с ВИЧ-инфекцией при высоких рисках рецидива;
• вагинальный кандидоз у пациенток с 4 или более эпизодами в год, для уменьшения частоты рецидивов;
• продолжительная нейтропения при гемобластозах вследствие химиотерапии или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, для профилактики кандидозных инфекций.

Детям капсулы Дифлюкан назначают для лечения слизистого кандидоза (орофарингеального и органов пищеварения), криптококкового менингита, инвазивного кандидоза и для профилактики кандидозных инфекций при ослабленном иммунитете. При высоком риске рецидива криптококкового менингита у детей флуконазол рекомендуется применять для поддерживающей терапии с целью предотвращения повторного заболевания.

Порошок для приготовления суспензии, раствор для в/в введения

• криптококкоз, в том числе криптококковый менингит, инфекционные поражения легких, кожи и других органов у больных с нормальным иммунитетом, реципиентов пересаженных органов, у больных с различными формами иммунодефицита и СПИД; поддерживающая терапия у больных СПИД с целью недопущения рецидивов криптококкоза;
• генерализованный кандидоз, включая диссеминированный кандидоз, кандидемию, инвазивные кандидозные инфекции глаз, брюшины, эндокарда, мочевых и дыхательных путей, в том числе у онкобольных, находящихся на интенсивной терапии иммуносупрессивными и цитотоксическими препаратами, и у пациентов с другими патологиями, предрасполагающими к возникновению кандидоза;
• кандидозный баланит, генитальный кандидоз, вагинальный кандидоз – лечение острой или рецидивирующей формы и профилактика снижения частоты рецидивов (3 и более случая в год);
• кандидоз слизистых оболочек организма, включая полость рта, глотку, пищевод, неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурию, хронический кожно-слизистый и атрофический кандидоз полости рта, вызванный ношением зубных протезов, у пациентов с нормальной и нарушенной иммунной функцией; у больных СПИД – профилактика орофарингеального кандидоза;
• глубокие эндемические микозы (кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и споротрихоз) у пациентов с нормальным иммунитетом;
• отрубевидный лишай, микоз (стоп, паховой области, кожи тела), онихомикоз и кожные кандидозные инфекции.

Кроме этого, прием суспензии и в/в введение раствор Дифлюкан показано больным со злокачественными опухолями для профилактики грибковой инфекции на фоне лучевой и цитотоксической терапии.

Противопоказания

Абсолютные:

• одновременное применение с терфенадином при продолжительном курсе терапии флуконазолом в суточной дозе 400 мг и более;
• одновременное применение с цизапридом, астемизолом, эритромицином, пимозидом, хинидином, амиодароном и другими лекарственными препаратами, повышающими интервал QT и метаболизирующимися изоферментом цитохрома P450 3A4;
• для капсул и суспензии – дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• для капсул – детский возраст до 3 лет;
• период грудного вскармливания (лактации);
• гиперчувствительность к азольным соединениям со структурой, сходной флуконазолу;
• гиперчувствительность к флуконазолу и вспомогательным компонентам Дифлюкана.

Относительные (применять Дифлюкан следует с осторожностью, под наблюдением врача):

• нарушение функции печени/почек (печеночная/почечная недостаточность);
• беременность;
• появление сыпи у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными (системными) грибковыми инфекциями на фоне применения флуконазола;
• одновременное применение терфенадина с флуконазолом в суточной дозе менее 400 мг;
• потенциально проаритмические состояния у пациентов с множественными факторами риска: органическими заболеваниями сердца, нарушениями электролитного баланса, а также при сопутствующей терапии, способствующей развитию подобных болезней.

Инструкция по применению Дифлюкана: способ и дозировка

Применение Дифлюкана можно начинать до получения результатов лабораторных бактериологических исследований, в т. ч. бакпосева. Но сразу после их получения требуется скорректировать противогрибковую терапию соответствующим образом.

Дифлюкан принимают внутрь или вводят парентерально (в/в), выбор лекарственной формы препарата и способа применения зависит от клинического состояния пациента. При переводе больного с в/в введения флуконазола на пероральный прием или наоборот не требует коррекции суточной дозы.

Способ применения Дифлюкана в зависимости от формы выпуска:

• капсулы: принимают внутрь целиком, не разжевывая, прием пищи на абсорбцию флуконазола клинически значимого влияния не оказывает;
• порошок для приготовления суспензии: к содержимому флакона с порошком добавляют 24 мл воды и тщательно взбалтывают при разведении и перед каждым применением; суспензию принимают внутрь, независимо от приема пищи;
• раствор: вводят путем в/в инфузии со скоростью ≤ 10 мл/мин.

Раствор для внутривенного введения Дифлюкан содержит 0,9% раствор NaCl, в 1 флаконе 100 мл (200 мг) – 15 ммоль ионов натрия и хлора. Пациентам, ограничивающим потребление натрия или жидкости, необходимо учитывать скорость инфузии.

Суточную дозу Дифлюкана врач назначает на основании оценки характера и тяжести грибкового заболевания. При инфицировании, требующем повторного курса, терапию продолжают до исчезновения клинических/лабораторных симптомов активной грибковой инфекции. Пациентам со СПИДом, криптококковым менингитом, рецидивирующим орофарингеальным кандидозом, как правило, необходимо поддерживающее лечение с целью профилактики возобновления болезни после кажущегося полного выздоровления.

Лечение взрослых пациентов

• криптококковый менингит и криптококковые инфекции другой локализации: начальная суточная доза – 400 мг, далее лечение продолжают в суточной дозе – 200–400 мг за 1 прием. Продолжительность курса зависит от клинической и микологической эффективности Дифлюкана; терапия криптококкового менингита обычно продолжается минимум 6–8 недель. При угрожающих жизни инфекциях суточную дозу можно повысить до 800 мг. Для профилактики рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском возобновления болезни по завершении полного курса первичной терапии прием Дифлюкана в суточной дозе 200 мг можно продолжать неопределенно долго;
• кокцидиоидомикоз: может потребоваться прием суточных доз 200–400 мг, для более тяжелых инфекций, в особенности при поражении мозговых оболочек, возможно увеличение суточной дозы до 800 мг. Продолжительность курса определяют индивидуально, лечение может длиться до 24 месяцев, в т. ч. при кокцидиоидомикозе – 11–24 месяца; при паракокцидиоидомикозе – 2–17 месяцев; при споротрихозе – 1–16 месяцев; при гистоплазмозе – 3–17 месяцев;
• кандидемия, диссеминированный кандидоз, другие инвазивные кандидозные инфекции: насыщающая суточная доза в первый день – 800 мг, последующие суточные дозы – 400 мг. Продолжительность курса зависит от клинической эффективности, рекомендуется продолжать лечение на протяжении двух недель после первого отрицательного результата бакпосева крови и исчезновения симптомов и признаков кандидемии;
• орофарингеальный кандидоз: насыщающая суточная доза в первый день – 200–400 мг, последующие суточные дозы – 100–200 мг, продолжительность курса от 7 до 21 дня. В случае необходимости, при выраженном подавлении иммунной функции, терапию можно продлить. Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у пациентов с ВИЧ-инфекцией при высоком риске возобновления болезни Дифлюкан применяют в суточной дозе 100–200 мг ежедневно или по 200 мг в сутки 3 раза в неделю при терапии пациентов с хронически пониженным иммунитетом в течение неопределенного периода времени;
• кандидурия: эффективная суточная доза – 200–400 мг, продолжительность курса от 7 до 21 дня. Пациентам с тяжелым нарушением функции иммунной системы может понадобиться более длительное лечение;
• хронический кожно-слизистый кандидоз: суточная доза – 50–100 мг, продолжительность курса до 28 дней; более длительное лечение может быть назначено в зависимости от тяжести заболевания, сопутствующего инфицирования и нарушений иммунной системы;
• кандидоз пищевода: насыщающая суточная доза в первый день – 200–400 мг, последующие суточные дозы – 100–200 мг. Курс терапии – 14–30 дней (до достижения ремиссии). Пациентам с тяжелым нарушением функции иммунной системы может понадобиться более длительное лечение. Для профилактики рецидивов кандидоза пищевода у пациентов с ВИЧ-инфекцией и высоким риском возобновления болезни Дифлюкан применяют в суточной дозе 100–200 мг ежедневно или по 200 мг в сутки 3 раза в неделю при терапии пациентов с хронически пониженным иммунитетом в течение неопределенного периода времени;
• хронический атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов: суточная доза 50 мг за один прием курсом 14 дней в комплексе с обработкой протеза местными антисептиками;
• острый вагинальный кандидоз, кандидозный баланит: Дифлюкан применяют однократно в дозе 150 мг. С целью снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза капсулы 150 мг принимают 1 раз в три дня, всего 3 шт. (в 1, 4 и 7-й день), после чего переходят на профилактический прием в поддерживающей дозе – 150 мг один раз в 7 дней, продолжительность профилактического курса может быть до 6 месяцев;
• дерматомикозы кожи, в т. ч. дерматофития стоп, дерматофития туловища, паховая дерматофития, кандидозные инфекции: эффективная доза – 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в день. Продолжительность курса обычно составляет от 2 до 4 недель, при микозах стоп может понадобиться более продолжительное лечение – до 6 недель;
• разноцветный лишай: эффективная доза – 300–400 мг 1 раз в неделю. Продолжительность курса обычно составляет от 1 до 3 недель. По другой схеме Дифлюкан принимают по 50 мг 1 раз в день на протяжении 2–4 недель;
• профилактика кандидоза у пациентов со злокачественными опухолями: суточная доза – 200–400 мг (в зависимости от степени риска развития грибкового поражения). При высокой вероятности развития генерализованной инфекции, к примеру, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуется принимать 400 мг 1 раз в сутки. Дифлюкан начинают принимать за несколько дней до прогнозируемого развития нейтропении, затем, после роста числа нейтрофилов более 1000 в мм 3 , терапию продолжают еще 7 дней.

Порошок для приготовления суспензии, раствор для в/в введения:

• криптококковый менингит и криптококковые инфекции другой локализации: насыщающая суточная доза в первый день – 400 мг, последующие суточные дозы – 200–400 мг. Продолжительность курса зависит от клинической и микологической эффективности Дифлюкана; терапия криптококкового менингита обычно продолжается минимум 6–8 недель. Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом, по завершении полного курса первичной терапии прием Дифлюкана в суточной дозе 200 мг можно продолжать неопределенно долго;
• кандидемия, диссеминированный кандидоз, другие инвазивные кандидозные инфекции: насыщающая суточная доза в первый день – 400 мг, последующие суточные дозы – 200 мг. Допускается увеличение ежедневной суточной дозы до 400 мг, в зависимости от выраженности клинического действия Дифлюкана. Продолжительность курса зависит от клинической эффективности терапии;
• орофарингеальный кандидоз: стандартная суточная доза – 50–100 мг, продолжительность курса – 7–14 дней. Пациентам с выраженным угнетением иммунной функции при необходимости можно продлить лечение. У больных СПИДом с целью профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза после завершения полного курса первичной терапии Дифлюкан может быть назначен 1 раз в неделю по 150 мг;
• хронический атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов: суточная доза – 50 мг за один прием курсом 14 дней с одновременной обработкой протеза местными антисептиками;
• эзофагит, неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурии, кандидоз кожи/слизистых оболочек, другие кандидозные инфекции слизистых (кроме генитального кандидоза): эффективная суточная доза – 50 мг за один прием курсом 14–30 дней;
• вагинальный кандидоз, баланит, вызванный Candida spp.: однократно, только для пероральных лекарственных форм, внутрь в дозе 150 мг. С целью снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза Дифлюкан можно применять 1 раз в неделю в дозе 150 мг. Продолжительность профилактического лечения определяется индивидуально и, как правило, может составлять до 6 месяцев. Детям до 18 лет и больным старше 60 лет применять однократную дозу без назначения врача не следует;
• профилактика кандидоза у пациентов со злокачественными опухолями: суточная доза – 50–400 мг (в зависимости от степени риска развития грибкового поражения). При высокой вероятности развития генерализованной инфекции, к примеру, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуется принимать 400 мг 1 раз в сутки. Дифлюкан начинают принимать за несколько дней до прогнозируемого развития нейтропении, затем, после роста числа нейтрофилов более 1000 в мм 3 , терапию продолжают еще 7 дней;
• микозы стоп, гладкой кожи, паховой области, другие кожные инфекции, в т. ч. кандидозные: эффективная доза – 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Продолжительность курса обычно составляет от 2 до 4 недель, при микозах стоп может понадобиться более продолжительное лечение – до 6 недель;
• отрубевидный лишай: эффективная доза – 300 мг 1 раз в неделю курсом – 2 недели; некоторым пациентам может потребоваться третья доза 300 мг в неделю, в то время как другим больным оказывается достаточно однократного применения Дифлюкана в дозе 300–400 мг. По другой схеме препарат принимают по 50 мг 1 раз в день на протяжении 2–4 недель;
• онихомикоз: эффективная доза – 150 мг 1 раз в неделю; терапию продолжают до замещения инфицированной ногтевой пластины здоровой. Повторный рост ногтей на пальцах рук требует 3–6 месяцев, на пальцах стоп – 6–12 месяцев. При этом скорость роста у разных людей может варьировать в широких пределах и зависеть также от возраста пациента. В результате успешного лечения хронических инфекций, сохранявшихся длительное время, иногда возможно изменение формы ногтей;
• глубокие эндемические микозы: может потребоваться применение Дифлюкана в суточной дозе 200–400 мг. Продолжительность курса определяют индивидуально, лечение может длиться до 24 месяцев; при кокцидиоидомикозе – 11–24 месяца.

Применение Дифлюкана у детей

Как и при лечении сходных инфекций у взрослых, продолжительность терапии определяет лечащий врач, в зависимости от клинической и микологической эффективности. Суточная доза флуконазола для детей не должна превышать таковую для взрослых пациентов. Максимальная детская суточная доза Дифлюкана – 400 мг.

Применять Дифлюкан следует ежедневно, один раз в сутки, в соответствии с рекомендациями:

• терапия кандидоза слизистых оболочек: по 3 мг/кг/сут; в первый день для более быстрого достижения Css можно применить насыщающую суточную дозу – 6 мг/кг;
• терапия генерализованного кандидоза и криптококковых инфекций: от 6 до 12 мг/кг/сут в зависимости от сложности инфекции;
• профилактика рецидива криптококкового менингита у детей со СПИД: по 6 мг/кг;
• профилактика грибковых инфекций у детей с угнетенным иммунитетом, риск развития инфекции у которых связан с развивающейся на фоне цитотоксической химио- или радиационной терапии нейтропенией: от 3 до 12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и продолжительности сохранения индуцированной нейтропении.

Поскольку флуконазол у новорожденных выводится медленно, на 1 и 2-й неделе жизни Дифлюкан применяют в той же дозе мг/кг, что и при терапии детей более старшего возраста, но с интервалом 1 раз в 3 дня. Новорожденным 3 и 4-й недель жизни эту же дозу применяют 1 раз в 2 дня.

При затруднении с приемом капсул Дифлюкан детьми старше 3 лет рекомендуется рассмотреть возможность их замены на другие лекарственные формы препарата (порошок для приготовления суспензии для приема внутрь или раствор для в/в введения) в эквивалентных дозах.

Побочные действия

Переносимость всех лекарственных форм Дифлюкана при применении с соблюдением рекомендованного режима дозирования обычно очень хорошая.

По результатам клинических и постмаркетинговых исследований были отмечены следующие побочные реакции:

• нервная система: головокружение*, головная боль, судороги*, парестезия, изменение вкуса*, бессонница/сонливость, тремор;
• пищеварительная система: боль в животе, метеоризм, диарея, тошнота, рвота*, диспепсия*, сухость слизистой оболочки ротовой полости, запор;
• гепатобилиарная система: гепатотоксичность (в некоторых случаях вплоть до летального исхода), повышение уровня билирубина, рост сывороточной активности печеночных ферментов [аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ)], нарушение функции печени*, желтуха*, гепатит*, холестаз, гепатоцеллюлярный некроз*, гепатоцеллюлярное поражение;
• кожные покровы: алопеция*, сыпь, эксфолиативные поражения кожи * (включая синдром Стивенса – Джонсона и Синдром Лайелла), острый генерализованный экзантематозный пустулез; дополнительно при приеме капсул и суспензии – повышенное потоотделение, лекарственная сыпь; дополнительно при приеме суспензии – кожный зуд, крапивница, отек лица;
• органы кроветворения и лимфатическая система*: анемия, тромбоцитопения, лейкопения (включая нейтропению и агранулоцитоз);
• иммунная система*: анафилаксия (включая ангионевротический отек; дополнительно при приеме раствора и суспензии – крапивница, зуд, отек лица);
• сердечно-сосудистая система*: увеличение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), torsade de pointes (желудочковая тахисистолическая аритмия типа «пируэт»), дополнительно при приеме суспензии – аритмия;
• метаболизм*: повышение в плазме крови уровня холестерина и триглицеридов, гипокалиемия;
• опорно-двигательный аппарат: миалгия;
• прочие реакции: астения, слабость, лихорадка, повышенная утомляемость, вертиго; дополнительно при приеме раствора – гипергидроз.

* – по результатам постмаркетинговых исследований.

При применении Дифлюкана, как и препаратов со сходным механизмом действия, у некоторых пациентов, особенно с такими серьезными заболеваниями, как СПИД или злокачественные новообразования, наблюдались изменения функции почек и печени, показателей крови, но клиническое значение таких изменений и их связь с применением флуконазола не установлены.

Передозировка

Сообщения о передозировке Дифлюкана поступали, но только в одном эпизоде у пациента 42 лет, инфицированного ВИЧ, вследствие приема флуконазола в дозе 8,2 г были отмечены галлюцинации и параноидальное поведение. Больного немедленно госпитализировали и на протяжении 2 суток его состояние нормализовалось.

При передозировке проводится симптоматическое лечение (в том числе поддерживающие мероприятия и промывание желудка).

Выводится флуконазол преимущественно через почки, поэтому высока вероятность, что форсированный диурез может ускорить экскрецию препарата. После 3-часового сеанса гемодиализа концентрация флуконазола в плазме крови снижается примерно на 50%.

Особые указания

Поступали сообщения о суперинфекции, вызванной штаммами Candida, отличными от Candida albicans (например, Candida krusei), которые зачастую обладают природной резистентностью к флуконазолу. В таких случаях может понадобиться альтернативная антимикотическая терапия.

В редких случаях во время применения флуконазола регистрировались токсические изменения печени, в том числе со смертельным исходом, преимущественно у пациентов с серьезными сопутствующими болезнями. Гепатотоксические реакции, связанные с применением флуконазола, не выявляли явной зависимости от принимаемой суточной дозы Дифлюкана, продолжительности курса терапии, пола и возраста пациентов. Обычно такое действие было обратимым и после прекращения терапии его признаки исчезали. Пациентов с нарушением показателей функции печени рекомендуется тщательно наблюдать для выявления признаков более серьезных печеночных патологий. Если клинические признаки или симптомы нарушения печеночной функции коррелируют с применением флуконазола, Дифлюкан следует отменить.

Как и другие азолы, флуконазол в редких случаях способен вызывать анафилаксию.

В редких случаях при терапии Дифлюканом развивались такие эксфолиативные поражения кожи, как синдром Стивенса – Джонсона (злокачественная экссудативная эритема) и Синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз). При применении многих лекарственных средств, включая флуконазол, более склонны к развитию таких тяжелых кожных реакций Больные СПИДом. Появление у пациента сыпи во время лечения поверхностной грибковой инфекции, которое можно связать с флуконазолом, требует отмены препарата. Высыпания у больных с инвазивными/системными грибковыми поражениями нужно тщательно мониторить, а в случае появления буллезных поражений либо многоформной экссудативной эритемы незамедлительно отменить Дифлюкан.

Флуконазол, как и прочие азолы, способен вызывать рост интервала QT на ЭКГ. Повышение интервала QT, а также мерцание/трепетание желудочков вследствие применения флуконазола крайне редко отмечалось у пациентов с тяжелыми болезнями, усугубленными множественными факторами риска. Например, с органическими поражениями сердца, нарушениями электролитного баланса, а также при способствующей развитию подобных отклонений сопутствующей терапии. В связи с чем, применять флуконазол больным с потенциально проаритмическими состояниями следует с осторожностью.

При наличии диагностированных заболеваний печени, почек и сердца до начала применения Дифлюкана следует проконсультироваться с врачом.

Пероральный прием флуконазола в дозе 150 мг для терапии вагинального кандидоза обычно дает улучшение симптоматики через 24 ч, а для полного излечения порой может потребоваться несколько дней. Если симптомы заболевания сохраняются длительно, необходимо обратиться к врачу.

Случаев специфической несовместимости флуконазола с другими лекарственными растворами не описано, тем не менее смешивать в инфузионной системе раствор Дифлюкан с любыми другими препаратами, кроме перечисленных в главе «Лекарственное взаимодействие», перед введением не рекомендуется.

В связи с ограниченностью доказательной базы эффективности флуконазола при терапии прочих видов эндемичных микозов, например, паракокцидиоидомикоза, споротрихоза, гистоплазмоза, не представляется возможным определить конкретные рекомендации по режиму дозирования.

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9, умеренным – изофермента CYP3A4, кроме того, он ингибирует изофермент CYP2C19. Применение Дифлюкана одновременно с лекарственными препаратами узкого терапевтического профиля, метаболизирующимися этими изоферментами, требуется проводить с соблюдением осторожности.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Пациентам, применяющим Дифлюкан, в случае необходимости выполнения видов работ, требующих усиленной концентрации внимания и высокой скорости реакции, необходимо учитывать возможность развития таких побочных эффектов, как головокружение и судороги.

Применение при беременности и лактации

Адекватные и контролируемые исследования по применению флуконазола во время беременности не проводились.

Поступали сообщения о случаях самопроизвольного аборта, развитии врожденных отклонений у новорожденных, чьи матери в I триместре беременности получали флуконазол однократно в дозе 150 мг либо повторно. Описаны также эпизоды множественных врожденных аномалий у младенцев, матери которых получали терапию флуконазолом в высокой дозе от 400 до 800 мг/сут в течение большей части или на протяжении всего I триместра. Были зарегистрированы следующие патологии: брахицефалия, нарушение формирования свода черепа, нарушение развития лицевой части черепа, волчья пасть, истончение/удлинение ребер, искривление бедренных костей, артрогрипоз, врожденные пороки сердца.

В связи с вышеизложенным, во время беременности следует избегать применения флуконазола, за исключением необходимости терапии тяжелых (угрожающих жизни) грибковых инфекций, когда предполагаемая польза лечения для матери значительно превышает потенциальные риски для плода.

Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в количестве, сопоставимом с плазменной концентрацией, поэтому его не рекомендуется применять женщинам в период лактации.

Женщинам детородного возраста при необходимости применения Дифлюкана требуется рассмотреть эффективные методы контрацепции на весь период лечения, а также на приблизительно 1 неделю (5–6 периодов полувыведения) после завершения курса.

Применение в детском возрасте

Капсулы Дифлюкан противопоказано назначать детям младше 3-летнего возраста.
Суспензию, приготовленную из порошка, и раствор для в/в введения допускается применять у новорожденных с первых дней жизни по показаниям, согласно назначенному врачом режиму дозирования.

При нарушениях функции почек

При необходимости однократного применения Дифлюкана пациентам с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.

Больным с почечной недостаточностью, в т. ч. детям, при многократном применении Дифлюкана первоначально вводят ударную дозу 50–400 мг (в зависимости от показаний), после чего корректируют суточную дозу следующим образом:

• КК > 50 – стандартная доза;
• КК ≤ 50 (без диализа) – 1 / 2 стандартной дозы;
• регулярный диализ – стандартная доза после каждого сеанса.

Пациентам на регулярном диализе после каждого сеанса необходимо применять 100% рекомендуемой дозы. В дни, когда процедура не проводится, дозу уменьшают в соответствии с показателем КК.

При нарушениях функции печени

В связи с ограниченностью опыта применения флуконазола при нарушении функции печени (печеночной недостаточности) данной категории пациентов Дифлюкан следует назначать с осторожностью.

Применение в пожилом возрасте

Согласно инструкции, Дифлюкан пациентам пожилого возраста при отсутствии признаков почечной недостаточности назначают в обычной дозе соответственно показаниям. Пожилым пациентам с почечной недостаточностью (КК < 50 мл/мин) требуется коррекция дозы.

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение цизаприда, терфенадина (при дозе флуконазола 400 мг в сутки и более) и Дифлюкана противопоказано в связи с большой вероятностью нежелательных эффектов со стороны сердца. Комбинированное лечение с терфенадином при дозе флуконазола менее 400 мг в сутки возможно при тщательном контроле уровня концентрации терфенадина в плазме крови.

При одновременном приеме с кумариновыми антикоагулянтами повышается протромбиновое время, это может привести к развитию носового и желудочно-кишечного кровотечений, гематом, мелены, гематурии.

Дифлюкан повышает концентрацию и психотропные эффекты бензодиазепинов короткого действия, это влияние более выражено после приема капсул и суспензии.

При многократном одновременном приеме тиазидных диуретиков происходит увеличение концентрации флуконазола в плазме крови. Данный эффект следует учитывать, хотя он не требует пересмотра дозы флуконазола у пациентов.

Одновременный прием Дифлюкана с пищей, антацидами, циметидином клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола не оказывает.

Длительное применение флуконазола в дозах 200–300 мг не влияет на эффективность комбинированных пероральных противозачаточных средств.

Флуконазол способствует клинически значимому повышению уровня концентрации в сыворотке крови фенитоина, рифабутина, такролимуса, астемизола и других средств, метаболизм которых реализуется изоферментами системы цитохрома Р450. В случае необходимости данных комбинаций, пациентов следует тщательно наблюдать.

Одновременное применение с рифампицином приводит к снижению фармакокинетических параметров (AUC) и длительности периода полувыведения (T 1/2) флуконазола.

Дифлюкан способствует увеличению T 1/2 пероральных препаратов сульфонилмочевины (глипизида, глибенкламида, хлорпропамида и толбутамида). При совместном назначении данных средств пациентам с сахарным диабетом необходимо учитывать возможность развития гипогликемии.

Дифлюкан снижает среднюю скорость плазменного клиренса теофиллина.

Действие флуконазола приводит к значительному увеличению AUC зидовудина, поэтому при одновременном применении данных средств необходимо тщательно отслеживать развитие побочных действий зидовудина.

При одновременном применении с циклоспорином следует мониторить уровень его концентрации в крови.

Дифлюкан в виде раствора можно вводить в инфузионную систему вместе с изотоническим физиологическим раствором, 20% раствором глюкозы, раствором Рингера, аминофузином, раствором Хартмана, раствором калия хлорида в глюкозе, раствором натрия бикарбоната 4,2%.

Аналоги

Аналогами Дифлюкана являются Дифлюзол , Микосист , Медофлюкон, Флюкостат , Флуконазол , Флуконазол-Тева, Флуконазол-ЛЕКСВМ, Флукорус , Флукомабол, Флузамед, Флуконаз, Флюкорик, Эконозол и др.

Сроки и условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре до 30 °C. Готовую суспензию не замораживать, хранить при температуре до 30 °C не более 14 дней.

Срок годности: капсулы и раствор для в/в введения – 5 лет; порошок для приготовления суспензии – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Порошок для приготовления суспензии, раствор для в/в введения, капсулы 50 и 100 мг отпускаются по рецепту.

Капсулы 150 мг (для терапии вагинального кандидоза) отпускаются без рецепта.

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного препарата

ДИФЛЮКАН ®

Торговое название

Дифлюкан ®

Международное непатентованное название

Флуконазол

Лекарственная форма

Раствор для внутривенного введения 2 мг/мл, 50 мл

Состав

100 мл раствора содержат

активное вещество - флуконазол 0,2 мг,

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций

Описание

Прозрачный беcцветный раствор

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые препараты для системного применения.

Производные триазола. Флуконазол

Код АТХ J02AC01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

После внутривенного введения флуконазол хорошо проникает в ткани и жидкости организма. Концентрации в плазме находятся в прямой пропорциональной зависимости от дозы.

Уровень равновесной концентрации 90 % достигается к 4 - 5 дню после нескольких введений препарата один раз в сутки.

Введение ударной дозы в 1 - й день, в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет достичь концентрации (C ss) 90 % ко 2 - му дню. Распределение

Кажущийся объем распределения почти соответствует полному объему воды в организме. Связывание с белками плазмы низкое (11 - 12 %).

Уровень флуконазола в слюне и мокроте равен его содержанию в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют примерно 80 % соответствующих уровней в плазме.

Высокая концентрация флуконазола в коже, которая превышает концентрацию в сыворотке крови, достигается благодаря его кумуляции в роговом слое кожи, эпидермисе/дерме и в поту, выделяемом экзокринными железами. Аккумуляция флуконазола происходит в роговом слое. При применении дозы 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола составляла 73 мкг/г через 12 дней терапии и 5,8 мкг/г через 7 дней после прекращения лечения. При применении дозы 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое составляла 23,4 мкг/г на 7 - й день и 7,1 мкг/г через 7 дней после приема второй дозы.

Концентрация флуконазола в ногтях через 4 месяца терапии дозами 150 мг один раз в неделю составляла 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в больных ногтях; флуконазол обнаруживался в образцах ногтей даже через 6 месяцев после окончания терапии.

Биотрансформация

Флуконазол метаболизируется только до вторичных метаболитов. Из радиоактивной дозы всего 11 % было выведено вместе с мочой в измененной форме. Флуконазол селективно ингибирует изоферменты CYP2C9 и CYP3A4, а также CYP2C19.

Выведение

Период полувыведения флуконазола из плазмы составляет примерно 30 часов. Основным путем выведения является почечная экскреция: примерно 80 % принятой дозы выводится с мочой в виде неизмененного лекарственного препарата. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Признаки наличия циркулирующих метаболитов отсутствуют.

Длительный период полувыведения из плазмы лежит в основе применения однократной дозы для лечения вагинального кандидоза, применения один раз в сутки или один раз в неделю для других показаний.

Фармакокинетика при нарушении функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 20 мл/мин.) период полувыведения увеличивался с 30 до 98 часов. Вследствие этого необходимо снижение дозы. Флуконазол выводится в процессе гемодиализа и в меньшей степени при помощи перитонеального диализа. После трехчасового сеанса гемодиализа из крови удаляется около 50 % флуконазола.

Фармакокинетика у детей

После приема 2 - 8 мг/кг флуконазола детьми в возрасте от 9 месяцев до 15 лет значение AUC у них составило 38 мкг х ч/мл на 1 мг/кг единиц дозирования. После применения многократных доз средняя продолжительность периода полувыведения флуконазола из плазмы колебалась между 15 и 18 часами, а объем распределения составил примерно 880 мл/кг. После однократного применения препарата наблюдался более длительный период полувыведения из плазмы, который составлял приблизительно 24 часа. Эти данные можно сопоставить с периодом полувыведения флуконазола из плазмы после его однократного внутривенного введения в объеме 3 мг/кг детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения у данной возрастной группы составил примерно 950 мл/кг.

Опыт применения флуконазола у новорожденных ограничен исследованием фармакокинетики для недоношенных новорожденных.

Фармакокинетических данных по дозировке для доношенных новорожденных недостаточно.

Средний возраст пациентов на момент применения первой дозы составлял 24 часа (диапазон от 9 до 36 часов), а средний вес при рождении - 0,9 кг (диапазон от 0,75 до 1,10 кг) среди 12 недоношенных новорожденных со средним сроком гестации 28 недель. Семь пациентов прошли полный курс лечения согласно протоколу; каждые 72 часа им вводили внутривенно флуконазол в дозе 6 мг/кг, в общей сложности не более пяти доз. Средний период полувыведения (часов) составлял 74 (диапазон 44 - 185) в 1 - й день, а затем сократился в среднем до 53 (диапазон 30 - 131) на 7 - й день и до 47 (диапазон 27 - 68) на 13 - й день. Площадь под фармакокинетической кривой (мкг х ч/мл) составляла 271 (диапазон 173 - 385) в 1 - й день, затем увеличилась в среднем до 490 (диапазон 292 - 734) на 7 - й день и сократилась в среднем до 360 (диапазон 167 - 566) на 13 - й день. Объем распределения (мл/кг) составлял 1183 (диапазон 1070 - 1470) в 1 - й день, затем со временем увеличился в среднем до 1184 (диапазон 510 - 2130) на 7 - й день и до 1328 (диапазон 1040 -1680) на 13 - й день.

Выведение флуконазола у новорожденных происходит медленно.

Фармакокинетика флуконазола у детей с почечной недостаточностью не изучалась.

Фармакодинамика

Механизм действия

Дифлюкан ® - противогрибковое средство триазольной группы. Основной механизм его действия заключается в подавлении опосредованной грибковым цитохромом Р - 450 реакции деметилирования 14 - альфа - ланостерола, являющегося ключевым веществом в биосинтезе эргостерола в грибах. Накопление 14 - альфа - метилстеролов вызывает последующее снижение уровня эргостерола, входящего в состав клеточной мембраны грибов; этот процесс лежит в основе противогрибкового действия флуконазола. Установлено, что Дифлюкан ® более селективен по отношению к изоферментам системы цитохрома Р - 450 грибов, чем по отношению к различным изоферментам системы цитохрома P - 450 млекопитающих.

Исследования показали, что ежедневный прием 50 мг флуконазола продолжительностью до 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме у мужчин или на концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. У здоровых добровольцев мужского пола применение флуконазола в дозе 200 - 400 мг ежедневно не оказывало клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов и на реакцию, стимулируемую АКТГ. Исследования взаимодействия с антипирином показали, что ни однократный, ни многократный прием доз флуконазола по 50 мг не влияет на его метаболизм.

Чувствительность in vitro

In vitro флуконазол проявляет противогрибковую активность в отношении наиболее распространенных в клинической практике видов грибка Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). Грибок C. glabrata проявляет чувствительность в широком диапазоне, в то время, как C. krusei устойчив к воздействию флуконазола.

Флуконазол также проявлял активность in vitro в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii , а также против эндемичных плесневых грибков Blastomyces dermatiditis , Coccidioides immitis , Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis .

Механизм развития резистентности

У представителей рода Candida обнаружен ряд защитных механизмов против воздействия антимикотиков группы азолов. Для грибковых штаммов, выработавших один или несколько таких механизмов резистентности, минимальная ингибирующая концентрация (МИК) флуконазола увеличена, что негативно сказывается на эффективности препарата в исследованиях in vivo и в клинических исследованиях.

Имеются сведения о возникновении суперинфекции, вызванной не только штаммом C. albicans , но и другими штаммами рода Candida , которые по сути не чувствительны к флуконазолу (например, Candida krusei ). В таких случаях требуется применение альтернативной антигрибковой терапии.

Показания к применению

Лечение у взрослых:

Криптококковый менингит

Кокцидиоидомикоз

Инвазивный кандидоз

Кандидоз слизистых оболочек, в том числе орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурия и хронический кожно - слизистый кандидоз

Хронический атрофический кандидоз ротовой полости (связанный с применением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно

Профилактика у взрослых:

Рецидивы криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидивов

Рецидивы орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ - инфицированных пациентов с высоким риском рецидива

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток)

Лечение доношенных новорожденных, младенцев и детей до 17 лет.

Кандидоз слизистых оболочек

Инвазивный кандидоз и криптококковый менингит

Поддерживающая терапия в целях предотвращения рецидивов криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидивов

- Профилактика инфекций, вызванных грибами рода Candida у пациентов с ослабленным иммунитетом .

Способ применения и дозы

В одном флаконе, содержащем 50 мл раствора для инфузий, содержится 100 мг Дифлюкана ® .

Скорость введения внутривенной инфузии препарата не должна превышать 10 мл/мин. Препарат Дифлюкан ® выпускается в форме раствора для инфузий, где действующее вещество растворено в растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %); в каждом флаконе c 200 мг препарата (объемом 100 мл) содержится по 15 ммоль ионов Na + и C1 - . Ввиду того, что Дифлюкан ® доступен в виде разбавленного солевого раствора, для пациентов, которым требуется ограничивать потребление натрия или жидкости, необходимо принимать в расчет количество вводимой жидкости.

Доза должна основываться на характере и тяжести грибковой инфекции. Лечение тех видов инфекций, которые требуют применения многократных доз, следует продолжать до тех пор, пока клинические показатели или лабораторные тесты не будут свидетельствовать о том, что активная грибковая инфекция полностью излечена. Недостаточный период лечения может привести к рецидиву активной инфекции.

Терапия может быть начата до получения результатов культурального и других лабораторных исследований, однако после получения этих результатов противоинфекционное лечение следует соответствующим образом скорректировать.

Применение у взрослых

Криптококкоз:

1. Лечение криптококкового менингита: насыщающая доза составляет 400 мг в первый день, последующая доза - 200 - 400 мг в сутки от 6 до 8 недель. В случаях лечения угрожающих жизни инфекций суточную дозу можно увеличить до 800 мг.
2. Поддерживающая терапия для предотвращения рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидивов: 200 мг в сутки в течение периода времени, установленного лечащим врачом.

Кокцидиоидомикоз: 200 - 400 мг в течение 11 - 24 месяцев или длительнее, в зависимости от состояния пациента. Для некоторых инфекций, в особенности с поражением мозговых оболочек, может рассматриваться доза 800 мг в сутки.

Инвазивный кандидоз: насыщающая доза составляет 800 мг в первый день, последующая доза - 400 мг в сутки. Общая рекомендация по длительности лечения кандидемии - 2 недели после получения первого отрицательного результата на присутствие кандидемии в крови пациента и полного исчезновения симптомов кандидемии.

Лечение кандидоза слизистой оболочки:

1. Орофарингеальный кандидоз: насыщающая доза - 200 - 400 мг в первый день, последующая доза - 100 - 200 мг в сутки в течение 7 - 21 дней (до достижения ремиссии орофарингеального кандидоза). У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии.
2. Кандидоз пищевода: насыщающая доза - 200 - 400 мг в первый день, последующая доза - 100 - 200 мг в сутки в течение 14 - 30 дней (до достижения ремиссии кандидоза пищевода). У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии.
3. Кандидурия: 200 - 400 мг в сутки в течение 7 - 21 дней. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии.
4. Хронический атрофический кандидоз: 50 мг в сутки в течение 14 дней.
5. Хронический кожно - слизистый кандидоз: 5 - 100 мг в сутки до 28 дней. В зависимости от тяжести инфекции или сопутствующего нарушения иммунной функции и инфекции можно использовать более длительные периоды терапии.

Предотвращение рецидивов кандидоза слизистой оболочки у ВИЧ - инфицированных пациентов с высоким риском рецидива

1. Орофарингеальный кандидоз:
2. Кандидоз пищевода: 100 - 200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение периода времени, установленного лечащим врачом у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией: 200 - 400 мг. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого возникновения нейтропении и продолжать в течение 7 дней после того, как число нейтрофилов превысит 1000 клеток на мм 3 .

Применение у пожилых людей

При отсутствии признаков почечной недостаточности препарат назначают в обычной дозе.

Применение у больных с почечной недостаточностью

При однократном приеме изменения дозы не требуется. У больных с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают согласно следующей таблице:

Больные на регулярном диализе должны получать 100 % рекомендуемой дозы после каждого диализа; в дни, когда нет диализа, больные должны получать сокращенную дозу в соответствии с их клиренсом креатинина.

Применение у больных с печеночной недостаточностью

Данные о применении Дифлюкана ® у пациентов с нарушением функции печени ограничены, поэтому у таких пациентов данный препарат следует применять с осторожностью.

Применение у детей

Дифлюкан ® назначается детям в виде однократной ежедневной дозы.

Максимальная доза у детей не должна превышать 400 мг/сутки.

Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, длительность терапии должна быть основана на клиническом и микологическом ответе.

Дозировки для пациентов детского возраста с нарушением функции почек указаны выше в разделе «Применение у больных с почечной недостаточностью»

Младенцы и дети в возрасте от 28 дней до 11 лет

- Кандидоз слизистых оболочек: начальная доза 6 мг/кг, последующие дозы по 3 мг/кг в сутки. Для более быстрого достижения равновесной концентрации препарата в первый день можно применять начальную дозу.

- Инвазивный кандидоз и криптококковый менингит : доза от 6 до 12 мг/кг в сутки. Продолжительность в зависимости от тяжести заболевания.

- Поддерживающая терапия в целях предотвращения рецидивов криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидивов . Доза 6 мг/кг в сутки. Продолжительность в зависимости от тяжести заболевания.

- Профилактика инфекций, вызванных грибами рода Candida, у пациентов с ослабленным иммунитетом. Доза от 3 до 12 мг/кг в сутки. Продолжительность в зависимости от степени и выраженности индуцированной нейтропении

Подростки (от 12 до 17 лет)

В зависимости от массы тела и половозрелости пациента врач должен оценивать, какой режим дозирования (для взрослых или детей) является наиболее подходящим. Клинические данные указывают на то, что у детей клиренс флуконазола более высокий, чем у взрослых. Дозы 100, 200 и 400 мг у взрослых соответствуют дозам 3, 6 и 12 мг/кг у детей с получением сопоставимой системной экспозиции.

Доношенные новорожденные (от 0 до 27 дней)

- Доношенные новорожденные (от 0 до 14 дней) : каждые 72 часа применяется та же доза в мг/кг, что и для младенцев и детей до 11 лет. Не следует превышать максимальную дозу, которая составляет 12 мг/кг каждые 72 часа.

- Доношенные новорожденные (от 15 до 27 дней): каждые 48 часов применяется та же доза в мг/кг, что и для младенцев и детей до 11 лет. Не следует превышать максимальную дозу, которая составляет 12 мг/кг каждые 48 часов.

Побочные действия

Все побочные эффекты перечислены в соответствии с частотой возникновения: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10) , нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) , редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000) .

Часто

• головная боль

Боль в животе, тошнота, рвота, диарея

• увеличение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы в крови

Нечасто

Пониженный аппетит

• сонливость, бессонница
• судороги, парестезия (нарушение чувствительности кожи в виде

онемения, чувства покалывания, «мурашек»), головокружение, изменение

• вертиго
• запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту
• холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина
• зуд, лекарственная сыпь, крапивница, повышенное потоотделение
• миалгия
• повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка

Редко

• агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения
• анафилаксия
• гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия
• тремор
• многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия, удлинение

интервала QT

• печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения
• токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса - Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция

Пациенты детского возраста

Характер и частота нежелательных реакций, а также отклонения лабораторных показателей от нормы, зафиксированные во время клинических исследований у пациентов детского возраста, сравнимы с таковыми у взрослых пациентов.

Сообщение сведений о предполагаемых нежелательных реакциях

Сообщение сведений о побочных действиях после регистрации лекарственного препарата имеет важное значение для мониторинга соотношения пользы и риска применения препарата. Всем медицинским работникам и пациентам следует сообщать о любых нежелательных реакциях по адресу и телефонам, указанным в конце данной инструкции по медицинскому применению.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к флуконазолу, азольным веществам со сходной флуконазолу структурой или к любому из вспомогательных веществ препарата

Одновременный прием терфенадина во время многократного применения Дифлюкана ® в суточной дозе 400 мг/сут и выше

Одновременный прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся посредством цитохрома P - 450 CYP3A4, такие как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин

Беременность и период лактации

Лекарственные взаимодействия

Одновременное применение следующих лекарственных препаратов противопоказано

Цизаприд: были зарегистрированы случаи нежелательных явлений со стороны сердца, в том числе случаи многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии, у пациентов, получавших одновременно Дифлюкан ® и цизаприд. Одновременное применение Дифлюкана ® по 200 мг один раз в день и цизаприда по 20 мг четыре раза в день приводит к значительному повышению уровней цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QT.

Терфенадин: исследования взаимодействий были проведены по причине возникновения серьезной сердечной аритмии, развившейся по причине удлинения интервала QT у пациентов, получавших азольные противогрибковые препараты вместе с терфенадином. По данным исследования при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки удлинения интервала QT не наблюдалось. Другое исследование, при котором флуконазол принимался по 400 мг и 800 мг в сутки, показало, что прием флуконазола в дозах 400 мг в сутки и более приводит к значительному повышению плазменных уровней терфенадина. Одновременное применение Дифлюкана ® в дозах 400 мг и более и терфенадина противопоказано. Одновременное применение Дифлюкана ® в дозах менее 400 мг в сутки и терфенадина следует проводить под тщательным наблюдением врача.

Астемизол: одновременное применение Дифлюкана ® и астемизола может привести к снижению клиренса астемизола. Повышенные плазменные концентрации астемизола могут привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии.

Пимозид: одновременное применение Дифлюкана ® и пимозида может привести к ингибированию метаболизма пимозида. Повышенные плазменные концентрации пимозида могут привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии.

Хинидин: одновременное применение Дифлюкана ® и хинидина может привести к ингибированию метаболизма хинидина. При применении хинидина наблюдались случаи удлинения интервала QT и редкие случаи многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии.

Эритромицин: одновременное применение Дифлюкана ® и эритромицина увеличивает потенциальный риск кардиотоксичности (удлиненный интервал QT, многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия) и, как следствие, внезапной сердечной смерти.

Одновременное применение следующих лекарственных препаратов не рекомендуется

Галофантрин: Дифлюкан ® может увеличивать плазменную концентрацию галофантрина из - за ингибирующего действия на фермент CYP3A4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина увеличивает потенциальный риск кардиотоксичности (удлиненный интервал QT, многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия) и, как следствие, внезапной сердечной смерти.

Одновременное применение следующих лекарственных препаратов требует осторожности и коррекции их дозы

Влияние других лекарственных препаратов на флуконазол

Рифампицин: одновременное применение Дифлюкана ® и рифампицина приводит к снижению значений AUC на 25 % и сокращению периода полувыведения флуконазола на 20 %. Пациентам, которые совместно принимают рифампицин, следует увеличить дозу флуконазола.

Влияние флуконазола на другие лекарственные препараты

Дифлюкан ® является сильным ингибитором изофермента CYP2C9 цитохрома P - 450, и умеренным ингибитором CYP3A4. Дифлюкан ® также ингибирует изофермент CYP2C19. Также существует риск повышения плазменной концентрации других составляющих, метаболизируемых ферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 и применяемых одновременно с Дифлюканом ® . Поэтому сочетать данные препараты следует осторожно, и пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача. Ингибирующее действие Дифлюкана ® на ферменты продолжается в течение 4 - 5 дней после прекращения лечения данным препаратом из - за длительного периода его полувыведения.

Алфентанил: в ходе одновременного применения Дифлюкана ® (400 мг) и внутривенно алфентанила (20 мкг/кг) у здоровых добровольцев значение AUC 10 алфентанила повышается в 2 раза, возможно, из - за ингибирования фермента CYP3A4. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: Дифлюкан ® усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Концентрацию 5 - нортриптилина и (или) S -амитриптилина можно измерить перед началом сопутствующего лечения и через неделю после него. При необходимости следует производить коррекцию дозы амитриптилина или нортриптилина.

Амфотерицин В: одновременное применение Дифлюкана ® и амфотерицина B показывает следующие результаты: слабый аддитивный противогрибковый эффект при системных инфекциях, вызванных C . albicans , отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans , антагонизм двух препаратов при системной инфекции, вызванной Aspergillus fumigatus .

Антикоагулянты: в ходе пострегистрационного применения, у пациентов, принимающих Дифлюкан ® в сочетании с варфарином, были зафиксированы кровотечения (кровоподтеки, носовое кровотечение, желудочно - кишечное кровотечение, гематурия и мелена), сопровождавшиеся увеличением протромбинового времени. Во время сопутствующего лечения Дифлюканом ® и варфарином протромбиновое время увеличивается в 2 раза, возможно, из - за ингибирования метаболизма варфарина посредством изофермента CYP2C9. У пациентов, которые принимают кумариновые антикоагулянты в сочетании с Дифлюканом ® , следует контролировать протромбиновое время. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы варфарина.

Бензодиазепины (короткого действия) (мидазолам, триазолам): после перорального приема мидазолама Дифлюкан ® приводит к существенному повышению концентраций мидазолама и психомоторным эффектам. В случае необходимости сопутствующего лечения бензодиазепином пациентов, которые принимают Дифлюкан ® , следует уменьшить дозу бензодиазепина и вести соответствующее наблюдение пациентов.

Карбамазепин: Дифлюкан ® ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию последнего в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития карбамазепиновой токсичности. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от показателей концентрации или эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Дифлюкан ® может значительно повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов. Рекомендуется частый контроль побочных действий препаратов.

Целекоксиб: во время сопутствующей терапии Дифлюканом ® (200 мг в сутки) и целекоксибом (200 мг), C max и AUC целекоксиба увеличиваются на 68 % и 134 %. Может потребоваться половина дозы целекоксиба в сочетании с Дифлюканом ® .

Циклофосфамид: комбинированная терапия циклофосфамида и Дифлюкана ® приводит к повышению уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови. Комбинация может быть использована до того, как появится риск увеличения уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил: был зафиксирован один случай с летальным исходом, который мог быть вызван взаимодействием фентанила и флуконазола. Более того, у здоровых добровольцев было показано, что Дифлюкан ® значительно задерживает элиминацию фентанила. Повышенные концентрации фентанила могут привести к дыхательной недостаточности. Следует вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет возможного риска угнетения дыхания. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы гидроксиметилглутарил - кофермента A - редуктазы (ГМГ - КоA - редуктазы): увеличивается риск развития миопатии и острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз), когда Дифлюкан ® назначают одновременно с ингибиторами ГМГ - КоA - редуктазы, которые метаболизируются через CYP3A4, такие как аторвастатин и симвастатин, или через CYP2C9, такие как флувастатин. При необходимости сопутствующей терапии, больной должен наблюдаться у врача на появление симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также должен проводиться контроль уровня креатинкиназы. Прием ингибиторов ГМГ - КоA - редуктазы следует прекратить, если наблюдается значительное повышение уровня креатинкиназы, или если диагностирована или подозревается развитие миопатии или рабдомиолиза.

Иммунодепрессанты

Циклоспорин: Дифлюкан ® значительно повышает концентрацию и значение AUC циклоспорина. При одновременном применении Дифлюкана ® (в дозе 200 мг в сутки) и циклоспорина (в дозе 2,7 мг/кг/сутки) наблюдалось повышение значения AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эту комбинацию препаратов можно использовать, уменьшив дозу циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус: Дифлюкан ® может увеличивать концентрации эверолимуса в сыворотке крови из - за ингибирования фермента CYP3A4.

Сиролимус: Дифлюкан ® увеличивает плазменную концентрацию сиролимуса, предположительно, путем ингибирования метаболизма сиролимуса посредством CYP3A4 и Р - гликопротеина. Эта комбинация может использоваться при коррекции дозы сиролимуса в зависимости от эффекта и показателей концентрации.

Такролимус: Дифлюкан ® может увеличивать концентрации такролимуса в сыворотке крови при пероральном применении до 5 раз по причине ингибирования метаболизма такролимуса вследствие ингибирования фермента CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса существенных фармакокинетических изменений не наблюдалось. Повышение уровней такролимуса приводило к развитию нефротоксичности. Дозу такролимуса при пероральном применении следует уменьшать в зависимости от его концентрации.

Лозартан: Дифлюкан ® ингибирует метаболизм лозартана к его активному метаболиту (Е - 3174), который отвечает за большую часть антагонизма рецепторов ангиотензина II, который происходит во время лечения лозартаном. Больные должны постоянно контролировать артериальное давление.

Метадон: Дифлюкан ® может повысить концентрации метадона в сыворотке крови. Может потребоваться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): C max и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23 % и 81 %, при одновременном назначении с Дифлюканом ® по сравнению с монотерапией флурбипрофеном. Аналогичным образом, C max и AUC фармакологически активного изомера (S -(+) - ибупрофен) увеличиваются на 15 % и 82 %, когда Дифлюкан ® назначается одновременно с рацемической смесью ибупрофена (400 мг) по сравнению с монотерапией последнего.

Дифлюкан ® может усилить системное воздействие других НПВП, которые метаболизируются посредством CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие и токсичность, связанную с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.

Пероральные контрацептивы: не было отмечено никакого существенного влияния дозы Дифлюкана ® 50 мг на уровень гормонов, в то время как при суточной дозе 200 мг, AUC (площади под кривой концентрация - время) этинилэстрадиола и левоноргестрела были увеличены на 40 % и 24 %. Таким образом, многократное применение Дифлюкана ® в вышеуказанных дозах не оказываеат влияние на эффективность комбинированных пероральных противозачаточных препаратов.

Ивакафтор: одновременное применение с ивакафтором, стимулятором гена регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), повышало уровень воздействия ивакафтора в 3 раза, а уровень воздействия гидроксиметил - ивакафтора (M1) - в 1,9 раза. Снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки рекомендовано пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин.

Фенитоин: Дифлюкан ® ингибирует печеночный метаболизм фенитоина. Одновременное многократное применение Дифлюкана ® в дозе 200 мг и фенитоина в дозе 250 мг внутривенно приводило к повышению значений AUC 24 фенитоина на 75 % и C min на 128 %. При одновременном применении должны проверяться уровни концентрации фенитоина в сыворотке крови, чтобы избежать проявлений токсичности фенитоина.

Преднизон: был зафиксирован случай, когда у пациента после трансплантации печени, получавшего лечение преднизоном, после прекращения трехмесячной терапии флуконазолом развилась острая недостаточность коры надпочечников. Предполагается, что отмена Дифлюкана ® привела к увеличению активности фермента CYP3A4, что в свою очередь вызвало усиление метаболизма преднизона. Пациентов, получающих длительно лечение Дифлюканом ® и преднизоном, следует наблюдать на предмет развития недостаточности коры надпочечников после отмены Дифлюкана ® .

Рифабутин: одновременное применение с Дифлюканом ® приводит к повышению величины AUC рифабутина в сыворотке крови до 80 %. Сообщалось о случаях развития увеита у больных, которым одновременно назначали Дифлюкан ® и рифабутин, и следует обращать внимание на симптомы проявления токсичности рифабутина. Необходим тщательный контроль состояния больных, получающих рифабутин и Дифлюкан ® одновременно.

Саквинавир: Дифлюкан ® повышает значения AUC и C max саквинавира с участием ферментов приблизительно на 50 % и 55 % соответственно из - за ингибирования печеночного метаболизма саквинавира с участием фермента CYP3A4, а также ингибирования P - гликопротеина. Взаимодействие с саквинавиром/ритонавиром не было изучено и может быть более выраженным. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы саквинавира.

Препараты сульфонилмочевины: Дифлюкан ® удлиняет период полувыведения из сыворотки крови при одновременном приеме пероральных препаратов сульфонилмочевины (например, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид). Рекомендуется частый контроль глюкозы крови и соответствующее уменьшение дозы сульфонилмочевины.

Теофиллин: прием Дифлюкана ® по 200 мг в течение 14 дней приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина на 18 %. Необходимо тщательно наблюдать больных, принимающих Дифлюкан ® и теофиллин в высоких дозах, или больных с повышенным риском токсического действия теофиллина, с целью своевременного выявления симптомов передозировки теофиллина; при их появлении терапию следует изменить соответствующим образом.

Алкалоид Барвинка: Дифлюкан ® может повысить плазменные уровни алкалоида барвинка (например, винкристин и винбластин) и привести к нейротоксичности, из - за ингибирующего действия на CYP3A4.

Витамин А: в описании одного клинического случая у пациента, который проходил комбинированную терапию полностью транс - ретиноевой кислотой (кислотная форма витамина A) и Дифлюканом ® , было зафиксировано развитие нежелательных эффектов со стороны ЦНС в виде идиопатической внутричерепной гипертензии, которая исчезала после отмены Дифлюкана ® . Эту комбинацию можно использовать, но пациентов следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов, связанных с ЦНС.

Зидовудин : Дифлюкан ® увеличивает C max и AUC зидовудина на 84 % и 74 %, из - за приблизительно 45 % снижения клиренса зидовудина при пероральном приеме. Период полувыведения зидовудина удлиняется приблизительно на 128 % после комбинированной терапии с Дифлюканом ® . Пациенты, получающие эту комбинацию должны наблюдаться с целью выявления побочных реакций, связанных с приемом зидовудина. Может потребоваться уменьшение дозы зидовудина.

Дифлюкан ® для внутривенного введения совместим со следующими растворами:

5 % и 20 % раствор глюкозы,

Раствор Рингера,

Раствор Хартманна,

Раствор калия хлорида в глюкозе,

4,2 % и 5 % раствор натрия бикарбоната,

3,5 % раствор аминазина,

0,9 % раствор натрия хлорида,

Диалафлекс (6,36 % раствор для перитонеального диализа).

Особые указания

Дерматофития волосистой части головы

Исследования применения флуконазола при лечении дерматофитии волосистой части головы у детей покзали, что он не превосходит по эффективности гризеофульвин: общая успешность лечения составила менее 20 %. Из этого следует, что Дифлюкан ® не следует применять для лечения дерматофитии волосистой части головы.

Криптококкоз

Доказанных данных об эффективности Дифлюкана ® для лечения криптококкоза других областей (например, криптококкоза легких и кожи) недостаточно, поэтому дать рекомендации по дозированию препарата невозможно.

Глубокие эндемические микозы

Доказанные данные об эффективности Дифлюкана ® для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, кожно - лимфатический споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, поэтому рекомендации по дозированию препарата в этих случаях отсутствуют.

Нарушение функции почек

Дифлюкан ® следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек.

Нарушение функции печени и желчевыводящих путей

Дифлюкан ® следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени.

В редких случаях применение флуконазола сопровождается тяжелой гепатотоксичностью, в том числе с летальным исходом, главным образом у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случаях гепатотоксичности, связанной с флуконазолом не наблюдалось какой - либо явной взаимосвязи с общей суточной дозой, длительностью терапии, полом или возрастом пациентов. Гепатотоксичность флуконазола обычно имела обратимый характер и проходила после прекращения лечения.

Пациенты с отклонениями лабораторных показателей функции печени во время лечения флуконазолом должны находиться под постоянным наблюдением с целью предупреждения развития более тяжелых повреждений печени.

Лечащий врач должен проинформировать пациентов о характерных симптомах тяжелых последствий для печени (астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). Прием флуконазола следует немедленно прекратить, а пациенту следует обратиться к врачу.

Сердечно - сосудистая система

При применении некоторых азолов, в том числе флуконазола, имели место случаи удлинения интервала QT на электрокардиограмме. В ходе пострегистрационного наблюдения у пациентов, принимавших Дифлюкан ® , были зарегистрированы очень редкие случаи удлинения интервала QT и полиморфной желудочковой тахикардии (torsades de pointes ). Среди этих случаев были сообщения о тяжелобольных пациентах с многочисленными сопутствующими факторами риска, такими как структурное заболевание сердца, электролитные нарушения и сопутствующие препараты, которые также могли повлиять на ситуацию.

Дифлюкан ® следует с осторожностью назначать пациентам с такими потенциально проаритмическими состояниями. Противопоказано одновременное применение других лекарственных препаратов, о которых известно, что они увеличивают интервал QT и метаболизируются с помощью цитохрома P - 450 CYP3A4.

Галофантрин

Кожные реакции

В редких случаях при лечении флуконазолом у пациентов развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты, больные СПИДом, более подвержены развитию тяжелых кожных реакций на многие лекарственные препараты. Если у пациента, проходящего лечение от поверхностной грибковой инфекции, появляется сыпь, которую можно отнести к действию флуконазола, следует прекратить лечение данным лекарственным препаратом. При возникновении сыпи у пациентов с инвазивными/системными грибковыми инфекциями за ними следует вести тщательное наблюдение и отменить флуконазол в случае развития буллезных поражений или полиморфной эритемы.

Гиперчувствительность

Были зафиксированы редкие случаи анафилактической реакции.

Цитохром P - 450

Флуконазол является сильным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4, а также ингибитором изофермента CYP2C19. Следует вести наблюдение за пациентами, принимающими Дифлюкан ® одновременно с лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые метаболизируются изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Терфенадин

Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг в сутки и терфенадина следует проводить под тщательным наблюдением лечащего врача.

Вспомогательные вещества

Этот лекарственный препарат содержит 0,154 ммоль натрия на 1 мл. Это следует учитывать при применении препарата у пациентов, которым назначена диета с ограничением употребления натрия.

Беременность и период лактации

Дифлюкан ® не следует применять во время беременности.

Данные, полученные у беременных женщин, которые однократно или многократно получали стандартные дозы (< 200 мг в сутки) флуконазола в первом триместре, показали отсутствие нежелательного влияния препарата на плод.

Было зарегистрировано множество врожденных аномалий (в том числе брахицефалия, дисплазия ушей, гигантский лобный родничок, искривление бедра и плечелучевой синостоз) у новорожденных, чьи матери в течение трех месяцев или дольше получали лечение по поводу кокцидиоидомикоза высокими дозами (400 - 800 мг в сутки) флуконазола. Взаимосвязь между применением флуконазола и этими случаями неизвестна.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата.

Дифлюкан ® в стандартных дозах и кратковременное лечение не следует применять во время беременности, если нет очевидной необходимости.

Дифлюкан ® в больших дозах и (или) длительное лечение не следует применять во время беременности, за исключением случаев лечения опасных для жизни инфекций.

Использование во время кормления грудью

Концентрации Дифлюкана ® в грудном молоке ниже его концентраций в плазме крови. Кормление грудью можно продолжать после однократного приема стандартной дозы флуконазола 200 мг или менее.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследований по влиянию Дифлюкана ® на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами не проводилось. Во время приема Дифлюкана ® пациенты могут испытывать головокружение или судорожные приступы, поэтому при возникновении любого из этих симптомов следует избегать управления автотранспортными средствами и работы с механизмами.

Передозировка

Были зарегистрированы случаи передозировки препаратом Дифлюкан ® .

Симптомы : усиление побочных действий препарата, сопровождавшихся галлюцинациями и параноидальным поведением.

Лечение - симптоматическое (в том числе поддерживающие меры и промывание желудка).

Дифлюкан ® выводится, в основном, с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить выведение препарата.

Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижает уровень Дифлюкана ® в плазме примерно на 50 %.

В настоящее время препарат дифлюкан является одним из наиболее эффективных противогрибковых средств. Его чаще всего назначают для лечения молочницы. Тем более что устранить симптомы заболевания позволяет однократное применение лекарства. Однако в любом случае выписывать данный препарат должен врач с учетом клинической картины патологии.

Таблетки дифлюкан входят в группу триазольных противогрибковых препаратов нового класса. Их считают мощным методом борьбы с грибковыми микроорганизмами разной природы. Активным веществом лекарства является флуконазол, имеющий антибиотические свойства. За счет подавления жизненных процессов грибков препарат приводит к их гибели.

Важно отметить, что лекарство не сказывается на балансе гормонов. Эффективность лекарственного средства была протестирована на разных моделях грибковых патологий. Наиболее действенным данное лекарство считается при оппортунистических микозах. К ним относятся болезни, спровоцированные Candida spp.

От чего помогает Дифлюкан?

Инструкция по применению дифлюкана содержит такие показания к использованию лекарственного вещества:

1. Криптококкоз. В эту категорию входит криптококковый менингит, а также инфекции другой локализации – к примеру, легких или кожи.
2. Генерализованная форма кандидоза. В эту группу входит диссеминированный кандидоз, кандидемия и прочие виды инвазивных инфекций.
3. Кандидоз слизистых. В данную категорию входят слизистые оболочки глотки, пищевода, рта.
4. Генитальный и вагинальный кандидоз. Дифлюкан при молочнице у женщин применяется и для профилактики недуга в случае более 3 обострений в год.
5. Микозы кожи. Препарат используется при грибковых поражениях стоп, области паха, тела. К показаниям относят отрубевидный лишай, кожные инфекции и онихомикозы.
6. Глубокие эндемические микозы.

Инструкция по применению Дифлюкан, дозировки

Дифлюкан 150 мг в виде капсул нужно проглатывать целиком. Суточный объем определяют в зависимости от разновидности грибковой инфекции и возрастной категории. Обычно терапию назначают еще до получения результатов лабораторных анализов. Однако конкретную схему подбирают уже по результатам исследований.

Дифлюкан от молочницы применяют 1 раз в объеме 150 мг. Если женщина страдает частыми рецидивами патологии, лекарство используют в такой же дозировке раз в месяц в целях профилактики. Длительность применения составляет от 4 месяцев до года – это зависит от особенностей организма. В некоторых случаях врачи назначают свечи дифлюкан.

Если наблюдается баланит, спровоцированный грибковыми микроорганизмами Candida, дифлюкан тоже назначают однократно в объеме 150 мг. При других кандидозных инфекциях схема несколько отличается. Так, в первые сутки рекомендуется употреблять 400 мг средства, затем объем снижают до 200 мг раз в сутки. Если же нужного эффекта добиться не удается, дозировку снова повышают до 400 мг.

Особенности применения дифклюкана напрямую зависят от типа патологии:

• Криптококковые инфекции – в первые сутки нужно принимать 400 мг средства, затем требуется 200-400 мг.
• Инфекционные поражения кожи – рекомендуется принимать 150 мг раз в неделю или каждый день по 50 мг. Терапия длится 2-4 недели.
• Отрубевидный лишай – применяют разные схемы терапии. Иногда лекарство назначают раз в неделю в количестве 300 мг. Такое лечение длится 14 дней. В соответствии со второй схемой препарат используют раз в день в объеме 50 мг. В такой ситуации терапия продолжается 2-4 недели.
• Онихомикоз – назначают еженедельное применение по 150 мг, пока полностью не появится здоровый ноготь. На руках он обычно растет 3-6 месяцев, на ногах – до года.
• Орофарингеальный кандидоз – назначают ежедневный прием средства на 1-2 недели. Дозировка – 50-100 мг в сутки. Атрофическая форма кандидоза полости рта требует применения дифлюкана в течение 2 недель. В этом случае дозировка препарата – 50 мг в день.

При остальных разновидностях кандидозных поражений слизистых лекарство используют в объеме 50-100 мг в сутки. Лечение должно длиться 14-30 дней.

Противопоказания Дифлюкан

Данное лекарственное средство имеет немало противопоказаний. К ним относят следующее:

• патологии печени;
• высокая чувствительность к ингредиентам;
• аллергические реакции на флуконазол;
• использование препаратов, оказывающих воздействие на сердечный ритм, – к ним относят астемизол, цизаприд;
• сложные патологии сердечно-сосудистой системы, сопровождающиеся нарушениями ритма;
• нарушение электролитного баланса.

В некоторых случаях дифлюкан провоцирует нежелательные побочные эффекты. Они проявляются в виде тошноты, головокружений, болевых ощущений в желудке, головных болей, метеоризма, диареи. Некоторые люди страдают отечностью, судорожным синдромом, лейкопенией, экзантемой или нарушением вкусовых ощущений. Если появляются нежелательные побочные эффекты, препарат нужно заменить. Дешевые аналоги дифлюкана – флуконазол, микофлюкан.

Передозировка

Передозировка данного лекарственного средства влечет усиление побочных действий. Если серьезно превысить рекомендуемый объем, у человека есть риск появления бреда и галлюцинаций. В такой ситуации нужна госпитализация. В качестве первой помощи рекомендуется выпить активированный уголь.

В условиях стационара пострадавшему выполняют промывание желудка. Поскольку выведение активного компонента осуществляется преимущественно через почки, для устранения симптомов передозировки иногда применяют гемодиализ.

Особые указания

Лечение с помощью дифлюкана продолжают, пока не появится клинико-гематологическая ремиссия. Преждевременное прекращение терапии провоцирует появление рецидивов. Чтобы она принесла желаемые результаты, следует соблюдать такие правила:

• Применять препарат допускается при отсутствии результатов лабораторных исследований. После их получения врач должен сделать коррекцию фунгицидной терапии.
• Во время лечения нужно держать под контролем работу почек и печени, а также контролировать показатели крови. Если возникают какие-либо нарушения, применение средства рекомендуется прекратить.
• Гепатотоксический эффект препарата имеет обратимый характер. Симптомы поражения печени обычно пропадают после прекращения лечения.
• Если у больных с иммунодепрессией возникают высыпания на коже, их нужно тщательно обследовать. При прогрессировании реакций лечение прекращают, поскольку есть риск развития синдрома Лайелла или Стивенса-Джонсона.
• В период терапии нужно контролировать протромбиновый индекс при комбинации препарата с антикоагулянтами кумаринового ряда.

Дифлюкан считается достаточно эффективным средством, способным справиться с большинством грибковых инфекций. Чтобы получить желаемый результат, очень важно четко придерживаться рекомендаций врача и учитывать все противопоказания к применению лекарства.