Ангиотензин 2 вызывает следующие эффекты. Сартаны: действие, применение, перечень препаратов, показания и противопоказания. Как действуют блокаторы

© Использование материалов сайта только по согласованию с администрацией.

Учеными уже несколько десятилетий назад достоверно определены все факторы риска, приводящие к развитию патологии сердца и сосудов. Причем немаловажную роль здесь играет данная патология у лиц молодого возраста. Последовательность развития процессов у пациента с факторами риска от момента их возникновения до развития терминальной сердечной недостаточности носит название сердечно-сосудистого континуума. В последнем, в свою очередь, огромное значение принимает так называемый “гипертонический каскад” – цепочка процессов в организме пациента, страдающего гипертонией, которая является фактором риска возникновения более тяжелых заболеваний (инсульт, инфаркт, сердечная недостаточность и др). В числе процессов, на которые можно повлиять – те, которые регулируются ангиотензином II, блокаторами которых являются рассматриваемые далее препараты-сартаны.

Итак, если предотвратить развитие сердечных заболеваний не удалось профилактическими мероприятиями, следует “задержать” развитие более тяжелых болезней сердца на ранних этапах. Именно поэтому пациентам с гипертонией следует тщательно контролировать цифры артериального давления (в том числе с помощью приема препаратов), с целью предупреждения систолической дисфункции левого желудочка и вытекающих отсюда неблагоприятных последствий.

Механизм действия сартанов – блокаторов рецепторов ангиотензина II

Разорвать патологическую цепочку процессов, происходящих в организме человека при артериальной гипертонии, можно, воздействуя на то или иное звено патогенеза. Так, уже давно известно, что причиной гипертонии является повышенный тонус артерий, ведь согласно всем законам гемодинамики, жидкость в более узкий сосуд поступает под большим давлением, чем в широкий. Ведущую роль в регуляции сосудистого тонуса играет ренин-альдостерон-ангиотензиновая система (РААС). Не углубляясь в механизмы биохимии, достаточно упомянуть, что ангиотензинпревращающий фермент способствует образованию ангиотензина II, а последний, воздействуя на рецепторы в сосудистой стенке, повышает ее напряжение, что выливается в артериальную гипертензию.

Исходя из вышесказанного, выделяют две важные группы препаратов, влияющие на РААС – ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА, или сартаны).

К первой группе – относятся такие препараты, как эналаприл, лизиноприл, каптоприл и многие другие.

Ко второй – сартанам , препараты, подробно рассматриваемые ниже – лозартан, валсартан, телмисартан и другие.

Итак, препараты-сартаны блокируют рецепторы к ангиотензину II, тем самым приводя в норму повышенный сосудистый тонус. Вследствие этого нагрузка на сердечную мышцу снижается, ведь теперь сердцу намного легче “проталкивать” кровь в сосуды, и артериальное давление возвращается к нормальным показателям.

действие различных антигипертнезивных препаратов на РААС

Кроме этого, сартаны, также как и иАПФ, способствуют оказанию органопротективного действия, то есть “защищают” сетчатку глаз, внутреннюю стенку сосудов (интиму, целостность которой крайне важна при высоком уровне холестерина и при атеросклерозе), собственно сердечную мышцу, головной мозг и почки от неблагоприятного влияния высокого артериального давления.

Прибавить к высокому давлению и к атеросклерозу повышенную вязкость крови, сахарный диабет и неправильный образ жизни – в большом проценте случаев можно получить острый инфаркт или инсульт в достаточно молодом возрасте. Поэтому не только для коррекции уровня артериального давления, но и для предупреждения таких осложнений и должны применяться сартаны, если врач определил у пациента показания для их приема.

Видео: мед. анимация об ангиотензине II и повышении давления

Когда нужно принимать сартаны?

Исходя из вышеизложенного, в качестве показаний для приема блокаторов рецепторов ангиотензина выступают следующие заболевания:

• , особенно в совокупности с гипертрофией левого желудочка. Отличный гипотензивный эффект сартанов обусловлен их воздействием на патогенетические процессы, происходящие в организме больного гипертонией. Однако, пациентам следует учитывать, что оптимальный эффект развивается спустя пару-тройку недель от начала ежедневного приема, но тем не менее, стойко сохраняется на протяжении всего периода лечения.
• . Согласно сердечно-сосудистому континууму, упомянутому в начале, все патологические процессы в сердце и сосудах, а также в нейро-гуморальных системах, их регулирующих, рано или поздно приводят к тому, что сердце не справляется с повышенной нагрузкой, а сердечная мышца попросту изнашивается. Для того, чтобы пресечь патологические механизмы еще на ранних стадиях, и существуют иАПФ и сартаны. Кроме того, в ходе многоцентровых клинических исследований доказано, что иАПФ, сартаны и бета-блокаторы достоверно снижают темпы прогрессирования ХСН, а также сводят риск развития инфаркта и инсульта к минимуму.
• Нефропатия. Применение сартанов обосновано у пациентов с патологией почек, послужившей причиной гипертонии, либо возникшей в результате последней.
• Сердечно-сосудистая патология у пациентов с 2 типа. Постоянный прием сартанов способствует лучшей утилизации глюкозы тканями организма вследствие снижения инсулинорезистентности. Такой метаболический эффект способствует нормализации уровня глюкозы в крови.
• Сердечно-сосудистая патология у пациентов с . Данное показание определяется тем, что сартаны нормализуют уровень холестерина в крови у пациентов с высоким его содержанием, а также с нарушением баланса между холестерином очень низкой, низкой и высокой плотности (ХС ЛПОНП, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП). Напомним, что «плохой» холестерин содержится в липопротеинах очень низкой и низкой плотности, а «хороший» – в липопротеинах высокой плотности.

Есть ли преимущества у сартанов?

После получения синтетических препаратов, блокирующих рецепторы к ангиотензину, учеными были решены некоторые проблемы, возникающие при практическом применении врачами других групп.

Так, в частности, иАПФ (престариум, нолипрел, энам, лизиноприл, диротон), которые являются довольно эффективными и безопасными, более того, в некотором смысле, даже «полезными» препаратами, очень часто плохо переносятся пациентами из-за выраженного побочного эффекта в виде сухого навязчивого кашля. Сартаны таких эффектов не проявляют.

(эгилок, метопролол, конкор, коронал, бисопролол) и (верапамил, дилтиазем) существенно влияют на частоту сердечных сокращений, урежая ее, поэтому пациентам с гипертонией и нарушениями ритма по типу брадикардии и/или брадиаритмии предпочтительнее назначать БРА. Последние на проводимость в сердце и на сердечный ритм влияния не оказывают. Кроме этого, сартаны не воздействуют на калиевый обмен в организме, что, опять же, не вызывает нарушения проводимости в сердце.

Немаловажным плюсом сартанов является возможность их назначения мужчинам, ведущим половую жизнь, так как сартаны не вызывают нарушения потенции и эректильной дисфункции, в отличие от устаревших бета-блокаторов (анаприлин, обзидан), нередко принимаемых пациентами самостоятельно, потому что «помогают».

Несмотря на все указанные достоинства таких современных лекарств, как БРА, все показания и особенности комбинации препаратов должен определять только врач с учетом клинической картины и результатов обследования конкретного пациента.

Противопоказания

Противопоказаниями к применению сартанов являются индивидуальная непереносимость препаратов данной группы, беременность, детский возраст до 18 лет, тяжелые нарушения функции печени и почек (печеночная и почечная недостаточность), альдостеронизм, тяжелые нарушения электролитного состава крови (калий, натрий), состояние после пересадки почки. В связи с этим прием препаратов должен быть начат только после консультации с врачом терапевтом или кардиологом во избежание нежелательных эффектов.

Возможны ли побочные действия?

Как и у любого препарата, у лекарства из данной группы также возможно проявление побочных эффектов. Однако, частота их возникновения ничтожна мала и встречается с частотой чуть более или менее 1%. К ним относятся:

1. Слабость, головокружение, ортостатическая гипотензия (при резком принятии вертикального положения тела), повышенная утомляемость и другие признаки астенизации,
2. Боли в грудной клетке, в мышцах и суставах конечностей,
3. Боли в животе, тошнота, изжога, запоры, диспепсия.
4. Аллергические реакции, отек слизистой оболочки носовых ходов, сухой кашель, покраснение кожи, кожный зуд.

Существуют ли лучшие препараты среди сартанов?

Согласно классификации антагонистов рецепторов к ангиотензину, выделяют четыре группы данных препаратов.

Это основано на химическом строении молекулы на основе:

• Бифенилового производного тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан),
• Небифенилового производного тетразола (телмисартан),
• Небифенилового нететразола (эпросартан),
• Нециклического соединения (валсартан).

Несмотря на то, что препараты-сартаны сами по себе являются инновационным решением в кардиологии, среди них тоже можно выделить препараты последнего (второго) поколения, значительно превосходящие предыдущие сартаны по ряду фармакологических и фармакодинамических свойств и конечных эффектов. На сегодняшний день это препарат телмисартан (торговое название в России – «Микардис»). Данное лекарство по праву можно назвать лучшим среди лучших.

Список препаратов-сартанов, их сравнительная характеристика

Действующее вещество	Торговые названия	Дозировка действующего вещества в таблетке, мг	Страна-производитель	Цена, в зависимости от дозировки и количества в упаковке, руб
Лозартан	Блоктран Презартан Вазотенз	12.5; 25;50	Россия Чехия, Словакия Россия,Словения Швейцария Исландия	140-355
Ирбесартан	Ирсар Апровель	150; 300	Россия Франция	684-989
Кандесартан	Гипосард Кандекор	8; 16; 32	Польша Словения	193-336
Телмисартан	Микардис	40; 80	Австрия,Германия	553-947
Телмисартан+гидрохлортиазид	Микардис Плюс	40+12.5;80+12.5	Австрия, Германия	553-947
Азилсартан	Эдарби	40; 80	Япония	520-728
Эпросартан	Теветен	600	Германия, Франция, США, Нидерланды	1011-1767
Валсартан	Валз Вальсакор Диован	40;80;160	Исландия, Болгария, Россия, Словения Швейцария	283-600 1564-1942
Валсартан+гидрохлортиазид	Валз Н Вальсакор Н Вальсакор НД	40+12.5;	Исландия, Болгария, Россия, Словения	283-600

Можно ли принимать сартаны с другими препаратами?

Зачастую пациенты с гипертонией имеют еще некоторые сопутствующие заболевания, требующие назначения комбинированных препаратов. Так, например, пациенты с нарушениями ритма могут получать антиаритмики, бета-блокаторы и ингибиторы антагонистов к ангиотензину одновременно, а пациенты со стенокардией – еще и нитраты. Кроме этого, всем пациентам с сердечной патологией показан прием антиагрегантов (аспирин-кардио, тромбоАсс, ацекардол и др). Поэтому пациентам, получающим перечисленные лекарства и не только их, не следует опасаться совместного их приема, так как сартаны полностью совместимы с другими кардиологическими препаратами.

Из явно нежелательной комбинации можно отметить лишь сочетание сартанов и ингибиторов АПФ, потому что механизм действия у них практически аналогичный. Такая комбинация не то, чтобы противопоказана, скорее, бессмысленна.

В заключение следует отметить, что, какими бы привлекательными ни казались клинические эффекты того или иного препарата, и сартанов в том числе, прежде всего следует проконсультироваться у лечащего врача. Опять же, не вовремя начатое лечение порой чревато угрозой здоровью и жизни, и наоборот, самолечение, вкупе с самодиагностикой, также может нанести непоправимый вред пациенту.

Видео: лекции по препаратам-сартанам

В 1998 г. исполнилось 100 лет со дня открытия ренина шведским физиологом Р. Тигерштедтом. Спустя почти 50 лет после этого, в 1934 г., Гольдблатт и соавторы на модели ренинзависимой АГ впервые доказали ключевую роль этого гормона в регуляции уровня АД. Синтез ангиотензина II Браун-Менендесом (1939) и Пейджем (1940) явился еще одной ступенью на пути к оценке физиологической роли ренин-ангиотензи-новой системы. Разработка первых ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы в 70-х годах (тепротида, саралазина, а затем - каптоприла, эналаприла и др.) впервые позволила повлиять на функции этой системы. Следующим событием стало создание соединений, селективно блокирующих рецепторы ангиотензина II. Их избирательная блокада является принципиально новым подходом к устранению негативных эффектов активации ренин-ангиотензиновой системы. Создание этих препаратов открыло новые перспективы в лечении АГ, сердечной недостаточности, диабетической нефропатии.

В соответствии с классическими представлениями основной эффекторный гормон ренин-ангиотензиновой системы ангиотензин II образуется в системном кровотоке в результате каскада биохимических реакций. В 1954 г. L. Skeggs и группа специалистов из Кливленда установили, что ангиотензин представлен в циркулирующей крови двумя формами: в виде декапептида и октапептида, впоследствии получивших название ангиотензин I и ангиотензин II.

Ангиотензин I образуется в результате его отщепления от ангиотензиногена, вырабатываемого клетками печени. Реакция осуществляется под действием ренина. В дальнейшем этот неактивный декаптид подвергается воздействию АПФ и в процессе химической трансформации превращается в активный октапептид ангиотензин II, являющийся мощным вазоконстрикоторным фактором.

Помимо ангиотензина II физиологические эффекты ренин-ангиотензиновой системы осуществляются еще несколькими биологически активными веществами. Наиболее важным из них является ангиотензин(1-7), образующийся преимущественно из ангиотензина I, а также (в меньшей степени) - из ангиотензина II. Гептапептид(1-7) оказывает вазодилатирующее и антипролиферативное действие. На секрецию альдостерона он, в отличие от ангиотензина II, не оказывает влияния.

Под воздействием протеиназ из ангиотензина II образуется еще несколько активных метаболитов - ангиотензин III, или ангиотензин(2-8) и ангиотензин IV, или ангиотензин(3-8). С ангиотензином III связаны процессы, способствующие повышению АД, - стимуляция рецепторов ангиотензина и образование альдостерона.

Исследования последних двух десятилетий показали, что ангиотензин II образуется не только в системном кровотоке, но и в различных тканях, где обнаружены все компоненты системы ренин-ангиотензин (ангиотензиноген, ренин, АПФ, рецепторы ангиотензина), а также выявлена экспрессия генов ренина и ангиотензина II. Значение тканевой системы обусловлено ее ведущей ролью в патогенетических механизмах формирования заболеваний сердечно-сосудистой системы на органном уровне.

В соответствии с концепцией о двухкомпонентности ренин-ангиотензиновой системы системному звену отводят ведущую роль в ее кратковременных физиологических эффектах. Тканевое звено ренин-ангиотензиновой системы обеспечивает долговременное действие на функцию и структуру органов. Вазоконстрикция и освобождение альдостерона в ответ на стимуляцию ангиотензином являются немедленными реакциями, возникающими в течение секунд, в соответствии с их физиологической ролью, которая заключается в поддержке кровообращения после кровопотери, дегидратации или при ортостатических изменениях. Другие эффекты - гипертрофия миокарда, сердечная недостаточность - развиваются в течение длительного периода. Для патогенеза хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы медленные ответы, осуществляемые на тканевом уровне, более важны, чем быстрые, реализуемые системным звеном ренин-ангиотензиновой системы.

Помимо АПФ-зависимого превращения ангиотензина I в ангиотензин II установлены альтернативные пути его образования. Было выявлено, что накопление ангиотензина II продолжается, несмотря на почти полную блокаду АПФ с помощью его ингибитора эналаприла. В последующем было установлено, что на уровне тканевого звена ренин-ангиотензиновой системы образование ангиотензина II происходит без участия АПФ. Превращение ангиотензина I в ангиотензин II осуществляется с участием других ферментов - тонина, химаз и катепсина. Эти специфические протеиназы способны не только конвертировать ангиотензин I в ангиотензин II, но и отщеплять ангиотензин II непосредственно от ангиотензиногена без участия ренина. В органах и тканях ведущее место занимают независимые от АПФ пути образования ангиотензина II. Так, в миокарде человека около 80% его образуется без участия АПФ.

Рецепторы ангиотензина II

Основные эффекты ангиотензина II осуществляются через его взаимодействие со специфическими клеточными рецепторами. В настоящее время выделено несколько типов и подтипов ангиотензиновых рецепторов: АТ1, АТ2, АТ3 и АТ4. У человека обнаружены только АТ1, — и АТ2-рецепторы. Первый тип рецепторов подразделяется на два подтипа - АТ1А и АТ1В. Ранее считали, что АТ1А- и АТ2В-подтипы имеются только у животных, но в настоящее время они идентифицированы и у человека. Функции этих изоформ окончательно не ясны. АТ1А-рецепторы превалируют в гладкомышечных клетках сосудов, сердце, легких, яичниках и в гипоталамусе. Преобладание АТ1А-рецепторов в гладких мышцах сосудов свидетельствует об их роли в процессах вазоконстрикции. В связи с тем что АТ1В-рецепторы превалируют в надпочечниках, матке, передней доле гипофиза, можно полагать, что они вовлечены в процессы гормональной регуляции. Предполагается наличие АТ1С — подтипа рецепторов у грызунов, однако точная их локализация не установлена.

Известно, что все сердечно-сосудистые, а также экстракардиальные эффекты ангиотензина II опосредуются преимущественно через АТ1 -рецепторы.

Они обнаружены в тканях сердца, печени, мозга, почек, надпочечников, матки, эндотелиальных и гладкомышечных клетках, фибробластах, макрофагах, периферических симпатических нервах, в проводящей системе сердца.

Об АТ2 -рецепторах известно значительно меньше, чем о рецепторах АТ1-типа. АТ2 -рецептор впервые был клонирован в 1993 г., установлена его локализация на Х-хромосоме. Во взрослом организме АТ2-рецепторы представлены в высоких концентрациях в мозговом слое надпочечников, в матке и яичниках, обнаружены они также в сосудистом эндотелии, сердце и различных областях мозга. В эмбриональных тканях АТ2-рецепторы представлены значительно шире, чем во взрослых и являются в них преобладающими. Вскоре после рождения АТ2-рецептор «выключается» и активируется при определенных патологических состояниях, таких, как ишемия миокарда, сердечная недостаточность, повреждение сосудов. То, что АТ2-рецепторы наиболее широко представлены в тканях плода и их концентрация резко снижается в первые недели после рождения, свидетельствует об их роли в процессах, связанных с клеточным ростом, дифференциацией и развитием.

Считают, что АТ2-рецепторы опосредуют апоптоз - запрограммированную гибель клетки, являющуюся закономерным следствием процессов ее дифференциации и развития. Благодаря этому стимуляция АТ2-рецепторов оказывает антипролиферативное действие.

АТ2-рецепторы считают физиологическим противовесом АТ1-рецепторов. Очевидно, они контролируют избыточный рост, опосредованный через АТ1-рецепторы или другие факторы роста, а также уравновешивают вазоконстрикторный эффект стимуляции АТ1-рецепторов.

Полагают, что основным механизмом вазодилатации при стимуляции АТ2-рецепторов является образование оксида азота (NО) эндотелием сосудов.

Эффекты ангиотензина II

Сердце

Влияние ангиотензина II на сердце осуществляется как прямо, так и опосредованно - через повышение симпатической активности и концентрации альдостерона в крови, увеличение постнагрузки вследствие вазоконстрикции. Прямое действие ангиотензина II на сердце заключается в инотропном эффекте, а также в усилении роста кардиомиоцитов и фибробластов, что способствует гипертрофии миокарда.

Ангиотензин II участвует в процессах прогрессирования сердечной недостаточности, вызывая такие неблагоприятные эффекты, как повышение пред- и постнагрузки на миокард в результате веноконстрикции и сужения артериол с последующим увеличением венозного возврата крови к сердцу и повышением системного сосудистого сопротивления; альдостеронзависимую задержку жидкости в организме, ведущую к увеличению объема циркулирующей крови; активацию симпатико-адреналовой системы и стимуляцию процессов пролиферации и фиброэластоза в миокарде.

Сосуды

Взаимодействуя с АТ,-рецепторами сосудов, ангиотензин II оказывает вазоконстрикторное действие, приводящее к повышению АД.

Повышению ОПСС способствует также обусловленная ангиотензином II гипертрофия и гиперплазия гладкомышечных клеток, гиперпродукция коллагена стенкой сосудов, стимуляция синтеза эндотелина, а также инактивация NO-обусловленной релаксации сосудов.

Вазоконстрикторные эффекты ангиотензина II в различных отделах сосудистого русла неодинаковы. Наиболее выраженная вазоконстрикция вследствие его воздействия на АТ,-рецепторы наблюдается в сосудах брюшины, почек и кожи. Менее значимый вазоконстрикторный эффект проявляется в сосудах мозга, легких, сердца и скелетных мышц.

Почки

Почечные эффекты ангиотензина II играют существенную роль в регуляции уровня АД. Активация АТ1-рецепторов почек способствует задержке натрия и, следовательно, жидкости в организме. Этот процесс реализуется посредством увеличения синтеза альдостерона и прямого действия ангиотензина II на проксимальный отдел нисходящего канальца нефрона.

Сосуды почек, особенно эфферентные артериолы, чрезвычайно чувствительны к ангиотензину II. Повышая сопротивление афферентных почечных сосудов, ангиотензин II вызывает уменьшение почечного плазмотока и снижение скорости клубочковой фильтрации, а сужение эфферентных артериол способствует увеличению клубочкового давления и появлению протеинурии.

Локальное образование ангиотензина II оказывает определяющее влияние на регуляцию функции почек. Он прямо действует на почечные канальцы, повышая реабсорбцию Na+, способствует сокращению мезангиальных клеток, что уменьшает общую площадь поверхности клубочков.

Нервная система

Эффекты, обусловленные влиянием ангиотензина II на ЦНС, проявляются центральными и периферическими реакциями. Воздействие ангиотензина на центральные структуры вызывает повышение уровня АД, стимулирует высвобождение вазопрессина и адренокортикотропного гормона. Активация ангиотензиновых рецепторов периферических отделов нервной системы приводит к усилению симпатической нейротрансмиссии и угнетению обратного захвата норадреналина в нервных окончаниях.

Другие жизненно важные эффекты ангиотензина II - это стимуляция синтеза и освобождения альдостерона в клубочковой зоне надпочечников, участие в процессах воспаления, атерогенеза, регенерации. Все эти реакции играют важную роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Препараты, блокирующие рецепторы ангиотензина II

Попытки достичь блокады ренин-ангиотензиновой системы на уровне рецепторов предпринимались давно. В 1972 г. был синтезирован пептидный антагонист ангиотензина II саралазин, однако он не нашел терапевтического применения из-за короткого периода полувыведения, частичной агонистической активности и необходимости внутривенного введения. Основой для создания первого непептидного блокатора ангиотензиновых рецепторов явились исследования японских ученых, которые в 1982 г. получили данные о наличии у производных имидазола способности блокировать АТ1-рецепторы. В 1988 г. группой исследователей во главе с Р. Timmermans был синтезирован непептидный антагонист ангиотензина II лосартан, ставший прототипом новой группы антигипертензивных средств. Применяется в клинике с 1994 г.

В дальнейшем был синтезирован ряд блокаторов АТ1-рецепторов, однако в настоящее время клиническое применение нашли только несколько препаратов. Они различаются между собой по биодоступности, уровню абсорбции, распределению в тканях, скорости элиминации, наличию или отсутствию активных метаболитов.

Основные эффекты блокаторов АТ1-рецепторов

Эффекты антагонистов ангиотензина II обусловлены их способностью связываться со специфическими рецепторами последнего. Обладая высокой специфичностью и предотвращая действие ангиотензина II на уровне тканей, эти препараты обеспечивают более полную блокаду ренин-ангиотензиновой системы по сравнению с ингибиторами АПФ. Преимуществом блокаторов АТ1-рецепторов перед ингибиторами АПФ является также отсутствие повышения уровня кининов при их применении. Это позволяет избежать таких нежелательных побочных реакций, обусловленных накоплением брадикинина, как кашель и ангионевротический отек.

Блокада АТ1-рецепторов антагонистами ангиотензина II приводит к подавлению его основных физиологических эффектов:

• вазоконстрикции
• синтеза альдостерона
• освобождения катехоламинов из надпочечников и пресинаптических мембран
• выделения вазопрессина
• замедление процесса гипертрофии и пролиферации в стенке сосудов и миокарде

Гемодинамические эффекты

Основным гемодинамическим эффектом блокаторов АТ1-рецепторов является вазодилатация и, следовательно, снижение уровня АД.

Антигипертензивная эффективность препаратов зависит от исходной активности ренин-ангиотензиновой системы: у больных с высокой активностью ренина они действуют более сильно.

Механизмы, через которые антагонисты ангиотензина II снижают сосудистое сопротивление, следующие:

• подавление вазоконстрикции и гипертрофии сосудистой стенки, обусловленных ангиотензином II
• снижение реабсорбции Na+ вследствие прямого действия ангиотензина II на почечные канальцы и через снижение освобождения альдостерона
• устранение симпатической стимуляции, обусловленной ангиотензином II
• регуляция барорецепторных рефлексов за счет ингибирования структур ренин-ангиотензиновой системы в ткани головного мозга
• увеличение содержания ангиотензина который стимулирует синтез вазодилататорных простагландинов
• снижение высвобождения вазопрессина
• модулирующее действие на эндотелий сосудов
• усиление образования оксида азота эндотелием за счет активации АТ2-рецепторов и брадикининовых рецепторов повышенным уровнем циркулирующего ангиотензина II

Все блокаторы АТ1-рецепторов оказывают длительное антигипертензивное действие, которое продолжается в течение 24 ч. Оно проявляется через 2-4 нед терапии и достигает максимума к 6-8-й неделе лечения. Большинство препаратов оказывают дозозависимое снижение АД. Они не нарушают его нормальный суточный ритм. Имеющиеся клинические наблюдения свидетельствуют, что при длительном назначении блокаторов ангиотензиновых рецепторов (в течение 2 лет и более) устойчивость к их действию не развивается. Отмена лечения не приводит к «рикошетному» повышению АД. Блокаторы АТ1-рецепторов не снижают уровень АД, если он находится в пределах нормальных значений.

При сравнении с антигипертензивными препаратами других классов отмечено, что блокаторы АТ1-рецепторов, оказывая аналогичный антигипертензивный эффект, вызывают меньше побочных эффектов и лучше переносятся больными.

Действие на миокард

Снижение уровня АД при применении блокаторов АТ1-рецепторов не сопровождается повышением ЧСС. Это может быть обусловлено как уменьшением периферической симпатической активности, так и центральным действием препаратов вследствие угнетения активности тканевого звена ренин-ангиотензиновой системы на уровне структур головного мозга.

Особенно важное значение имеет блокада активности этой системы непосредственно в миокарде и сосудистой стенке, что способствует регрессии гипертрофии миокарда и сосудистой стенки. Блокаторы АТ1-рецепторов не только угнетают факторы роста, действие которых опосредуется через активацию АТ1-рецепторов, но и воздействуют на АТ2-рецепторы. Подавление АТ1-рецепторов способствует усилению стимуляции АТ2-рецепторов вследствие увеличения содержания ангиотензина II в плазме крови. Стимуляция АТ2-рецепторов замедляет процессы роста и гиперплазии гладких мышц сосудов и эндотелиальных клеток, а также подавляет синтез коллагена фибробластами.

Влияние блокаторов АТ1 -рецепторов на процессы гипертрофии и ремоделирования миокарда имеет терапевтическое значение влечении ишемической и гипертензивной кардиомиопатии, а также кардиосклероза у пациентов с ИБС. В экспериментальных работах показано, что препараты этого класса повышают коронарный резерв. Это связано с тем, что колебания коронарного кровотока зависят от тонуса коронарных сосудов, диастолического перфузионного давления, конечно-диастолического давления в ЛЖ-факторов, модулируемых антагонистами ангиотензина II. Блокаторы АТ1-рецепторов также нейтрализуют участие ангиотензина II в процессах атерогенеза, уменьшая атеросклеротическое поражение сосудов сердца.

Действие на почки

Почки - орган-мишень при АГ, на функцию которого блокаторы АТ1-рецепторов оказывают существенное влияние. Блокада АТ1-рецепторов в почках способствует снижению тонуса эфферентных артериол и увеличению почечного плазмотока. При этом скорость клубочковой фильтрации не изменяется или увеличивается.

Блокаторы АТ1-рецепторов, способствуя дилатации эфферентных почечных артериол и уменьшению внутриклубочкового давления, а также подавляя почечные эффекты ангиотензина II (повышение реабсорбции натрия, нарушение функции мезангиальных клеток, активация процессов склерозирования клубочков), предупреждают прогрессирование почечной недостаточности. Благодаря избирательному снижению тонуса эфферентных артериол и, следовательно, снижению внутриклубочкового давления, препараты уменьшают протеинурию у больных с гипертензивной и диабетической нефропатией.

Однако необходимо помнить, что у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии блокаторы АТ1-рецепторов могут вызывать повышение уровня креатинина в плазме крови и острую почечную недостаточность.

Блокада АТ,-рецепторов оказывает умеренное натрийуретическое действие посредством прямого подавления реабсорбции натрия в проксимальном канальце, а также вследствие угнетения синтеза и высвобождения альдостерона. Снижение обусловленной альдостероном реабсорбции натрия в дистальном канальце способствует некоторому диуретическому эффекту.

Лосартан, единственный препарат из блокаторов АТ1-рецепторов, оказывает дозозависимое урикозурическое действие. Этот эффект не зависит от активности ренин-ангиотензиновой системы и употребления поваренной соли. Механизм его еще окончательно не ясен.

Нервная система

Блокаторы АТ, -рецепторов замедляют нейротрансмиссию, угнетая периферическую симпатическую активность посредством блокады пресинаптических адренергических рецепторов. При экспериментальном интрацеребральном введении препаратов происходит подавление центральных симпатических ответов на уровне паравентрикулярных ядер. В результате действия на ЦНС снижается высвобождение вазопрессина, уменьшается чувство жажды.

Показания к применению блокаторов АТ1-рецепторов и побочные эффекты

В настоящее время единственным показанием к применению блокаторов АТ1-рецепторов является АГ. Целесообразность их применения у пациентов с ГЛЖ, хронической сердечной недостаточностью, диабетической нефропатией уточняется в процессе клинических испытаний.

Отличительной особенностью нового класса антигипертензивных препаратов является хорошая, сравнимая с плацебо, переносимость. Побочные эффекты при их применении наблюдаются значительно реже, чем при использовании . В отличие от последних, применение антагонистов ангиотензина II не сопровождается накоплением брадикинина и появлением обусловленного этим кашля. Значительно реже наблюдается также ангионевротический отек.

Подобно ингибиторам АПФ, эти средства могут вызывать достаточно быстрое снижение АД при ренинзависимых формах АГ. У больных с двусторонним сужением почечных артерий почек возможно ухудшение функции почек. У пациентов с ХПН существует риск развития гиперкалиемии в связи с угнетением высвобождения альдостерона в процессе лечения.

Применение блокаторов АТ1-рецепторов в период беременности противопоказано, в связи с возможностью нарушений развития плода и его гибели.

Несмотря на вышеупомянутые нежелательные эффекты, блокаторы АТ1-рецепторов являются наиболее хорошо переносимой больными группой антигипертензивных препаратов с наименьшей частотой развития побочных реакций.

Антагонисты АТ1-рецепторов хорошо сочетаются практически со всеми группами антигипертензивных средств. Особенно эффективно их сочетание с .

Лосартан

Представляет собой первый непептидный блокатор АТ1-рецепторов, ставший прототипом этого класса антигипертензивных препаратов. Он является производным бензилимидазола, не имеет агонистической активности к АТ1-рецепторам, которые блокирует в 30 000 раз активнее,чем АТ2-рецепторы. Период полувыведения лосартана короткий - 1,5- 2,5 ч. При первом прохождении через печень лосартан подвергается метаболизму с образованием активного метаболита ЕРХ3174, который в 15- 30 раз активнее лосартана и имеет более длительный период полувыведения - от 6 до 9 ч. Основные биологические эффекты лосартана обусловлены этим метаболитом. Как и лосартан, он характеризуется высокой селективностью к АТ1-рецепторам и отсутствием агонистической активности.

Биодоступность лосартана при приеме внутрь составляет только 33%. Его выведение осуществляется с желчью (65%) и мочой (35%). Нарушение функции почек незначительно влияет на фармакокинетику препарата, тогда как при дисфункции печени клиренс обоих действующих агентов уменьшается, а концентрация их в крови повышается.

Некоторые авторы полагают, что повышение дозы препарата более 50 мг в сутки не дает дополнительного антигипертензивного эффекта, тогда как другие наблюдали более существенное снижение АД при повышении дозы до 100 мг/сут. Дальнейшее повышение дозы не приводит к повышению эффективности препарата.

Большие надежды связывали с применением лосартана у больных с хронической сердечной недостаточностью. Основанием послужили данные исследования ELITE (1997), в котором терапия лосартаном (50 мг/сут) в течение 48 нед способствовала снижению риска смерти на 46% у больных с хронической сердечной недостаточностью по сравнению с каптоприлом, назначавшимся по 50 мг 3 раза в сутки. Поскольку это исследование было проведено на сравнительно небольшом контингенте (722) больных, было предпринято более масштабное исследование ELITE II (1992), включившее 3152 пациента. Целью явилось изучение влияния лосартана на прогноз больных с хронической сердечной недостаточностью. Однако результаты этого исследования не подтвердили оптимистический прогноз - смертность больных на фоне лечения каптоприлом и лосартаном была практически одинаковой.

Ирбесартан

Ирбесартан представляет собой высокоспецифический блокатор АТ1-рецепторов. По химической структуре он относится к производным имидазола. Обладает высоким сродством к АТ1-рецепторам, в 10 раз превосходя по селективности лосартан.

При сравнении антигипертензивного эффекта ирбесартана в дозе 150- 300 мг/сут и лосартана в дозе 50- 100 мг/сут отмечено, что через 24 ч после приема ирбесартан более значительно снижал ДАД, чем лосартан. Через 4 нед терапии повышать дозу для достижения целевого уровня ДАД (<90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.

В многочисленных исследованиях установлено, что блокада активности ренин-ангиотензиновой системы оказывает защитное действие на почки у больных с АГ, диабетической нефропатией и протеинурией. В основе этого эффекта лежит инактивирующее действие препаратов на внутри почечное и системное действие ангиотензина II. Наряду с системным снижением АД, что само по себе оказывает защитное действие, нейтрализация эффектов ангиотензина II на органном уровне способствует снижению сопротивления эфферентных артериол. Это приводит к снижению внутриклубочкового давления с последующим уменьшением протеинурии. Можно ожидать, что ренопротекторный эффект блокаторов АТ1-рецепторов может оказаться более значимым, чем эффект ингибиторов АПФ. Блокаторы АТ1-рецепторов селективно действуют на уровне АТ1-рецептора, более полно блокируют ренин-ангиотензиновую систему в ткани почек, так как препятствуют эффектам ангиотензина II любого происхождения.

В нескольких исследованиях изучали ренопротекторное действие ирбесартана у больных с АГ и сахарным диабетом II типа с протеинурией. Препарат уменьшал протеинурию и замедлял процессы гломерулосклероза.

В настоящее время проводятся клинические исследования по изучению ренопротекторного действия ирбесартана у больных с диабетической нефропатией и АГ. В одном из них, IDNT, изучается сравнительная эффективность ирбесартана и амлодипина у больных с АГ на фоне диабетической нефропатии.

Телмисартан

Телмисартан оказывает ингибирующее действие на АТ1-рецепторы, в 6 раз превосходящее таковое лосартана. Является липофильным препаратом, благодаря чему хорошо проникает в ткани.

Сравнение антигипертензивной эффективности телмисартана с другими современными средствами показывает, что он не уступает ни одному из них.

Эффект телмисартана является дозозависимым. Повышение суточной дозы с 20 мг до 80 мг сопровождается двукратным усилением действия на САД, а также более существенным уменьшением ДАД. Повышение дозы более 80 мг в сутки не дает дополнительного снижения АД.

Валсартан

Стойкое снижение САД и ДАД наступает через 2-4 нед регулярного приема, как и других блокаторов АТ1-рецепторов. Усиление эффекта наблюдается через 8 нед. Суточное мониторирование АД свидетельствует, что валсартан не нарушает нормальный циркадный ритм, а показатель Т/Р составляет, по разным данным, 60-68%. Эффективность не зависит от пола, возраста и расы. Валсартан не уступает по антигипертензивной эффективности амлодипину, гидрохлоротиазиду и лизиноприлу, превосходя их по переносимости.

В исследовании VALUE, которое начато в 1999 г. и включает 14 400 больных с АГ из 31 страны, сравнительная оценка эффективности влияния валсартана и амлодипина на конечные точки позволит решить вопрос о наличии у них, как у сравнительно новых препаратов, преимуществ по влиянию на риск развития осложнений у больных с АГ по сравнению с диуретиками и .

Антагонисты рецепторов к ангиотензину II: новые перспективы клинического использования

И. Г. Березняков
Харьковская медицинская академия последипломного образования

Антагонисты рецепторов к ангиотензину II (АРА II) внедрены в клиническую практику в начале 90-х годов прошлого века. Уже в 1997 г. в США они были включены в перечень основных антигипертензивных средств. Спустя 2 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) и Международное общество по изучению гипертензии (МОИГ) присоединились к мнению американских экспертов. Перечень показаний к применению АРА II продолжает расширяться. В 2001 г. FDA (Комиссия по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США) одобрила применение лосартана для торможения сроков наступления терминальной хронической почечной недостаточности, а вальсартана - у больных с хронической сердечной недостаточностью (в случае непереносимости ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента). В Украине зарегистрированы 4 препарата этой группы, и это, по-видимому, не предел. Таким образом, есть все основания присмотреться к ним повнимательнее.

Ренин-ангиотензиновая система (РАС)

РАС принимает активное участие в регуляции артериального давления (АД). Ключевым элементом этой системы является ангиотензин II (A II), который образуется из неактивного ангиотензина I или даже ангиотензиногена под действием различных ферментов (схема). Основные эффекты А II направлены на повышение АД. Он оказывает непосредственное сосудосуживающее действие, стимулирует активность симпатико-адреналовой системы, повышает чувствительность гладкомышечных клеток сосудов к циркулирующим катехоламинам, стимулирует выработку альдостерона (самого мощного минералокортикоида), способствует задержке ионов натрия в организме. Обнаружение ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), под влиянием которого в плазме крови из неактивного ангиотензина I образуется A II, позволило определить новую мишень для фармакологического воздействия. Так появились ингибиторы АПФ, которые ознаменовали значительный прогресс в лечении не только артериальной гипертензии, но и хронической сердечной недостаточности, диабетической и недиабетической нефропатии и многих других заболеваний. Использование ингибиторов АПФ, тем не менее, не позволяло добиться полной блокады образования А II в организме. Вскоре выяснилось, что он образуется не только в крови под действием АПФ, но и в тканях,- под влиянием уже других ферментов. В ходе изучения эффектов A II удалось установить, что в органах и тканях он связывается со специфическими рецепторами, причем все основные прессорные (повышающие АД) эффекты реализуются через связывание с рецепторами 1-го типа (АТ1).

В настоящее время описаны рецепторы еще 3-х типов, однако их функции еще предстоит изучить. В частности, стимуляция рецепторов 2-го типа (АТ2) вызывает ряд эффектов, противоположных тем, которые развиваются при стимуляции рецепторов 1-го типа. Таким образом, создание препаратов, блокирующих АТ1-рецепторы, представляет собой привлекательную альтернативу ингибиторам АПФ, поскольку позволяет подавить неблагоприятные эффекты А II вне зависимости от того, образовался ли он в крови или в тканях. Дополнительные возможности открываются при одновременной стимуляции АТ2-рецепторов. Кроме того, ингибиторы АПФ удлиняют сроки циркуляции в крови брадикинина, с чем связывают некоторые побочные эффекты при использовании этих препаратов, в частности сухой кашель. Специфическая блокада АТ1-рецепторов не влияет на метаболизм брадикинина в организме, что позволяет прогнозировать лучшую переносимость подобных препаратов. Изложенное послужило теоретическим основанием для разработки и внедрения в клиническую практику специфических АРА II.

АРА II: сравнительная характеристика

По химическому строению различают следующие АРА II:

• бифенилтетразолы (лосартан, ирбесартан, кандесартан);
• небифениловые тетразолы (телмисартан, эпросартан);
• негетороциклические соединения (вальсартан).

Лосартан (козаар) и кандесартан являются пролекарствами (т. е. превращаются в активные соединения непосредственно в организме человека). В процессе метаболизма обоих препаратов образуются вещества, обладающие фармакологической активностью. В отличие от лосартана и кандесартана, вальсартан (диован) изначально обладает фармакологической активностью и не имеет активных метаболитов. Кроме того, вальсартан является неконкурентным (insurmountable) антагонистом А II и обладает самым высоким сродством к АТ1-рецепторам. Это означает, что высокие концентрации А II не способны вытеснять вальсартан из мест связывания с АТ1-рецепторами, а стимуляция незаблокированных АТ2-рецепторов циркулирующим А II может вызывать дополнительные позитивные эффекты.

Применение АРА II при артериальной гипертензии

Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что артериальная гипертензия (АГ) регистрируется у 15–30% взрослого населения планеты. Существуют определенные географические различия в распространенности этого заболевания. Так, в некоторых странах Африки повышенные цифры АД выявляются у 6% взрослого населения, в то время как в Скандинавских странах эта цифра в 5–6 раз больше. В 2000 г. в Украине зарегистрировано 7 645 306 больных АГ, что составляет около 18,8% взрослого населения. При этом распространенность АГ в Украине выросла на 40% по сравнению с 1997 г. и на 18% - по сравнению с 1999 г. .

В рекомендациях Комитета экспертов ВОЗ и МОИГ (1999) по диагностике и лечению АГ в качестве средств 1-го ряда были перечислены 6 классов антигипертензивных средств: диуретики, β-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, α-адреноблокаторы и АРА II. Предполагалось, что все они обладают равной способностью снижать АД и предупреждать возникновение сердечно-сосудистых осложнений АГ. Клинические исследования, завершенные на то время, свидетельствовали, что ни антагонисты кальция, ни ингибиторы АПФ не уступают диуретикам и β-адреноблокаторам (но и не превосходят их) по способности снижать у больных АГ риск смерти от сердечно-сосудистых причин и возникновение тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний (таких как инфаркт миокарда и инсульт). Диуретики и β-адреноблокаторы были выбраны в качестве препаратов сравнения потому, что польза от их использования при АГ была убедительно доказана в ходе масштабных и хорошо спланированных клинических исследований.

В 2000 г. появились первые сомнения в «равноправии» всех шести классов основных антигипертензивных средств. В крупномасштабное исследование ALLHAT (его название переводится как исследование антигипертензивного и липидоснижающего лечения для предупреждения сердечных приступов) было включено 42 тыс. больных АГ с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Основной задачей этого исследования было выяснить, снижают ли антагонисты кальция (амлодипин), ингибиторы АПФ (лизиноприл) и α1-адреноблокаторы (доксазозин) сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность по сравнению с диуретиком (хлорталидон). В 2000 г. исследование было досрочно прекращено в группе больных, получавших доксазозин. На тот момент в этой группе под наблюдением находились 9067 пациентов. При сравнении результатов лечения, АГ у больных, получавших доксазозин, и у больных, получавших хлорталидон (15268 человек), была установлена равная антигипертензивная эффективность обоих препаратов. В частности, систолическое АД снизилось соответственно до 137 и 134 мм рт. ст. (различия статистически недостоверны). Однако в группе больных, получавших доксазозин, сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность оказалась на 25% выше (p < 0,0001), а риск возникновения инсульта - на 19% выше (p = 0,04), чем у больных, получавших хлорталидон. Был сделан вывод, что α1-адреноблокаторы, в частности доксазозин, уступают диуретикам по способности предупреждать сердечно-сосудистые осложнения АГ и, следовательно, не должны рассматриваться в качестве средств 1-го ряда в лечении этого заболевания.

В марте этого года опубликованы результаты исследования LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study), которые, по-видимому, вызовут серьезный пересмотр современных представлений о роли различных классов антигипертензивных средств в лечении АГ . В этом исследовании было впервые показано, что АРА II (лосартан) превосходят β-адреноблокаторы (атенолол) по способности предупреждать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у больных АГ. На сегодняшний день доказательств подобного рода нет ни для одного класса антигипертензивных средств.

В исследование LIFE было включено 9193 больных АГ в возрасте 55–80 лет с АД в положении сидя 160–200/95–115 мм рт. ст. Обязательным условием включения было наличие признаков гипертрофии левого желудочка на ЭКГ, т. е. все пациенты относились к группе повышенного риска неблагоприятных исходов. Лосартан назначался в дозе 50–100 мг/сут. и при необходимости комбинировался с гидрохлоротиазидом по 12,5–25 мг/сут. Препарат сравнения - атенолол - также применялся по 50–100 мг/сут. В случае надобности к нему добавлялся гидрохлоротиазид по 12,5–25 мг/сут. Все препараты назначались 1 раз в сутки. Длительность наблюдения составила в среднем 4,8 ± 0,9 лет.

Целью исследования было сравнить сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность (смерть от сердечно-сосудистых причин + инфаркт миокарда + инсульт) в группах больных, получавших лосартан и атенолол.

В группе больных, получавших лосартан, установлено достоверное снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности по сравнению с группой пациентов, получавших атенолол. Это снижение было достигнуто, главным образом, за счет уменьшения числа инсультов. Кроме того, частота вновь диагностированного сахарного диабета в группе лосартана была на 25% ниже, а переносимость лосартана оказалась достоверно лучше, чем атенолола.

При подтверждении полученных результатов в других сравнительных исследованиях АРА II с антигипертензивными препаратами иных классов стратегия и тактика лечения АГ будет в корне пересмотрена. Одним из таких исследований, в частности, является VALUE, в котором вальсартан сравнивается с амлодипином у 15320 больных АГ, относящихся к группе высокого риска. Завершение этого исследования ожидается в 2004 г.

Еще одним достоинством АРА II является благоприятное влияние на половую функцию. На сегодняшний день убедительно доказано, что распространенность сексуальных проблем у мужчин с нелеченой АГ значительно выше, чем у мужчин с нормальными величинами АД. Более того, риск половой дисфункции возрастает на фоне лечения диуретиками, центральными симпатолитиками (метилдофа, клонидин) и β-адреноблокаторами (в особенности, неселективными). В сравнительных исследования вальсартана и лосартана с β-адреноблокаторами показано, что АРА II не вызывают ухудшения половой функции, в отличие от препаратов сравнения, причем различия достигают статистической значимости. Более того, вальсартан по способности влиять на половую функцию не отличается от плацебо .

Применение АРА II при сахарном диабете

Сахарный диабет по праву можно рассматривать как сердечно-сосудистое заболевание. Наличие сахарного диабета II типа увеличивает риск ИБС в 2–3 раза у мужчин и в 4–5 раз у женщин . Сахарный диабет почти в 5 раз повышает риск неблагоприятных исходов (смерть, инфаркт миокарда, повторная госпитализация в течение 1-го года) при остром коронарном синдроме. Риск смерти у больных сахарным диабетом, не переносивших инфаркт миокарда, не отличается от такового у пациентов, которые перенесли инфаркт миокарда, но не страдают сахарным диабетом. Доля макрососудистых осложнений (прежде всего, инфарктов миокарда и инсультов) в структуре смертности у больных сахарным диабетом II типа достигает 65%.

Одним из тяжелых и неуклонно прогрессирующих осложнений сахарного диабета является диабетическая нефропатия. В исследованиях, проведенных в прошлые годы, была убедительно продемонстрирована способность ингибиторов АПФ тормозить сроки наступления терминальной хронической почечной недостаточности у больных с диабетической нефропатией. В 2001 г. опубликованы результаты исследования RENAAL, в которое были включены 1513 больных сахарным диабетом II типа в возрасте 31–70 лет, у которых имели место альбуминурия (потеря с мочой более 300 мг/сут. белка) и нарушение функции почек. 751 человек получал лосартан по 50–100 мг/сут., 762 пациента - плацебо. Длительность наблюдения составила в среднем 3,5 г. За это время частота развития терминальной хронической почечной недостаточности в группе активного лечения оказалась на 28% ниже. По-видимому, способность тормозить сроки наступления терминальной хронической почечной недостаточности является свойством, присущим всем АРА II, поскольку результаты, близкие к достигнутым в RENAAL, были получены также в исследованиях MARVAL (с вальсартаном), IDNT (с ирбесартаном) и других.

Применение АРА II при хронической сердечной недостаточности

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) представляет собой весьма серьезную клиническую проблему, прежде всего, из-за крайне неблагоприятного прогноза. Так, смертность в течение 5 лет при наличии ХСН составляет 26–75%, причем 34% больных с ХСН умирают вследствие перенесенного инсульта или инфаркта миокарда.

Исследования АРА II при ХСН, выполненные до прошлого года, оказались сравнительно неудачными. В частности, в исследовании ELITE II, спланированном для доказательства превосходства лосартана над ингибитором АПФ каптоприлом, подтвердить эту гипотезу не удалось. Досрочно было прекращено и исследование RESOLVD, в котором кандесартан сравнивался с эналаприлом – из-за более высокой смертности в группах больных, получавших кандесартан и особенно комбинацию этого препарата с эналаприлом.

В этой связи особого внимания заслуживает исследование Val-HeFT, в которое было включено 5010 больных с ХСН II–IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца . Все пациенты получали современную и эффективную терапию ХСН (ингибиторы АПФ - более 90% больных, β-адреноблокаторы - около трети). Добавление к этой терапии вальсартана по сравнению с плацебо привело к снижению числа госпитализаций по поводу утяжеления ХСН, улучшению качества жизни и объективной симптоматики (одышки, хрипов в легких и т. д.). Особенно значительного эффекта достигали у тех больных, кто получал либо ингибитор АПФ, либо β-адреноблокатор, либо не принимал ни одного из перечисленных средств. В то же время добавление вальсартана пациентам, принимавшим и ингибитор АПФ, и β-адреноблокатор, приводило к ухудшению течения заболевания. Полученные результаты позволили FDA одобрить применение вальсартана у больных ХСН, которые не получают ингибиторы АПФ (например, из-за побочных эффектов - кашель, ангионевротический отек и др.).

Заключение

Накопленные на сегодняшний день данные свидетельствуют, что антагонисты рецепторов ангиотензина II - это не только безопасная альтернатива ингибиторам АПФ при лечении артериальной гипертензии. АРА II с успехом могут использоваться вместо ингибиторов АПФ (или вместе с ними) при лечении хронической сердечной недостаточности (вальсартан), для торможения сроков наступления терминальной хронической почечной недостаточности (лосартан), а при АГ они, возможно, являются наиболее эффективным классом антигипертензивных средств для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Литература

1. Сiренко Ю. М. Артерiальна гiпертензiя 2002.- Київ: Морiон, 2002
2. Dahlхf B. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995-1003.
3. Fogari R., Zoppi A., Poletti L., Marasi G., Mugellini A., Corradi L. Sexual activity in hypertensive men treated with valsartan or carvedilol: a crossover study. Am. J. Hypertens. 2001; 14 (1): 27–31
4. American Diabetes Association. Diabetes 1996 Vital Statistics. Chicago: Am. Diab. Ass.,1996, 29.
5. Cohn J.N., Tognoni G. A randomized trial of angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N. Engl. J. Med. 2001; 345 (23): 1667–75.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА) в настоящее время являются одним из основных классов лекарственных препаратов, применяемых в кардиологии. К представителям этого класса относятся лозартан, эпросартан, кандесартан, валсартан, ирбесартан, телмисартан.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Ангиотензин II (АТII) осуществляет свое воздействие через специальные рецепторы, расположенные, в частности, в стенке сосудов, в нервных окончаниях и т.д. Выделены два основных типа АТ-рецепторов - АТ 1 (типа 1) и АТ 2 (типа 2)

Физиологические эффекты АТII, реализующиеся на уровне рецепторов типа 1, вызывают вазоконстрикцию и повышение артериального давления (АД), реабсорбцию натрия в почечных канальцах и в кишечнике, высвобождение альдостерона, ремоделирование сосудистой стенки и миокарда, активацию симпатоадреналовой системы (центральная на пресинаптическом уровне и периферическая в надпочечниках), повышение чувствительности барорецепторов, задержку воды в организме, высвобождение ренина и др. Все эти эффекты АТII вовлечены в регуляцию АД, а также участвуют в поддержании его на высоком уровне при артериальной гипертонии (АГ). Избирательная блокада АТ 1 -рецепторов позволяет не только устранять патологически возросший тонус сосудистой стенки при АГ и предупреждать патологическое ремоделирование сосудистой стенки и миокарда, но и обеспечивать регресс гипертрофии миокарда и улучшение его диастолической функции (процессы расслабления сердца).

Роль рецепторов АТII типа 2 у человека пока до конца не установлена. АТ 2 -рецепторы представлены в тканях мозга, миокарде, мозговом слое надпочечников, почках, матке и яичниках, вовлечены в развитие вазодилатирующего эффекта, ингибирование клеточного роста, в регуляцию апоптоза и некоторые другие процессы.

Классификация АРА

В клинической практике используют селективные блокаторы АТ 1 -рецепторов. Они являются высокоселективными непептидными соединениями, избирательно блокирующими АТ 1 -рецепторы. По химической структуре АРА можно разделить на следующие основные группы:

1) бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан);

2) небифениловые нететразоловые соединения (эпросартан);

3) бифениловые нететразоловые соединения (телмисартан);

4) негетероциклические соединения (валсартан).

По фармакокинетическим свойствам АРА делятся на две группы - активные лекарственные вещества и пролекарства (табл. 1 и 2). АТ 1 -блокаторы можно классифицировать и в зависимости от наличия у них активных метаболитов. АТ 1 -блокаторы и их активные метаболиты также различаются в зависимости от характера взаимодействия с АТ 1 -рецепторами. Так, лосартан, эпросартан обратимо связываются с АТ 1 -рецепторами, т.е. являются конкурентными блокаторами рецепторов к АТ. Валсартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан, активный метаболит лозартана EXP-3174 действуют как неконкурентные блокаторы. Особенности фармакокинетики АРА представлены в табл. 1 и 2.

Показания к применению и режим дозирования

Показанием для назначения препаратов данного класса является АГ. Кроме того, их применяют для лечения сердечной недостаточности (как вместо ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента - ИАПФ в случае их непереносимости, так и вместе с ИАПФ). АРА, так же как и ИАПФ, особенно показаны при сочетании АГ с диабетической нефропатией (сахарный диабет [СД] типа II), протеинурии, гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ).

Побочные эффекты и противопоказания к назначению

Особенностью АРА является крайне низкая частота побочных эффектов, сопоставимая с плацебо, что отличает их от антигипертензивных препаратов других групп. Все перечисленные ниже побочные эффекты встречаются в единичных случаях.

АРА противопоказаны при беременности, гиперкалиемии, индивидуальной непереносимости препаратов данной группы. Телмисартан также противопоказан больным с обструкцией желчевыводящих путей. До начала терапии АРА и систематически во время лечения необходим контроль содержания электролитов, мочевины и креатинина в крови.

Взаимодействие

Не отмечено взаимодействия препаратов этой группы с индометацином, варфарином, фуросемидом, дигоксином (кроме ирбесартана), атенололом, гидрохлоротиазидом, амлодипином, пероральными сахароснижающими препаратами, циметидином, ранитидином, кетоконазолом, флуконазолом.

Великолепная переносимость препаратов класса АРА обеспечила им одно из центральных мест в арсенале врача уже с 1990-х годов, поскольку частота побочных эффектов этих лекарственных средств не отличается от таковой плацебо. Это, безусловно, повышает приверженность пациентов к лечению, и здесь препаратам класса АРА нет равных. В настоящее время имеются данные ряда крупномасштабных клинических исследований, свидетельствующие о том, что АРА улучшают выживаемость больных так называемого высокого риска. Концепция выделения группы больных высокого риска была сформулирована в последние годы. Имеется в виду, что у таких лиц повышен риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий - инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, а также смертности и, следовательно, у них особенно активно должны проводиться профилактические и терапевтические мероприятия. Группу высокого риска составляют пациенты с АГ и дополнительными факторами риска, например поражением органов-мишеней, метаболическим синдромом, разными формами ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН), СД, поражением почек, церебральными осложнениями (инсульт, перенесенные транзиторные ишемические атаки).

Снижение сердечно-сосудистого риска у больных АГ на фоне лечения АРА показано в ряде крупномасштабных исследований, таких как LIFE (АГ и ГМЛЖ), RENAAL (АГ, СД типа 2, поражение почек), IRMA-2 (АГ, СД типа 2, поражение почек), VALUE (АГ и высокий риск) и др. Так, в исследовании VALUE сравнивали антигипертензивную эффективность представителя класса АРА валсартана с дигидропиридиновым антагонистом кальция III поколения амлодипином при длительном применении, их влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у больных АГ высокого риска. При применении АРА отмечено достоверное снижение частоты возникновения новых случаев СД даже по сравнению с метаболически нейтральным амлодипином (!), что подтверждает положительное влияние АРА на метаболизм глюкозы. Эти данные имеют большое практическое значение, так как известно, что СД в несколько раз увеличивает сердечно-сосудистый риск. В исследовании ELITE (пожилые больные с ХСН) показано преимущество АРА (лозартана) перед каптоприлом, в исследованиях RENAAL и IDNT выявлены преимущества АРА, в том числе перед антагонистами кальция, у больных с диабетической нефропатией, в исследованиях Val He-FT, СHARM и VALIANT - эффективность АРА у пациентов с ХСН.

Как известно, наличие ГМЛЖ у больных АГ в несколько раз повышает риск ИМ, инсульта, ХСН. Выявлено, что на фоне лечения АРА при одинаковом гипотензивном эффекте риск инсульта снижается в достоверно большей степени по сравнению с терапией

 -блокатором атенололом (исследование LIFE, лозартан в сравнении с атенололом). Это в значительной степени объясняется тем, что АРА обладают кардиопротективным эффектом, вызывая регресс ГМЛЖ, в то время как атенолол подобного действия не имеет. Благодаря результатам данного исследования, АРА первыми из всех классов антигипертензивных средств были рекомендованы при ГМЛЖ (рекомендации ЕОАГ/ЕОК 2007 г., РМОАГ/ВНОК 2004).

Одним из наиболее значимых клинических маркеров повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений и нарушения функции почек у больных АГ и/или СД является микроальбуминурия. Она появляется в среднем через 15 лет при СД типа 1 и через 9 лет при СД типа 2. Однако даже у больных с впервые выявленным СД микроальбуминурия присутствует в 40% случаев.

Препаратами первого выбора для лечения пациентов с диабетической нефропатией являются АРА и ИАПФ. В ряде исследований, в том числе крупных рандомизированных многоцентровых, эти два класса антигипертензивных препаратов продемонстрировали свой нефропротективный эффект. При этом выявлены преимущества АРА над представителями других классов антигипертензивных средств (например, ирбесартана над амлодипином - IDNT).

Это обусловлено тем, что АТII играет ключевую роль в развитии органных поражений при АГ, особенно поражения почек и хронической почечной недостаточности (ХПН). АТII оказывает стимулирующее действие на активность симпатической нервной системы, что влечет за собой увеличение продукции АТII почками и активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, запуск каскада нейрогуморальных и структурно-функциональных изменений, приводящих к развитию протеинурии, клеточной пролиферации, аккумуляции матрикса и в итоге - к развитию гломерулосклероза.

Блокаторы рецепторов к АТII (АРА) являются наиболее перспективной группой препаратов для лечения больных с диабетической нефропатией. Это утверждение базируется на данных ряда крупных рандомизированных исследований (табл. 3).

Все исследования демонстрируют значительный нефропротективный эффект АРА, а также достоверные различия от других классов антигипертензивных препаратов (антагонисты кальция).

В настоящее время одним из наиболее изученных препаратов из группы АРА в отношении возможностей нефропротекции при АГ и СД считается телмисартан, поскольку его эффективность тестировалась в ряде исследований у больных с практически всеми, в том числе и наиболее ранними, стадиями диабетической нефропатии.

Так, в одном из первых рандомизированных исследований DETAIL (Diabetics Exposed to Telmisartan and EnalaprIL) сравнивали способность телмисартана (40 мг/сут с титрацией через 4 нед до 80 мг/сут) и эналаприла (10 мг 1 раз в сутки с титрацией через 4 нед до 20 мг/сут) предупреждать развитие диабетической нефропатии у больных АГ (мягкой и умеренной), СД типа 2 и диабетической нефропатией, которую оценивали по прямому измерению скорости клубочковой фильтрации. Период наблюдения составил 5 лет. Установлен выраженный нефропротективный эффект телмисартана, который не уступал эналаприлу, однако телмисартан имеет существенные преимущества перед эналаприлом по переносимости, так как реже вызывает кашель и другие побочные эффекты.

В исследовании TRENDY (Telmisartan versus Ramipril in renal Endothelial Dysfunction) сравнивали влияние телмисартана и другого ИАПФ - рамиприла, обладающего очень высокой тропностью к тканевому звену АПФ, на эндотелиальную функцию и развитие протеинурии у больных СД и мягкой/умеренной АГ с отсутствием белка в анализах мочи или микроальбуминурией. Известно, что способность ИАПФ блокировать активность именно тканевого звена АПФ обеспечивает представителям этого класса препаратов высокий органопротективный, в том числе нефропротективный эффект. При этом рамиприл является одним из четырех ИАПФ, у которых сродство к тканевому звену АПФ превышает таковое у других представителей данного класса. Пациенты в течение 9 нед получали либо телмисартан с титрацией дозы на 3-й неделе с 40 до 80 мг/сут, либо рамиприл с титрацией дозы с 5 до 10 мг/сут. Прием обоих препаратов приводил к значимому повышению продукции NO почечным эндотелием, более выраженному в группе телмисартана. При этом снижение экскреции альбумина за сравнительно небольшой период наблюдения у больных, принимавших телмисартан, было достоверным, в то время как в группе рамиприла значимых изменений этого показателя не отмечено.

Исследование INNOVATION (INcipieNtto OVert: Angiotensin II receptor blocker, Telmisartan, Investigation On type 2 diabetic Nephropathy) продемонстрировало, что телмисартан в дозе 40 мг/сут у больных СД способен предотвращать прогрессирование микроальбуминурии в протеинурию. Так, у 21,2 и 12,8% пациентов, принимавших телмисартан в дозах 80 и 40 мг/сут соответственно, микроальбуминурия регрессировала. При этом ренопротективный эффект имел место и у пациентов с исходно нормальным уровнем АД. Данный факт в очередной раз доказывает дополнительные нефропротективные механизмы телмисартана, напрямую не связанные с его гипотензивным эффектом.

В 2 исследованиях сравнивали нефропротективный эффект телмисартана с другими представителями класса АРА. Так, в исследовании VIVALDI (inVestIgate the efficacy of telmIsartan versus VALsartan in hypertensive type 2 DIabetic patients with overt nephropathy) изучали способность телмисартана и валсартана уменьшать протеинурию у больных СД. Оба препарата практически одинаково уменьшали экскрецию белка у обследуемых пациентов, однако в группе валсартана достоверно чаще требовалось добавление к терапии второго антигипертензивного препарата из-за недостаточного снижения АД. По результатам исследования AMADEO (A comparison of telMisartan versus losArtan in hypertensive type 2 DiabEtic patients with Overt nephropathy), где первичной конечной точкой являлось изменение соотношения альбумин/креатинин суточной мочи, телмисартан достоверно эффективнее лозартана предотвращал прогрессирование протеинурии.

Результаты этих и других крупных исследований нашли отражение в последних европейских рекомендациях по лечению АГ (2007 г.) и, конечно, в российских рекомендациях (2004 г., 2008 г.), где именно АРА и ИАПФ являются приоритетными классами препаратов для лечения больных АГ и СД.

Исходя из изложенного, становится очевидным, почему препараты класса АРА получили показания для предпочтительного назначения в ряде клинических ситуаций у больных АГ (РМОАГ/ВНОК, 2008 г.):

Перенесенный ИМ;

Диабетическая нефропатия;

Протеинурия/микроальбуминурия;

Мерцательная аритмия;

Кашель при приеме ИАПФ.

В последние годы произошел значительный пересмотр позиций на назначение сартанов. Это касается возможности их применения у пациентов высокого риска без сердечной недостаточности. Такой пересмотр показаний произошел после того, как были получены результаты крупномасштабного исследования ONTARGET (The Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial). В данном исследовании изучали эффект телмисартана, рамиприла и их комбинации на частоту сердечно-сосудистых событий и клиническое течение сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ИБС, клиническими проявлениями атеросклероза периферических артерий, перенесших инсульт, с наличием СД, с органными поражениями. Наличие клинических проявлений сердечной недостаточности было критерием исключения. Всего в исследовании приняли участие более 25 тыс. (!) больных, срок наблюдения составил в среднем 56 мес, т.е. почти 5 лет. После рандомизации в рамках двойного слепого метода 8576 больных получали рамиприл в дозе 10 мг, 8542 пациента - телмисартан в дозе 80 мг, а 8502 больных - оба препарата в указанных дозах дополнительно к ранее проводимой терапии. В качестве первичной конечной точки была выбрана комбинация следующих неблагоприятных событий - смерть от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсульт и госпитализация в связи с сердечной недостаточностью.

В результате проведенного исследования отмечено возникновение одного из перечисленных неблагоприятных событий (т.е. первичной конечной точки) в группе телмисартана в 16,7%, в группе рамиприла - в 16,5% случаев, достоверных различий между группами не отмечено. Следовательно, телмисартан продемонстрировал высокую эффективность для лечения пациентов высокого риска. При этом по сравнению с рамиприлом у больных на фоне телмисартана была ниже частота кашля (1,1% против 4,2%; р<0,001) и ангионевротического отека (0,1% против 0,3%; р=0,01), хотя частота развития симптоматической гипотензии была выше (2,7% против 1,7%; р<0,001). Следует подчеркнуть, что в этом исследовании участвовали не только пациенты с АГ, но и лица с нормальным исходным АД, поэтому этот, казалось бы, отрицательный для телмисартана момент, напротив, свидетельствует о его высокой антигипертензивной эффективности.

Однако необходимо отметить, что в группе комбинированной терапии при одинаковой частоте развития сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с группой рамиприла (нет достоверных отличий) переносимость была хуже: повышенный риск развития гипотонии с клиническими симптомами и даже синкопальных состояний. Поэтому давно обсуждаемая потенциальная эффективность при сочетанном применении ИАПФ с АРА, особенно для усиления независимых от снижения АД положительных органопротективных механизмов, не только не подтвердилась, но и оказалась наиболее опасной в плане развития нежелательных явлений.

Исследование TRANSCEND (Telmisartan Randomised Assessment Study in ACE intolerant subjects with cardiovascular Disease) является частью глобальной программы ONTARGET и было специально организовано для изучения эффективности телмисартана у больных высокого риска, которые из-за непереносимости не могут принимать ИАПФ. В исследование были включены почти 6 тыс. больных с установленной ранее непереносимостью ИАПФ, получавших современную доказанную терапию, которых рандомизировали на две группы - телмисартана 80 мг (n=2954) и плацебо (n=2972). Первичная конечная точка в данном исследовании также была комбинированной - смерть от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсульт и госпитализация по поводу сердечной недостаточности. Средняя продолжительность исследования была такой же, как и в исследовании ONTARGET. Результаты свидетельствуют о том, что в группе телмисартана частота неблагоприятных событий, составляющих первичную точку, была равна 15,7%, тогда как в группе плацебо - 17,0%. Однако следует подчеркнуть, что в группу плацебо вошли пациенты, получавшие современную доказанную терапию. При этом частота достижения одной из вторичных конечных точек - сумма смертей от сердечно-сосудистых причин, ИМ и инсультов - была достоверно меньше (13,0%) у больных, получавших телмисартан, чем у пациентов из группы плацебо (14,8%). Кроме того, больных, получавших телмисартан, достоверно реже (на 8%; р=0,025) госпитализировали по сердечно-сосудистым причинам. Естественно, телмисартан продемонстрировал хорошую толерантность у больных с непереносимостью ИАПФ.

В 2009 г. были представлены новые результаты исследования ONTARGET/TRANSCEND, касающиеся изучения эффективности телмисартана в контроле за уровнем АД в течение суток, возможности в кардио- и нефропротекции. Данные по анализу антигипертензивной эффективности с помощью суточного мониторирования АД исходно и через 24 мес лечения телмисартаном и рамиприлом в соответствующих группах больных в исследовании ONTARGET свидетельствовали о том, что эти препараты в дневное время обладают одинаковым антигипертензивным эффектом, а в ночные и предутренние часы телмисартан оказался более эффективным, чем рамиприл (рис. 1).

Как уже указывалось выше, увеличенная масса левого желудочка, или ГМЛЖ, является установленным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Поэтому очень важно, чтобы препарат обладал кардиопротективным эффектом - способностью вызывать регресс или предупреждать развитие ГМЛЖ у больных АГ. В исследовании TRANSCEND установлено, что через 5 лет наблюдения телмисартан значительно лучше (на 37%) снижал вероятность развития ГМЛЖ, чем плацебо (при приеме плацебо ГМЛЖ зарегистрирована в 7,8% случаев, при приеме телмисартана - в 4,9%, р<0,001; рис. 2). Здесь также необходимо подчеркнуть, что пациенты в группе плацебо получали стандартную антигипертензивную терапию - диуретики и антагонисты кальция. Полученные результаты подтверждают целесообразность использования АРА не только у больных с АГ и ГМЛЖ для регресса массы миокарда левого желудочка, но и для профилактики ГМЛЖ у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском.

Наконец, значительное место в исследовании ONTARGET/TRANSCEND отводилось изучению нефропротективных эффектов телмисартана. У больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений влияние телмисартана на почечные исходы не уступало таковому рамиприла. В то же время телмисартан при сравнении с плацебо продемонстрировал значительное снижение риска развития основных неблагоприятных маркеров поражения почек, включая замедление развития микро- и макроальбуминурии (табл. 4).

Телмисартан - новое показание к применению

По результатам исследования ONTARGET/TRANSCEND в октябре 2009 г. FDA (США) одобрила применение телмисартана для снижения риска ИМ, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин у больных старше 55 лет с высоким сердечно-сосудистым риском, которые не способны принимать ИАПФ. В ноябре 2009 г. Европейская комиссия (EMEA) зарегистрировала новое показание для телмисартана. Телмисартан рекомендуется для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости у больных с клиническими проявлениями атеротромботических заболеваний (ИБС, инсульт, поражение периферических артерий) и СД типа 2 с документированными органными поражениями.

Таким образом, в настоящее время АРА являются одним из основных классов препаратов для лечения АГ, ХСН, ИБС. В последние годы доказана эффективность представителя этого класса телмисартана для лечения больных с высоким сердечно-сосудистым риском. Телмисартан стал первым препаратом из класса АРА, который получил официальное показание - снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов в возрасте 55 лет и старше с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Литература

1. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (3-й пересмотр). Кардиоваск. тер. и проф. 2008; 6, Прил. 2.

2. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105-87.

3. The ONTARGET investigators. Telmisartan, ramipril or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358: 1547-59.

4. The TRANSCEND investigators. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet 2008, 372: 1174-83.

5. Kintscher U. ONTARGET, TRANSCEND and PRoFESS: new-onset diabetes, atrial fibrillation, and left ventricular hypertrophy. J Hypertens 2009; 27 (suppl. 2): 36-9.

6. Mann J, Schmieder R, McQueen M et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomized, double-blind, controlled trial. Lancet 2008; 372: 547-53.

7. Chatzikyrkou C, Menne J, Haller H. How to achieve renal protection in the light of ONTARGET

 J Hypertens 2009; 27 (suppl. 2): 15-7.

8. Barnett AH, Bain SC, Bouter P et al. Diabetics exposed to telmisartan and enalapril study group. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004; 351 (19): 1952-61.

9. Schmieder R, Delles C, Mimran A et al. Impact of telmisartan versus ramipril on renal endothelial function in patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care 2007; 30: 1351-6.

10. Makino H, Haneda M, Babazono T et al. The telmisartan renoprotective study from incipient nephropathy to overt nephropathy - rationale, study design, treatment plan and baseline characteristics of the incipient to overt: angiotensin ii receptor blocker, telmisartan, investigation on type 2 diabetic nephropathy (INNOVATION) Study. J Int Med Res 2005; 33: 677-86.

11. Galle J, Schwedhelm E, Pinnetti S et al. VIVALDI investigators. Antiproteinuric effects of angiotensin receptor blockers: telmisartan versus valsartan in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus and overt nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2008; 23 (10): 3174-83.

12. Prasad B, Ravi N, Asma K et al. Angiotensin receptor blockers for the reduction of proteinuria in diabetic patients with overt nephropathy: results from the AMADEO study. Vasc Health Risk Manag 2009; 5: 129-40.

ТАнгиотензин – гормон, вырабатываемый почками, его действие направлено на сужение сосудов. При повышенной его концентрации может подниматься артериальное давление. В таком случае эффективными будут препараты, блокирующие действие гормона.

Общие сведения

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (АРА) – новый класс препаратов, которые регулируют и нормализуют артериальное давление. Не уступают по эффективности препаратам с аналогичным спектром действия, но в отличие от них имеют один неоспоримый плюс – практически не имеют побочных эффектов.

Среди положительных свойств препаратов можно также отметить то, что они благотворно влияют на прогноз пациента страдающего гипертонией, способны защищать мозг, почки и сердце от поражений.

Наиболее распространенные группы лекарств:

• сартаны;
• антагонисты рецепторов ангиотензина;
• блокаторы рецепторов ангиотензина.

Исследования этих препаратов, на данный момент, находятся пока ещё только в начальной стадии и будут продолжаться на протяжении ещё, как минимум, 4 лет. Существуют некоторые противопоказания к применению блокаторов рецепторов ангиотензина 2.

Применение препаратов недопустимо при беременности и во время кормления грудью, при гиперкалиемии, а также пациентам с тяжёлой формой почечной недостаточности и двухсторонним стенозом почечных артерий. Нельзя применять эти препараты детям.

Классификация препаратов

Блокаторы рецепторов ангиотензина по химическим составляющим можно разделить на 4 группы:

• Телмисартан. Небифиниловое производное тетразола.
• Эпросартан. Небифениловый нететразол.
• Валсартан. Нециклическое соединение.
• Лозартан, Кандесартан, Ирбесартан. Эта группа относится к бифениловым производным тетразола.

Существует множество торговых названий сартанов. Некоторые из них приведены в таблице:

Как действуют блокаторы?

Во время того, как артериальное давление начинает понижаться в почках, на фоне гипоксии (нехватке кислорода) вырабатывается ренин. Он оказывает влияние на неактивный ангиотензиноген, который трансформируется в ангиотензин 1. На него действует ангиотензинпревращающий фермент, который и переходит в форму ангиотензина 2.

Вступая в связь с рецепторами, ангиотензин 2 резко повышает артериальное давление. АРА действуют на эти рецепторы, из-за чего и снижается давление.

Блокаторы рецепторов ангиотензина не только борются с гипертензией, но и оказывают такое действие:

• уменьшение гипертрофии левого желудочка;
• уменьшение желудочковой аритмии;
• уменьшение инсулинорезистенции;
• улучшение диастолической функции;
• снижение микроальбуминурии (выделение белка с мочой);
• улучшение работы почек у пациентов с диабетической нефропатией;
• улучшение кровообращения (при хронической сердечной недостаточности).

Сартаны могут быть использованы для профилактики структурных изменений в тканях почек и сердца, а также атеросклероза.

Кроме того, АРА в своём составе могут содержать активные метаболиты. В некоторых препаратах активные метаболиты действуют дольше самих лекарств.

Показания к применению

Применение блокаторов рецепторов ангиотензина 2 рекомендовано пациентам со следующими патологиями:

• Артериальная гипертензия. Гипертоническая болезнь – главное показание к применению сартанов. Антагонисты ангиотензиновых рецепторов хорошо переносятся пациентами, этот эффект можно сравнить с плацебо. Практически не вызывают неконтролируемую гипотензию. Также эти препараты, в отличие от бета-блокаторов, не влияют на обменные процессы и на половую функцию, отсутствует аритмогенный эффект. В сравнение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, АРА практически не вызывают кашель и ангионевротический отёк, не повышают концентрацию калия в крови. Блокаторы рецепторов ангиотензина редко вызывают толерантность к препарату у пациентов. Максимальный и стойкий эффект от приёма препарата наблюдается через две–четыре недели.
• Поражение почек (нефропатия). Эта патология является осложнением гипертонии и/или сахарного диабета. На улучшение прогноза влияет уменьшение выделенного белка в моче, что замедляет процесс развития почечной недостаточности. Согласно последним исследованиям АРА уменьшают протеинурию (выделение белка с мочой), защищая почки, но эти результаты ещё не до конца доказаны.
• Сердечная недостаточность. Развитие этой патологии обусловлено активностью . В самом начале заболевания это улучшает деятельность сердца, выполняя компенсаторную функцию. В ходе развития болезни происходит ремоделирование миокарда, что, в конечном счете, приводит к его дисфункции. Лечение при помощи блокаторов ангиотензиновых рецепторов при сердечной недостаточности обусловлено тем, что они способны избирательно подавлять активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Кроме того, среди показаний к применению блокаторов ангиотензиновых рецепторов являются такие заболевания:

• инфаркт миокарда;
• диабетическая нефропатия;
• метаболический синдром;
• фибрилляция предсердий;
• непереносимость ингибиторов АПФ.

Дополнительные эффекты

Среди действий блокаторов рецепторов ангиотензина 2 отмечается также сниженный уровень холестерин липопротеидов низкой плотности и общего холестерина, улучшая показатели липидного обмена. Также эти препараты снижают показатели мочевой кислоты в крови.

Сартаны обладают следующими дополнительными клиническими эффектами:

• аритмический эффект;
• защита клеток нервной системы;
• метаболические эффекты.

Побочные эффекты от приема блокаторов

Блокаторы рецепторов ангиотензина 2 отличаются хорошей переносимостью организмом больного. В принципе, эти препараты не имеют специфических побочных эффектов, в отличие от других групп препаратов аналогичного действия, но могут вызывать аллергические реакции, как и любой другой препарат.

Среди немногочисленных побочных эффектов можно отметить следующие:

• головокружение;
• головная боль;
• бессонница;
• боль в животе;
• тошнота;
• рвота;
• запор.

В редких случаях пациент может наблюдать у себя такие расстройства:

• болезненные ощущения в мышцах;
• боли в суставах;
• повышение температуры тела;
• проявление симптомов ОРВИ (насморк, кашель, боль в горле).

Иногда отмечаются побочные эффекты со стороны мочеполовой и сердечно-сосудистой систем.

Особенности применения

Как правило, препараты, блокирующие ангиотензиновые рецепторы, выпускают форме таблеток, пить которые можно не зависимо от приёма пищи. Максимально устойчивая концентрация препарата достигается спустя две недели регулярного приёма. Срок выведения из организма – минимум 9 часов.

Блокаторы ангиотензина 2 могут отличаться между собой по спектру действия.

Особенности приема Лозартана

Курс лечения гипертензии составляет 3 недели и более, в зависимости от индивидуальных особенностей.

Кроме того, этот препарат снижает концентрацию мочевой кислоты в крови и выводит воды натрия из организма. Дозировка корректируется лечащим врачом исходя из следующих показателей:

• Комбинированное лечение, включающее применение этого препарата с диуретиками, предполагает употребление не более 25 мг. в сутки.
• При возникновении побочных эффектов, таких как головная боль, головокружение, снижение артериального давления дозировку препарата необходимо снизить.
• У пациентов с печёночной и почечной недостаточностью препарат назначают с осторожностью и в малых дозах.

Противопоказания к приему Валсартана

Препарат воздействует только на рецепторы АТ-1, блокируя их. Эффект от однократного приёма достигается спустя 2 часа. Назначается только лечащим врачом, так как существует риск того, что препарат может навредить.

С осторожностью подходить к использованию препарата следует пациентам, у которых наблюдаются такие патологии:

• Непроходимость жёлчных путей. Препарат выводится из организма с желчью, поэтому больным, у которых наблюдаются нарушения в работе этого органа, не рекомендуется применение валсартана.
• Реноваскулярная гипертензия. У пациентов с этим диагнозом необходим контроль уровня мочевины сыворотке крови, а также креатинина.
• Дисбаланс водно-солевого обмена. В этом случае в обязательном порядке требуется коррекция этого нарушения.

Важно! При использовании Валсартана у пациента могут наблюдаться такие симптомы, как кашель, отёки, диарея, бессонница, снижение половой функции. Во время приёма препарата появляется риск развития различных вирусных инфекций.

С осторожностью следует принимать препарат во время выполнения работ, требующих максимальной концентрации внимания.

Назначение Иберсартана

Действие препарата направлено на:

• уменьшение нагрузки на сердце;
• устранение сосудосуживающего действия ангиотензина 2;
• снижение .

Эффект от приема этого препарата достигается по истечении 3 часов. После завершения курса приёма Иберсартана артериальное давление планомерно возвращается к своей исходной величине.

Иберсартан не предотвращает развитие атеросклероза, в отличие от большинства антагонистов рецепторов ангиотензина, так как не влияет на липидный обмен.

Важно! Препарат предполагает ежедневный приём в одно и то же время. При пропуске приёма удваивать дозу категорически не рекомендуется.

Побочные реакции при приёме Иберсартана:

• головная боль;
• тошнота;
• головокружение;
• слабость.

Эффективность Эпросартана

При лечении гипертензии оказывает мягкий и стойкий эффект на протяжении суток. При прекращении приёма не наблюдается резких скачков давления. Эпросартан назначают даже при сахарном диабете, так как он не влияет на уровень сахара в крови. Препарат также можно принимать пациентам с почечной недостаточностью.

Эпросартан имеет следующие побочные эффекты:

• кашель;
• насморк;
• головокружение;
• головная боль;
• диарея;
• боль за грудиной;
• одышка.

Побочные реакции, как правило, носят кратковременный характер и не требуют корректировки дозы или полной отмены препарата.

Особенности приема Телмисартана

Наиболее сильный препарат среди сартанов. Вытесняет ангиотензин 2 из связи с рецепторами АТ-1. Может назначаться пациентам с нарушением в работе почек, при этом дозировка не меняется. Однако в некоторых случаях может вызывать гипотонию даже в малых дозах.

Телмисартан противопоказан пациентам с такими нарушениями:

• первичный альдостеронизм;
• тяжёлые нарушения функции печени и почек.

Не назначают препарат во время беременности и в период лактации, а также детям и подросткам.

Среди побочных эффектов применения Телмисартана можно отметить:

• диспепсию;
• диарею;
• ангионевротический отёк;
• боли в пояснице;
• боли в мышцах;
• развитие инфекционных заболеваний.

Телмисартан относится к группе препаратов, которые действуют по накоплению. Максимальный эффект от применения может быть достигнут спустя месяц регулярного приёма препарата. Поэтому важно не корректировать самостоятельно дозировку в первые недели приёма.

Несмотря на то, что препараты, блокирующие ангиотензиновые рецепторы имеют минимум противопоказаний и побочных эффектов принимать их следует с осторожностью ввиду того, что эти средства находятся ещё на стадии изучения. Корректную дозу для лечения повышенного артериального давления у больного может назначать исключительно лечащий врач, так как самолечение может привести к нежелательным последствиям.