Синтез гема реакции. Эритропоэз и образование гемоглобина. Образование и пути использования аммиака. Биосинтез мочевины: последовательность реакций, регуляция. Гипераммониемия

Гем является небелковой частью многих гемопротеинов:

• гемоглобин (до 85% общего количества гема организма), локализованный в эритроцитах и клетках костного мозга,
• миоглобин скелетных мышц и миокарда (до 17%),
• цитохромы дыхательной цепи ,
• ферменты цитохромоксидаза , цитохром P 450 , гомогентизатоксидаза , миелопероксидаза , каталаза и глутатионпероксидаза , тиреопероксидаза и т.д. – менее 1%.

Строение и синтез гема

Гем – структура, включающая в себя порфириновое кольцо (состоящее из 4 пиррольных колец) и иона Fe 2+ . Железо связывается с порфириновым кольцом двумя координационными и двумя ковалентными связями.

Синтез гема в основном идет в предшественниках эритроцитов, в клетках печени, почек, слизистой кишечника и в остальных тканях. Первая реакция синтеза с участием δ-аминолевулинат-синтазы (греч. δ - "дельта") происходит в митохондриях. Следующая реакция при участии аминолевулинатдегидратазы (порфобилиноген-синтазы ) протекает в цитозоле, здесь из двух молекул δ‑аминолевулиновой кислоты образуется циклический порфобилиноген (монопиррол).

Синтез порфобилиногена

После синтеза порфобилиногена четыре его молекулы конденсируются в гидроксиметилбилан, который далее превращается в уропорфириноген типа I и уропорфириноген типа III . В синтезе обоих видов порфиринов принимает участие уропорфириноген I-синтаза , в образовании уропорфириногена III дополнительно принимает участие фермент уропорфириноген III-косинтаза .

Судьба обоих типов уропорфириногена двояка: они могут окисляться до уропорфирина (на рисунке не показано) или декарбоксилироваться до копропорфириногена соответствующего типа.

Синтез гема из порфобилиногена

Копропорфириноген III возвращается в митохондрии и окисляется в протопорфириноген IX и далее в протопорфирин IX . Последний после связывания с железом образует гем , реакцию катализирует феррохелатаза (гемсинтаза ).

Скорость синтеза глобиновых цепей зависит от наличия гема, он ускоряет биосинтез "своих" белков.

Названия пигментов (уропорфирины и копропорфирины) были даны веществам по источнику их первоначального выделения, при этом восстановленные бесцветные формы называют порфириногенами. Для порфиринов характерно наличие изомерии вследствие различного расположения радикалов, что нашло отражение в порядковых номерах изомеров.

Регуляция синтеза гема

Основным регуляторным ферментом синтеза гема является аминолевулинатсинтаза .

1. Гем :

• напрямую оказывает отрицательный аллостерический эффект на фермент,
• влияет на транскрипцию фермента. После взаимодействия с молекулой белка-репрессора формирует активный репрессорный комплекс , связывается с ДНК и подавляет транскрипцию, мРНК для фермента не образуется и синтез фермента прекращается.

Регуляция синтеза аминолевулинатсинтазы

2. Ионы железа . Их достаточное количество оказывает положительный эффект при синтезе молекулы аминолевулинатсинтазы.

В клетке имеется железосвязывающий белок (англ. IRP , iron-responsive element-binding proteins – белок, связывающий железочувствительный элемент), который в отсутствии ионов железа обладает сродством к железочувствительному участку IRE (англ. iron-responsive element ) на матричной РНК фермента. Это связывание блокирует трансляцию мРНК в рибосоме, т.е. подавляет синтез белковой цепи.

При наличии ионов железа они связываются с железосвязывающим белком, образуя с ним неактивный комплекс , и это инициирует синтез фермента.

3. Положительным модулятором аминолевулинатсинтазы служит внутриклеточная гипоксия , которая в эритропоэтических тканях индуцирует синтез фермента.

4. В печени повышению активности аминолевулинатсинтазы способствуют различные соединения , усиливающие работу микросомальной системы окисления (жирорастворимые вещества, стероиды) – при этом возрастает потребление гема для образования цитохрома Р 450 , и снижается внутриклеточная концентрация свободного гема. В результате происходит усиление синтеза фермента.

Синтез гемоглобина осуществляется путем синхронной продукции гема и полипептидных цепей глобина с последующим образованием законченной молекулы. Субстратом для образования глобина являются аминокислоты. В синтезе гемма принимают участие глицин, производное янтарной кислоты сукцинил-КоА, уксусная кислота и железо. Синтез гемоглобина начинается в нормоцитах. По мере дальнейшего созревания эритроидной клетки, уменьшения количества полисом в цитоплазме снижается и синтез гемоглобина. В ретикулоцитах еще возможен синтез гемоглобина на рибосомально-цитоплазматическом уровне. Зрелые эритроциты не синтезируют гемоглобин.

Процесс синтеза гемоглобина при эритропоэзе связан с потреблением эндогенного железа. Важную роль в обмене эндогенного железа играют следующие соединения белковой природы: трансферрин (сидерофилин), ферритин и гемосидерин.

Трансферрин - специфический белок, содержащийся в плазме крови, представляет собой β-глобулин с молекулярной массой около 80 000 Д. Он выполняет транспортную функцию, обеспечивая перенос железа из слизи­стой o6олочки кишечника и синусов паренхимы селезенки в костный мозг, где утилизируется в процессе эритропоэза.

Ферритин - водорастворимый комплекс гидроокиси железа с белком апоферритином. Молекулярная масса ферритина составляет около 460 000 Д, содержание железа - примерно 20% от его массы.

Гемосидерин близок по составу к ферритину, содержание железа в нем составляет около 30% от общей массы молекулы гемосидерина. Основными местами депонирования гемосидерина являются костный мозг, печень и селезенка.

В организме здорового взрослого человека содержится в целом около 3-5 г эндогенного железа, причем в фонде эритрона содержится около 60-70%, а железо запасов (ферритина и гемосидерина внутренних органов) составляет 30-40%. В составе трансферрина содержится около 3-4 мг железа, в ферментах различных органов и тканей имеется еще около 150 мг железа.

Содержание эндогенного железа в организме в значительной мере определяется постоянством поступления экзогенного железа. Однако этот процесс строго лимитирован; количество железа, всасываемого из пищи в тече­ние суток даже при резко возросшей потребности в нем, не превышает 2,0-2,5 мг. Важное значение имеет не только количество железа в данном продукте, но иформа его содержания и соответственно возможность его вса­сывания из данного продукта. Железо содержится во многих продуктах как растительного, так и животного происхождения. Много железа содержат мя­со, печень, почки, бобовые культуры, сушеные абрикосы, чернослив, изюм, рис, хлеб, яблоки. Однако из риса всасывается не более 1% железа, из фрук­тов - не более 3%. Много железа всасывается из говядины, и особенно теля­тины - до 22%, из рыбы - до 11 %.

Пищевые продукты могут содержать различные формы железа, входя­щего в состав гема, ферритина, гемосидерина, комплексных соединений с оксалатами, фосфатами.

Железо, входящее в состав гемсодержащих соединений, всасывается
значительно лучше, чем из ферритина и гемосидерина.

Желудочному фактору, в частности нормальной секреции НСl, отводит­ся лишь вспомогательная роль в регуляции процессов всасывания железа, содержащегося в пищевых продуктах в виде трехвалентного соединения. Всасывание железа в двухвалентной форме, в том числе входящего в состав гема, практически не зависит от состояния секреторной способности желуд­ка. Показано, что даже при ахилии всасывание железа вполне удовлетвори­тельно. Однако данную точку зрения нельзя считать общепринятой, по­скольку согласно другим данным соляная кислота обеспечивает стабилизацию двухвалентного железа в желудочно-кишечном тракте, способствует образованию легкоусвояемых комплексных соединений железа.

Активация процессов всасывания железа из кишечника возникает при гипоксии, усилении эритропоэза, снижении концентрации железа в плазме крови. Всасывание железа усиливается под влиянием аскорбиновой, янтар­ной, пировиноградной кислот, фруктозы, сорбита, алкоголя.

В слизистой оболочке кишечника имеется фермент гемоксигеназа , необходимый для распада молекулы гема на билирубин, окись углерода и ионизированное железо. На поверхности энтероцитов находится специфиче­ский рецепторный белок аноферритин , который обеспечивает связывание железа, его поступление в энтероциты и образование лабильной формы депонирования железа в эпителии слизистой кишечника. Следует отметить, что всасыванию в кишечнике подвергается только двухвалентное железо, при­чем, если концентрация двухвалентного железа в кишечнике резко возраста­ет, соответственно увеличивается и процесс его всасывания. Трехвалентное железо в кишечнике практически не всасывается.

Основным местом депонирования железа является печень, а формами депонирования - ферритин и гемосидерин.

Содержание железа в сыворотке крови имеет большой диапазон колеба­ний в условиях нормы - от 70 до 170 мкг% (12,5-30,4 мкмоль/л). Железосвязывающая способность сыворотки крови в норме колеблется от 30,6 до 84,6 мкмоль/л (70-470 мкг/%). Под железосвязывающей способностью сыво­ротки крови понимают то количество железа, которое может связаться с трансферрином.

Потери железа из организма происходят различными путями: с калом, мочой, потом, эпителием кожи, причем с мочой теряется около 0,1 мг железа, с эпителием кожи и потом - около 0,2-0,3 мг, с калом - около 0,4 мг/сутки. Известно, что железо, теряемое с калом, включает в себя железо слущивающегося эпителия кишки, железо желчи и экзогенное железо, не усвоившееся из пищевых продуктов. В среднем считают, что ежесуточные потери железа у мужчин и неменструирующих женщин составляют около 1 мг. По данным различных авторов, потери железа у женщин за одну менструацию могут широко варьировать - от 2 до 73 мг.

Гем — это порфирин, в центре молекулы которого содержатся ионы железа Fe2+, входящие в структуру путем двух ковалентных и двух координационных связей. Порфирины являются системой из четырех конденсированных пирролов, имеющих метиленовые соединения (-СН=).

Молекула гема отличается плоским строением. Процесс окисления превращает гем в гематин, обозначаемый Fe3+.

Использование гема

Гем — это простатическая группа не только гемоглобина и его производных, но также и миоглобина, каталазы, пероксидазы, цитохромов, фермента триптофанпироллазы, катализируещего окисление троптофана в формилкинуренин. Выделяют трех лидеров по содержанию гемма:

• эритроциты, состоящие из гемоглобина;
• мышечные клетки, имеющие миоглобин;
• клетки печени с цитохромом Р450.

В зависимости от функции клеток меняется тип белка, а также порфирина в составе гема. Гемоглобиновый гем включает протопорфирин IX, а в составе цитохромоксидазы находится формилпорфирин.

Как образуется гем?

Выработка белка происходит во всех тканях организма, но самый продуктивный синтез гема наблюдается в двух органах:

• костный мозг продуцирует небелковый компонент для выработки гемоглобина;
• гепатоциты вырабатывают сырье для цитохрома Р450.

В митохондриальном матриксе пиридоксальзависимый фермент аминолевулинатсинтаза является катализатором для формирования 5-аминолевулиновой кислоты (5-АЛК). На этом этапе в синтезе гема участвует глицин и суцинил-КоА, продукта цикла Кребса. Гем подавляет данную реакцию. Железо, наоборот, запускает реакцию в ретикулоцитах с помощью связывающего белка. При нехватке пиридоксальфосфата понижается активность аминолевулинатсинтазы. Кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты, барбитураты и сульфаниламиды являются стимуляторами аминолевулинатсинтазы. Реакции вызваны ростом потребления гема цитохромом Р450 для выработки данного вещества печенью.

В цитоплазму из митохондрий попадает 5-аминолевулиновая кислота, или порфобилиноген-синтаза. Данный цитоплазматический фермент содержит, помимо молекулы порфобилиногена, еще две молекулы 5-аминолевулиновой кислоты. При синтезе гема реакция подавляется гемом и ионами свинца. Именно потому повышенный уровень в моче и крови 5-аминолевулиновой кислоты означает отравление свинцом.

В цитоплазме происходит дезаминация четырех молекул порфибилиногена из порфобилиногендезаминазы в гидроксиметилбилан. Дальше молекула может превращаться в упопорфириноген I и декарбоксилироваться в копропорфириноген I. Уропорфириноген III получается в процессе дегидрации гидроксиметилбилана с помощью фермента косинтазы данной молекулы.

В цитоплазме продолжается декарбоксилизация уропорфириногена до копропорфириногена III для дальнейшего возвращения в митохондрии клеток. При этом оксидаза копропорфириноген III декарбоксилирует молекулы протопорфириноген IV (+ О2, -2СО2) дальнейшим окислением (-6Н+) до протопорфирина V с помощью оксидазы протопорфирина. Встраиванием Fe2+ на последнем этапе фермент феррохелатаза в молекулу протопорфирина V завершается синтез гема. Железо поступает из ферритина.

Особенности синтеза гемоглобина

Выработка гемоглобина заключается в производстве гема и глобина:

• гем относится к простетической группе, которая является посредником в обратимом связывании кислорода гемоглобином;
• глобин — это белок, который окружает и защищает молекула гема.

При синтезе гема фермент феррохелатаза добавляет железо в кольцо структуры протопорфирина ІХ для производства гема, низкий уровень которого связан с анемиями. Дефицит железа, как самая частая причина анемии, снижает выработку гема и снова уменьшает уровень гемоглобина в крови.

Ряд лекарственных препаратов и токсинов напрямую блокируют синтез гема, препятствуя ферментам участвовать в его биосинтезе. Лекарственное ингибирование синтеза характерно для детей.

Формирование глобина

Две различные цепи глобина (каждая с собственной молекулой гемма) объединяются для формирования гемоглобина. На самой первой неделе эмбриогенеза цепь альфа объединяется с цепью гамма. После рождения ребенка слияние происходит с цепью бета. Именно комбинация из двух альфа-цепей и двух других составляет полную молекулу гемоглобина.

Комбинация альфа и гамма-цепи образует фетальный гемоглобин. Сочетание двух альфа и двух бета цепочек дает «взрослый» гемоглобин, преобладающий в крови на протяжении 18-24 недели от рождения.

Соединение двух цепей формирует димер — структуру, которая не эффективно транспортирует кислород. Две димеры образуют тетрамер, который является функциональной Комплекс биофизических характеристик контролирует усвоения кислорода легкими и высвобождение его в тканях.

Генетические механизмы

Гены, кодирующие альфа-цепи глобина, находятся на хромосоме 16, а не альфа-цепи — на хромосоме 11. Соответственно, они получили названия «локус альфа-глобина» и «локус бета-глобина». Выражения двух групп генов тесно сбалансированы для нормальной Нарушение баланса приводит к развитию талассемии.

Каждая хромосома 16 имеет два гена альфа-глобина, которые идентичны. Поскольку каждая клетка имеет по две хромосомы, то в норме присутствует четыре указанных гена. Каждый из них производит по одной четверти альфа-цепей глобина, необходимого для синтеза гемоглобина.

Гены локуса бета-глобина локуса располагаются последовательно, начиная с активного во время эмбрионального развития участка. Последовательность выглядит следующим образом: эпсилон гамма, дельта и бета. Существуют две копи гена гамма на каждый хромосоме 11, а остальные присутствуют в единичных экземплярах. Каждая клетка имеет два гена бета-глобина, выражающих количество белка, которое точно соответствует каждому из четырех генов альфа-глобина.

Трансформации гемоглобина

Механизм балансировки на генетическом уровне до сих пор не известен медицине. Значительное количество фетального гемоглобина сохраняется в теле ребенка на протяжении 7 - 8 месяцев после рождения. Большинство людей имеют только след сумм, если таковые имеются, фетального гемоглобина после младенчества.

Сочетание двух альфа и бета-генов образует нормальный взрослый гемоглобин А. Дельта-ген, расположенный между гамма и бета на хромосоме 11, производит небольшое количество дельта-глобина у детей и взрослых — гемоглобин А2, который составляет менее 3% белка.

Соотношение АЛК

На скорость образования гема влияет формирование аминолевулиновой кислоты, или АЛК. Синтаза, запускающая данный процесс, регулируется двумя путями:

• аллостерически с помощью ферментов-эффекторов, которые вырабатываются в процессе самой реакции;
• на генетическом уровне выработки фермента.

Синтез гема и гемоглобина подавляет выработку аминоливулинатсинтазы, образуя отрицательную обратную связь. Стероидные гормоны, нестероидные противовоспалительные средства, антибиотики сульфаниламиды стимулируют выработку синтазы. На фоне приема лекарств повышается усвоение гема в системе цитохрома Р450, который важен для продукции данных соединений печенью.

Факторы выработки гема

На регуляции синтеза гема посредством уровня АЛК-синтазы отражаются другие факторы. Глюкоза замедляет процесс активности АЛК-синтазы. Количество железа в клетке влияет на синтез на уровне трансляции.

МРНК имеет шпиличную петлю на участке запуска трансляции — железо-чувствительный элемент. Снижение уровня железа синтез прекращается, при высоком — белок взаимодействует с комплексом из железа, цистеина и неорганической серы, чем достигается баланс между выработкой гемма и АЛК.

Нарушения синтеза

Нарушение в процессе синтеза гема биохимии выражается в дефиците одного из ферментов. Результатом становится развитие порфирии. Наследственная форма болезни связана с генетическими нарушениями, а приобретенная развивается под действием токсических препаратов и солей тяжелых металлов.

Недостаточность ферментов проявляется в печени или эритроцитах, что влияет на определение группы порфирии — печеночные или эритропоэтические. Болезнь может протекать в острой или хронической формах.

Нарушения синтеза гема связаны с накоплением промежуточных продуктов — порфириногенов, которые окисляются. Место скопления зависят от локализации — в эритроцитах или гепатоцитах. Уровень накопления продуктов служит для диагностики порфирии.

Токсические порфириногены способны вызывать:

• нейропсихические нарушения;
• поражения кожи из-за фотосенсибилизации;
• нарушение работы ретикулоэндотелиальной системы печени.

При избытке порфиринов моча приобретает пурпурный оттенок. Вызвать обострение болезни может избыток аминолевулинатсинтазы под действием лекарств или выработки стероидных гормонов в подростковом возрасте.

Виды порфирий

Острая перемежающая порфирия связана с дефектом гена, который кодирует дезаминазу и приводит к накоплению 5-АЛК и порфобилиногена. Симптомами являются темная моча, парез дыхательной мускулатуры, сердечная недостаточность. Пациент жалуется на боли в животе, запоры, рвоту. Болезнь может быть вызвана приемом анальгетиков и антибиотиков.

Врожденная эритропоэтическая порфирия связана с низкой активностью уропорфириноген-III-косинтазы и высоким уровнем уропорфириноген-I-синтазы. Симптомами является светочувствительность, которая проявляется трещинами на коже, кровоподтеками.

Наследственная копропорфирия связана с нехваткой копропорфириногеноксидазы, которая участвует в преобразовании копропорфириногена III. В результате фермент окисляется на свету до копропорфирина. Пациенты страдают от сердечной недостаточности и светочувствительности.

Мозаичная порфирия - нарушение, при котором происходит частичное блокирование ферментативного превращения протопорфириногена в гем. Признаки — флуоресценция мочи и чувствительность к свету.

Поздняя кожная порфирия появляется при поражениях печени на фоне алкоголизма и избытка железа. С мочой выделяются большие концентрации уропорфиринов типа I и III, что придает ей розоватый цвет и вызывает флуоресценцию.

Эритропоэтическая протопорфирия провоцируется низкой активностью фермента феррохелатазы в митохондриях — источнике железа для синтеза гема. Симптомами является острая крапивница под влиянием ультрафиолета.В эритроцитах, крови и кале появляются высокие уровни протопорфирина IX. Незрелые эри-троциты и кожа часто флуоресцируют красным светом.

Железодефицитные анемии. Наиболее частая причина дефицита в ор­ганизме железа - это кровопотеря, в результате которой поступление же­леза в организм с пищей становится низким относительно уровня его ути­лизации при образовании эритроцитов.

В частности к железодефицитным анемиям могут приводить: кровоизлияния из сосудов, поврежденных при образовании пептических язв желудка и двенадцатиперстной кишки, мен­струальная кровопотеря. Иногда у новорожденных и детей утилизация железа для эритропоэза преобладает над его поступлением в организм, что без какой-либо кровопотери вызывает железодефицитную анемию.

Анемии вследствие хронических воспалительных процессов. У боль­ных с длительно текущими (более одного месяца) заболеваниями, патоге­нез которых во многом составляет хроническое воспаление, обычно раз­вивается легко или умеренно выраженная анемия. При этом тяжесть ане­мии находится в прямой связи с продолжительностью и выраженностью воспалительного процесса. Болезни, которые наиболее часто приводят к анемии такого происхождения, - это подострый бактериальный эндокар­дит, остеомиелит, абсцесс легкого, туберкулез и пиелонефрит. При ауто­иммунных болезнях на поверхности клеток пораженных ткани, органа образуются иммунные комплексы аутоантитело-аутоантиген. Это ведет к активации системы комплемента по классическому пути как инициирую­щему моменту воспаления, повреждающего ткани и органы больного. По­этому многие из аутоиммунных болезней следует считать заболеваниями, которые во многом характеризует выраженное хроническое воспаление. Чаще всего из аутоиммунных болезней к анемии вследствие хроническо­го воспаления приводит ревматоидный артрит.

Одной из причин анемии у больных со злокачественными новообра­зованиями является связанное с ними хроническое воспаление.

Непосредственными причинами анемии, обусловленной хроническим воспалением, в частности являются:

1. Угнетение образования эритроцитов костным мозгом как результат его длительной стимуляции цитокинами (колониестимулирующими фак­торами), образуемыми и высвобождаемыми клеточными эффекторами хронического воспаления.

2. Несостоятельность компенсации снижения продолжительности жизни эритроцитов в крови.

При анемиях вследствие хронического воспаления снижение содер­жания железа в эритробластах является следствием нарушения его дос­тавки к развивающимся эритроидным клеткам в костном мозге. Недоста­ток железа в эритроидных клетках приводит к гипохромии и микроцитозу эритроцитов. Дефицит железа, доступного для синтеза гемоглобина, ведет к росту содержания в эритроцитах протопорфирина. Массу железа, дос­тупную для эритропоэза, несмотря на его нормальное содержание в орга­низме, снижает избыточная системная активация мононуклеарных фаго­цитов, а также увеличение их числа (гиперплазия). В результате гиперпла­зии и гиперактивации в системе мононуклеарных фагоцитов происходит избыточный захват железа активированными мононуклеарами с повы­шенной способностью поглощать данный микроэлемент. Повышенная способность мононуклеаров поглощать железо во многом связана с высо­кой концентрацией в циркулирующей крови интерлейкина-1, которая рас­тет вследствие хронического воспаления. Под действием интерлейкина-1, циркулирующего с кровью и находящегося в межклеточных пространст­вах в повышенной концентрации, нейтрофилы всего организма интенсив­но высвобождают лактоферрин.

Этот протеин связывает свободное желе­зо, высвобождаемое при деструкции отмирающих красных кровяных клеток, и в повышенных количествах транспортирует его к мононуклеа- рам, которые захватывают и удерживают данный микроэлемент. В ре­зультате развивается умеренное угнетение эритропоэза, обусловленное снижением доступности железа дли образования эритроидных клеток.

Предположительно одним из звеньев патогенеза анемий из-за хрони­ческого воспаления можно считать избыточную деструкцию эритроцитов как результат гиперактивации и гиперплазии в системе мононуклеарных фагоцитов. О ней свидетельствует укорочение жизни почти нормальных эритроцитов, патологические изменения которых сводятся к сниженному содержанию железа и росту содержания протопорфирина.

Сидеробластные анемии. Анемии такого рода связаны с нарушениями синтеза гема как компонента гемоглобина. Нарушения синтеза гемогло­бина при сидеробластных анемиях характеризует накопление железа в митохондриях, локализованных вокруг ядра аномальных эритроидных клеток (сидеробластов). Данные клетки называют «окольцованными», так как внутриклеточные депозиты железа формируют вокруг ядра клетки контур, напоминающий кольцо. Нарушения синтеза гема у больных с си- деробластными анемиями служат причиной гипохромии и микроцитоза.

Выделяют два основных вида сидеробластных анемий:

1. Наследственная сидеробластная анемия представляет собой моно- генное заболевание, передача которого от родителей больному связана с Х-хромосомой или наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Пред­положительно наследственную сидеробластную анемию вызывает врож­денный дефицит активности фермента синтетазы гамма-аминолевулино- вой кислоты (ключевой фермент первого этапа синтеза порфиринов). Уг­нетение активности энзима может быть первичным или является следст­вием врожденного нарушения метаболизма ее эссенциального кофактора, пиридоксаль-5 ’-фосфата.

2. Приобретенные сидеробластные анемии возникают чаще, чем на­следственные. Приобретенные сидеробластные анемии могут быть ре­зультатом побочного действия лекарств (изониазид и др). Кроме того, они могут быть идиопатическими.

Нарушение утилизации железа для образования гема при сидеробла- стных анемиях проявляет себя ростом содержания его ионов в сыворотке крови, а также возрастанием в ней концентрации ферритина.

Талассемия - это моногенное заболевание, в основе которого лежит угнетение синтеза одной из полимерных цепей, составляющих молекулу глобина. В зависимости от вида цепи, синтез которой снижен у больного, талассемию относят к одной из трех основных групп:

1. Альфа-талассемии. Эти заболевания вызывает делеция (удаление) из генома организма генов альфа-глобина. Существуют четыре таких ге­на. В зависимости от того, какой ген потерян геномом, сидеробластная анемия варьирует по степени тяжести от незначительной и без каких-либо заметных клинических проявлений до тяжелой, которая обуславливает гибель плода в утробе матери.

2. Бета-талассемии, которые обуславливает отсутствие или дис­функция соответствующего гена. При дисфункции гена его транскрип­ция происходит, но приводит к образованию аномальной РНК. Кроме того, дисфункция гена может состоять и в сниженном образовании нор­мальной РНК. Геном содержит два различных гена бета-глобина. По­этому существуют два вида бета-талассемий. При более тяжелом виде бета-талассемии (анемия Кулея) ее симптомы выявляют уже в детстве. Обычно в тридцатилетием возрасте, несмотря на гемотрансфузии, на­ступает летальный исход. При менее тяжелой бета-талассемии пока­заний к гемотрансфузиям нет, и анемия не ограничивает продолжитель­ность жизни.

При исследовании мазка крови кроме гипохромии и микроцитоза у больных с талассемиями выявляют пойкилоцитоз, то есть патологиче­скую вариабельность формы эритроцитов.

Синтез эритроцитов - один из наиболее мощных процессов образования клеток в организме. Каждую секунду в норме образуется примерно 2 млн эритроцитов, в день - 173 млрд, в год - 63 триллиона. Если перевести эти значения в массу, то ежедневно образуется около 140 г эритроцитов, каждый год - 51 кг, а масса эритроцитов, образованных в организме за 70 лет составляет порядка 3,5 тонн.

У взрослого человека эритропоэз происходит в костном мозге плоских костей, тогда как у плода островки кроветворения находятся в печени и селезёнке (экстрамедуллярное кроветворение). При некоторых патологических состояниях (талассемия, лейкозы и др.) очаги экстрамедуллярного кроветворения могут быть обнаружены и у взрослого человека.

Одним из важных элементов клеточного деления является витамин В₁₂ , необходимый для синтеза ДНК, являясь, по сути, катализатором этой реакции. В процессе синтеза ДНК витамин В₁₂ не расходуется, а циклично вступает в реакции как активное вещество; в результате такого цикла из уридин-монофосфата образуется тимидин-монофосфат. При снижении уровня витамина В₁₂ уридин плохо включается в состав молекулы ДНК, что и приводит к многочисленным нарушениям, в частности нарушению созревания клеток крови.

Еще одним фактором, оказывающим влияние на делящиеся клетки, является фолиевая кислота . Она как кофермент, в частности, участвует в синтезе пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов.

Общая схема постэмбрионального гемопоэза

Гемопоэз (кроветворение) - очень динамичная, четко сбалансированная, непрерывно обновляющаяся система. Единым родоначальником кроветворения является стволовая клетка. По современным представлениям, это целый класс клеток, закладывающихся в онтогенезе, главным свойством которых является способность давать все ростки кроветворения - эритроцитарный, мегакариоцитарный, гранулоцитарный (эозинофилы, базофилы, нейтрофилы), моноцитарно-макрофагальный, Т-лимфоцитарный, В-лимфоцитарный.

В результате нескольких делений клетки теряют способность быть универсальными родоначальниками и превращаются в полипотентные клетки. Такой, например, является клетка-предшественница миелопоэза (эритроциты, мегакариоциты, гранулоциты). Еще через несколько делений вслед за универсальностью исчезает и полипотентность, клетки становятся унипотентными (ˮуниˮ - единственное), то есть способными к дифференцированию только в одном направлении.

Наиболее делящимися в костном мозге являются клетки - предшественники миелопоэза (см. рисунок ⭡), по мере дифференцировки уменьшается количество оставшихся делений, и морфологически различаемые клетки красной крови постепенно перестают делиться.

Дифференцировка клеток эритроидного ряда

Собственно эритроидный ряд клеток (эритрон) начинается с унипотентных бурстобразующих клеток, являющихся потомками клеток-предшественниц миелопоэза. Бурстобразующие клетки в культуре тканей растут мелкими колониями, напоминающими взрыв (бурст). Для их созревания необходим специальный медиатор - бурстпромоторная активность. Это фактор влияния микроокружения на созревающие клетки, фактор межклеточного взаимодействия.

Выделяют две популяции бурстобразующих клеток: первая регулируется исключительно бурстпромоторной активностью, вторая - становится чувствительной к воздействию эритропоэтина. Во второй популяции начинается синтез гемоглобина , продолжающийся в эритропоэтин-чувствительных клетках и в последующих созревающих клетках.

На этапе бурстобразующих клеток происходит принципиальное изменение клеточной активности - от деления к синтезу гемоглобина. В последующих клетках деление приостанавливается (последняя клетка в этом ряду, способная к делению, - полихроматофильный эритробласт), ядро уменьшается в абсолютном размере и по отношению к объему цитоплазмы, в которой идет синтез веществ. На последнем этапе ядро из клетки удаляется, затем исчезают остатки РНК; их можно еще обнаружить при специальной окраске в молодых эритроцитах - ретикулоцитах, но нельзя найти в зрелых эритроцитах.

Cхема основных этапов дифференцировки клеток эритроидного ряда выглядит следующим образом:
плюрипотентная стволовая клетка ⭢ бурстобразующая единица эритроидного ряда (БОЕ-Э) ⭢ колониеобразующая единица эритроидного ряда (КОЕ-Э) ⭢ эритробласт ⭢ пронормоцит ⭢ базофильный нормоцит ⭢ полихроматический нормоцит ⭢ ортохроматический (оксифильный) нормоцит ⭢ ретикулоцит ⭢ эритроцит .

Регуляция эритропоэза

Процессы регуляции кроветворения до сих пор изучены недостаточно. Необходимость непрерывно поддерживать гемопоэз, адекватно удовлетворять потребности организма в различных специализированных клетках, обеспечивать постоянство и равновесие внутренней среды (гомеостаз) - всё это предполагает существование сложных регуляторных механизмов, действующих по принципу обратной связи.

Наиболее известным гуморальным фактором регуляции эритропоэза, является гормон эритропоэтин . Это стресс-фактор, синтезирующийся в различных клетках и в различных органах. Большее количество его образуется в почках, однако даже при их отсутствии эритропоэтин вырабатывается эндотелием сосудов, печенью. Уровень эритропоэтина стабилен и изменяется в сторону повышения при резкой и обильной кровопотере, остром гемолизе , при подъеме в горы, при острой ишемии почек. Парадоксально, что при хронических анемиях уровень эритропоэтина обычно нормален, за исключением апластической анемии, где его уровень стабильно чрезвычайно высок.

Наряду с эритропоэтином, в крови присутствуют также ингибиторы эритропоэза. Это большое число разнообразных веществ, часть из которых может быть отнесена к среднемолекулярным токсинам, накапливающимся вследствие патологических процессов, связанных с повышенным их образованием либо нарушением их выведения.

На ранних этапах дифференцировки регуляция в эритроне осуществляется в основном за счёт факторов клеточного микроокружения, а позже - при балансе активности эритропоэтина и ингибиторов эритропоэза. В острых ситуациях, когда необходимо быстро создать большое число новых эритроцитов, включается стрессовый эритропоэтиновый механизм - резкое преобладание активности эритропоэтина над активностью ингибиторов эритропоэза. В патологических ситуациях, напротив, ингибиторная активность может преобладать над эритропоэтиновой, что приводит к торможению эритропоэза.

Синтез гемоглобина

В состав гемоглобина входит железо. Недостаточное количество этого элемента в организме может привести к развитию анемии (см. Железодефицитная анемия). Имеется зависимость между возможностью синтезировать определённое количество гемоглобина (что обусловлено запасами железа) и эритропоэза - по всей вероятности, существует пороговое значение концентрации гемоглобина, без которой эритропоэз прекращается.

Синтез гемоглобина начинается в эритроидных предшественниках на этапе образования эритропоэтин-чувствительной клетки. У плода, а затем и в раннем послеродовом периоде у ребёнка образуется гемоглобин F, а далее, в основном, - гемоглобин А. При напряжении эритропоэза (гемолиз, кровотечение) в крови взрослого человека может появляться некоторое количество гемоглобина F.

Гемоглобин состоит из двух вариантов глобиновых цепей а и р, окружающих гем, содержащий железо. В зависимости от изменения последовательностей аминокислотных остатков в цепях глобина изменяются химикофизические свойства гемоглобина, в определённых условиях он может кристаллизоваться, становиться нерастворимым (например гемоглобин S при серповидно-клеточной анемии).

Свойства эритроцитов

Эритроциты обладают несколькими свойствами. Наиболее известным является транспорт кислорода (O₂) и углекислого газа (CO₂). Он осуществляется гемоглобином, который связывается поочередно с одним и другим газом в зависимости от напряжения соответствующего газа в окружающей среде: в лёгких - кислорода, в тканях - углекислого газа. Химизм реакции заключается в вытеснении и замещении одного газа другим из связи с гемоглобином. Кроме того, эритроциты являются переносчиками оксида азота (NO), ответственного за сосудистый тонус, а также участвующего в передаче клеточных сигналов и многих других физиологических процессах.

Эритроциты обладают свойством изменять свою форму, проходя через капилляры малого диаметра. Клетки распластываются, закручиваются в спираль. Пластичность эритроцитов зависит от различных факторов, в том числе от строения мембраны эритроцита, от вида содержащегося в нём гемоглобина, от цитоскелета. Кроме того, эритроцитарная мембрана окружена своего рода ˮоблакомˮ из различных белков, которые могут менять деформируемость. К ним относятся иммунные комплексы, фибриноген. Эти вещества меняют заряд мембраны эритроцита, прикрепляются к рецепторам, ускоряют оседание эритроцитов в стеклянном капилляре.

В случае тромбообразования эритроциты являются центрами образования фибриновых тяжей, это может не только изменять деформируемость, вызывать их агрегацию, слипание в монетные столбики, но и разрывать эритроциты на фрагменты, отрывать от них куски мембран.

Реакция оседания эритроцитов (РОЭ) отражает наличие на их поверхности заряда, отталкивающего эритроциты друг от друга. Появление при воспалительных реакциях, при активации свертывания и т.д. вокруг эритроцита диэлектрического облака приводит к уменьшению сил отталкивания, в результате чего эритроциты начинают быстрее оседать в вертикально поставленном капилляре. Если капилляр наклонить на 45°, то силы отталкивания действуют только на протяжении прохождения эритроцитами поперечника просвета капилляра. Когда клетки достигают стенки, они скатываются по ней, не встречая сопротивления. В результате в наклонённом капилляре показатель оседания эритроцитов увеличивается десятикратно.

Источники:
1. Анемический синдром в клинической практике / П.А. Воробьёв, - М., 2001;
2. Гематология: Новейший справочник / Под ред. К.М. Абдулкадырова. - М., 2004.