Цитокины. Цитокины - это особый класс регуляторов Цитокины классификация общая характеристика

Челябинский Государственный Университет

На тему: « Цитокины»

Выполнила: Устюжанина Д.В.

Группа ББ 202-1

Челябинск

    Общая характеристика цитокинов

    Механизм действия цитокинов

    Механизм нарушения

    Интерлейкины

    Интерфероны

    TNF: Фактор некроза опухолей

    Колониестимулирующие факторы

1.Цитокины

Цитокинами - специфические белки, с помощью которых разнообразные клетки иммунной системы могут обмениваться друг с другом информацией и осуществлять координацию действий. Набор и количества цитокинов, действующих на рецепторы клеточной поверхности, - "цитокиновая среда" - представляют собой матрицу взаимодействующих и часто меняющихся сигналов. Эти сигналы носят сложный характер из-за большого разнообразия цитокиновых рецепторов и из-за того, что каждый из цитокинов может активировать или подавлять несколько процессов, включая свой собственный синтез и синтез других цитокинов, а также образование и появление на поверхности клеток цитокиновых рецепторов. Для различных тканей характерна своя здоровая "цитокиновая среда". Обнаружено более сотни разнообразных цитокинов.

Цитокины от гормонов отличаются тем, что они продуцируются не железами внутренней секреции, а различными типами клеток; роме того они контролируют гораздо более широкий спектр клеток-мишеней по сравнению с гормонами.

Цитокины включают в себя некоторые факторы роста, такие как интерфероны , фактор некроза опухоли (TNF ) , ряд интерлейкинов , колонии стимулирующий фактор (CSF ) и многие другие.

К цитокинам относят интерфероны, колониестимулирующие факторы (КСФ), хемокины, трансформирующие ростовые факторы; фактор некроза опухолей; интерлейкины со сложившимися исторически порядковыми номерами и некоторые другие эндогенные медиаторы. Интерлейкины, имеющие порядковые номера, начиная с 1, не относятся к одной подгруппе цитокинов, связанных общностью функций. Они в свою очередь могут быть разделены на провоспалительные цитокины, ростовые и дифференцировочные факторы лимфоцитов, отдельные регуляторные цитокины.

Классификация по строению:

Функциональная классификация:

Классификация рецепторов цитокинов

Структурно-функциональная классификация цитокинов

Семейства цитокинов

Подгруппы и лиганды

Основные биологические функции

Интерфероны I типа

ИФН , , , , , , ИЛ-28, ИЛ-29 (ИФН )

Противовирусная активность, антипролиферативное, иммуномодулирующее действие

Факторы роста гемопоэтических клеток

Фактор стволовых клеток (kit - ligand , steel factor ), Flt -3 ligand , Г-КСФ, М-КСФ, ИЛ-7, ИЛ-11

Стимуляция пролиферации и дифференцировки различных типов клеток предшественников в костном мозге, активация кроветворения

Лиганды gp 140:

ИЛ-3, ИЛ-5, ГМ-КСФ

Эритропоэтин, Тромбопоэтин

Суперсемейство интерлейкина-1

и ФРФ

Семейство ФРФ:

Кислый ФРФ, основной ФРФ, ФРФ3 – ФРФ23

Активация пролиферации фибробластов и эпителиальных клеток

Семейство ИЛ-1 (F 1-11): ИЛ-1α, ИЛ-1β, Рецепторный антагонист ИЛ-1, ИЛ-18, ИЛ-33 и др.

Провоспалительное действие, активация специфического иммунитета

Семейство фактора некроза опухолей

ФНО, лимфотоксины α и β, Fas -лиганд и др.

Провоспалительное действие, регуляция апоптоза и межклеточного взаимодействия иммунокомпетентных клеток

Семейство интерлейкина-6

Лиганды gp 130:

ИЛ-6, ИЛ-11, ИЛ-31, Онкостатин-М, Кардиотропин-1, Leukemia inhibitory factor , Ciliaryneurotrophic factor

Провоспалительное и иммунорегуляторное действие

Хемокины

СС, СХС (ИЛ-8), СХ3С, С

Регуляция хемотаксиса различных типов лейкоцитов

Семейство интерлейкина-10

ИЛ- 10,19,20,22,24,26

Иммуносупрессивное действие

C емейство интерлейкина-12

ИЛ- 12,23,27

Регуляция дифференцировки Т-лимфоцитов хелперов

Цитокины Т-хелперных клонов и регулирующие функции лимфоцитов

Т-хелперы 1 типа:

ИЛ-2, ИЛ-15, ИЛ-21, ИФН

Активация клеточного иммунитета

Т-хелперы 2 типа:

ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13

Активация гуморального иммунитета, иммуномодулирующее действие

Лиганды γ-цепи рецептора ИЛ-2:

ИЛ-4 ИЛ-13

ИЛ-7 ТСЛП

Стимуляция дифференцировки, пролиферации и функциональных свойств различных типов лимфоцитов, ДК, НК клеток, макрофагов и др.

Семейство интерлейкина 17

ИЛ- 17 A , B , C , D , E , F

Активация синтеза провоспалительных цитокинов

Суперсемейство фактора роста нервов, тромбоцитарного ростового фактора и трансформирующих ростовых факторов

Семейство фактора роста нервов: ФРН, мозговой нейротрофический фактор

Регуляция воспаления, ангиогенеза, функционирования нейронов, эмбрионального развития и регенерации тканей

Факторы роста из тромбоцитов (PDGF ), ангиогенные ростовые факторы (VEGF )

Семейство ТРФ:

ТРФ , активины, ингибины, Nodal , Bone morphogenic proteins , Mullerian inhibitory substance

Семейство эпидермального ростового фактора

ЭРФ, ТРФα и др.

Семейство инсулиноподобных ростовых факторов

ИРФ- I , ИРФ -II

Стимуляция пролиферации различных типов клеток

Общие свойства цитокинов:

1. Цитокины являются полипептидами или белками, часто гликозилированными, большинство из них имеют ММ от 5 до 50 кДа. Биологически активные молекулы цитокинов могут состоять из одной, двух, трех и более одинаковых или разных субъединиц. 2. Цитокины не имеют антигенной специфичности биологического действия. Они влияют на функциональную активность клеток, принимающих участие в реакциях врожденного и приобретенного иммунитета. Тем не менее, воздействуя на Т- и В-лимфоциты, цитокины способны стимулировать индуцированные антигенами процессы в иммунной системе. 3. Для генов цитокинов существуют три варианта экспрессии: а) стадиоспецифическая экспрессия на определенных стадиях эмбрионального развития, б) конститутивная экспрессия для регуляции ряда нормальных физиологических функций, в) индуцибельный тип экспрессии, характерный для большинства цитокинов. Действительно, большинство цитокинов вне воспалительной реакции и иммунного ответа не синтезируются клетками. Экспрессия генов цитокинов начинается в ответ на проникновение в организм патогенов, антигенное раздражение или повреждение тканей. Одними из наиболее сильных индукторов синтеза провоспалительных цитокинов служат патоген-ассоциированные молекулярные структуры. Для запуска синтеза Т-клеточных цитокинов требуется активация клеток специфическим антигеном с участием Т-клеточного антигенного рецептора. 4. Цитокины синтезируются в ответ на стимуляцию короткий промежуток времени. Синтез прекращается за счет разнообразных механизмов ауторегуляции, включая повышенную нестабильность РНК, и за счет существования отрицательных обратных связей, опосредуемых простагландинами, кортикостероидными гормонами и другими факторами. 5. Один и тот же цитокин может продуцироваться различными по гистогенетическому происхождению типами клеток организма в разных органах. 6. Цитокины могут быть ассоциированными с мембранами синтезирующих их клеток, обладая в виде мембранной формы полным спектром биологической активности и проявляя свое биологическое действие при межклеточном контакте. 7. Биологические эффекты цитокинов опосредуются через специфические клеточные рецепторные комплексы, связывающие цитокины с очень высокой аффинностью, причем, отдельные цитокины могут использовать общие субъединицы рецепторов. Рецепторы цитокинов могут существовать в растворимой форме, сохраняя способность связывать лиганды. 8. Цитокины обладают плейотропностью биологического действия. Один и тот же цитокин может действовать на многие типы клеток, вызывая различные эффекты в зависимости от вида клеток-мишеней. Плейотропность действия цитокинов обеспечивается экспрессией рецепторов цитокинов на разных по происхождению и функциям типах клеток и проведением сигнала с использованием нескольких разных внутриклеточных мессенджеров и транскрипционных факторов. 9. Для цитокинов характерна взаимозаменяемость биологического действия. Несколько разных цитокинов могут вызывать один и тот же биологический эффект либо обладать похожей активностью. Цитокины индуцируют либо подавляют синтез самих себя, других цитокинов и их рецепторов. 10. В ответ на активационный сигнал происходит синтез клетками одновременно нескольких цитокинов, участвующих в формировании цитокиновой сети. Биологические эффекты в тканях и на уровне организма зависят от присутствия и концентрации других цитокинов с синергичным, аддитивным или противоположным действием. 11. Цитокины могут влиять на пролиферацию, дифференцировку и функциональную активность клеток-мишеней. 12. Цитокины действуют на клетки различными путями: аутокринно – на клетку, синтезирующую и секретирующую данный цитокин; паракринно – на клетки, расположенные вблизи клетки-продуцента, например, в очаге воспаления или в лимфоидном органе; эндокринно – дистантно на клетки любых органов и тканей после попадания в циркуляцию. В последнем случае действие цитокинов напоминает действие гормонов.

Один и тот же цитокин может продуцироваться различными по гистогенетическому происхождению типами клеток организма в разных органах и действовать на многие типы клеток, вызывая различные эффекты в зависимости от вида клеток-мишеней.

Три варианта проявления биологического действия цитокинов.

По-видимому формирование системы цитокиновой регуляции эволюционно проходило вместе с развитием многоклеточных организмов и было обусловлено необходимостью образования посредников межклеточного взаимодействия, к которым могут быть причислены гормоны, нейропептиды, молекулы адгезии и некоторые другие. Цитокины в этом плане являются наиболее универсальной системой регуляции, так как способны проявлять биологическую активность как дистантно после секреции клеткой-продуцентом (местно и системно), так и при межклеточном контакте, будучи биологически активными в виде мембранной формы. Этим система цитокинов отличается от молекул адгезии, выполняющих более узкие функции только при непосредственном контакте клеток. В то же время система цитокинов отличается от гормонов, которые в основном синтезируются специализированными органами и оказывают действие после попадания в систему циркуляции. Роль цитокинов в регуляции физиологических функций организма может быть разделена на 4 основных составляющих: 1. Регуляция эмбриогенеза, закладки и развития органов, в т.ч. органов иммунной системы. 2. Регуляция отдельных нормальных физиологических функций. 3. Регуляция защитных реакций организма на местном и системном уровне. 4. Регуляция процессов регенерации тканей.

Общая характеристика цитокинов. Цитокины -- самая многочисленная, наиболее важная и универсальная в функциональном отношении группа гуморальных факторов системы иммунитета, в равной степени важная для реализации врожденного и адаптивного иммунитета. Цитокины участвуют во многих процессах; их нельзя назвать факторами, относящимися исключительно к иммунной системе, поскольку они играют важную роль в кроветворении, тканевом гомеостазе, межсистемной передаче сигналов.

Цитокины можно определить, как белковые или полипептидные факторы, лишенные специфичности в отношении антигенов, продуцируемые преимущественно активированными клетками кроветворной и иммунной систем и опосредующие межклеточные взаимодействия при кроветворении, воспалении, иммунных процессах и межсистемных коммуникациях.

Цитокины различаются по строению, биологической активности и другим свойствам. Однако наряду с различиями цитокины обладают общими свойствами, характерными для данного класса биорегуляторных молекул:

  • · Цитокины - это, как правило, гликозилированные полипептиды средней молекулярной массы (менее 30 кD).
  • · Цитокины вырабатываются клетками иммунной системы и другими клетками (например, эндотелием, фибробластами и др.) в ответ на активирующий стимул (патогенассоциированные молекулярные структуры, антигены, цитокины и др.) и участвуют в реакциях врожденного и адаптивного иммунитета, регулируя их силу и продолжительность. Некоторые цитокины синтезируются конститутивно.
  • · Секреция цитокинов - короткий по времени процесс. Цитокины не сохраняются как преформированные молекулы, а их синтез начинается всегда с транскрипции генов. Клетки вырабатывают цитокины в низкой концентрации (пикограммы на миллилитр).
  • · В большинстве случаев цитокины продуцируются и действуют на клетки-мишени, находящиеся в непосредственной близости (короткодистантное действие). Основное место действия цитокинов - межклеточный синапс.
  • · Избыточность системы цитокинов проявляется в том, что каждый тип клеток способен продуцировать несколько цитокинов, а каждый цитокин может секретироваться различными клетками.
  • · Для всех цитокинов характерна плейотропность, или полифункциональность действия. Так, проявление признаков воспаления обусловлено влиянием ИЛ-1, ФНОб, ИЛ-6, ИЛ-8. Дублирование функций обеспечивает надежность работы системы цитокинов.
  • · Действие цитокинов на клетки-мишени опосредуется высокоспецифичными высокоаффинными мембранными рецепторами, представляющими собой трансмембранные гликопротеины, состоящие, как правило, более чем из одной субъединицы. Внеклеточная часть рецепторов ответственна за связывание цитокина. Существуют рецепторы, устраняющие избыток цитокинов в патологическом очаге. Это так называемые рецепторы-ловушки. Растворимые рецепторы представляют собой внеклеточный домен мембранного рецептора, отделенный с помощью фермента. Растворимые рецепторы способны нейтрализовывать цитокины, участвовать в транспорте их в очаг воспаления и в выведении из организма.
  • · Цитокины работают по принципу сети. Они могут действовать согласованно. Многие функции, приписываемые первоначально одному цитокину, как оказалось, обусловлены согласованным действием нескольких цитокинов (синергизм действия). Примерами синергического взаимодействия цитокинов являются стимуляция воспалительных реакций (ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНОа), а также синтеза IgE (ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13).

Классификация цитокинов. Существует несколько классификаций цитокинов, основанных на разных принципах. Традиционная классификация отражает историю изучения цитокинов. Идея о том, что цитокины играют роль факторов, опосредующих функциональную активность клеток иммунной системы, возникла после открытия гетерогенности популяции лимфоцитов и осмысления факта, что только некоторые из них -- В-лимфоциты -- ответственны за образование антител. Пытаясь выяснить, не играют ли гуморальные продукты Т-клеток роль в реализации их функций, начали изучать биологическую активность факторов, содержащихся в культуральной среде Т-лимфоцитов (особенно активированных). Решение этой задачи, а также возникшего вскоре вопроса о гуморальных продуктах моноцитов/макрофагов, привело к открытию цитокинов. Вначале их называли лимфокинами и монокинами, в зависимости от того, какие клетки их продуцировали -- Т-лимфоциты или моноциты. Вскоре выяснилось, что четко разграничить лимфокины и монокины нельзя, и был введен общий термин -- «цитокины». В 1979 г. На симпозиуме по лимфокинам в Интерлакене (Швейцария) установили правила идентификации факторов этой группы, которым присвоили групповое название «интерлейкины» (IL). Тогда же свои названия получили два первых члена этой группы молекул -- IL-1 и IL-2. С тех пор все новые цитокины (кроме хемокинов -- см. далее) получали обозначение IL и порядковый номер.

Традиционно, в соответствии с биологическими эффектами, принято выделять следующие группы цитокинов:

  • · Интерлейкины (ИЛ-1-ИЛ-33) - секреторные регуляторные белки иммунной системы, обеспечивающие медиаторные взаимодействия в иммунной системе и связь ее с другими системами организма. Интерлейкины разделяют по функциональной активности на про- и противовоспалительные цитокины, ростовые факторы лимфоцитов, регуляторные цитокины и др.
  • · Интерфероны (ИФН) - цитокины, участвующие в противовирусной защите, с выраженным иммунорегуляторным действием (ИФН типа 1 - ИФН б, в, д, к, ?, ф; группы ИФНподобных цитокинов - ИЛ-28А, ИЛ-28В и ИЛ-29; ИФН типа 2 - ИФНг).
  • · Факторы некроза опухоли (ФНО) - цитокины с цитотоксическим и регуляторным действиями: ФНОа и лимфотоксины (ЛТ).
  • · Факторы роста гемопоэтических клеток - фактор роста стволовых клеток (Kit-ligand), ИЛ-3, ИЛ-7, ИЛ-11, эритропоэтин, тробопоэтин, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор - ГМ-КСФ, гранулоцитарный КСФ - Г-КСФ, макрофагальный КСФ - М-КСФ).
  • · Хемокины - С, СС, СХС (ИЛ-8), СХ3С - регуляторы хемотаксиса различных типов клеток.
  • · Факторы роста нелимфоидных клеток - регуляторы роста, дифференцировки и функциональной активности клеток различной тканевой принадлежности (фактор роста фибробластов - ФРФ, фактор роста эндотелиальных клеток, эпидермальный фактор роста - ЭФР эпидермиса) и трансформирующие факторы роста (ТФРв, ТФРб).

Понятие «цитокины» достаточно трудно отграничить от понятия «ростовые факторы». Более точному пониманию понятия «интерлейкин» (фактически совпадающего с понятием «цитокин») способствовало введение Номенклатурным комитетом Международного союза иммунологических обществ в 1992 г. критериев, регламентирующих присвоение новым интерлейкинам очередного номера: для этого требуется молекулярное клонирование, секвенирование и экспрессия гена интерлейкина, удостоверяющие уникальность его нуклеотидной последовательности, а также получение нейтрализующих моноклональных антител. Для установления отличий между интерлейкинами и сходными факторами важны данные о выработке этой молекулы клетками иммунной системы (лейкоцитами) и доказательство ее роли в регуляции иммунных процессов. Таким образом, подчеркивается обязательное участие интерлейкинов в функционировании иммунной системы. Если считать, что интерлейкинами называют все открытые после 1979 г. цитокины (кроме хемокинов) и, следовательно, эти понятия фактически тождественны, то можно считать, что такие ростовые факторы, как эпидермальный, фибробластный, тромбоцитарный не являются цитокинами, а из трансформирующих факторов роста (TGF) по признаку функциональной причастности к иммунной системе лишь TGFв может быть отнесен к цитокинам. Однако этот вопрос в международных научных документах строго не регламентирован.

Четкая структурная классификация цитокинов отсутствует. Тем не менее по особенностям их вторичной структуры выделяют несколько групп:

  • · Молекулы с преобладанием б-спирализованных тяжей. Они содержат 4 б-спиральных домена (2 пары б-спиралей, расположенных под углом друг к другу). Выделяют короткий и длинный (по протяженности б-спиралей) варианты. К первому относят большинство цитокинов-гемопоэтинов -- IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-9, IL-13, IL-21, IL-27, IFNг и M-CSF; ко второму -- IL-6, IL-10, IL-11 и GM-CSF.
  • · Молекулы с преобладанием в-складчатых структур. К ним относят цитокины семейства фактора некроза опухоли и лимфотоксины («в-трилистник»), семейство IL-1 (в-сендвич), семейство TGF (цитокиновый узел).
  • · Короткая б/в-цепь (в-пласт с прилежащими б-спиралями) -- хемокины.
  • · Смешанные мозаичные структуры, например, IL-12.

В последние годы в связи с идентификацией большого числа новых цитокинов, иногда родственных ранее описанным, и образующих с ними единые группы, стали широко использовать классификацию, основанную на принадлежности цитокинов к структурно-функциональным семействам.

Еще одна классификация цитокинов основана на структурных особенностях их рецепторов. Как известно, через рецепторы и осуществляется действие цитокинов. По особенностям структуры полипептидных цепей выделяют несколько групп цитокиновых рецепторов. Приводимую классификацию применяют именно к полипептидным цепям. В состав одного рецептора могут входить цепи, относящиеся к разным семействам. Важность этой классификации обусловлена тем, что для разных типов полипептидных цепей рецепторов характерен определенный сигнальный аппарат, состоящий из тирозинкиназ, адапторных белков и транскрипционных факторов.

Наиболее многочисленный тип -- цитокиновые гемопоэтиновые рецепторы. Для их внеклеточных доменов характерно наличие 4 остатков цистеина и присутствие последовательности, содержащей остатки триптофана и серина -- WSXWS. Домены семейства фибронектина, содержащие 4 остатка цистеина, составляют основу рецепторов интерферонов. Характерная черта доменов, образующих внеклеточную часть рецепторов семейства TNFR, -- высокое содержание остатков цистеина («богатые цистеином домены»). Эти домены содержат 6 остатков цистеина. Группа рецепторов, внеклеточные домены которых относят к суперсемейству иммуноглобулинов, включает две группы -- рецепторы для IL-1 и несколько рецепторов, цитоплазматическая часть которых обладает тирозинкиназной активностью. Тирозинкиназная активность свойственна цитоплазматической части практически всех ростовых факторов (EGF, PDGF, FGF и т.д.). Наконец, особую группу образуют родопсиноподобные рецепторы хемокинов, 7-кратно пронизывающие мембрану. Однако не все полипептидные цепи рецепторов соответствуют этой классификации. Так, ни б-, ни в-цепи рецептора IL-2 не относят к семействам, представленным в таблице 3 (б-цепь содержит домены контроля комплемента). В основные группы также не входят рецепторы IL-12, общая в-цепь рецепторов IL-3, IL-5, GMCSF и некоторые другие полипептидные цепи рецепторов.

Практически все цитокиновые рецепторы (кроме иммуноглобулиноподобных, обладающих киназной активностью) состоят из нескольких полипептидных цепей. Нередко разные рецепторы содержат общие цепи. Наиболее яркий пример -- г-цепь, общая для рецепторов IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21, обозначаемая как г(с). Дефекты этой цепи играют важную роль в развитии иммунодефицитной патологии. Общая в-цепь входит в состав рецепторов GM-CSF, IL-3 и IL-5. Общие цепи имеют IL-7 и TSLP (б-цепь), а также IL-2 и IL-15, IL-4 и IL-13 (в обоих случаях -- в-цепь).

Как правило, рецепторы представлены на поверхности покоящихся клеток в небольшом количестве и нередко в неполном субъединичном составе. Обычно в таком состоянии рецепторы обеспечивают адекватный ответ только при действии очень высоких доз цитокинов. При активации клеток число мембранных рецепторов цитокинов увеличивается на порядки, более того, эти рецепторы «доукомплектовываются» полипептидными цепями, как это было показано выше на примере рецептора для IL-2. Под влиянием активации число молекул этого рецептора значительно возрастает и в их составе появляется б-цепь, ген которой экспрессируется в процессе активации. Благодаря таким изменениям лимфоцит приобретает способность пролиферировать в ответ на действие IL-2.

Механизмы действия цитокинов

Внутриклеточная передача сигнала при действии цитокинов. В состав С-концевой цитоплазматической части некоторых цитокиновых рецепторов (относящихся к суперсемейству иммуноглобулинов) входит домен, обладающий активностью тирозинкиназы. Все эти киназы относятся к разряду протоонкогенов, т.е. при изменении генетического окружения становятся онкогенами, обеспечивая бесконтрольную пролиферацию клетки. Эти киназы имеют собственное название. Так, киназу, входящую в состав рецептора M-CSF, обозначают как c-Fms; киназу SCF -- c-Kit; известна киназа гемопоэтического фактора -- Flt-3 (Fms-like thyrosine kinase 3). Рецепторы, обладающие собственной киназной активностью, запускают передачу сигнала непосредственно, поскольку их киназа обусловливает фосфорилирование как самого рецептора, так и прилежащих к нему молекул.

Наиболее типичный вариант проявления активности характерен для рецепторов гемопоэтинового (цитокинового) типа, содержащих 4 б-спиральных домена. К цитоплазматической части таких рецепторов примыкают молекулы тирозинкиназ группы Jak-киназ (Janus-associated family kinases). В цитоплазматической части цепей рецепторов есть специальные участки для связывания этих киназ (проксимальный и дистальный боксы). Всего известно 5 Janus-киназ -- Jak1, Jak2, Jak3, Tyk1 и Tyk2. Они в различных комбинациях кооперируются с разными цитокиновыми рецепторами, обладая сродством к конкретным полипептидным цепям. Так, киназа Jak3 взаимодействует с г(с)-цепью; при дефектах гена, кодирующего эту киназу, развивается комплекс нарушений в иммунной системе сходный с наблюдаемым при дефектах гена полипептидной цепи рецептора.

При взаимодействии цитокина с рецептором происходит генерация сигнала, приводящего к формированию транскрипционных факторов и активации генов, определяющих реакцию клетки на действие цитокина. Одновременно происходит поглощение клеткой комплекса цитокина с рецептором и расщепление его в эндосомах. Сама по себе интернализация этого комплекса к передаче сигнала отношения не имеет. Она необходима для утилизации цитокина, предотвращающей его накопление в месте активации клеток-продуцентов. Большую роль в регуляции этих процессов играет сродство рецептора к цитокину. Только при достаточно высокой степени сродства (порядка 10-10 М) генерируется сигнал и происходит поглощение комплекса цитокина с рецептором.

Индукция сигнала начинается с аутокаталитического фосфорилирования связанных с рецептором Jak-киназ, запускаемого конформационными измененями рецептора, которые происходят в результате его взаимодействия с цитокином. Активированные Jak-киназы фосфорилируют цитоплазматические факторы STAT (Signal transducers and activators of transcription), присутствующие в цитоплазме в неактивной мономерной форме.

Фосфорилированные мономеры приобретают сродство друг к другу и димеризуются. Димеры STAT перемещаются в ядро и выступают в качестве транскрипционных факторов, связываясь с промоторными участками генов-мишеней. При действии провоспалительных цитокинов активируются гены молекул адгезии, самих цитокинов, ферментов окислительного метаболизма и др. При действии факторов, вызывающих пролиферацию клеток, происходит индукция генов, ответственных за прохождение клеточного цикла и т.д.

Jak/STAT-опосредованный путь передачи сигналов от цитокинов -- основной, но не единственный. С рецептором связаны не только Jak-киназы, но и киназы семейства Src, а также PI3K. Их активация запускает дополнительные сигнальные пути, приводящие к активации АР-1 и других транскрипционных факторов. Активируемые транскрипционные факторы участвуют не только в передаче сигнала от цитокинов, но и в других сигнальных путях.

Существуют сигнальные пути, участвующие в контроле биологических эффектов цитокинов. Такие пути связаны с факторами группы SOCS (Suppressors of cytokine signaling), содержащей фактор SIC и 7 факторов SOCS (SOCS-1 -- SOCS-7). Включение этих факторов происходит при активации цитокиновых сигнальных путей, что приводит к образованию петли отрицательной обратной связи. Факторы SOCS содержат домен SH2, участвующий в реализации одного из следующих процессов:

  • · прямого ингибирования Jak-киназ в результате связывания с ними и индукции их дефосфорилирования;
  • · конкуренции с факторами STAT за связывание с цитоплазматической частью цитокиновых рецепторов;
  • · ускорения деградации сигнальных белков по убиквитиновому пути.

Выключение генов SOCS приводит к нарушению баланса цитокинов с преобладанием синтеза IFNг и сопутствующей этому лимфопенией и усилением апоптоза.

Особенности функционирования системы цитокинов. Цитокиновая сеть.

Из сказанного выше следует, что при активации клеток чужеродными агентами (носителями PAMP при активации миелоидных клеток и антигенами при активации лимфоцитов) индуцируется (или усиливается до функционально значимого уровня) как синтез цитокинов, так и экспрессия их рецепторов. Это создает условия для локального проявления эффектов цитокинов. Действительно, если один и тот же фактор активирует и клетки-продуценты цитокинов, и клетки-мишени, создаются оптимальные условия для локального проявления функций этих факторов.

Обычно цитокины связываются, подвергаются интернализации и расщеплению клеткой-мишенью, практически не диффундируя от секретируемых клеток-продуцентов. Нередко цитокины бывают трансмембранными молекулами (например, IL-1б и TNFб) или представляются клеткам-мишеням в связанном с пептидогликанами межклеточного матрикса состоянии (IL-7 и ряд других цитокинов), что также способствует локальному характеру их действия.

В норме цитокины если и содержатся в сыворотке крови, то в концентрациях, недостаточных для проявления их биологических эффектов. Далее на примере воспаления мы рассмотрим ситуации, в которых цитокины оказывают системное действие. Однако эти случаи всегда являются проявлением патологии, иногда очень серьезной. По-видимому, локальный характер действия цитокинов имеет для нормального функционирования организма принципиальное значение. Об этом свидетельствует высокая скорость их выведения через почки. Обычно кривая выведения цитокинов состоит из двух компонент -- быстрой и медленной. Т1/2 быстрой компоненты для IL-1в составляет 1,9 мин, для IL-2 -- 5 мин (Т1/2 медленной составляет 30-120 мин). Свойство близкодействия отличает цитокины от гормонов -- дальнодействующих факторов (поэтому утверждение «цитокины -- это гормоны иммунной системы» принципиально неверно).

Для системы цитокинов характерна избыточность. Это означает, что практически любую выполняемую конкретным цитокином функцию дублируют другие цитокины. Именно поэтому выключение отдельного цитокина, например, вследствие мутации его гена, не вызывает фатальных последствий для организма. Действительно, мутация гена конкретного цитокина практически никогда не приводит к развитию иммунодефицита.

Например, IL-2 известен как фактор роста Т-клеток; при искусственном удалении (путем генетического нокаута) кодирующего его гена существенного нарушения пролиферации Т-клеток не выявляют, однако регистрируют изменения, обусловленные дефицитом регуляторных Т-клеток. Это связано с тем, что пролиферацию Т-клеток в отсутствие IL-2 обеспечивают IL-15, IL-7, IL-4, а также комбинации нескольких цитокинов (IL-1в, IL-6, IL-12, TNFб). Точно так же дефект гена IL4 не приводит к значительным нарушениям в системе В-клеток и переключении изотипов иммуноглобулинов, поскольку сходные эффекты проявляет IL-13. В то же время некоторые цитокины не имеют функциональных аналогов. Наиболее известный пример незаменимого цитокина -- IL-7, лимфопоэтическое действие которого, по крайней мере на определенных этапах Т-лимфопоэза уникально, в связи с чем дефекты генов самого IL-7 или его рецептора приводят к развитию тяжелой комбинированной иммунной недостаточности (ТКИН).

Помимо избыточности, в системе цитокинов проявляется и другая закономерность: цитокины плейотропны (действуют на различные мишени) и полифункциональны (вызывают различные эффекты). Так, число клеток-мишеней IL-1в и TNFб с трудом поддается учету. Столь же разнообразны вызываемые ими эффекты, участвующие в формировании комплексных реакций: воспаления, некоторых этапов гемопоэза, нейротропных и других реакций.

Еще одна важная черта, свойственная системе цитокинов, -- взаимосвязь и взаимодействие цитокинов. С одной стороны, это взаимодействие заключается в том, что одни цитокины, действуя на фоне индукторов или самостоятельно, вызывают или усиливают (реже подавляют) выработку других цитокинов. Наиболее яркие примеры усиливающего действия -- активность провоспалительных цитокинов IL-1в и TNFб, усиливающих собственную выработку и образование других провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-8, других хемокинов). IL-12 и IL-18 являются индукторами IFNг. TGFв и IL-10, наоборот, подавляют выработку различных цитокинов. IL-6 проявляет ингибирующую активность в отношении провоспалительных цитокинов, а IFNг и IL-4 взаимно подавляют выработку друг друга и цитокинов соответствующих (Th1 и Th2) групп. Взаимодействие между цитокинами проявляется и на функциональном уровне: одни цитокины усиливают или подавляют действие других цитокинов. Описаны синергизм (например, внутри группы провоспалительных цитокинов) и антагонизм цитокинов (например, между Th1- и Th2-цитокинами).

Cуммируя полученные данные, можно заключить, что ни один из цитокинов не существует и не проявляет своей активности изолированно -- на всех уровнях цитокины испытывают влияние других представителей этого класса молекул. Результат такого многообразного взаимодействия иногда может быть неожиданным. Так, при использовании в лечебных целях высоких доз IL-2 возникают опасные для жизни побочные эффекты, некоторые из которых (например, шок, подобный токсическому, без бактериемии) удается снять антителами, направленными не против IL-2, а против TNFб.

Наличие множественных перекрестных взаимодействий в системе цитокинов послужило причиной создания понятия «цитокиновая сеть», достаточно четко отражающего суть явления.

Для цитокиновой сети характерны следующие свойства:

  • · индуцибельность синтеза цитокинов и экспрессии их рецепторов;
  • · локальность действия, обусловленная скоординированной экспрессией цитокинов и их рецепторов под влиянием одного и того же индуктора;
  • · избыточность, объясняющаяся перекрыванием спектров действия разных цитокинов;
  • · взаимосвязи и взаимодействие, проявляющиеся на уровне синтеза и реализации функций цитокинов.

Цитокиновая регуляция функций клеток-мишеней осуществляется с помощью аутокринного, паракринного или эндокринного механизмов. Некоторые цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОб и др.) способны участвовать в реализации всех перечисленных механизмов.

Ответ клетки на влияние цитокина зависит от нескольких факторов:

  • · от типа клеток и их исходной функциональной активности;
  • · от локальной концентрации цитокина;
  • · от присутствия других медиаторных молекул.

Таким образом, клетки-продуценты, цитокины и специфические для них рецепторы на клетках мишенях формируют единую медиаторную сеть. Именно набор регуляторных пептидов, а не индивидуальные цитокины, определяют окончательный ответ клетки. В настоящее время система цитокинов рассматривается как универсальная система регуляции на уровне целостного организма, обеспечивающая развитие защитных реакций (например, при инфекции).

В последние годы сложилось представление о системе цитокинов, объединяющей:

  • 1) клетки-продуценты;
  • 2) растворимые цитокины и их антагонисты;
  • 3) клетки-мишени и их рецепторы.

Нарушения различных компонентов системы цитокинов приводят к развитию многочисленных патологических процессов, а потому выявление дефектов в этой регуляторной системе имеет важное значение для правильной постановки диагноза и назначения адекватной терапии.

Основные компоненты системы цитокинов.

Клетки-продуценты цитокинов

I. Основную группу клеток-продуцентов цитокинов в адаптивном иммунном ответе представляют лимфоциты. Покоящиеся клетки не секретируют цитокины. При распознавании антигена и при участии рецепторных взаимодействий (CD28-CD80/86 для Т-лимфоцитов и СD40-CD40L для В-лимфоцитов) происходит активация клеток, приводящая к транскрипции генов цитокинов, трансляции и секреции гликозилированных пептидов в межклеточное пространство.

CD4 Т-хелперы представлены субпопуляциями: Тh0, Тh1, Тh2, Тh17, Tfh, которые различаются между собой спектром секретируемых цитокинов в ответ на различные антигены.

Тh0 вырабатывают широкий спектр цитокинов в очень низких концентрациях.

Направление дифференцировки Th0 определяет развитие двух форм иммунного ответа с преобладанием гуморальных или клеточных механизмов.

Природа антигена, его концентрация, локализация в клетке, тип антигенпрезентирующих клеток и определенный набор цитокинов регулируют направление дифференцировки Тh0.

Дендритные клетки после захвата и процессинга антигена представляют антигенные пептиды Th0 клеткам и вырабатывают цитокины, регулирующие направление их дифференцировки в эффекторные клетки. ИЛ-12 индуцирует синтез ИФНг Т-лимфоцитами и ]ЧГК. ИФНу обеспечивает дифференцировку ТЫ1, которые начинают секретировать цитокины (ИЛ-2, ИФНу, ИЛ-3, ФНОа, лимфотоксины), регулирующие развитие реакций на внутриклеточные патогены (гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) и различные типы клеточной цитотоксичности).

ИЛ-4 обеспечивает дифференцировку Тh0 в Тh2. Активированные Тh2 вырабатывают цитокины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-13 и др.), определяющие пролиферацию В-лимфоцитов, их дальнейшую дифференцировку в плазматические клетки и развитие реакций антителогенеза, преимущественно на внеклеточные патогены.

ИФНг негативно регулирует функцию Тh2-клеток и, наоборот, ИЛ-4, ИЛ-10, секретируемые Тh2, угнетают функцию Тh1. Молекулярный механизм этой регуляции связан с транскрипционными факторами. Экспрессия Т-bet и STAT4, детерминированная ИФНу, направляет дифференцировку Т-клеток по пути Тh1 и супрессирует развитие Тh2. ИЛ-4 индуцирует экспрессию GATA-3 и STAT6, что соответственно обеспечивает превращение наивных Тh0 в Тh2-клетки.

В последние годы описана особая субпопуляция Т-клеток хелперов (Тh17), продуцирующих ИЛ-17. Члены семейства ИЛ-17 могут экспрессироваться активированными клетками памяти (CD4CD45RO), у5Т-клетками, NKT клетками, нейтрофилами, моноцитами под влиянием ИЛ-23, ИЛ-6, ТФРв, вырабатываемых макрофагами и дендритными клетками. Основным дифференцировочным фактором у человека является ROR-C, у мышей - ROR-гl. Показана кардинальная роль ИЛ-17 в развитии хронического воспаления и аутоиммунной патологии.

Кроме того, Т-лимфоциты в тимусе могут дифференцироваться в естественные клетки-регуляторы (Treg), экспрессирующие поверхностные маркеры CD4+ CD25+ и транскрипционный фактор FOXP3. Эти клетки способны подавлять иммунный ответ, опосредуемый Тh1 и Тh2-клетками, путем прямого межклеточного контакта и синтеза ТФРв и ИЛ-10.

Т-цитотоксические клетки (CD8+), естественные киллеры - слабые продуценты цитокинов, таких, как интерфероны, ФНОа и лимфотоксины.

Избыточная активация одной из субпопуляций Тh может определить развитие одного из вариантов иммунного ответа. Хроническая несбалансированность активации Тh способна привести к формированию иммунопатологических состояний, связанных с проявлениями аллергии, аутоиммунной патологии, хронических воспалительных процессов и др.

II. В системе врожденного иммунитета основными продуцентами цитокинов являются клетки миелоидного ряда. С помощью Toll-по- добных рецепторов (TLRs) они распознают сходные молекулярные структуры различных патогенов, так называемые патогенассоциированные молекулярные патерны (РАМП), например, липополисахарид (ЛПС) грамотрицательных бактерий, липотейхоевые кислоты, пептидогликаны грамположительных микроорганизмов, флагеллин, ДНК, богатую неметилированными СрG повторами, и др. В результате такого взаимодействия с TLR запускается внутриклеточный каскад передачи сигнала, приводящий к экспрессии генов двух основных групп цитокинов: провоспалительных и ИФН типа 1. Главным образом эти цитокины (ИЛ-1, -6, -8, -12, ФНОа, ГМ-КСФ, ИФН, хемокины и др.) индуцируют развитие воспаления и участвуют в защите организма от бактериальных и вирусных инфекций.

III. Клетки, не относящиеся к иммунной системе (клетки соединительной ткани, эпителия, эндотелия), конститутивно секретируют аутокринные факторы роста (ФРФ, ЕФР, ТФРр и др.). и цитокины, поддерживающие пролиферацию гемопоэтических клеток.

Избыточная экспрессия цитокинов небезопасна для организма и может привести к развитию чрезмерной воспалительной реакции, острофазового ответа. В регуляции выработки провоспалительных цитокинов принимают участие различные ингибиторы. Так, описан ряд веществ, которые неспецифически связывают цитокин ИЛ-1 и препятствуют проявлению его биологического действия (а2-макроглобулин, С3-компонент комплемента, уромодулин). Специфическими ингибиторами ИЛ-1 могут быть растворимые рецепторы-ловушки, антитела и рецепторный антагонист ИЛ-1 (ИЛ-1RA). При развитии воспаления происходит усиление экспрессии гена ИЛ-1RA. Но и в норме этот антагонист присутствует в крови в высокой концентрации (до 1 нг/мл и более), блокируя действие эндогенного ИЛ-1.

Клетки-мишени

Действие цитокинов на клетки-мишени опосредуются через специфические рецепторы, связывающие цитокины с очень высокой аффинностью, причем отдельные цитокины могут использовать общие субъединицы рецепторов. Каждый цитокин связывается со своим специфическим рецептором.

Рецепторы цитокинов представляют собой трансмембранные белки и делятся на 5 основных типов. Наиболее распространен так называемый гемопоэтиновый тип рецепторов, имеющих два экстраклеточных домена, один из которых содержит общую последовательность аминокислотных остатков двух повторов триптофана и серина, разделенных любой аминокислотой (WSXWS-мотив). Второй тип рецепторов может иметь два внеклеточных домена с большим количеством консервативных цистеинов. Это рецепторы семейства ИЛ-10 и ИФН. Tретий тип представлен рецепторами цитокинов, относящихся к группе ФНО. Четвертый тип рецепторов цитокинов принадлежит к суперсемейству иммуноглобулиновых рецепторов, имеющих внеклеточные домены, напоминающие по строению домены молекул иммуноглобулинов. Пятый тип рецепторов, связывающих молекулы семейства хемокинов, представлен трансмембранными белками, пересекающими клеточную мембрану в 7 местах. Рецепторы цитокинов могут существовать в растворимой форме, сохраняя способность связывать лиганды.

Цитокины способны влиять на пролиферацию, дифференцировку, функциональную активность и апоптоз клеток-мишеней. Проявление биологической активности цитокинов в клетках-мишенях зависит от участия различных внутриклеточных систем в передаче сигнала от рецептора, что связано с особенностями клеток-мишеней. Сигнал к апоптозу проводится в том числе с помощью специфического участка семейства рецепторов ФНО, так называемого домена «смерти». Дифференцировочный и активирующий сигналы передаются посредством внутриклеточных белков Jak-STAT - сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции. G-белки участвуют в передаче сигнала от хемокинов, что приводит к усилению миграции и адгезии клеток.

Последний компонент - цитокины и их антагонисты, были описаны выше.

Цитокины по своей природе – это белки, продуцируемые клетками иммунной системы (часто в литературе их называют «факторами»). Они участвуют в дифференцировке новорожденных клеток иммунной системы, наделяя их определенными особенностями, которые являются источником разнообразия иммунных клеток, а также обеспечивают межклеточное взаимодействие. Чтобы упростить понимание этого процесса, можно сравнить процесс производства иммунных клеток с фабрикой. На первом этапе с конвейера выходят одинаковые заготовки клеток, далее на втором этапе с помощью различных групп цитокинов, каждая клетка наделяется особенными функциями и сортируется в группы для последующего участия в иммунных процессах. Так получаются из одинаковых клеток Т-лимфоциты, В-лимфоциты, нейтрофилы, базофилы, эозинофилы, моноциты.

Интерес для науки представляет особенность воздействия цитокина на клетку, которое порождает выработку данной клеткой других цитокинов. То есть один цитокин заводит реакцию продуцирования других цитокинов .

Цитокины, в зависимости от воздействия на иммунные клетки, разделены на шесть групп:

  • Интерфероны
  • Интерлейкины
  • Колониестимулирующие факторы
  • Факторы роста
  • Хемокины
  • Факторы некроза опухоли

Интерфероны – это цитокины, производимые клетками в качестве ответа на вирусную инфекцию или другие варианты стимулов. Эти белки (цитокины) блокируют репродукцию вируса в иных клетках и принимают участие иммунном межклеточном взаимодействии.

Первый тип (оказывает противовирусные и противоопухолевые эффекты):

интерферон-альфа

интерферон-бета

Интерферон-гамма

Интерфероны альфа и бета обладают сходным механизмом действия, но вырабатываются разными клетками.

Интерферон-альфа вырабатывается мононуклеарными фагоцитами. Из этого следует его название – «лейкоцитарный интерферон ».

Интерферон-бета продуцируется фибробластами. Отсюда и его название – «фибробластный интерферон ».

Интерфероны первого типа имеют свои задачи:

  • Усиливают продукцию интерлейкинов (ИЛ1)
  • Понижают рН–уровень в межклеточной среде при повышении температуры
  • Связываются со здоровыми клетками и защищают их от вирусов
  • Способны угнетать пролиферацию (разрастание) клеток блокируя синтез аминокислот
  • В связке с естественными клетками-киллерами индуцируют или подавляют (в зависимости от ситуации) формирование антигенов

Интерферон-гамма продуцируется Т-лимфоцитами и естественными клетками-киллерами. Носит название – «иммунный интерферон »

Интерферон второго типа тоже имеет задачи:

  • Активизирует Т-лимфоциты, В-лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы,
  • Тормозит пролиферацию тимоцитов,
  • Усиливает клеточный иммунитет и аутоиммунитет,
  • Регулирует апоптоз нормальных и инфицированных клеток.

Интерлейкины (сокращенно ИЛ) - это цитокины, регулирующие взаимодействие между лейкоцитами. Наука идентифицировала 27 интерлейкинов.

Колониестимулирующие факторы – это цитокины, регулирующие деление и дифференцировку стволовых клеток костного мозга и предшественников клеток крови. Эти цитокины отвечают за способность лимфоцитов к клонообразованию, а также способны стимулировать функциональность клеток вне костного мозга.

Факторы роста – регулируют рост, дифференцирование и функциональность клеток различных тканей

Открыты на сегодняшний день такие факторы роста:

  • трансформирующие факторы роста альфа и бета
  • эпидермальный фактор роста
  • фактор роста фибробластов
  • тромбоцитарный фактор роста
  • фактор роста нервных клеток
  • инсулиноподобный фактор роста
  • гепаринсвязывающий фактор роста
  • фактор роста эндотелиальных клеток

Наиболее изученными считаются функции трансформирующего фактора роста бета. Он отвечает за подавление роста и активности Т-лимфоцитов, подавляет некоторые функции макрофагов, нейтрофилов, В-лимфоцитов. Хотя этот фактор относится к факторам роста, на самом деле он участвует в обратных процессах, то есть подавляет иммунный ответ (подавляет функции клеток, участвующих в иммунной защите), когда инфекция ликвидирована и в работе иммунных клеток уже нет необходимости. Именно под влиянием этого фактора усиливается синтез коллагена и продуцирование иммуноглобулина IgA при заживлении ран, происходит генерация клеток памяти.

Хемокины – это цитокины с низкой молекулярной массой. Основная их функция – привлечение лейкоцитов из кровяного русла в очаг воспаления, а также регулирование подвижности лейкоцитов.

Факторы некроза опухоли (сокращенно ФНО) – это цитокины двух разновидностей (ФНО-альфа и ФНО-бета). Результаты их действия: развитие кахексии (крайней степени истощения организма в результате замедляет активность фермента, который способствует накоплению жира в организме); развитие токсического шока; угнетение апоптоза (смерти клетки) клеток иммунной системы, индуцирование апоптоза опухолевых и других клеток; активация тромбоцитов и заживление ран; игибирование ангиогенеза (разрастание сосудов) и фиброгенеза (перерождение ткани в соединительную), гранулематоза (образование гранулем - пролиферации и трансформирования фагоцитов) и множество других результатов.

Цитокины - это обширное семействе биологически активных пептидов, которые обладают гормоноподобным действием и обеспечивают взаимодействие клеток иммунной, кроветворной, эндокринной и нервной систем.

В зависимос-ти от клеток-продуцентов различают интерлейкины, монокины и лимфокины. Совокупность цитокинов иммунной системы образует «каскад цитокинов». Анти-генная стимуляция приводит к секреции цитокинов «первого поколения» — фак-тора некроза опухоли α, интерлейкинов -1 β и — δ, которые индуцируют биосинтез центрального регуляторного цитокина ИЛ-2, а также ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, γ-интерферона (цитокинов второго поколения). В свою очередь цитокины второго поколения влияют на биосинтез ранних цитокинов. Такой принцип действия позволяет вовлекать в реакцию все возрастающее число клеток.

Основными продуцентами цитокинов являются Т-хелпер ы и макрофаги.

В процессе роста и дифференцировки клеток крови, а также развития им-мунною ответа происходит модуляция (индукция, усиление, ослабление) экс-прессии рецепторов, в результате чего меняется способность той или иной клетки отвечать на определенный цитокин. Модуляторами экспрессии рецеп-торов нередко служат цитокины, причем в некоторых случаях цитокин спосо-бен изменять экспрессию собственного рецептора.

Основные свойства цитокинов:

  • синтезируются в процессе иммунного ответа ;
  • регулируют процесс иммунною ответа;
  • проявляют активность при очень низких концентрациях;
  • являются факторами роста и дифференцировки клеток;
  • способны выполнять несколько функций в широком круге тканей и кле-ток (плейотропный эффект);
  • способны оказывать сходные биологические эффекты (феномен дубли-рования);
  • могут продуцироваться самыми разнообразными клетками.

К провоспалительным цитокинам относятся ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, γ-ИФН, ФНО-α, а к антивоспалительным — ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13.

Сегодня выделяют такие классы цитокинов:

  • интерлейкины (выполняющие многочисленные функции);
  • интерфероны (ограничивают распространение внутриклеточных инфек-ций и оказывают иммунорегуляторный эффект);
  • колониестимулирующие факторы (регулируют дифференцировку и деле-ние предшественников лейкоцитов);
  • хемокины (репетируют миграцию клеток в очаг воспаления);
  • факторы некроза опухоли (оказывают провоспалительный эффект и опо-средуют индукцию апоптоза скомпрометированных клеток);
  • факторы роста (регулируют пролиферацию разнообразных клеток, что способствует заживлению ран и восполнению дефектов, причиненных воспалением).

Гранулоцит-макрофаг колониестимулирующий фактор α

Гранулоцит-макрофаг колониестимулирующий фактор α (GM-CSF-α) наряду с ИЛ-3 относится к ранним полипотентным гемопоэтическим факторам. Под-держивает клональный рост костномозговых предшественников гранулоцитов-макрофагов. Клетками-мишенями GM-CSF служат также зрелые гранулоциты, моноциты, эозинофилы . Он стимулирует антимикробную и противоопухолевую активность нейтрофилов, эозинофилов и макрофагов , индуцирует биосинтез ими некоторых цитокинов (ФНО- α, ИЛ-1, M-CSF). GM-CSF ингибирует ми-грацию нейтрофилов, способствуя их накоплению в зоне воспаления. Проду-центами GM-CSF являются стимулированные Т-лимфоцит ы, моноциты, фибро-бласты, эндотелиальные клетки.

Гранулоцит-колониестимулирующий фактор

Гранулоцит-колониестимулирующий фактор (G-CSF) является более поздним гемопоэтическим фактором, чем GM-CSF. Стимулирует рост колоний почти исключительно гранулоцитов и активирует зрелые нейтрофилы . Секретируется макрофагами, фибробластами, клетками эндотелия и стромы костного мозга. Клиническое применение G-CSF направлено на восстановление числа нейтрофилов в крови при лейкопении.

Макрофаг-колониестимулирующий фактор

Макрофаг-колониестимулирующий фактор (M-CSF) стимулирует роет макро-фагальных колоний из костномозговых предшественников. Вызывает проли-ферацию и активирует зрелые макрофаги, индуцируя биосинтез ими ИЛ-1β, G-CSF, интерферонов, простагландинов, усиливая их цитотоксичность по от-ношению к инфицированным и опухолевым клеткам. Продуцентами цитоки-на являются фибробласты, эндотелиальные клетки и лимфоциты.

Эритропоэтин

Эритропоэтин является основным цитокином, регулирующим образование эритроцитов из незрелых костномозговых предшественников Основным орга-ном, в котором происходит образование эритропоэтина в процессе неонаталь-ного развития, является печень. В постнатальном периоде он продуцируется прежде всего ночками.

Хемокины — специализированные цитокины, вызывающие направленное движение лейкоцитов. У человека описано более 30 различных хемокинов.

Хемокины вырабатываются лейкоцитами, тромбоцитами, клетками эндоте-лия, эпителия, фибробластами и некоторыми другими клетками. Регуляцию продукции хемокинов осуществляют про- и противовоспалительные цитоки-ны. Хемокины классифицируют в зависимости от местоположения в молекуле первых двух цистеиновых остатков. При этом различают следующие разновид-ности молекул:

  • α -хемокины — хемоаттрактанты нейтрофилов (ИЛ-8, ИЛ-10 и др.);
  • β -хемокины — принимают участие в развитии затяжного воспаления (RANTES, MIP-1, -2, -3, -4);
  • γ -хемокины — хемоаттрактанты CD4 + и CD8 + Т-лимфоцитов, а также естественных киллеров (лимфотактин);
  • фракталкин — специфический для Т-лимфоцитов хемокин;
  • хемокины липидной природы (в частности, тромбоцитактивирующий фактор).

Фактор некроза опухоли α (ФНО-α) является одним из центральных регу-ляторов врожденного иммунитета (наряду с ИЛ-1β, α/ β-ИФН). Проявляет множество биологических активностей, значительная часть которых анало-гична ИЛ-1β. Длительное пребывание ФНО-α в кровотоке приводит к исто-щению мышечной и жировой ткани (кахексии) и супрессии кроветворения. Многие биологические эффекты ФНО-α потенцируются γ-ИФН. Основны-ми клетками-продуцентами цитокина являются макрофаги, секретирующие его при стимуляции бактериальными продуктами, а также естественные кил-леры (ЕК).

Лимфотоксин

Лимфотоксин (ЛТ, ФНО-β) является одним из первых описанных цито-кинов. Спектры биологической активности ЛТ и ФНО-α идентичны. Цито-кин может играть роль в противоопухолевом, противовирусном иммунитете и иммунорегуляции. Клетками-продуцентами ЛТ являются активированные Т-лимфоциты. Материал с сайта

Трансформирующий фактор роста β (ТФР-β) является полифункциональным цитокином, секретируется Т-лимфоцитами на поздних стадиях акти-вации и оказывает супрессирующее действие на пролиферацию Т- и В-клеток. Может продуцироваться также макрофагами, тромбоцитами, клетками

И иммунорегуляции , которые секретируются неэндокринными клетками (в основном, иммунными) и оказывают местное воздействие на соседние клетки-мишени.

Цитокины регулируют межклеточные и межсистемные взаимодействия, определяют выживаемость клеток, стимуляцию или подавление их роста, дифференциацию, функциональную активность и апоптоз, а также обеспечивают согласованность действия иммунной, эндокринной и нервной систем на клеточном уровне в нормальных условиях и в ответ на патологические воздействия.

Важная особенность цитокинов, отличающая их от других биолигандов, заключается в том, что они не производятся "в запас", не депонируются, не циркулируют долго по кровеносной системе, а производятся "по требованию", живут короткое время и оказывают местное воздействие на ближайшие клетки-мишени.

Цитокины вместе с продуцирующими их клетками образуют «микроэндокринную систему» , которая обеспечивает взаимодействие клеток иммунной, кроветворной, нервной и эндокринной систем. Образно можно сказать, что с помощью цитокинов клетки иммунной системы общаются друг с другом и с остальными клетками организма, передавая от цитокин-продуцирующих клеток команды на изменение состояния клеток-мишеней. И с этой точки зрения цитокины можно назвать для иммунносй системы «цитотрансмиттерами», «цитомедиаторами» или «цитомодуляторами» по аналогии с нейротрансмиттерами, нейромедиаторами и нейромодуляторами нервной системы.

Термин "цитокины" был предложен S. Cohen в 1974 году.

Цитокины вместе с факторами роста относятся к гистогормонам (тканевым гормонам) .

Функции цитокинов

1. Провоспалительные, т.е. способствующие воспалительному процессу.

2. Противовоспалительные, т.е. тормозящие воспалительный процесс.

3. Ростовые.

4. Дифференцировочные.

5. Регуляторные.

6. Активирующие.

Виды цитокинов

1. Интерлейкины (ИЛ) и фактор некроза опухолей (ФНО)
2. Интерфероны.
3. Малые цитокины.
4. Колониестимулирующие факторы (КСФ).

Функциональная классификация цитокинов

1. Провоспалительные, обеспечивающие мобилизацию воспалительного ответа (интерлейкины 1,2,6,8, ФНОα, интерферон γ).
2. Противовоспалительные, ограничивающие развитие воспаления (интерлейкины 4,10, TGFβ).
3. Регуляторы клеточного и гуморального иммунитета (естественного или специфического), обладающие собственными эффекторными функциями (противовирусными, цитотоксическими).

Механизм действия цитокинов

Цитокины выделяются активированной цитокин-продуцирующей клеткой и взаимодействуют с рецепторами клеток-мишеней, находящихся рядом с ней. Таким образом, от одной клетки к другой в виде пептидного управляющего вещества (цитокина) передается сигнал, который запускает в ней дальнейшие биохимические реакции. Нетрудно заметить, что цитокины по механизму своего действия очень напоминают нейромодуляторы , но только они секретируются не нервными клетками, а иммунными и некоторыми другими .

Цитокины активны в очень малых концентрациях, их образование и секреция происходит кратковременно и строго регулируются.
Цитокинов было известно в 1995 году более 30, а в 2010 - уже более 200.

Цитокины не имеют строгой специализации: один и тот же процесс может стимулироваться в клетке-мишени разными цитокинами. Во многих случаях в действиях цитокинов наблюдается синергизм, т.е. взаимоусиление. Цитокины не имеют антигенной специфичности. Поэтому специфическая диагностика инфекционных, аутоиммунных и аллергических заболеваний с помощью определения уровня цитокинов невозможна. Но в медицине определение их концентрации в крови даёт информацию о функциональной активности различных типов иммунокомпетентных клеток; о тяжести воспалительного процесса, его переходе на системный уровень и о прогнозе заболевания.
Цитокины действуют на клетки, соединяясь с их поверхностными рецепторами. Связывание цитокина с рецептором приводит через ряд промежуточных этапов к активации соответствующих генов. Чувствительность клеток-мишеней к действию цитокинов изменяется в зависимости от количества цитокиновых рецепторов на их поверхности. Время синтеза цитокина, как правило, бывает коротким: лимитирующим фактором служит нестабильность молекул мРНК. Отдельные цитокины (например, ростовые факторы) продуцируются спонтанно, но большинство цитокинов секретируются индуцированно.

Синтез цитокинов индуцируется, чаще всего, микробными компонентами и продуктами (например, бактериальным эндотоксином). Кроме того, один цитокин может служить индуктором для синтеза других цитокинов. Так, например, интерлейкин-1 индуцирует продукцию интерлейкинов-6, -8, -12, чем обеспечивается каскадный характер цитокинового контроля. Для биологических эффектов цитокинов характерна полифункциональность, или плейотропность. Это означает, что один и тот же цитокин проявляет разнонаправленную биологическую активность, и в то же время одну и ту же функцию могут выполнять разные цитокины. Этим обеспечивается запас прочности и надёжность системы цитокиновой хеморегуляции. При совместном влиянии на клетки цитокины могут выступать как в качестве синергистов , так и в качестве антагонистов .

Цитокины представляют собой регуляторные пептиды, продуцируемые клетками организма. Такое широкое определение неизбежно в силу гетерогенности цитокинов, но требует дополнительных пояснений. Во-первых, к цитокинам относятся простые полипептиды, более сложные молекулы с внутренними дисульфидными связями и белки, состоящие из двух и более одинаковых либо разных субъединиц, с молекулярной массой от 5 до 50 кДа. Во-вторых, цитокины являются эндогенными медиаторами, которые могут синтезироваться практически всеми ядросодержащими клетками организма, причем гены некоторых цитокинов экспрессируются во всех без исключения клетках организма.
К системе цитокинов в настоящее время относят около 200 индивидуальных полипептидных веществ . Все они имеют ряд общих биохимических и функциональных характеристик, среди которых важнейшими считаются следующие: плейотропность и взаимозаменяемость биологического действия, отсутствие антигенной специфичности, проведение сигнала путем взаимодействия со специфическими клеточными рецепторами, формирование цитокиновой сети. В связи с этим цитокины могут быть выделены в новую самостоятельную систему регуляции функций организма, существующую наряду с нервной и гормональной регуляцией .
По-видимому, формирование системы цитокиновой регуляции эволюционно проходило вместе с развитием многоклеточных организмов и было обусловлено необходимостью образования посредников межклеточного взаимодействия, к которым могут быть причислены гормоны, нейропептиды и молекулы адгезии. Цитокины в этом плане являются наиболее универсальной системой регуляции, так как способны проявлять биологическую активность как дистантно после секреции клеткой-продуцентом (местно и системно), так и при межклеточном контакте, будучи биологически активными в виде мембранной формы. Этим система цитокинов отличается от молекул адгезии, выполняющих более узкие функции только при непосредственном контакте клеток. В то же время система цитокинов отличается от гормонов, которые в основном синтезируются специализированными органами и оказывают действие после попадания в систему циркуляции.
Цитокины оказывают плейотропные биологические эффекты на различные типы клеток, главным образом, участвуя в формировании и регуляции защитных реакций организма. Защита на местном уровне развивается путем формирования типичной воспалительной реакции после взаимодействия патогенов с паттерн-распознающими рецепторами (мембранными Toll-рецепторами) с последующим синтезом так называемых провоспалительных цитокинов. Синтезируясь в очаге воспаления, цитокины воздействуют практически на все клетки, участвующие в развитии воспаления, включая гранулоциты, макрофаги, фибробласты, клетки эндотелия и эпителиев, а затем на Т- и В-лимфоциты.

В рамках иммунной системы цитокины осуществляют взаимосвязь между неспецифическими защитными реакциями и специфическим иммунитетом, действуя в обоих направлениях. Примером цитокиновой регуляции специфического иммунитета служит дифференцировка и поддержание баланса между Т-лимфоцитами хелперами 1-го и 2-го типов. В случае несостоятельности местных защитных реакций цитокины попадают в циркуляцию, и их действие проявляется на системном уровне, что приводит к развитию острофазового ответа на уровне организма. При этом цитокины оказывают влияние практически на все органы и системы, участвующие в регуляции гомеостаза. Действие цитокинов на ЦНС приводит к изменению всего комплекса поведенческих реакций, меняется синтез большинства гормонов, острофазовых белков в печени, экспрессия генов ростовых и дифференцировочных факторов, изменяется ионный состав плазмы. Однако ни одно из происходящих изменений не носит случайного характера: все они либо нужны для непосредственной активации защитных реакций, либо выгодны в плане переключения энергетических потоков для одной лишь задачи - борьбы с внедрившимся патогеном. На уровне организма цитокины осуществляют связь между иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и другими системами и служат для их вовлечения в организацию и регуляцию единой защитной реакции. Цитокины как раз и служат той организующей системой, которая формирует и регулирует весь комплекс патофизиологических сдвигов при внедрении патогенов.
В последние годы выяснилось, что регуляторная роль цитокинов в организме не ограничивается только иммунным ответом и может быть разделена на четыре основных составляющих:
Регуляция эмбриогенеза, закладки и развития ряда органов, в том числе органов иммунной системы.
Регуляция отдельных нормальных физиологических функций, например нормального кроветворения.
Регуляция защитных реакций организма на местном и системном уровне.
Регуляция процессов регенерации для восстановления поврежденных тканей.
К цитокинам относят интерфероны, колониестимулирующие факторы (КСФ), хемокины, трансформирующие ростовые факторы; фактор некроза опухолей; интерлейкины со сложившимися исторически порядковыми номерами и некоторые другие. Интерлейкины, имеющие порядковые номера, начиная с 1, не относятся к одной подгруппе цитокинов, связанных общностью функций. Они в свою очередь могут быть разделены на провоспалительные цитокины, ростовые и дифференцировочные факторы лимфоцитов, отдельные регуляторные цитокины. Название "интерлейкин" присваивается вновь открытому медиатору в том случае, если соблюдены следующие критерии, выработанные номенклатурным комитетом Международного союза иммунологических обществ: молекулярное клонирование и экспрессия гена изучаемого фактора, наличие уникальной нуклеотидной и соответствующей ей аминокислотной последовательности, получение нейтрализующих моноклональных антител . Кроме того, новая молекула должна продуцироваться клетками иммунной системы (лимфоцитами, моноцитами или другими типами лейкоцитов), иметь важную биологическую функцию в регуляции иммунного ответа, а также дополнительные функции, из-за чего ей не может быть дано функциональное название. Наконец, перечисленные свойства нового интерлейкина должны быть опубликованы в рецензируемом научном издании.
Классификация цитокинов может проводиться по их биохимическим и биологическим свойствам, а также по типам рецепторов, посредством которых цитокины осуществляют свои биологические функции. Классификация цитокинов по строению (табл. 1) учитывает не только аминокислотную последовательность, но прежде всего третичную структуру белка, более точно отражающую эволюционное происхождение молекул .