Хромосомный мозаицизм. Виды геномных мутаций.Механизмы их возникновения Что такое мозаицизм в генетике

Рак как следствие генетического мозаицизма

А.В. Лихтенштейн

НИИ канцерогенеза ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;

Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24

Контакты: Анатолий Владимирович Лихтенштейн [email protected]

Вопреки устоявшемуся мнению о стабильной ДНК как носителе наследственной информации, в нормальной (а не только раковой) клетке геном подвержен непрерывным изменениям в результате различных воздействий: ошибок копирования (в процессе репликации), дефектов сегрегации хромосом (в митозе) и прямых химических атак (активными формами кислорода). Процесс генетической диверсификации клеток стартует в эмбриональном развитии и длится всю жизнь, порождая феномен соматического мозаицизма. Новые представления о генетическом разнообразии клеток организма заставляют в ином, чем ранее, ракурсе рассматривать проблемы этиологии, патогенеза и профилактики злокачественных новообразований.

Ключевые слова: соматический мозаицизм, рак, мутагенез, канцерогенез, профилактика рака, секвенирование генома

DOI: 10.17650/2313-805X-2017-4-2-26-35

Cancer as a result of genetic mosaicism

A. V. Likhtensteyn

Research Institute of Carcinogenesis, N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Shosse,

Moscow 115478, Russia

Contrary to the generally accepted opinion about stable DNA as the carrier of hereditary information, in a normal (not just cancer) cell, this molecule is subject to the continuous changes as a result of copying errors (in the course of replication), defects of chromosome segregation (in mitosis) and direct chemical attacks (by reactive oxygen species). Genetic diversification of cells starts during embryonic development and lasts during whole life, generating a phenomenon of the somatic mosaicism. New data on genetic variety of somatic cells lead to a different, than earlier, perception of cancer etiology, pathogenesis and prevention.

Key words: somatic mosaicism, cancer, mutagenesis, carcinogenesis, cancer prevention, genome sequencing

Введение

Если верно утверждение о том, что ничто так не послужило расцвету физики, как война, то столь же верно и то, что ничто так не стимулировало развитие биологии, как рак. Беспрецедентные интеллектуальные и материальные усилия, направленные на борьбу с этой пандемией, чрезвычайно обогатили наши представления об основах жизни и устройстве живой клетки. Применительно к онкологии пришло осознание того, что «рак - болезнь генов» и что нестабильность генома - движущая сила канцерогенеза и ключевая особенность раковой клетки.

В неявной форме последнее утверждение подразумевает, что у нормальной клетки геном в основном стабилен. Однако лавина новых данных опровергает это убеждение. Оказалось, что сома1 человека - мозаика, составленная из триллионов генетически различных клеток (едва ли среди них найдутся 2 одинаковые) . Причина в том, что на протяжении жизни индивида множество мутагенов воздействует на его

клетки, и это ведет к их генетической диверсификации (соматическому мозаицизму2).

Поскольку, как оказалось, нестабильность генома отнюдь не является уникальным свойством раковой клетки, но присуща в той или иной мере всем клеткам организма, ряд общепринятых положений фундаментальной онкологии подлежит пересмотру. В частности, феномен генетического мозаицизма чрезвычайно расширяет круг «подозреваемых» в участии в канцерогенезе и побуждает видеть в возникновении рака «вину» не индивидуальную, а коллективную (т. е. не клетки-одиночки, а всего клеточного сообщества).

Мозаицизм - естественное и неизбежное явление

Термин «соматический мозаицизм» означает присутствие в организме, возникшем из одной оплодотворенной яйцеклетки (зиготы), 2 и более генетически различных клеточных популяций. Мозаицизм - естественное следствие всеобщего, непрерывного и длящегося всю жизнь мутагенеза. Случайные мутации

1Сома - совокупность всех (за исключением половых) клеток организма.

2Предмет данного обзора - феномен соматического мозаицизма, который включает лишь стохастические дефекты генома (программируемый мозаицизм половых клеток и клеток иммунной системы не рассматривается).

неизбежны при делении клеток из-за ошибок репликации, репарации и митоза. Кроме того, их могут вызывать некоторые факторы внешней среды.

Накопление дефектов «центрального процессора», каковым является генетический аппарат, не может не приводить к искажению нормальных функций клетки, включая ее взаимодействие с соседями. Подобно совершенной конструкции, приходящей со временем в негодность из-за эрозии составляющих ее элементов, многоклеточный организм вследствие мозаицизма становится подвержен различным патологическим процессам .

Генетический мозаицизм определяют 2 фундаментальные величины: 1) частота мутаций в делящихся клетках человека (~10-8-10-9 в расчете на пару оснований и 1 клеточное деление 3); 2) размер диплоидного генома человека (6 х 109 пар оснований). Их сочетание означает, что всякий раз, когда клетка делится, в геноме каждой из ее «дочерей» появляются от 3 до 30 мутаций . Отсюда следует, что мозаицизм возникает уже при 1-м делении зиготы (ее дочерние клетки не тождественны генетически) и множится при всех последующих. На протяжении ~40 генераций эмбрионального развития мозаицизм возрастает настолько, что в каждой клетке новорожденного ребенка присут-

ствуют >120 мутаций (суммарно в организме ~7 х 1012) . Расчеты свидетельствуют о том, что к 15 годам жизни каждая из ~3,5 х 1013 клеток человека накапливает 100-1000 точковых мутаций. И это только в кодирующих генах, составляющих 1-2 % генома . Структурные перестройки (делеции, инсерции, хромосомные аберрации), которые хотя и возникают реже, но функционально более значимы, чем точковые мутации, еще более увеличивают мутационное бремя пролифериру-ющей клетки и всего организма .

Мозаицизм - процесс динамический: мутации, возникающие на всех этапах эмбрионального и постна-тального развития, с возрастом накапливаются (рис. 1). Большую роль при этом играет время их появления - чем раньше это происходит, тем большее число соматических клеток они «метят» . Таким образом, можно полагать, что все клетки организма генетически уникальны и нет двух абсолютно одинаковых . Лишь в старости мозаицизм несколько снижается из-за истощения пула стволовых клеток.

К мозаицизму ведут мутации разного типа (см. таблицу): от мелких нуклеотидных замен (single-nucleotide variants, SNVs) до крупных перестроек генома, затрагивающих хромосомы или их фрагменты (copy-number variants, CNVs). Тип и масштаб изменений могут

Терминальные мутации

Постзиготные мутации

Прогрессирующий мозаицизм

Рис. 1. Развитие соматического мозаицизма на протяжении жизни индивида. Терминальные мутации (вродительских половых клетках или зиготе) «метят» все клетки новорожденного и могут быть переданы потомству. Постзиготные соматические мутации не наследуются (исчезают из популяции со смертью носителя). Чем раньше в эмбриональном развитии возникает мутация, тем шире ее «представительство» в тканях организма и, в случае онкогенного потенциала, выше риск развития онкологического заболевания. На протяжении жизни генетический мозаицизм нарастает (показано затемнением фигур, символизирующих разные периоды жизни человека) и вносит вклад в старение. (адаптировано из ). RIP (лат. requiescat in place) - покойся с миром.

"Необходимо подчеркнуть, что такая частота мутаций характеризует нормальные клетки человека с полноценными системами репарации. Копирование ДНК не может и не должно быть абсолютно безошибочным (без мутаций невозможна была бы изменчивость клеток и, в конечном итоге, биологическая эволюция). При нарушении систем репарации, что характерно для раковых клеток, возникает часто «мута-торный» фенотип, при котором частота мутаций возрастает многократно.

Причины соматического мозаицизма

Механизм Следствие

Точковые мутации Точковые мутации (single-nucleotide variants, SNVs) и небольшие инсерции и делеции (indels) возникают в соматических клетках на протяжении всей жизни в результате ошибок репликации и воздействия внешних и внутренних мутагенов

Активация ретротранс-позонов L1 и Alu Активация в эмбриогенезе транспозонов вызывает структурные перестройки генома (copy-number variants, CNVs) в клетках головного мозга и миокарда взрослого человека

Вариабельность тандемных повторов Тринуклеотидные повторы формируют участки, в которых часто происходит «проскальзывание» ДНК полимеразы при репликации ДНК. Этот вариант мозаицизма ассоциирован с неврологическими заболеваниями

Негомологичное соединение концов Возникают небольшие (1-4 пары оснований) indels , а также инсерции свободной ДНК митохондрий или ретротранспозонов

Неаллельная гомологичная рекомбинация Возникающий вследствие повреждения ДНК обмен между негомологичными повторами чреват большими дефектами (инсерциями и делеци-ями )

Ошибки репликации ДНК Ошибки репликации ДНК могут разными путями вызывать как точковые мутации, так и большие перестройки генома

Ошибочная гомологичная рекомбинация Репарация двунитевых разрывов ДНК посредством гомологичной рекомбинации сопряжена с копированием последовательности интактной гомологичной хромосомы. В случае ошибки может произойти потеря гетерозиготности (copy-number-neutral allelic imbalance)

Неправильная сегрегация хромосом в митозе Ошибки сегрегации хромосом, ведущие к анеу-плоидии, происходят с частотой от 1:100 до 1:50 клеточных делений и могут быть 2 типов: нерасхождение сестринских хроматид в анафазе, в результате чего одна дочерняя клетка рождается с моносомией, а другая - с трисомией; задержка анафазы, обусловленная невозможностью одной или нескольких хромосом перейти в ядро дочерней клетки и имеющая следствием моносомию

определять различные сценарии канцерогенеза (см. ниже). Анализ геномно-фенотипических ассоциаций (genome-wide association studies) свидетельствует о том, что ~10 % дефектов генома имеют фенотипическое выражение . Фенотип мутации (нейтральная, негативная или позитивная) определяет судьбу клетки: «неуспешные» клетки исчезают, «успешные» порождают клоны.

Канцерогенез: «семена» и «почва»

Если судить по морфологическим изображениям, раковый (нарушающий «правила общежития», т. е., по сути, «криминальный»4) очаг возникает на фоне нормальной, по всей видимости, ткани. Феномен

соматического мозаицизма обнаруживает под этим внешним благополучием истинную картину: раковая клетка возникает всегда в той или иной степени измененной среде («мутант среди мутантов»). Возможно, именно от степени «криминогенности» этой среды зависит, быть раку или не быть (с возрастом увеличиваются и мозаицизм ткани и частота возникновения рака, что позволяет думать об ассоциации этих процессов). Возможно также, что в степени «криминоген-ности» среды (т. е. в масштабе нарушений межклеточной кооперации) кроется ответ на вопрос, почему рак так редок . Действительно, если на популяци-онном уровне впору говорить о раковой пандемии, то на клеточном - о чрезвычайной редкости раковой трансформации (лишь у части людей возникают одиночные, как правило, опухоли, при том, что в организме человека ~10-30 триллионов клеток и в каждой из них существует множество мутаций, в том числе драйверных). Видимо, проявить весь свой потенциал (породить растущую опухоль) раковая клетка может лишь при том необходимом (и редком) условии, что ее окружение этому благоприятствует. Феномен рака in situ явно об этом свидетельствует .

В 1889 г. S. Paget, объясняя органную специфичность метастазирования рака молочной железы, выдвинул концепцию «семян и почвы» . Кажется оправданным применение этой терминологии и к первичному очагу, имея при этом в виду взаимоотношения трансформированной клетки («семя») и ее тканевого окружения («почва»). На заре онкологии приоритет в этой паре отдавали «семенам», а «почве» отводили пассивную функцию селекции наиболее адаптированных к ее условиям клонов . В современных представлениях, напротив, «почве» (ткани, в которой возникла опухоль) отводится важнейшая роль . В теории TOFT (Tissue Organization Field Theory ) предполагается даже, что рак - следствие дезорганизации тканевой структуры, а мутации вторичны и особого значения не имеют (последнее утверждение - без серьезных на то оснований) .

Впечатляющее свидетельство директивной роли «почвы» в канцерогенезе представлено в классической работе B. Mintz и K. Illmensee . Показано, что клетки злокачественной тератокарциномы ведут себя по-разному в зависимости от среды их обитания: при подкожном введении вызывают смертельные опухоли, но будучи инокулированы в бластоцист беременной мыши формируют нормальный эмбрион (рис. 2). Результаты современных исследований также свидетельствуют о том, что раковый фенотип в принципе обратим .

Существуют доказательства того, что «почва» способна инициировать канцерогенез . Проводниками ее влияния служат ассоциированные с опухолью макрофаги и фибробласты, миофибробласты, нейтрофилы

4В математической теории игр для описания поведения раковой клетки используется термин "defector" - отступник .

Рис. 2. Влияние нормального окружения на опухолевый фенотип. В ходе 8-летнего эксперимента асцитная тератокарцинома черных мышей была проведена через 200 пассажей (животные погибали через 3-4 нед), после чего 5 опухолевых клеток были инокулированы в бластоцист, введенный затем в матку псевдобеременной белой мыши. Полосатая шкурка новорожденных мышей и изоферментный состав их внутренних органов доказывают полноценное участие клеток тератокарциномы в нормальном эмбриональном развитии. Мыши-«химеры» давали здоровое потомство (адаптировано из )

и адипоциты , а действующими агентами - цитокины и хемокины (в частности, TGF-P, NF-кB, TNF-a) , экзосомы и микроРНК . Мутации в клетках опухолевой стромы обнаружены на самых ранних стадиях канцерогенеза, причем «дестабилизированная» строма усиливает генетическую нестабильность в близлежащем эпителии с его последующей трансформацией и переходом в рак . Побуждать к канцерогенезу своих нормальных соседей могут также стареющие клетки, которые, как оказалось, посредством своего секретома и паракринной регуляции индуцируют воспаление и злокачественный рост .

Мозаицизм привносит в картину новый элемент, а именно неоднородность тканевой структуры. Об этом свидетельствует сам факт обнаружения данного феномена. Действительно, хотя теоретическое предполо-

жение о генетической уникальности каждой клетки организма подкрепляется результатами глубокого секвенирования тканевой ДНК и полногеномного секвенирования одиночных клеток , формально доказать его прямым экспериментом невозможно: как бы ни были высокопроизводительны существующие технологии, они не способны (и, возможно, никогда не будут способны) секвенировать геном каждой из триллионов клеток человеческого организма. Отсюда следует, что в феномене мозаицизма нам видна лишь «верхушка айсберга», а именно гетерогенность не отдельных клеток, а клеточных клонов: самое «ультраглубокое»5 секвенирование способно зарегистрировать лишь тот генетический вариант, который присущ многим клеткам и превышает фон, формируемый слабыми одиночными сигналами .

5Глубина секвенирования - среднее число прочтений данного нуклеотида в исследуемой последовательности ДНК.

Таким образом, констатация существования соматического мозаицизма - одновременно свидетельство того, что за внешней (морфологической) однородностью нормальной ткани скрывается ее клональная гетерогенность («ячеистость»). Порождаемая генетическим мозаицизмом комбинаторика случайных клеточных мутаций приводит, по-видимому, к всевозможным девиантным (не предусмотренным нормальным геномом) межклеточным взаимодействиям и, тем самым, к множеству различных сочетаний «семян» и «почвы». Расшатывая строго упорядоченную структуру ткани и формируя ее «ячеистость», мозаицизм создает к тому же возможность появления той уникально «комплементарной» пары («семени» и «почвы»), которая способна расти, эволюционировать и создавать опухоль . Вероятно, именно из-за отсутствия в большинстве случаев такой «комплементарности» очаги клональной клеточной экспансии останавливаются на разных стадиях развития, порождая лишь абортивные и «дремлющие» т situ-формы .

Сценарии канцерогенеза

Участие мозаицизма начинают подозревать также в процессах (в частности, в воспалительных реакциях и при атеросклерозе ), в которых генетической составляющей прежде не предполагали. Что касается рака, роль мозаицизма в его возникновении несомненна (см. таблицу). Так, генетические дефекты, ассоциированные с клеточной трансформацией, очень часто обнаруживают в геноме внешне нормальных клеток. Мутации ЖТСН1, ЖТСН2, ШТСНЗ и ТР53 найдены в 18-32 % нормальных клеток кожи (плотность «драй-верных» мутаций ~140/см2), что свидетельствует о кло-нальной экспансии частично трансформированных клеток задолго до клинических проявлений. В облученной солнечным светом, но внешне неизмененной коже постоянно находят мутации FGFR3, HRAS и КЯЛ8, а также большие структурные перестройки . В спер-матогониях пожилых мужчин часто встречаются мутации FGFR2, FGFR3 и HRAS . В организме каждого здорового новорожденного есть, по крайней мере, 1 клон клеток с онкогенной мутацией; многие солидные опухоли инициированы, по-видимому, еще на стадии эмбриона . Особо велика роль первой «драйвер-ной» мутации .

Секвенирование «ракового» генома позволяет построить «генеалогическое древо» опухоли и получить представление о ее клональной эволюции. Главное открытие этого направления состоит в том, что сценарий многостадийного канцерогенеза, считавшийся до последнего времени единственно возможным, таковым не является. Установлено существование, по крайней мере, 2 альтернативных путей обретения клеткой опухолевого фенотипа.

Многостадийный канцерогенез, по аналогии с теорией Дарвина, обусловлен последовательными циклами мутации - селекции. В результате длительного

(на протяжении десятилетий) накопления мелких дефектов (мутаций, делеций, инсерций) нормальная клетка превращается в раковую (рис. 3). Поступательный характер процесса проявляется в характерных и предшествующих опухоли гистологических изменениях (предрак) . Ранняя теория предполагала при этом линейный характер эволюции, т. е. вытеснение менее приспособленных клонов наиболее «продвинутым», и следовательно, гомогенность опухоли на последовательных этапах ее развития . Однако оказалось, что опухолевые клоны чаще претерпевают не «линейную», но «ветвящуюся» (branched) эволюцию и что большинство опухолей клонально гете-рогенны . Последнее является, видимо, главным препятствием для успешной терапии рака.

Теория Дарвина (эволюционный «градуализм») в середине прошлого века была подвергнута пересмотру, поскольку палеонтологические исследования не обнаружили переходных форм между отдельными видами. Появилась концепция прерывистого равновесия (punctuated equilibrium), согласно которой биологическое развитие может происходить скачками (квантами), перемежающимися длительными периодами покоя . С некоторым запозданием такая же смена парадигм произошла и в фундаментальной онкологии . Так, полногеномное секвенирование «раковых» геномов обнаруживает наряду с «медленным» сценарием (в русле концепции многостадийного канцерогенеза) еще и «быстрый» (в соответствии с концепцией прерывистого равновесия) (см. рис. 3).

Если «медленный» сценарий (генетический градуализм) реализуется на протяжении многих лет посредством накопления мелких дефектов, то «быстрый» (генетический пунктуализм) является следствием одномоментных клеточных катастроф, возникающих из-за сбоев в процессах репликации, транскрипции и митоза. Они приводят к анеуплоидии (структурным перестройкам генома, вариациям числа хромосом или их фрагментов) . Так, укороченные теломеры порождают циклы слияний и разрывов хромосом (breakage-fusion-bridge cycles) , ошибки сегрегации хромосом - хромотрипсис (расщепление хромосомы или ее части на множество фрагментов с последующим их случайным соединением) , двунитевые разрывы ДНК в участках активной транскрипции - хромоплексию (внутри- и межхромосомные перестройки, затрагивающие несколько хромосом) , аберрантно активированные противовирусные цитозиндезаминазы семейства APOBEC - категис (кластеры точковых мутаций C^-T) . Одномоментные катастрофы обычно завершаются гибелью клетки. Однако случайно выжившая клетка, «прыжком» преодолевшая последовательные стадии трансформации, на что обычно уходят многие годы, способна в короткие сроки породить опухоль.

Кроме упомянутых существует еще недарвиновский сценарий «большого взрыва» ("big bang"),

Градуализм (Дарвин)

Пунктуализм (Гулд и Элдридж)

AAATGCCGТААТ TAGC AAATGCCG ТААТ TAGC AAA Т GCCG СААТ TAGC AAATGCCGCAATTAGC AAA Т GCCG СААТ TAGC

Точковые мутации, делеции и инсерции

Структурные перестройки генома (хромотрипсис, хромоплексия и т. п.)

Рис. 3. Генотипическая и фенотипическая эволюция опухолевых клонов по Дарвину (многостадийный канцерогенез) и S.J. Gould, N. Eldredge (прерывистое равновесие) (адаптировано из )

не предполагающий селекции и эволюции клонов . Анализ 349 биоптатов из 15 опухолей толстой кишки показал, что главные события происходят в самом начале развития опухоли (в очаге из 104-105 клеток объемом <0,1 мм3). Все клоны, изначально присутствующие в опухоли, по мере ее роста увеличиваются в размерах параллельно, т. е. без изменения количественных соотношений. По-видимому, такому сценарию следуют относительно немногие опухоли. Предполагается, что у опухолевого клона есть альтернатива: быть «лучшим» или «первым» . Выбор зависит от обстоятельств. «Лучший» побеждает в условиях сильной конкуренции и селективного давления со стороны окружения (например, в опухоли, растущей в толще

органа и испытывающей пространственные ограничения). Напротив, в отсутствие конкуренции и пространственных ограничений (как в опухоли, растущей в просвет полого органа) доминирует «первый»: все клоны растут беспрепятственно, но у первого из них есть преимущество во времени и следовательно, в размере. Возможно, в реальности имеет место сочетание разных сценариев.

Профилактика рака: возможности и перспективы

Идея профилактики рака возникла под влиянием ранних исследований, искавших и находивших этиологические факторы исключительно во внешней среде.

Если рак - инфекционное заболевание (см. вирусо-генетическую теорию Л.А. Зильбера ), то естественно предположить, что устранение онкогенных вирусов из среды обитания человека предотвратит (сделает невозможным) возникновение рака также, как устранение малярийного плазмодия предотвращает малярию. Аналогичная логика применима и в отношении окружающих человека химических канцерогенов - главной, по мнению Л.М. Шабада, причины рака .

Многое изменилось за последние 50 лет. Оказалось, во-первых, что канцерогеном является любой гено-токсический фактор (не только онкогенные вирусы и химические канцерогены, но и ультрафиолетовое облучение, ионизирующая радиация, хроническое воспаление, бактериальная инфекция). Во-вторых, широкое применение секвенирования следующего поколения (Next Generation Sequencing, NGS) показало, что постоянно действующий и мощный генератор мутаций - внутренняя среда организма (см. таблицу и раздел «Мозаицизм - естественное и неизбежное явление»). В-третьих, анализ эпидемиологических, генетических и биохимических данных не подтверждает популярную ранее гипотезу о том, что факторы внешней среды вносят существенный вклад в мутагенез человека . Накапливаются сведения о превалировании «внутреннего» источника над «внешним» . Именно внутренняя среда, по имеющимся данным, генерирует большинство мутаций, тогда как внешние факторы, в случае их присутствия, вносят лишь дополнительный вклад в процесс трансформации и ускоряют его.

Открытие мозаицизма как естественного феномена еще более ограничивает роль профилактики как главного средства противораковой борьбы. Действительно, одно дело - небольшое число внешних факторов, в отношении которых вполне реальны превентивные меры, и принципиально иное - обилие внутренних процессов, далеко до конца не исследованных и не поддающихся контролю. Хотя ни в одной из приведенных выше работ реальность мутагенов внешней среды не ставилась под сомнение (речь шла лишь о неоправданном завышении их удельного веса), происходящая смена парадигм воспринята многими исследователями как ущемление профилактического направления, что привело к беспрецедентной по накалу полемике .

Сегодня ясно, что у мутагенеза есть 2 составляющие: постоянная и переменная. Первая обусловлена неотменяемыми и постоянно действующими внутренними процессами (если судить по масштабу мозаицизма, она количественно доминирует), 2-я - непостоянными и варьирующими по степени интенсивности факторами внешней среды (их устранение может снизить мутагенную «нагрузку» на организм, замедлить канцерогенез и отсрочить развитие рака, но никак не предотвратить его) . Здесь уместна аналогия со старением - родственным раку феноменом :

исключение неблагоприятных внешних факторов может замедлить этот процесс (что удавалось многим), но вовсе отменить старение не удалось никому.

Профилактика рака, состоящая в снижении (насколько это возможно) мутагенной нагрузки на организм, безусловно, важна, необходима и может быть весьма эффективной в отношении определенных групп риска. Вместе с тем необходимо признать, что справиться с пандемией рака она не способна: показатели онкологической заболеваемости, несмотря на все профилактические усилия, не обнаруживают на протяжении многих десятилетий сколько-нибудь устойчивой тенденции к снижению . При сохранении в будущем наблюдаемых сегодня мировых тенденций можно предвидеть рост общей онкологической заболеваемости с 12,7 млн новых случаев в 2008 г. до 22,2 млн в 2030 г. .

Более эффективной может оказаться профилактика рака, ориентированная на внутреннюю среду организма (Летор^еПйп) . Ее стратегия - предотвращение хронического воспаления, ожирения, неоангиоге-неза и тканевой гипоксии; ее мишени - элементы стромы (макрофаги, нейтрофилы, гранулоциты, лимфоциты, эндотелиоциты, фибробласты) и регуляторные молекулы (в частности, NF-кB и Н№-1). Положительными примерами хемопрофилактики служат статины и метформин, снижающие риск возникновения ряда опухолей, и нестероидные противовоспалительные препараты, уменьшающие риск развития рака толстой кишки и молочных желез. Сегодня проходят испытания многие другие перспективные препараты.

Заключение

Длительное время считалось, что движущей силой канцерогенеза является трансформированная клетка-одиночка: преодолевая сопротивление нормальной среды, она размножается, эволюционирует, порождает клоны и колонизирует организм. Открытия последнего времени (в частности феномена мозаицизма) позволяют предположить, что значительная, если не основная, доля «вины» за канцерогенез лежит на «криминогенной» тканевой среде, порождающей раковую клетку и благоприятствующей ее развитию.

Помимо теоретических, новые знания имеют практический аспект.

Они позволяют, во-первых, определять приоритеты и принимать обоснованные решения относительно стратегии противораковой борьбы .

Во-вторых, они дают возможность прогнозировать течение заболевания и чувствительность к противоопухолевой терапии. В частности, геномное профилирование позволило установить, что «быстрый» сценарий канцерогенеза, по которому развиваются многие опухоли , имеет обычно неблагоприятный прогноз , но при низком уровне анеуплоидии и большом числе несинонимичных точковых мутаций (порождающих неоантигены) иммунотерапия посредством

блокады контрольных точек иммунитета PD-1 и СПА-4 может быть весьма эффективной .

В-третьих, феномен мозаицизма побуждает вводить в геномное профилирование и мутационное сканирование количественные показатели. Дело в том, что, с одной стороны, очевидна необходимость всемерно повышать чувствительность методов анализа, поскольку раковые клоны, отличающиеся особо высокой злокачественностью (например резистентностью к терапии), могут быть поначалу очень малы. Однако с другой

стороны, искомая чувствительность не должна превышать разумные пределы, поскольку из-за естественного мозаицизма возможны ложноположительные результаты, т. е. выявление мутаций, не имеющих клинического значения (в образце тканевой ДНК массой ~0,5 мкг можно найти мутацию практически любого гена).

В заключение можно выразить надежду на то, что уже в не столь отдаленном будущем громадное количество научных знаний перейдет в более высокое качество практической онкологии.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Fernandez L.C., Torres M., Real F.X. Somatic mosaicism: on the road to cancer. Nat Rev Cancer 2016;16(1):43-55.

2. Forsberg L.A., Gisselsson D., Dumanski J.P. Mosaicism in health and disease - clones picking up speed. Nat Rev Genet 2017;18(2):128-42.

3. Collins R.L., Brand H., Redin C.E. et al. Defining the diverse spectrum of inversions, complex structural variation, and chromothripsis in the morbid human genome. Genome Biol 2017;18(1):1-21.

4. McCulloch S. D., Kunkel T.A. The fidelity of DNA synthesis by eukaryotic replicative and translesion synthesis polymerases. Cell Res 2008;18(1):148-61.

5. Lynch M. Rate, molecular spectrum, and consequences of human mutation. Proc Natl Acad Sci U S A 2010;107(3):961-8.

6. Lynch M. Evolution of the mutation rate. Trends Genet 2010;26(8):345-52.

7. Ju Y.S., Martincorena I., Gerstung M.

et al. Somatic mutations reveal asymmetric cellular dynamics in the early human embryo. Nature 2017;543(7647):714-8.

8. Sender R., Fuchs S., Milo R. Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body. PLoS Biology 2016;14(8):e1002533.

9. Bianconi E., Piovesan A., Facchin F. et al. An estimation of the number of cells

in the human body. Ann Hum Biol 2013;40(6):463-71.

10. Frank S.A., Nowak M.A. Cell biology: developmental predisposition to cancer. Nature 2003;422(6931):494.

11. Tomasetti C., Vogelstein B. Cancer etiology. Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions. Science 2015;347(6217):78-81.

12. Kurnosov A.A., Ustyugova S.V., Nazarov V.I. et al. The evidence for increased L1 activity in the site of human adult brain neurogenesis. PLoS One 2015;10(2):e0117854.

13. Coufal N.G., Garcia-Perez J.L., Peng G.E. et al. L1 retrotransposition

in human neural progenitor cells. Nature 2009;460(7259):1127-31.

14. Gonitel R., Moffitt H., Sathasivam K.

et al. DNA instability in postmitotic neurons. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105(9):3467-72.

15. Lieber M.R., Gu J., Lu H. et al. Nonhomologous DNA end joining (NHEJ) and chromosomal translocations in humans. Subcell Biochem 2010;50:279-96.

16. Hastings P.J., Lupski J.R., Rosenberg S.M., Ira G. Mechanisms

of change in gene copy number. Nat Rev Genet 2009;10(8):551-64.

17. Leslie R., O"Donnell C.J., Johnson A.D. GRASP: analysis of genotype-phenotype results from 1390 genome-wide association studies and corresponding open access database. Bioinformatics 2014;30(12):185-94.

18. Nowak M.A. Five rules for the evolution of cooperation. Science 2006;314(5805):1560-3.

19. Bissell M.J., Hines W.C. Why don"t we get more cancer? A proposed role of the microenvironment in restraining cancer progression. Nat Med 2011;17(3):320-9.

20. Greaves M. Does everyone develop covert cancer? Nat Rev Cancer 2014;14(4): 209-10.

21. Folkman J., Kalluri R. Cancer without disease. Nature 2004;427(6977):787.

22. Paget S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast. Lancet 1889;133:571-3.

23. Gupta G.P., Massague J. Cancer metastasis: building a framework. Cell 2006;127(4):679-95.

24. Armitage P., Doll R. The age distribution of cancer and a multi-stage theory of carcinogenesis. Br J Cancer 1954;8:1-12.

25. Nowell P.C. The clonal evolution of tumor cell populations. Science 1976; 194(4260):23-8.

26. Hanahan D., Coussens L.M. Accessories to the crime: functions of cells recruited to the tumor microenvironment. Cancer Cell 2012;21(3):309-22.

27. DeClerck Y. A., Pienta K.J., Woodhouse E.C. et al. The tumor microenvironment at a turning point knowledge gained over the last decade, and challenges and opportunities ahead: a white paper

from the NCI TME Network. Cancer Res 2017;77(5):1051-9.

28. Sonnenschein C., Soto A.M., Rangarajan A. et al. Competing views on cancer. J Biosci 2014;39(2):281-302.

29. Sonnenschein C., Soto A.M. The aging of the 2000 and 2011 Hallmarks of Cancer reviews: a critique. J Biosci 2013;38(3):651-63.

30. Mintz B., Illmensee K. Normal genetically mosaic mice produced from malignant ter-atocarcinoma cells. Proc Natl Acad Sci USA 1975;72(9):3585-9.

31. Shachaf C.M., Kopelman A.M., Arvanitis C. et al. MYC inactivation uncovers pluripotent differentiation and tumour dormancy in hepatocellular cancer. Nature 2004;431(7012):1112-7.

32. Hendrix M.J., Seftor E.A., Seftor R.E. et al. Reprogramming metastatic tumour cells with embryonic microenvironments. Nat Rev Cancer 2007;7(4):246-55.

33. Telerman A., Amson R. The molecular programme of tumour reversion: the steps beyond malignant transformation. Nat Rev Cancer 2009;9(3):206-16.

34. Maffini M.V., Soto A.M., Calabro J.M. et al. The stroma as a crucial target in rat mammary gland carcinogenesis. J Cell Sci 2004;117(Pt 8):1495-502.

35. Albini A., Sporn M.B. The tumour microenvironment as a target for chemo-prevention. Nat Rev Cancer 2007;7(2):139-47.

36. Bhowmick N.A., Chytil A., Plieth D. et al. TGF-ß signaling in fibroblasts modulates the oncogenic potential of adjacent epithe-lia. Science 2004;303(5659):848-51.

37. Olumi A.F., Grossfeld G.D., Hay-ward S.W. et al. Carcinoma-associated fibroblasts direct tumor progression of initiated human prostatic epithelium. Cancer Res 1999;59(19):5002-11.

38. Hayward S.W., Wang Y., Cao M. et al. Malignant transformation in a nontumorigen-ic human prostatic epithelial cell line. Cancer Res 2001;61(22):8135-42.

39. Witz I.P. Yin-yang activities and vicious cycles in the tumor microenvironment. Cancer Research 2008;68(1):9-13.

40. Rak J. Extracellular vesicles - biomarkers and effectors of the cellular interactome in cancer. Front Pharmacol 2013;4:21.

41. Zhang L., Zhang S., Yao J. et al. Microen-vironment-induced PTEN loss by exo-somal microRNA primes brain metastasis outgrowth. Nature 2015;527(7576): 100-4.

42. Bindra R.S., Glazer P.M. Genetic instability and the tumor microenvironment: towards the concept of microenvironment-induced mutagenesis. Mutat Res 2005;569(1-2):75-85.

43. Ishiguro K., Yoshida T., Yagishita H. et al. Epithelial and stromal genetic instability contributes to genesis of colorectal adenomas. Gut 2006;55(5):695-702.

44. Kim B.G., Li C., Qiao W. et al. Smad4 signalling in T cells is required for suppression of gastrointestinal cancer. Nature 2006;441(7096):1015-9.

45. Weber F., Shen L., Fukino K. et al. Totalgenome analysis of BRCA1/2-related invasive carcinomas of the breast identifies tumor stroma as potential landscaper for neoplastic initiation. Am J Hum Genet 2006;78(6):961-72.

46. Parrinello S., Coppe J.P., Krtolica A., Campisi J. Stromal-epithelial interactions in aging and cancer: senescent fibroblasts alter epithelial cell differentiation. J Cell Sci 2005;118(Pt 3):485-96.

47. Coppe J.P., Patil C.K., Rodier F. et al. Senescence-associated secretory phenotypes reveal cell-nonautonomous functions

of oncogenic RAS and the p53 tumor suppressor. PLoS Biol 2008;6(12):2853-68.

48. Abyzov A., Mariani J., Palejev D. et al. Somatic copy number mosaicism in human skin revealed by induced pluripotent stem cells. Nature 2012;492(7429):438-42.

49. Cai X., Evrony G.D., Lehmann H.S. et al. Single-cell, genome-wide sequencing identifies clonal somatic copy-number variation in the human brain. Cell Rep 2014;8(5):1280-9.

50. Lodato M.A., Woodworth M.B., Lee S. et al. Somatic mutation in single human neurons tracks developmental and tran-scriptional history. Science 2015;350(6256):94-8.

51. Taylor T.H., Gitlin S.A., Patrick J.L. et al. The origin, mechanisms, incidence and clinical consequences of chromosomal mosaicism in humans. Hum Reprod Update 2014;20(4):571-81.

52. Sims D., Sudbery I., Ilott N.E. et al. Sequencing depth and coverage: key considerations in genomic analyses. Nat Rev Genet 2014;15(2):121-32.

53. Moreno E., Rhiner C. Darwin"s multicel-lularity: from neurotrophic theories and cell competition to fitness fingerprints. Curr Opin Cell Biol 2014;31:16-22.

54. Burrell R.A., McGranahan N., Bartek J. et al. The causes and consequences of genetic heterogeneity in cancer evolution. Nature 2013;501(7467):338-45.

55. Ghajar C.M., Peinado H., Mori H. et al. The perivascular niche regulates breast tumour dormancy. Nat Cell Biol 2013;15(7):807-17.

56. Martincorena I., Roshan A., Gerstung M. et al. Tumor evolution. High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal human skin. Science 2015;348(6237):880-6.

57. Goriely A., Hansen R.M., Taylor I.B.

et al. Activating mutations in FGFR3 and HRAS reveal a shared genetic origin for congenital disorders and testicular tumors. Nat Genet 2009;41(11):1247-52.

58. Hao D., Wang L., Di L.J. Distinct mutation accumulation rates among tissues determine the variation in cancer risk. Sci Rep 2016;6:19458.

59. Шабад Л.М. Некоторые общие сопоставления и закономерности развития предраковых изменений. В кн.: Пред-рак в экспериментально-морфологическом аспекте. М.: Медицина, 1967.

C. 352-373. .

60. Fisher R., Pusztai L., Swanton C. Cancer heterogeneity: implications for targeted therapeutics. Br J Cancer 2013;108(3):479-85.

61. Swanton C. Intratumor heterogeneity: evolution through space and time. Cancer Research 2012;72(19):4875-82.

62. Gerlinger M., Rowan A.J., Horswell S. et al. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing. N Engl J Med 2012;366(10):883-92.

63. Gould S.J., Eldredge N. Punctuated equilibrium comes of age. Nature 1993;366(6452):223-7.

64. Eldredge N., Gould S.J. On punctuated equilibria. Science 1997;276(5311):338-41.

65. Stepanenko A.A., Kavsan V.M. Evolutionary karyotypic theory of cancer versus conventional cancer gene mutation theory. Biopolymer Cell 2012;28:267-80.

66. Sato F., Saji S., Toi M. Genomic tumor evolution of breast cancer. Breast Cancer 2016;23(1):4-11.

67. Baca S.C., Prandi D., Lawrence M.S. et al. Punctuated evolution of prostate cancer genomes. Cell 2013;153(3):666-77.

68. Kim T.M., Xi R., Luquette L.J. et al. Functional genomic analysis of chromosomal aberrations in a compendium

of 8000 cancer genomes. Genome Res 2013;23(2):217-27.

69. Kloosterman W.P., Koster J., Molenaar J.J. Prevalence and clinical implications of chromothripsis in cancer genomes. Curr Opin Oncol 2014;26(1):64-72.

70. Cross W.C., Graham T.A.,

Wright N.A. New paradigms in clonal evolution: punctuated equilibrium in cancer. J Pathol 2016;240(2):126-36.

71. Graham T.A., Sottoriva A. Measuring cancer evolution from the genome. J Pathol 2017;241(2):183-91.

72. Martincorena I., Campbell P.J. Somatic mutation in cancer and normal cells. Science 2015;349(6255):1483-9.

73. Bunting S.F., Nussenzweig A. End-joining, translocations and cancer. Nat Rev Cancer 2013;13(7):443-54.

74. Forment J.V., Kaidi A., Jackson S.P. Chromothripsis and cancer: causes and consequences of chromosome shattering. Nat Rev Cancer 2012;12(10):663-70.

75. Stephens P.J., Greenman C.D., Fu B. et al. Massive genomic rearrangement acquired in a single catastrophic event during cancer development. Cell 2011;144(1):27-40.

76. Shen M.M. Chromoplexy: a new category of complex rearrangements in the cancer genome. Cancer Cell 2013;23(5):567-9.

77. Swanton C., McGranahan N., Starrett G.J. et al. APOBEC enzymes: mutagenic fuel for cancer evolution and heterogeneity. Cancer Discov 2015;5(7):704-12.

78. Sottoriva A., Kang H., Ma Z. et al. A Big Bang model of human colorectal tumor growth. Nat Genet 2015;47(3):209-16.

79. Robertson-Tessi M., Anderson A.R. Big Bang and context-driven collapse. Nat Genet 2015;47(3):196-7.

80. Zilber L.A. On the interaction between tumor viruses and cells: a virogenetic concept of tumorigenesis. J Natl Cancer Inst 1961;26:1311-9.

81. Shabad L.M. Studies in the USSR on the distribution, circulation,

and fate of carcinogenic hydrocarbons in the human environment and the role of their deposition in tissues in carcinogenesis: a review. Cancer Res 1967;27(6):1132-7.

82. Thilly W.G. Have environmental mutagens caused oncomutations in people? Nat Genet 2003;34(3):255-9.

83. Lichtenstein A.V. Cancer: bad luck

or punishment? Biochemistry(Moscow) 2017;82(1):75-80.

84. Tomasetti C., Vogelstein B. Musings

on the theory that variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of divisions of normal stem cells. arXiv:1501.05035 2015.

85. Tomasetti C., Li L., Vogelstein B. Stem cell divisions, somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention. Science 2017;355(6331):1330-4.

86. Tomasetti C., Vogelstein B. Cancer risk: role of environment-response. Science 2015;347(6223):729-31.

87. Ashford N.A., Bauman P., Brown H.S. et al. Cancer risk: role of environment. Science 2015;347(6223):727.

88. Albini A., Cavuto S., Apolone G., Noon-an D.M. Strategies to prevent "bad luck" in cancer. J Natl Cancer Inst 2015;107(10):1-7.

89. Song M., Giovannucci E.L. Cancer risk: many factors contribute. Science 2015;347(6223):728-9.

90. Tarabichi M., Detours V. Comment

on "Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions". bioRxiv 2015. DOI: http://dx.doi.org/10.1101/024497.

91. Potter J.D., Prentice R.L. Cancer risk: tumors excluded. Science 2015;347(6223):727.

92. Gotay C., Dummer T., Spinelli J. Cancer risk: prevention is crucial. Science 2015;347(6223):728.

93. Couzin-Frankel J. Biomedicine. The bad luck of cancer. Science 2015;347(6217):12.

94. Rozhok A.I., Wahl G.M., DeGregori J. A critical examination of the "bad luck" explanation of cancer risk. Cancer Prev Res(Phila) 2015;8:762-4.

95. Ledford H. Cancer studies clash over mechanisms of malignancy. Nature 2015;528(7582):317.

96. Couzin-Frankel J. Science communication. Backlash greets "bad luck" cancer study and coverage. Science 2015;347(6219):224.

97. O"Callaghan M. Cancer risk: accuracy

of literature. Science 2015;347(6223):729.

98. Wu S., Powers S., Zhu W. et al. Substantial contribution of extrinsic risk factors

to cancer development. Nature 2016;529(7584):43-7.

99. Alderton G.K. Cancer risk: debating the odds. Nat Rev Cancer 2016;16(2):68.

100. Blokzijl F., de Ligt J., Jager M. et al. Tissue-specific mutation accumulation in human adult stem cells during life. Nature 2016;538(7624):260-4.

101. Zhu L., Finkelstein D., Gao C. et al. Multi-organ mapping of cancer risk. Cell 2016;166(5):1132-46.

102. Alekseenko I.V., Kuzmich A.I., Pleshkan V.V. et al. The cause of cancer mutations: improvable bad life or inevitable stochastic replication errors? Mol Biol (Mosk) 2016;50(6):906-21.

103. Nowak M.A., Waclaw B. Genes, environment, and "bad luck". Science 2017;355(6331):1266-7.

104. Manskikh V.N. Do external or internal factors lead to tumor development?

It is still unknown. Biochemistry (Mosc) 2017;82(1):81-5.

105. Lichtenstein A.V. Response to comments by V.N. Manskikh: "Do external or internal factors lead to tumor development?

It is still unknown". Biochemistry (Mosc) 2017;82(1):86-7.

106. Manskikh V.N. Remark to response

of A.V. Lichtenstein. Biochemistry (Mosc) 2017;82(1):88-9.

107. Zhao A.H. Stem cells, environment, and cancer risk. Stem Cell Investig 2015;2:24.

108. Campisi J. Aging and cancer: the double-edged sword of replicative senescence.

J Am Geriatr Soc 1997;45(4):482-8.

109. Campisi J. Cancer and ageing: rival demons? Nat Rev Cancer 2003;3(5): 339-49.

110. Campisi J. Senescent cells, tumor suppression, and organismal aging: good citizens, bad neighbors. Cell 2005;120(4):513-22.

111. Siegel R., Ma J., Zou Z., Jemal A. Cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin 2014;64(1):9-29.

112. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2017. CA Cancer J Clin 2017;67(1):7-30.

113. Bray F., Jemal A., Grey N. et al. Global cancer transitions according to the Human Development Index(2008-2030): a population-based study. Lancet Oncol 2012;13(8):790-801.

114. Nones K., Waddell N., Wayte N. et al. Genomic catastrophes frequently arise

in esophageal adenocarcinoma and drive tumorigenesis. Nat Commun 2014;5:5224.

115. Notta F., Chan-Seng-Yue M., Lemire M. et al. A renewed model of pancreatic cancer evolution based on genomic rearrangement patterns. Nature 2016;538(7625):378-82.

116. Davoli T., Uno H., Wooten E.C., Elledge S.J. Tumor aneuploidy correlates with markers of immune evasion and with reduced response to immunotherapy. Science 2017;355(6322):1-16.

117. Zanetti M. Chromosomal chaos silences immune surveillance. Science 2017;355(6322):249-50.

118. Zhao X., Subramanian S. Intrinsic resistance of solid tumors to immune checkpoint blockade therapy. Cancer Res 2017;77(4):817-22.

Мозаицизм – это патологическая форма объединения разных генетических материалов. Причины данной патологии очень разнообразны, а некоторые даже недостаточно изучены. Наиболее часто формы мозаицизма провоцируют мутации и влияние на делящуюся клетку. Как и любая мутация, мозаицизм может иметь разные исходы, что зависит от его формы. Встречаются нейтральные безобидные мутации, не имеющие влияния на патогенез и жизненный прогноз или ведущие к патологиям. Такие мозаицизмы изучаются доктором – генетиком и требуют детальных исследований для предупреждения передачи подобных патологий. Нужно обозначить, что патология эта достаточно редко встречаема, но ведет к разнообразным исходам и в отдельных случаях мозаичные патологии протекают легче, чем не мозаичные, а просто хромосомные.

Чтобы говорить о мозаицизме, нужно немного повторить генетику и вспомнить, что любой многоклеточный организм, имеющий половое оплодотворение, а не деление или партеногенез, происходит от одной оплодотворенной мужским генетическим материалом яйцеклетки. В ходе роста зиготы происходит многоэтапное деление, но все клетки в организме имеют один и тот же генетический набор, то есть кариотип и генотип. Но у людей с мозаицизмом может формироваться несколько генетических наборов в силу разнообразных, как правило неблагоприятных факторов. Тогда организм имеет нормальные здоровые клетки и мутировавшие клетки.

Мозаицизм имеет происхождение из Франции и берет основы от слова мозаика. От латинского «мусивум», что обозначает посвященное музам. Такое явление формируется при наличии в клетках двух разных видов генов, клеток разного генотипа. Из мифологии имеется подобие такого существа, называется оно химерой и собрано из нескольких разных животных. Этот образ является прототипом мозаицизма, который происходит от нескольких генотипов.

Генетический мозаицизм возможен не во всех хромосомах, а лишь в отдельных наборах, что приводит к неполному и неоднородному распространению поражения.

Мозаицизм может возникать в половых клетках, при непосредственном на них воздействии неблагоприятных факторов. При этом мутация наследуется рандомно, нарушая традиционное Менделевское наследование. Это ведет к тому, что патология обнаружится не у всех детей больных родителей, а избирательно. Соматические клетки также могут подвергаться мозаицизму, но он не передается в поколении, поскольку соматические хромосомы не являются носителями генной информации для поколений, они влияют на жизнь своего носителя при их проявлении. Фенотип, то есть внешние признаки генотипа, набора хромосом, формируются зависимо от проявления патологических аллелей.

Мозаицизм хромосомный распространен при аномальных патологиях половых хромосом. При этом дает свои отдельные признаки разных мозаичных заболеваний.

Плацентарный мозаицизм является отдельной формой, возможность выявления которой появилась лишь с методами внутриутробного инвазивного исследования частей плода, детского места и околоплодных вод. Проявляет себя при внутриутробном недоразвитии крохи из-за патологии плаценты, которая у матери заложена генетически вследствие мозаицизма. При этом, у плода совершенно беспрекословно нормальный кариотип, состоящий из 23-х пар хромосом, одна из которых половая и никаких иных экстрагенитальных либо акушерских проблем не выявляется.

Мозаицизм: причины

Причины мозаицизма всегда имеют свои негативные исходы или последствия. Для их понимания требуется элементарное знание молекулярной биологии и подвидов деления клеток.

Генетический мозаицизм нередко может проявится при мейозе, делении, которое ведет к формированию гаплоидных, то есть имеющих половинный набор клеток. При этом происходит обычное удвоение материала в первым цикле деления, а в следующем не происходит. Но в отдельных случаях может произойти значимый сбой какой-то из фаз мейоза, что приведет к патологическому делению клеток. Это может произойти в нескольких фазах мейоза, поскольку мейоз имеет много фаз. В профазе происходит конъюгация, ведущая к сближению хромосом с появлением бивалентов, а в последующем кроссинговер. Именно на этапе кроссинговера возможно формирование сбоя, что приведет к созданию мозаичных клеток. Мозаицизм хромосомный формируется именно при таком исходе и возможен в каждой организменной клетке в целом. В верных исходах кроссинговер – нормальный процесс, необходимый для увеличения изменчивости организмов, но при неверном его исходе возможны нарушения, среди которых присутствует и мозаицизм.

Причин мутаций, ведущих к мозаицизму может быть множество, среди них и вредные привычки, и всевозможные подвиды излучений, и влияние мутагенов. Если мутация осуществляется на стадии зиготы, как слитых клеток или на внушительно ранних этапах дробления, то влияние имеется только на плод, а если в половых хромосомах, то влияние может быть на всех детей.

Но на профазе мейоза не заканчиваются опасности в появлении проблем с делением, при расхождении хромосом также возможны казусы, ведущие к подобным формам патологий. Такое неправильное деление хромосом происходит в клеточном ядре, ведь именно оно отвечает за воспроизведение клеток.

Зависимо от времени происхождения мутации, мозаицизм может затрагивать и весь плод, а может затрагивать лишь один из зародышевых листов. То есть поразить лишь экто-, мезо- или эндодерму. Это приведет в последующем к тому, что мозаицизм обнаружится только во всех образованиях из того листа. Например, при поражении эндодермы – это все органы, мезодермы – это мышцы, сосуды, кости и все соединительные ткани, а эктодермы – внешние оболочки и органы восприятия.

Плацентарный мозаицизм формируется в случаях трисомии зиготы по одной из пар хромосом, когда какая – та пара утроилась. Это называется анеуплоидия, поскольку хромосомный набор не кратный гаплоидному. При этом после трисомии часть клеток при исправлении ошибок остались нормальными, а часть утроенными. Это приведет к тому, что трофобласт, с помощью которого питается плод, будет иметь отличный от плода набор хромосом.

Мозаицизм: симптомы

Нет отдельных характерных симптомов для мозаицизма, они разнообразны и сильно варьируют от вида мутаций и подвергшихся этому клеток. Они могут выражаться в разнообразных хромосомных заболеваниях или же быть совершенно безобидными.

Плацентарный мозаицизм имеет такие характерные критерии: недоразвитие и задержка внутриутробного развития. Множество самопроизвольных выкидышей происходит по таким причинам. Нередко у таких детей бывает преждевременной рождение. Но по таким признакам хромосомные аномалии не отличить, нужно проводить генетические исследования: кариотипирование, амниоцентез, биопсия ворсинок хориона с цитогенетическим исследованием.

Генетический мозаицизм нередко проявляется в отдельных симптомах. Типичный пример – это разные глаза, с разным окрасом радужек. Также проявляется в асимметрии тела, неравномерности пигментации или конечностях разной длины. Для выявления делается кариотипирование, исследование культур фибробластов.

Мозаицизм хромосомный имеет в своей структуре множество генетических синдромов. Мозаичный синдром Клайнфелтера проявляется у мужчин, как правило выражен слабее полноценной формы болезни. При этом у них удваивается, а иногда и утраивается хромосома Х, что нередко ведет к женоподобности, бесплодию и проблемам по части мужского здоровья. Гермафродитизм также нередко имеет мозаическую природу и проявляется рождением ребенка с разными признаками полов, например внутренние половые органы мужские, а внешние женские. Бывают и другие более неблагоприятные совокупности. Синдром Шершевского-Тернера проявляется у девочек с нулевой Х хромосомой и ведет к бесплодию, отсутствию выраженности вторичных половых признаков и складок на шее. Мозаичная форма синдрома Дауна также гораздо легче своего полноценного собрата, но имеет те же симптомы: торможение в развитие, особый внешний вид, дополнительные патологии внутренних органов. Определение мозаичных форм затруднено, поскольку нужно просмотреть не одну клетку. Проявления также варьируют от степени пенетрантности генов. Именно поэтому между половыми генетическими синдромами и здоровыми людьми имеется множество переходных форм, которые имеют высокие шансы иметь потомство.

Мозаицизм: лечение

Мозаические патологии неизлечимы в силу видоизмененного генотипа, но все же улучшить многие симптомы возможно и делать это необходимо. Важно осознание, что таких родителей нужно обследовать у генетиков и такие патологии предупреждать с помощью кабинетов семейного планирования, в частности при наличии проблем с одним ребенком.

Лечение персон с мозаицизмом сильно варьирует зависимо от патологии, которую оно провоцирует. Поскольку выраженность симптоматики может проявить себя менее при мозаической форме патологии, то и лечение требуется менее интенсивное. При гермафродитизме родители однозначно должны определиться по желанию с полом ребенка. После этого производится оперативное вмешательство с формированием внутренних (при потребности, если они не однополые) и внешних половых органов, после чего следует заместительная половыми гормонами терапия в нужном возрастном промежутке и пожизненно, что позволить малышу жить нормальной жизнью определенного пола.

При синдроме Дауна все сфокусировано на симптоматику, ее купирование. При пороках сердца – это бета-блокаторы, Дигоксин, Фуросемид и оперативное вмешательство на сердечной системе. При синдромальных состояниях: синдромах Клайнфельтера и Шершевского – Тернера специфического лечения нет, но требуется немалое терпение с работой психолога у таких индивидов, в силу их значимой с иными персонами дифференциацией.

Что такое анеуплоидия, трисомия, транслокация, мозаицизм

В каждой клетке человеческого организма находится 46 хромосом, в которых выделяют две группы: 22 пары аутосом (пронумерованных с 1 по 22, в зависимости от размера) и пара половых хромосом (XX у женщин, XY у мужчин). Каждая хромосома в паре является гомологичной другой хромосоме в паре.

В норме человек имеет диплоидный набор хромосом, то есть в каждой клетке содержится двойной комплект каждой из 23 хромосом.

Но есть ситуации, в которых клетки содержат ненормальный, не кратный 46, набор хромосом, что называется анеуплоидией. Анеуплоидия может выражаться, например, в наличии добавочной хромосомы (n + 1, 2n + 1 и т. п.) или в нехватке какой-либо хромосомы (n - 1, 2n - 1 и т. п.).

Формы анеуплоидии:

• моносомия (наличие одной из пары хромосом, например, синдром Шерешевского-Тернера, выражающийся в наличие одной половой Х-хромосомы)
• трисомия (наличие трех вместо 2 хромосом пары).
• тетрасомия (4 гомологичные хромосомы вместо пары в диплоидном наборе)
• пентасомия (5 вместо 2-х) встречаются чрезвычайно редко.

Дальше речь пойдет о самых частых хромосомных аномалиях - трисомиях. В некоторых случаях дополнительная хромосома представлена целой отдельной хромосомой (полная трисомия), а в некоторых этот генетический материал переносится на другую хромосому, что называют транслокацией.

Среди транслокаций также выделяют:

• реципроктную транслокацию, когда неготомологичные хромосомы обмениваются участками
• робертсоновскую транслокацию (см.рис), при которой две неготомологичные хромосомы объединяются в одну.
• Сбалансированная транслокация не сопровождается утратой генетического материала.

Мозаицизмом называют ситуацию, когда среди всех клеток организма есть нормальные, а есть клетки с патологией (например, с трисомией). В этом случае степень отклонений зависит от количества клеток, которые имеет ненормальный генетический материал.

Хромосомы в случае синдрома Патау - Трисомия 13

Хромосомы в случае синдрома Эдвардса - Трисомия 18

Факторы риска

Основными факторами риска являются возраст (особо значимо для синдрома Дауна), а также воздействие радиации, некоторых тяжелых металлов. Следует учитывать, что даже без факторов риска плод может иметь патологию.

Как видно из графика, зависимость величины риска от возраста наиболее значима для синдрома Дауна, и менее значима для двух других трисомий.

Синдром Эдвардса

Синдром Эдвардса характеризуется трисомией по 18 хромосоме и комплексом множественных пороков развития.

В одном случае из 10 наблюдается мозаицизм, то есть лишняя хромосома есть не во всех клетках организма. Возможна и частичная трисомия с присоединением части 18 хромосомы к другой хромосоме.

Во время беременности наблюдается малый вес плода, многоводие, небольшая плацента и наличие одной артерии плаценты.

Новорожденные имеют изменение формы черепа, маленькие рот и целюсть, лицевой дисфорфизм, дефекты глаз и низкие деформированные ушные раковины. Также наблюдаются численные аномалии пальцев рук и ног, деформация стопы («стопа-качалка»).

Из дефектов внутренних органов наиболее часто встречаются пороки сердца и сосудов. У всех наблюдается гипоплазия мозжечка.

Синдром Эдвардса характеризуется умственной отсталостью и задержкой в развитии.

Большая часть детей умирает в первые месяцы жизни.

Синдром Патау

Синдром Патау обусловлен наличием лишней 13 хромосомы.

Это заболевание встречается примерно 1 на 5000-10000 родов. Частота встречаемости меняется в связи с возможностями пренатального скрининга и диагностики. Большая часть детей умирают в первые недели/месяцы жизни.

Дети с синдромом Патау небольшого роста, с микроцефалией, имеют покатый лоб, суженные глазные щели, микрофтальмия, миеломенингоцеле, помутнение роговицы, запавшая переносица и широкое основание носа, деформированные ушные раковины, расщелина верхней губы и нёба, полидактилия, короткая шея, флексорное положение кистей, сморщенная кожа задней поверхности шеи. Характерна умственная отсталость. Внутренние органы имеют дефекты: пороки сердца, сосудов, поджелудочной железы, селезенки, почек.

Во время беременности в большинстве случаев наблюдается многоводие.

Синдром Патау может быть обусловлен как простой трисомией, так и робертсоновской транслокацией. Мозаицизм и неробертсоновская транслокация встречаются редко.

Возврат к списку

Трисомия по Х хромосоме представляет собой расстройство, поражающее девочек. Это расстройство характеризуется наличием дополнительной Х-хромосомы.

Общие симптомы и проявления включают: речевые задержки, диспраксия, высокий рост, низкий мышечный тонус (гипотония) и клинодактилия.

Трисомии по Х хромосоме происходят случайным образом в результате ошибок при расхождении хромосом. Это расстройство встречается у одной девочки из 900-1000 живорожденных.

Трисомия по Х хромосоме.

Эпидемиология

Трисомия по Х хромосоме может появиться только у лиц женского пола. Существующие оценки, касающиеся частоты расстройства, указывают на то, что такая трисомия развивается у 1 из 1000 новорожденных девочек.

Но некоторые исследователи считают, что частота этого расстройства слишком занижена.

Трисомия по Х хромосоме. Причины

Трисомии по Х хромосоме представляют собой хромосомные аномалии, которые характеризуются наличием дополнительной Х-хромосомы.

Несмотря на то, что трисомия X является генетическим нарушением, она не наследуется. Наличие дополнительной Х-хромосомы является следствием ошибки при расхождении хромосом. Эти ошибки возникают случайно и без видимой причины (спорадически). В большинстве случаев, дополнительная Х-хромосома имеет материнское происхождение.

Примерно в 20 процентах случаев, нерасхождение происходит после зачатия. Исследователи считают, что симптомы и физические особенности этого расстройства связаны с сверхэкспрессией генов.

• Синдром тетрасомия Х – редкая хромосомная аномалия, при которой у лиц женского пола имеется две дополнительные хромосомы X (48, ХХХХ).
• Синдром пентасомия Х – редкое хромосомное расстройство, при котором у лиц женского пола имеется три дополнительные хромосомы X (49, ХХХХХ).

Трисомия по Х хромосоме.

Симптомы и проявления

Кариотип 47,ХХХ

Симптомы и физические особенности связанные с трисомией по X хромосоме существенно отличаются от одного человека к другому. Некоторые девочки вообще могут не иметь никаких симптомов и проявлений или только очень слабые проявления, в то время как другие могут иметь широкий спектр различных патологий.

Трисомии по Х хромосоме часто связаны с различными речевыми задержками и задержками в развитии.

Интеллект, как правило, в пределах нормы. IQ может быть на 10-15 пунктов ниже нормы. Девочки начинают разговаривать в возрасте около 12-18 месяцев. При чтении, родители могут обратить свое внимание на следующие недостатки: дислексия, беглое чтение, разговорные отклонения. Очень часто, девочки имеют диспраксию. Также, они могут иметь более высокий рост по сравнению с другими девочками их возраста.

В некоторых случаях, у детей с трисомией по X хромосоме могут иметься умеренные лицевые аномалии: вертикальные складки кожи охватывающие внутренние углы глаз, широко расставленные глаза (гипертелоризм) и маленькая окружность головы.

Большинство младенцев также имеют сниженный мышечный тонус (гипотония) и клинодактилию. Лица с трисомией по X хромосоме могут часто проявлять тревогу, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).

В некоторых случаях, такие нарушения улучшаются с возрастом. Также, некоторые девочки имеют незначительные поведенческие или эмоциональные нарушения в то время как другие имеют более серьезные проблемы, которые могут потребовать кратковременного вмешательства.

Раннее выявление и лечение таких нарушений является очень полезными для таких детей.

В большинстве случаев, половое развитие и плодородие в норме. Тем не менее, в некоторых отчетах имеется информация, согласно которой у некоторых девочек может фиксироваться неправильное развитие яичников (дисгенезия) и / или матки, задержка или наоборот, преждевременное половое созревание.

Трисомия по Х хромосоме.

Диагностика

Диагноз может быть подтвержден только хромосомным анализом. Кроме того, трисомия Х чаще всего диагностируется до рождения (пренатально) на основе того же хромосомного анализа.

Синдром 13 хромосомы. Причины

Обычно, каждая яйцеклетка и сперматозоид содержит по 23 хромосомы. Во время оплодотворения, сперматозоид и яйцеклетка объединяются и тем самым они создают клетку с 23 парами хромосом. Таким образом, ребенок получает ровно половину своего генетического материала от каждого из родителей. Но иногда, при оплодотварении возникает ошибка, при которой может появиться лишняя хромосома.

Точно так же происходит и при синдроме 13 хромосомы. Эта дополнительная хромосома 13 может появиться от любой яйцеклетки матери или от любого сперматозоида отца.

Аномалии, которые развиваются при синдроме 13 хромосомы, развиваются как раз в результате наличия этой дополнительной хромосомы 13 в каждой из клеток организма. Иногда, дополнительная хромосома 13 может быть прикреплена к другой хромосоме в яйцеклетке или в сперматозоиде, это называется транслокацией. И это является единственной формой синдрома 13 хромосомы, которая может быть унаследована в семье.

Синдром 13 хромосомы.

Симптомы и проявления

Типичные проявления синдрома 13 хромосомы

Дети с синдромом 13 хромосомы часто имеют нормальный вес при рождении, небольшую голову и широкий лоб. Нос, как правило, большой («луковичный»), низкорасположенные и необычные по форме уши. Глазные дефекты, заячья губа и расщелина нёба, а также пороки сердца тоже являются очень распространенными внешними признаками этого синдрома.

Многие дети, с синдромом 13 хромосомы, рождаются с небольшими участками отсутствующей кожи на волосистой части головы, которые своим внешним видом напоминают язвы.

Что касается головного мозга, то, как правило, основные структурные проблемы расположены именно в нем и одной из самых серьезных проблем является состояние, при котором у человека не разделяется передний мозг на два полушария. Многие дети с синдромом 13 хромосомы также имеют дополнительные пальцы рук и ног (полидактилия).

Некоторые могут иметь омфалоцеле (мешок в области пупка), который может содержать некоторые из органов брюшной полости, а также расщепление позвоночника. Девочки могут иметь аномально профилированную матку, которая называется двурогой маткой. У мальчиков иногда не спускаются яички в мошонку.

Синдром 13 хромосомы. Диагностика

Дети с синдромом 13 хромосомы имеют уникальную группу проявлений, которые могут быть диагностированы при проведении медицинского обследования.

Для подтверждения диагноза, образец крови будет проанализирован на наличие дополнительной хромосомы 13. Хромосомные аномалии также могут быть диагностированы до рождения, путем анализа клеток из амниотической жидкости, полученных при проведении амниоцентеза или из клеток, полученных при биопсии хориона. Диагноз синдрома 13 хромосомы также может быть поставлен после тщательного проведения УЗИ плода. Однако, УЗИ не является 100% по точности тестом, так как не все аномалии можно увидеть на УЗИ.

В противоположность этому, точность хромосомного анализа составляет более 99,9%.

Синдром 13 хромосомы. Прогноз

К сожалению, 90% детей, родившихся с синдромом 13 хромосомы умирают в возрасте до 1 года. Важно отметить, что от 5% до 10% детей с этим синдромом выживают в первый год жизни. Но даже если ребенок не будет иметь непосредственно угрожающих жизни аномалий, то даже тут, будет тяжело предсказать продолжительность жизни.

В современной медицинской литературе есть несколько сообщений о младенцах с синдромом 13 хромосомы, доживших до подросткового возраста. Однако, это необычно.

Синдром 13 хромосомы. Лечение

Лечение только симптоматическое и поддерживающее.

Кольцевая 22 хромосома – редкое расстройство, которое характеризуется аномалиями в 22 хромосоме. Сопутствующие симптомы и проявления могут быть очень разнообразными, от случая к случаю. Тем не менее, это расстройство, как правило, связано с развитием умственной отсталости от умеренной до тяжелой степени.

Некоторые лица могут также иметь относительно мягкие, неспецифические физические (т.е. диспластические) проявления, в то время как другие могут иметь более отличительные, потенциально серьезные физические отклонения.

Согласно информации, указанной в медицинской литературе, общие для всех пациентов проявления включают уменьшенный мышечный тонус (гипотония), нарушение координации, необычная манера ходьбы, трудности в речевой функции и / или некоторые пороки развития черепа и лицевой (черепно-лицевой) области. Такие черепно-лицевые аномалии могут включать в себя необычно маленькую голову (микроцефалия), аномальные складки кожи, которые могут охватывать внутренние углы глаз, необычно большие уши и / или другие пороки развития.

Кольцевая 22 хромосома, как правило, вызывается спонтанными или «De Novo» ошибками в самом начале развития эмбриона, которые происходят случайным образом и пока по неизвестным причинам.

Кольцевая 22 хромосома. Эпидемиология

На основании наблюдаемых случаев, кольцевая 22 хромосома развивается у женщин чаще, чем у мужчин. В медицинской литературе зарегистрировано более 50 случаев.

Кольцевая 22 хромосома.

Кольцевая 22 хромосома развивается из-за потери кусочков хромосомы на обоих концах 22 хромосомы, с последующим соединением этих концов.

У лиц с кольцевой 22 хромосомой, сопутствующие симптомы и проявления могут быть очень разнообразны, в зависимости от количества потерянного генетического материала в 22 хромосоме, стабильности кольцевой хромосомы во время последующих клеточных делений (т.е.

митоза) и от других факторов.

Кольцевая 22 хромосома, как правило, развивается из-за спонтанных или «De Novo» ошибок в самом начале развития эмбриона. В таких случаях, родители больного ребенка, как правило, имеют нормальные хромосомы. Тем ни менее, были зарегистрированы случаи, в которых кольцевые 22 хромосомы были унаследованы от родителей (семейная передачи).

В некоторых случаях, только определенный процент клеток родителя может содержать кольцевые 22 хромосомы, в то время как другие клетки могут иметь нормальные хромосомы (такое событие известно как «мозаицизм»).

Кольцевая 22 хромосома.

Симптомы и проявления

Кольцевая 22 хромосома, как правило, характеризуется развитием умственной отсталости, связанной с различными физическими проявлениями, которые могут варьироваться от относительно мягких и неспецифических до более отличительных и потенциально серьезных для здоровья.

Отчеты показывают, что физическое развитие и рост находятся норме даже у наиболее пострадавших лиц.

Девочка с кольцевой 22 хромосомой

В дополнение к умственной отсталости, общие черты, связанные с кольцевой 22 хромосомой включают низкий мышечный тонус (гипотония), плохую координацию, неуклюжую и неустойчивую походку, речевые проблемы.

Некоторые лица также могут иметь поведенческие отклонения, такие как заметно повышенная двигательная активность и аутизм.

Многие люди с кольцевой 22 хромосомой также развивают пороки черепа и пороки лицевой (черепно-лицевой) области.

Они обычно включают в себя аномально маленькую голову (микроцефалия), относительно длинное лицо, толстые, низкие брови, вертикальные складки кожи, которые могут охватывать внутренние уголки глаз и / или большие уши.

Некоторые лица также могут иметь дополнительные черепно-лицевые дефекты, такие как большой нос в форме картошки, толстые, полные губы, широко расставленные глаза и / или короткие, узкие складки век.

Другие особенности могут включать птоз, высокое нёбо и / или высунутый язык.

Некоторые лица могут также иметь нарушения рук и ног. Такие нарушения могут включать в себя срощение определенных пальцев рук или ног, особенно это касается второго и третьего пальца, недоразвитие костей, ногтей, тонкие пальцы и/или необычно большие руки и ноги.

Мальчик с кольцевой 22 хромосомой

В редких случаях могут наблюдаться другие, более серьезные физические аномалии, такие как структурные пороки развития сердца (врожденные сердечные дефекты), дефекты почек, частичное или полное закрытие анального отверстия тонкой мембраной или ненормальное накопление лимфы в тканях и связанный с ним отек (лимфедема).

В некоторых случаях, некоторые из особенностей, связанные с кольцевой 22 хромосомой, могут напоминать те, которые развиваются у людей с моносомией 22 или с синдромом кошачьего глаза.

Симптомы и проявления следующих расстройств могут быть аналогичны тем, которые развиваются у лиц с кольцевой 22 хромосомой. Сравнения могут быть полезными для дифференциальной диагностики:

Моносомия по 22 хромосоме.

Это редкое расстройство характеризуется полным отсутствием одной 22-й хромосомы или ее части. В большинстве случаев, у пациентов отсутствует длинное плечо 22-й хромосомы, а у небольшого числа пациентов только часть в этом длином плече. Нарушения могут быть переменными, всё зависит от конкретного места хромосомной делеции.

Тем не менее, многие пациенты могут иметь умственную отсталость, тяжелые задержки речи, дефицит роста, снижение мышечного тонуса (гипотония), и / или черепно-лицевые пороки развития – аномально маленькую голову (микроцефалия), большие уши, плоский носовой мост, широко разнесенные глаза (глазной гипертелоризм), вертикальные складки кожи и / или другие проявления. У некоторых пациентов также может быть отсутствие (агенезия) тимуса и паращитовидных желез.

Тимус играет важную роль в развитии иммунной системы в период от внутриутробного развития и до периода полового созревания.

Синдром Диджорджи. Этот синдром связан с делецией в локусе 22q11.2. Синдром характеризуется задержками развития, ускоренным ростом, речевыми задержками, мышечной слабостью (миотония) и мягкими структурными дефектами (дисморфизмы).

Синдром кошачьих глаз является редким хромосомным расстройством, при котором одни люди могут иметь легкие симптомы и проявления, в то время как другие могут иметь более серьезные пороки развития, особенно черепно-лицевой области, желудочно-кишечного тракта, сердца и / или почек.

Аномалии лицевой области могут включать в себя депрессию носа, косые складки век, широко расставленные глаза, односторонние или двусторонние колобомы, небольшие челюсти (микрогнатия) и / или ненормальные наросты кожи и мелкие углубления перед ушами.

Дополнительные физические аномалии могут включать структурные аномалии сердца, неразвитость (гипоплазия) и / или отсутствие (агенезия) почек, невысокий рост и / или другие особенности. Расстройство часто связано с умственной отсталостью.

Кольцевая 22 хромосома.

Диагностика

В некоторых случаях диагноз кольцевой 22 хромосомы может быть поставлен еще до рождения (пренатально) при выполнении УЗИ, амниоцентеза, и / или биопсии хориона. С помощью УЗИ можно выявить характерные проявления, которые будут свидетельствовать о хромосомных аномалиях. После чего, врачи могут провести амниоцентез (сбор околоплодной жидкости) или сбор ворсинок хориона для последующего хромосомного анализа, во время которого будет определена кольцевая структура 22 хромосомы.

Диагноз также может быть подтвержден после рождения, на основе тщательного клинического обследования, выявления характерных физических проявлений и на основе того же хромосомного анализа.

Кольцевая 22 хромосома.

Лечение этого расстройства направлено только на контроль и избавление от конкретных симптомов и проявлений. Такое лечение может потребовать скоординированных усилий команды медицинских работников, таких как педиатров, хирургов и других специалистов.

Для некоторых пациентов, лечение может включать в себя хирургическое вмешательство для исправления некоторых черепно-лицевых или других физических аномалий, потенциально связанных с этим расстройством.

Типы и количество хирургических процедур, будут зависеть от тяжести анатомических нарушений, связанных с ними симптомов и других факторов.

Раннее вмешательство может быть важным для любого из таких пациентов.

Для детей также будут полезны физическая терапия, логопедия и / или другие медицинские, социальные и / или профессиональные направления. Генетическое консультирование также будет полезным для людей с кольцевой 22 хромосомой и их семей.

65. Как возникает хромосомный мозаицизм?

Мозаицизм - наличие в одном организме линий клеток с разным хромосом­ным набором. В большинстве случаев мозаицизм касается половых хромосом и возникает вследствие ошибки при удвоении или расхождении хромосом во вре­мя одного из делений клеток на ранней стадии эмбриогенеза. При нормальном митозе хромосомы удваиваются, и каждая из образовавшихся в результате деле­ния получает полный их набор. Мозаицизм возникает при нерасхождении хромосом или нарушении их миграции к полюсам клетки (анафазном лаге). Как правило, чем больше доля клеток с аномальным хромосомным набором, тем резче выражен аномальный фенотип. В свою очередь, чем раньше в процессе эмбрио­нального развития возникает мозаицизм, тем доля клеток с аномальным хромо­сомным набором больше.

66. Какова причина химериама?

Слово «химера» взято из греческой мифологии. Гомер описал это сказочное существо с головой льва, телом козла и хвостом дракона. Цитогенетики называют химеризмом наличие в одном и том же организме двух и более линий клеток, про­исходящих от разных зигот. Чаще всего химеризм возникает вследствие смеше­ния клеток крови разнояйцевых разнополых близнецов. В этом случае химерный! организм имеет кариотип 46,xx/46,xy. Причиной химеризма может быть и попа­дание клеток нежизнеспособного близнеца к жизнеспособному. Реже имеет место инкорпорация двух зигот в один эмбрион.

КЛЮЧЕВЫЕ МОМЕНТЫ: РИСК ПОВТОРЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ДЕФЕКТОВ

Если Хромосомный мозаицизм, химериама являются оба родителя, риск его повторения равен 25%.

Число уже имеющихся у данной родительской пары больных детей роли, не играет. Так как каждая Процесс вынашивания зародыша в организме женщины или самок живородящих животных, включающий оплодотворение, перемещение оплодотворённого яйца по яйцеводу, имплантацию в стенку матки, рост и развитие плода за счёт питательных веществ, получаемых от матери через плаценту; завершается родами.

" data-tipmaxwidth="500" data-tiptheme="tipthemeflatdarklight" data-tipdelayclose="1000" data-tipeventout="mouseout" data-tipmouseleave="false" class="jqeasytooltip jqeasytooltip3" id="jqeasytooltip3" title="Беременность">беременность является независимым событием; после рождения 3 детей с наследственным дефектом риск остается равным 25%, так же как после рождения первого ребенка.

Риск амиотрофии Дюшенна у ребенка при носительстве у матери - 25%. Наследственные заболевания. Обусловленные хромосомными или генными мутациями, проявляющиеся нарушением обмена веществ или пороками развития (напр., болезнь Дауна, фенилкетонурия).

" data-tipmaxwidth="500" data-tiptheme="tipthemeflatdarklight" data-tipdelayclose="1000" data-tipeventout="mouseout" data-tipmouseleave="false" class="jqeasytooltip jqeasytooltip5" id="jqeasytooltip5" title="Наследственные заболевания">Наследственные заболевания , сцепленные с Х-хромосомой, девочек не по­ражают вообще, а мальчиков - в 50% случаев.

У всех больных синдромом Дауна следует определять кариотип, чтобы исключить наследственную транслокацию 21-й хромосомы, так как она сопровождается высоким риском повторного рождения больного ребенка^ той же родительской пары.

67. Каков риск передачи рецессивно наследуемого заболевания, если родители являются двоюродными или троюродными братом и сестрой?

Двоюродные брат и сестра могут быть носителями более одного рецессивно наследуемого заболевания. У них 1/8 генов идентична, поэтому ребенок окажется гомозиготным по 1/16 генных локусов. У троюродных брата и сестры идентична только 1/32 генов. Риск рождения ребенка с тяжелым или смертельным наслед­ственным дефектом в браке двоюродных сестры и брата равен 6%, троюродных сестры и брата - 1%.

Краткий ответ:

Геном человека - совокупность наследственного материала, заключенного в клетке человека. Человеческий геном состоит из 23 пар хромосом, находящихся в ядре, а также митохондриальной ДНК. Двадцать две аутосомные хромосомы, две половые хромосомы Х и Y, а также митохондриальная ДНК человека содержат вместе примерно 3,1 млрд пар оснований.

В ходе выполнения проекта «Геном человека» была определена последовательность ДНК всех хромосом и митохондриальной ДНК. Полное секвенирование выявило, что человеческий геном содержит 20 000-25 000 генов.

Ген – участок молекулы ДНК, несущий информацию об одном белке, а следовательно об одном признаке.

Полный ответ:

базовые регуляторные элементы генома

Также в отдельную группу элементов генома принято выделять регуляторные участки. В эту группу входят как базовые элементы, такие как промоторы, так и не менее важные дополнительные регуляторные элементы энхансеры, сайленсеры, инсуляторы. В геноме человека их насчитывается несколько сотен тысяч, что составляет порядка 10% генома.

Геномные мутации характеризуются изменением числа хромосом. У человека известны полиплоидия (в том числе тетраплоидия и триплоидия) и анеуплоидия.

Полиплоидия - увеличение числа наборов хромосом, кратное гаплоидному (Зn, 4n, 5n и т.д.). Причины: двойное оплодотворение и отсутствие первого мейотического деления. У человека полиплоидия, а также большинство анеуплоидий приводят к формированию леталей.

Анеуплоидия - изменение (уменьшение - моносомия, увеличение - трисомия) числа хромосом в диплоидном наборе, т.е. не кратное гаплоидному (2n+1, 2n-1 и т.д.). Механизмы возникновения: нерасхождение хромосом (хромосомы в анафазе отходят к одному полюсу, при этом на каждую гамету с одной лишней хромосомой приходится другая - без одной хромосомы) и «анафазное отставание» (в анафазе одна из передвигаемых хромосом отстаёт от всех других).

Трисомия - наличие трёх гомологичных хромосом в кариотипе (например, по 21-й паре, что приводит к развитию синдрома Дауна; по 18-й паре - синдрома Эдвардса; по 13-й паре - синдрома Патау).

Моносомия - наличие только одной из двух гомологичных хромосом. При моносомии по любой из аутосом нормальное развитие эмбриона невозможно. Единственная совместимая с жизнью моносомия у человека - по хромосоме X - приводит к развитию синдрома Шерешевского-Тернера (45,Х0)

113.Генетическая мозаичность клеток организма. Механизмы возникновения.

Краткий ответ:

1-Мозаицизм (генетический мозаицизм, хромосомный мозаицизм, «мозаичная форма», «мозаичный кариотип») - наличие в тканях (растения, животного, человека) генетически различающихся клеток.

2-генетический мозаицизм-сочетание в тканях индивидуума клеточных линий с различным хромосомным набором. При этом смесь клеток с нормальным и аномальным кариотипами может быть представлена во всех тканях организма или ограничена клетками какой-либо одной ткани.

Полный ответ:

Многоклеточный организм, клеточные популяции которого различны по генетической конституции, именуется мозаик.

Понятие мозаицизма связано с понятиями трисомии и анеуплоидии.

Может возникать в результате:

1)перераспределения (кроссинговер) в соматических клетках,
2)соматических мутаций в зиготе или на ранних стадиях дробления;
3)Сегрегации (процесс продольного расщепления хромосом на хроматиды (дочерние хромосомы) в митозе с последующим их расхождением к разным полюсам)хромосом при делении клеточного ядра (митозе).

114. Лайонизация. Механизм и биологическое значение.

Лайонизация – процесс инактивации одной из двух Х-хромосом в клетках женского организма, с образованием неактивного гетерохроматина (полового хроматина). Этот процесс обеспечивает дозовую компенсацию генов в женских клетках, чтобы с двух Х-хромосом не образовывалось вдвое больше РНК, чем в клетках мужского организма, имеющих только одну Х-хромосому.

Механизм. На неактивной Х-хромосоме экспрессируется специальный ген (XIST). Продукт экспрессии этого гена (Белок-некодирующая РНК) накапливается и распределяется по Х-хромосоме, образуя вокруг нее оболочку. Это происходит на уровне низкого ацетилирования гистонов и их замещения на другие гистоны. Хромосома инактивируется.

Полный ответ:

Лайонизация (lyonisation) [по имени М. Лайон] - гипотетический механизм компенсации дозы генов X-хромосомы, выражающийся в инактивации одной из двух Х-хромосом у женщин. Согласно гипотезе М. Лайон (1962 г.), по имени которой назван этот механизм, инактивация X-хромосомы происходит в раннем эмбриогенезе, осуществляется случайным образом (инактивированной может быть либо отцовская, либо материнская X-хромосома), затрагивает целиком всю X-хромосому и характеризуется устойчивостью, передаваясь клеточным потомкам.

Фенотипическое проявление Х-сцепленных признаков у женщин сильно зависит от случайнойинактивации одной из Х-хромосом. На ранней стадии развития эмбриона в каждой соматической клетке инактивируется одна Х-хромосома, которая может быть с равной вероятностью отцовской или материнской. Инактивация устойчива, поэтому все потомство исходной клетки наследует те же активную и неактивную Х-хромосомы. Таким образом, организм каждой женщины мозаичен, причем в среднем половина клеток экспрессирует отцовскую Х-хромосому, а половина - материнскую.

Если одна из Х-хромосом несет мутантный ген, то примерно половина клеток будет иметь нормальный фенотип, а другая половина - измененный. Это соотношение может стать иным, если вероятность выживания одного из клонов выше.

У гетерозиготной женщины наличие и степень тяжести болезни определяется соотношением клеток с активными мутантными и нормальными Х-хромосомами в каждой ткани.

В каждой клетке женского организма неактивную Х-хромосому можно выявить как плотное скопление хроматина - тельце Барра. Неактивная Х-хромосома реплицируется позднее, и ее ДНК метилирована в большей степени. Полагают, что метилирование ДНК играет роль в поддержании инактивации Х-хромосомы. Ген XIST транскрибируется только с неактивной Х-хромосомы и также необходим для инактивации, однако молекулярный механизм этого явления не изучен.

Случайный характер инактивации Х-хромосомы - важнейший фактор, определяющий проявление многих Х-сцепленных болезней у женщин. Выявление фенотипических изменений у гетерозигот зависит от того, насколько тщательно проведено обследование, и иногда от возраста обследуемого. Например, недостаточность орнитинкарбамоилтрансферазы у гетерозигот может протекать бессимптомно, иногда выявляют незначительную непереносимость белков, но у других больных периодически возникает гипераммонийная кома, которая может привести к летальному исходу. У гетерозиготных женщин иногда выявляются симптомы болезни при миопатии Дюшенна,гемофилии A и болезни Фабри. У гемизиготных мужчин симптомы болезни более устойчивы и выражены сильнее, чем у гетерозиготных женщин. Иногда биохимические нарушения происходят только в некоторых клетках, приводя к мозаицизму, например при хориоидеремии и некоторых формах Х-спепленного глазного альбинизма. Если при этом изменен продукт клеточной секреции, то степень проявления дефекта, например активность фактора свертывания VIII пригемофилии A , зависит от соотношения пораженных и нормальных клеток во всей ткани.

Вопрос №115

В чём заключаются трудности и преимущества изучения генетики человека?

Изучение генетики человека связано с биологическими и социально-этическими трудностями.

Биологические:

1) позднее половое созревание

2) малочисленное потомство у одной пары родителей
3) в основном моноплодная беременность (исключение - близнецы)

4) большой срок беременности

5) медленная смена поколений (20 - 25 лет)

6) особенности кариотипа (большое число хромосом и др.)

7) фенотипический полиморфизм (многообразие фенотипов).

Социально-этические:

1) невозможность направленных скрещиваний в интересах исследователя (невозможность применения гибридологического метода)

2) отсутствие точной регистрации наследственных признаков (проводится не всегда и не везде)

3) невозможность создания одинаковых условий жизни для всех людей.

Однако у человека есть и преимущества перед другими генетическими объектами:

1) способность воспринимать информацию и абстрактно мыслить

2) высокая численность популяций, доступных для изучения

3) возможность регистрации наследственных признаков в течение длительного времени

4) использование гибридизации соматических клеток для генетического анализа.

_____________________________________________________________________________

Антропогенетика (генетика человека) - раздел генетики, изучающий наследственность и изменчивость у человека. Из генетики человека выделяется медицинская генетика, исследующая механизмы развития наследственных болезней, возможности их лечения и профилактики.

116.Клинико-гениалогический метод.

Клинико-генеалогический метод включает три основных этапа: клиническое обследование, составление родословной и генеалогический анализ. При составлении родословных принято использовать унифицированные символы. При составлении родословной желательно получить сведения о максимальном количестве родственников 3-4 поколений. Далее, внизу под родословной записывается легенда (данные о состоянии здоровья родственников, причинах и возрасте смерти и др.) и указывается дата составления этого документа. Использование клинико-генеалогического метода предполагает плательное клиническое обследование всех членов родословной с целью выявлена у них стертых или атипичных признаков заболевания. Сбор анамнестических данных проводится по определенной схеме:

Полученные данные записываются в этой последовательности в медико-генетическую карту. При составлении родословных необходимо учитывать наличие и характер профессиональных вредностей (особенно для родителей, имеющих детей с врожденными пороками развития или хромосомной патологией), факторов, влияющих на возникновение патологии плода и новорожденного (прием лекарственных препаратов, заболевания матери, воздействие химических и радиационных мутагенов), время их действия (до или во время беременности). Заключительный этап - анализ родословной.

Полный ответ:

Клинико-генеалогический метод включает три основных этапа: клиническое обследование, составление родословной и генеалогический анализ. При составлении родословных принято использовать унифицированные символы. Составление родословной начинается с пробанда (от англ. probe - зондирование), т.е. с лица, первым попавшего в поле зрения исследователя. Чаще всего им оказывается больной или носитель признака. Однако им может быть и любой родственник больного, обратившийся за медико-генетической консультацией. Всех детей одной супружеской пары называют сибсами (от англ. аббревиатуры SIBS: Sisters - BrotherS). Если общим у братьев и сестер является только один из родителей, их называют полусибсами. В родословной сибсы располагаются в порядке рождения горизонтально слева направо, начиная со старшего. При составлении родословной желательно получить сведения о максимальном количестве родственников 3-4 поколений. Чаще всего родословная бывает представлена последовательными, соединенными между собой горизонтальными рядами, однако, втом случае, если членов родословной оказывается очень много, эти ряды могут быть представлены в виде концентрических окружностей. Все члены одного поколения располагаются строго в одном ряду. Ряды поколений обозначают римскими цифрами. Представители одного поколения нумеруются арабскими цифрами, последовательно - слева направо. Таким образом, каждый член родословной имеет свой шифр двоичной системы, например- 1-1,II-1, II-2 и т.д. Необходимо указывать возраст всех членов родословной, так как некоторые заболевания проявляются в различные периоды жизни. Супруги родственников пробанда, если они здоровы, могут не изображаться. При рассмотрении нескольких признаков прибегают к буквенным или штриховым изображениям внутри символов. Далее, внизу под родословной записывается легенда (данные о состоянии здоровья родственников, причинах и возрасте смерти и др.) и указывается дата составления этого документа. Использование клинико-генеалогического метода предполагает плательное клиническое обследование всех членов родословной с целью выявлена у них стертых или атипичных признаков заболевания. Иногда это оказывается возможным только с помощью дополнительных параклинических методов исследования (например, рентгенологических, биохимических, электрофизилогических, морфологических и других). При невозможности обследования всех членов родословной сбор информации о наличии в семье пробанда заболеваний или признаков, указывающих на таковое, можно проводить разными методами. Например, путем опроса или анкетирования. К сожалению, в настоящее время составление родословных представляет собой сложную задачу, вследствие того, что люди зачастую имеют скудные, отрывочные или неточные сведения о своих родственниках и состоянии их здоровья. Все это затрудняет постановку диагноза. Сбор анамнестических данных проводится по определенной схеме:

1. Сведения о пробанде - анамнез заболевания, включающий начальные признаки и возраст их манифестации, последующее течение болезни; если это ребенок - сведения о раннем психомоторном и последующем умственном и физическом развитии.

2. Данные о сибсах (братьях и сестрах) и родителях пробанда - возраст, здоровы или больны, проведение аналогии с заболеванием пробанда в случае болезни.

3. Сведения о родственниках со стороны матери (родители, их дети, внуки).

4. Сведения о родственниках со стороны отца (родители, их дети, внуки).

Полученные данные записываются в этой последовательности в медико-генетическую карту. Чем больше родственников пробанда будет непосредственно опрошено или обследовано, тем выше шансы на получение более достоверных и полезных сведений, так как наследственные заболевания в семье часто скрываются или неправильно диагностируются. Необходимо внимательно анализировать сообщения об инфекциях и травмах, характер течения которых может указывать на сопутствующее наследственное заболевание или предрасположенность к нему. Важно учитывать генетическую гетерогенность и варьирующую экспрессивность наследственных заболеваний. При сборе анамнестических данных необходимо выяснять акушерский анамнез у женщин: как протекала беременность, на каком фоне она наступила, подробности о всех случаях спонтанных абортов, мертворождений, наличии бесплодных браков и ранней детской смертности, что наиболее важно при подозрении на хромосомную патологию. Следует отмечать девичьи фамилии женщин и место жительства семьи и предков, национальность, что помогает выявить кровно-родственные браки, которые увеличивают вероятность рождения детей с АР наследственным заболеванием. Если родители пробанда родом из одного небольшого по числу жителей населенного пункта (особенно изолированного геофафически), можно предположить, что они имеют общих предков, а, следовательно, и общие патологические гены (случайный инбридинг). При составлении родословных необходимо учитывать наличие и характер профессиональных вредностей (особенно для родителей, имеющих детей с врожденными пороками развития или хромосомной патологией), факторов, влияющих на возникновение патологии плода и новорожденного (прием лекарственных препаратов, заболевания матери, воздействие химических и радиационных мутагенов), время их действия (до или во время беременности). Заключительный этап - анализ родословной - требует хорошего знания критериев типов наследования, которые представлены в наших статьях. Кроме того, необходимо учитывать возможность фенокопий наследственных заболеваний.

117. Современные методы цитогенетики.

Краткий обзор:

Цитогенетика - раздел генетики, изучающий закономерности наследственности во взаимосвязи со строением и функциями органоидов, в особенности хромосом. Методы цитогенетики включают в себя анализ G-бэндинга, флуоресцентную in situ гибридизацию, сравнительную геномную гибридизацию и другие. Часто задачей цитогенетического анализа является определение патологического кариотипа.

Полный ответ:

Цитогенетический метод исследования – анализ, с помощью которого можно установить имеющиеся изменения в хромосомном аппарате. В первую очередь выясняются аномалии в самом наборе хромосом, а также наличие разнообразных структурных перестроек. Такое цитогенетическое исследование чаще всего применяется для своевременной диагностики врожденных и опасных приобретенных заболеваний.

К стандартным процедурам цитогенетического анализа крови относится кариотипирование. С его помощью выявляют нарушения в количестве и структуре хромосом. Для анализа кариотип, забор клеток крови держат в питательной среде на протяжении 3 суток. Затем происходит фиксация полученного материала и изучение под микроскопом. На данных этапах нужно тщательно проследить за качеством специальных окрашивающих препаратов и уровнем подготовки персонала. Существует также цитогенетическое исследование плода, его назначают при различных подозрениях на генетические отклонения или при неправильном раннем внутриматочном развитии. Цитогенетическое исследование костного мозга назначают пациентам с различными видами злокачественных заболеваний в органах системы кроветворения. Во время этого анализа оценивается не менее 20 клеток. На ранних сроках беременности может потребоваться цитогенетическое исследование хориона. Его проводят на 10-14 неделе беременности с целью исключения хромосомных болезней плода, таких как синдром Дауна, болезнь Хантера, b-талассемия и еще около 50 различных отклонений и заболеваний.

Если вы до сих думаете, что у всех клеток вашего организма одинаковый геном, то спешим вас разочаровать. Есть вероятность, что у индивидуума не найти и двух клеток с полностью идентичной ДНК. Грозит ли это чем-то, почему ученые с энтузиазмом изучают мозаицизм, и как видит будущее этой области известный исследователь геномных вариаций из лаборатории при Клинике Мэйо (Mayo Clinic ), чья группа недавно опубликовала новую статью по этой теме?

В организме взрослого человека примерно 10 14 клеток двухсот разных типов . С давних пор считалось, что геномы всех клеток одинаковы, а различия в их облике и функциях определяются набором «работающих» генов. Однако даже на первый взгляд всё не так просто. В половых клетках набор хромосом половинчатый, а геном иммунных клеток меняется после V(D)J-рекомбинации , чтобы закодировать великое множество вариабельных участков иммуноглобулинов В-лимфоцитов и Т-клеточных рецепторов на Т-лимфоцитах.

Сейчас же ученые выступают с еще более радикальным заявлением. Возможно, из ста триллионов клеток не найдется и двух с полностью одинаковым геномом - из-за мутаций , накапливающихся в эмбриогенезе и в течение жизни организма .

Хотя, в целом, ДНК реплицируется с довольно высокой точностью, полимераза иногда ошибается и вставляет или неправильный нуклеотид, или неправильное их количество. Частота таких ошибок - примерно одна на каждые 100 000 нуклеотидов. Вроде бы число не кажется большим, но вы только подумайте, сколько это ошибок на наш огромный геном! К счастью, подавляющее число таких дефектов исправляется благодаря неустанному труду систем репарации ДНК. Но некоторые ошибки репликации всё же ускользают от этого надзора и становятся постоянными мутациями .

По самым минимальным оценкам, только однонуклеотидных замен на весь геном здорового индивидуума окажется более 10 16 . Кроме того, вариабельность генома затрагивает и крупные его участки - бóльшие, чем одно нуклеотидное основание, - например, вставки или делеции (indels ) либо вариации количества копий генов (CNV ) . Сколько же тогда всех мутаций в одном человеке? Похоже, эта цифра просто огромна.

Что же, генетический материал всех клеток организма различается, и каждая клетка как будто играет роль отдельного пазла в общей картинке генома? И каждый человек генетически «мозаичен»? Получается, что да, и это нормальное явление, а само слово «мозаицизм » - устоявшийся научный термин. Традиционно под ним понимают сосуществование внутри одного организма как минимум двух линий клеток с различающимся геномом, встречающихся и среди соматических, и среди зародышевых клеток (рис. 1) .

Рисунок 1. Что же такое мозаицизм? В популяции нормальных клеток (с зелеными ядрами ) происходит что-то, ведущее к мутации в одной клетке, - теперь у нее схематически красное ядро . Спустя некоторое количество циклов деления популяция состоит из потомков мутировавшей клетки и нормальных клеток, что выглядит действительно как мозаика.

Хотя жизнь многоклеточного организма и начинается с одной клетки, с самых первых делений в ДНК закрадываются мутации. Даже при появлении на свет младенец уже является генетическим мозаиком - не говоря уж про взрослого человека.

«Уже при рождении мутаций в каждой клетке очень много - причем это как новые мутации, появившиеся в процессе преимплантации и эмбриогенеза, так и унаследованные от родителей , - рассказывает „Биомолекуле“ Алексей Абызов, специалист по геномным вариациям из Клиники Мэйо. - Изучение индивидуального „мозаикóма“ - совокупности всех мозаичных изменений генома отдельного человека - это не простой научный интерес, а насущная необходимость. Такая информация поможет лучше понять и состояние здоровья отдельного индивидуума, и, возможно, даже найдет применение в клинической практике ».

Выпускник МФТИ, д. ф.-м. н., с 2014 года руководит научной лабораторией в Клинике Мэйо, ассистент-профессор в медицинском колледже при Клинике Мэйо, приглашённый профессор в университете Миннесоты и Йельском университете. Специализируется на геномных вариациях (в частности, на мозаицизме) и их связи с болезнями человека.

Избранные публикации:

• (Science, 2018);
• (Science, 2017);
• (Genome Res, 2017);
• Somatic copy number mosaicism in human skin revealed by induced pluripotent stem cells, (Nature, 2012);
• Genomic Mosaicism in Neurons and Other Cell Types (Humana Press, 2017).

Мозаичность уникальна для каждого - причем часто и отследить ее трудно, не то что предугадать исход. Ее клинические проявления зависят от множества факторов, некоторые из которых мы и рассмотрим ниже, внимательнее остановившись на мозаицизме в эмбриогенезе и немного поговорив о мозаицизме во взрослом организме .

Мозаицизм обнаружен и у многих других видов животных, помимо человека . Наглядный же пример мозаицизма - некоторые случаи гетерохромии радужки глаз (рис. 2).

Рисунок 2. Гетерохромия радужки в некоторых случаях возникает именно из-за мозаицизма. Бывает она и у людей, и у животных. На рисунке представлен случай полной гетерохромии, когда цвет глаз полностью различается.

Истоки изучения мозаицизма: рождение концепции

Эпоха исследований этого явления началась более 120 лет назад - задолго до открытия ДНК. Саму концепцию мозаицизма (без введения термина) в 1895 году предложил Альфред Блашко при обсуждении происхождения линейного эпидермального невуса (врожденного окрашенного пигментного пятна, немного выступающего над кожей и вытянутого в линию) и т.н. линий Блашко , которые, как нетрудно догадаться, назвали в его честь. То, что он был дерматологом, не удивительно: кожа - наглядный и легкодоступный для исследования орган, - и его будущие коллеги впоследствии активно изучали вариации генома кожных клеток.

Сам термин предложил немецкий зоолог Валентин Хайкер в 1904 году при описании «мозаично-подобного распределения» характеристик разных частей тела. Генетики растений и зоологи в последующие годы использовали взаимозаменяемые термины «мозаичности» и «секторального химеризма» .

Дерматологи же работу Альфреда Блашко благополучно позабыли на полвека: упоминания появились лишь в двух голландских учебниках, один из которых впоследствии перевели на немецкий. Об исследователе вновь вспомнили лишь в 70-х годах. Роберт Джексон и Рудольф Хэппл независимо друг от друга в 1976 году обнаружили его работу и линии Блашко, и второй предложил связать идею с инактивацией X-хромосомы в эмбриогенезе . Вскоре после этого концепция мозаицизма прочно вошла в профессиональную жизнь дерматологов.

В 1983 году, с развитием технологий, Хуан Хемке (Juan Chemke ) с коллегами увидел мозаичную форму трисомии 18 , при которой часть клеток содержат по две 18-х хромосомы, а часть - по три. Позже мозаицизм был зафиксирован при различных кожных заболеваниях .

Сейчас мозаицизм изучается очень активно, причем учеными руководит не только прикладной интерес. «Давно было понятно, что мозаичность может иметь фундаментальное значение для понимания того, как работает наш организм. Но изучение этого процесса, помимо очевидного отношения к здоровью, представляет эстетический научный интерес. Изучать мозаицизм клетки, этой минимальной единицы жизни, еще и необычайно увлекательно », - делится Алексей Абызов.

Откуда берется соматический мозаицизм?

В появлении соматического мозаицизма в нормальных клетках могут быть «повинны» следующие молекулярные механизмы:

Какие бывают структурные варианты при мозаицизме?

• SNV (Single Nucleotide Variant ) - однонуклеотидные варианты, когда происходит изменение одного нуклеотида в определенном положении.
• Indels (in sertion or del etion ) - короткая вставка или удаление в геноме.
• MEI (Mobile Element Insertion ) - вставка ретротранспозонов в геном, у человека это ALU, LINE1, HERV и SVA.
• CNA (Copy Number Alteration ) - это хромосомная перестройка, когда часть генома оказывается с бóльшим или меньшим количеством копий по сравнению с другими геномными областями у того же объекта исследования. Термин чаще используется для описания масштабных соматических изменений в геноме, но применим к любым вариациям, которые больше indels .
• LOH (Loss of Heterozygocity ) - утратагетерозиготности. Это потеря одного варианта гена в том участке генома, который в норме был гетерозиготным, то есть содержал два варианта одного гена.
• Инверсия - хромосомная перестройка, когда участок генома переворачивается на 180 градусов.
• Транслокация - перегруппировка, ведущая к соединению ДНК двух разных хромосом.
• Хромосомная анеуплоидия - изменение количества копий хромосомы или ее плеч.
• Мультиплоидия - глобальное изменение плоидности генома.

Рисунок 3. Генетические вариации в организме человека - из чего складывается их общая сумма? Красная горизонтальная стрелка на рисунке - временнáя шкала от зиготы до смерти. Боковые входящие стрелки - накопление различных вариаций в течение жизни: вариации клеток зародышевой линии (GV ), варианты de novo (DNV ), постзиготические вариации (PZV ) и микрохимеризм , наличие небольшого количества клеток от другого организма, (MC ). Боковые исходящие стрелки - процессы, приводящие к уменьшению генетического разброса: ревертантный - обратный - мозаицизм (RМ ), когда клетка возвращается в нормальное состояния из-за обратной мутации патологического варианта/мутации, и истощение клеток с генетическими вариациями (CD ). Итого, общее количество генетических изменений в соматической клетке можно записать следующим уравнением: SUM = GV + DNVs + PZV + MC - RM - CD. Подробнее о GWAS рассказано в главе «Клинические последствия после рождения: мозаицизм - это хорошо или плохо? ».

Мозаицизм в эмбриогенезе - что нам известно?

Серьезные хромосомные аномалии на ранних стадиях эмбриогенеза у человека встречаются очень часто. Однако понимание того, как и с какой скоростью это происходит, довольно ограничено. Проводили исследования на здоровых эмбрионах мышей, где ученые оценивали накопление мутаций и вклад эмбриональных клеток в дифференцированные ткани взрослого животного . Однако, к сожалению, просто взять и перенести эти данные на человека оказалось нельзя: они не совпадают. Так, скорости как мутаций зародышевой линии, так и соматических мутаций значительно выше у мышей, чем у людей .

К счастью, с появлением новых технологий изучать эти события становится все проще. Например, британские ученые исследуют буквально первые дни развития человеческого эмбриона с привлечением CRISPR-Cas9 . Возможно, в ближайшем будущем проявятся более точные данные и по скорости накопления мутаций в эмбриогенезе человека. Нельзя забывать, что младенцу передаются несколько десятков (50–100) мутаций половых клеток его родителей (рис. 4). Как было показано при анализе геномов 78 семей из двух родителей и ребенка, в одном поколении средняя скорость мутаций de novo составляет 1,20 × 10 –8 на нуклеотид, а этих нуклеотидов в каждой клетке, на секундочку, 3 миллиарда .

Что же мы сейчас знаем? Мозаицизм - нередкое явление на стадии преимплантации. В этом случае любая мутация способна оказать значительное влияние на весь организм: определенный мозаичный генотип потенциально может в итоге оказаться во многих клетках. Кроме того, на стадии преимплантации частота мозаичности колеблется - по крайней мере, так показывают исследования эмбрионов, созданных при помощи искусственного оплодотворения (возможно, при естественном зачатии процессы идут несколько иначе). Есть предположения, что это объясняется естественным отбором против мозаичного эмбриона в зависимости от количества анеуплоидных клеток в нем . (Эта и другие модели - на рисунке 5.)

Рисунок 5. Согласно исследованиям эмбрионов, созданных при помощи искусственного оплодотворения, частота мозаичности снижается от стадии дробления к стадии бластоцисты , и несколько моделей объясняют, почему это так. Слева . Естественный отбор против мозаичных эмбрионов может вызывать смерть плода на основании доли анеуплоидных клеток в нем. В центре. Модель «клонального истощения» включает апоптоз или уменьшение распространения доли анеуплоидных клеток у мозаичных эмбрионов. Справа. Наконец, третья модель описывает механизмы, с помощью которых при моносомии и трисомии анеуплоидные клетки могут при делении давать и клетки с нормальным количеством хромосом.

В первые дни эмбрионального развития, по некоторым оценкам, на каждое деление на одну клетку приходится три мутации с заменой нуклеотидных оснований. При этом клетки на этом этапе часто делятся асимметрично и, соответственно, вносят разный вклад в клеточный состав в более взрослом организме .

Появление геномных вариантов на более поздних стадиях ведет к мозаицизму, ограниченному определенной областью тела . Как показывают многие исследования, частота соматических мутаций значительно выше, чем в клетках зародышевой линии .

Клинические последствия после рождения: мозаицизм - это хорошо или плохо?

Мы уже разобрались, что мозаицизм - естественное и крайне распространенное явление в человеческом организме. Но каковы же его последствия?

Как уже было упомянуто, это зависит от множества факторов. Многие клинические последствия мозаичности трудно «поймать» и объяснить. Кроме того, важно учитывать распространенность и количество клеток с определенной вариацией генома .

Есть предположения, что в некоторых случаях соматический мозаицизм может играть на руку организму. К примеру, частота мозаичности в нейронах крайне высока . Существует теория, что это специальный эволюционный механизм для того, чтобы создать многообразие нейронов и, собственно, разнообразить количество выполняемых ими функций (подробнее о мозаичности в головном мозге читайте ниже) .

Другой пример - это полиплоидия гепатоцитов в печени у взрослых людей. Хотя у животных это явление более редкое, чем у растений, но все же и у них встречаются клетки с увеличенным количеством хромосом . Некоторое количество полиплоидных клеток печени образуется при развитии печени в эмбриогенезе . Однако с возрастом и при наличии некоторых заболеваний, приводящих к повреждению и регенерации печени, распространенность полиплоидных гепатоцитов увеличивается - преимущественно в перицентральных зонах печеночных долек. Исследователи предполагают, что такой генотип может оказаться полезным, поскольку способен задержать повреждение ДНК, а дополнительные копии генов помогут нивелировать последствия мутаций потери функции .

Однако в большинстве случаев мозаицизм ассоциируют с очевидно негативными последствиями. Его тесно связывают со случаями выкидышей, появлением врожденных дефектов, задержками и расстройствами развития . В частности, на мозаичную трисомию 21 приходится 2–4% случаев синдрома Дауна . В отличие от полной трисомии, проявления синдрома, связанные с общим развитием организма и интеллектуальными способностями, в случае мозаицизма могут быть выражены мягче. Мозаичный синдром Шерешевского-Тернера , или же мозаичная моносомия по X-хромосоме, может тоже проявляться менее тяжело, чем его полная форма. Еще один пример нарушения мозаичной формы - это синдром Маккьюна-Олбрайта , связанный с эмбриональной потенциально летальной мутацией в гене GNAS1 . Синдром Протея может быть вызван ранними мозаичными мутациями в онкогене AKT1 , которые вовлечены в формирование солидных опухолей.

Эмбриональные мозаичные мутации в генах IDH1 и IDH2 связывают с болезнью Олье и синдромом Маффуччи . Ранние мозаичные мутации в генах HRAS , KRAS и NRAS оказались ассоциированы с синдромом невуса сальных желез (nevus sebaceous ), синдромом Шиммельпеннинга и синдромом кератиноцитарного эпидермального невуса .

Опасность того, что вредоносная мутация произойдет в клетках с большим потенциалом к делению, существует не только в эмбриогенезе. Соматические вариации генома накапливаются в течение всей жизни человека . Мозаицизм отдельных органов человека, например, мозга и кожи, уже изучают несколько групп исследователей (подробнее об этом пойдет речь ниже). Скорости накопления мутаций, как уже было сказано выше, измерены у мышей и некоторых типов клеток человека. Однако технические методы пока не совершенны, и ответить на вопрос, насколько же взрослый человек - мозаик, пока трудно .

Тем не менее, уже удалось связать некоторые типы клеточного мозаицизма и состояние здоровья взрослого человека. В частности, ученые проследили, как дочерние клетки стволовых клеток взрослого человека наследуют опасные изменения генома своей предшественницы. Постепенное же накопление генетических мутаций в этих клетках связывают с процессами старения, различными возрастными и онкологическими заболеваниями , . Информации о связи учащения мозаицизма в пожилом возрасте уже собрано немало. Недавнее исследование, включавшее в себя анализ генома почти 130 000 человек, в очередной раз подтвердило, что частота мозаицизма увеличивается со старением - особенно у мужчин (про гендерное неравенство читайте во врезке ниже).

Пожалуй, еще одно из самых изучаемых клинических последствий мозаицизма - это его связь с развитием рака. Информации по этой теме уже накоплено немало, хотя всё еще недостаточно. Так до конца и не ясно: рак - это следствие мозаичности, или же у больных раком больше мозаичных клеток или больше мутаций на клетку.

В одном из исследований ученые проанализировали материал от 31 717 пациентов с раком и 26 136 здоровых людей без него. Они набрали такое огромное количество из 13 других работ с использованием полногеномного поиска ассоциаций - GWAS (genome-wide association studies ). Этот метод помогает установить связи между различными вариантами генов и их фенотипическими проявлениями. Мозаичные аномалии встречались чаще у пациентов с сóлидными опухолями, причем связь была сильнее, если образец для анализа брали до постановки диагноза и начала лечения. Клональный мозаицизм оказался обычным явлением для тех, чью ДНК собирали по меньшей мере за год до постановки диагноза «лейкемия» - по сравнению с людьми без рака . Соматический мозаицизм по мутациям в гене HRAS у человека связан с уротелиальными раками .

Гендерное неравенство: такой разный мозаицизм

Неудивительно, что у женщин и мужчин мозаицизм может проявляться по-разному. Например, мозаицизм Х-хромосомы встречается в четыре раза чаще, чем аутосомный мозаицизм .

Однако с точки зрения ученого мутация гораздо интереснее для мужской хромосомы Y - особенно когда она теряется. Не секрет, что мужчины живут меньше, чем женщины, даже в развитых странах с хорошей системой здравоохранения. Однако четкого ответа, почему так происходит, нет. Помочь в решении этого вопроса отчасти может LOY - мозаичная потеря Y-хромосомы, которая встречается почти у каждого пятого мужчины старше 70 лет в некоторых клетках.

Было показано, что LOY в клетках крови чаще обнаруживается у курильщиков, чем у некурящих , и что курение оказывает временное и дозозависимое мутагенное действие на геном клеток .

Более того, ученые показали, что LOY может играть роль в патогенезе редких аутоиммунных заболеваний у мужчин. Обнаружение же этого отклонения в клетках крови коррелирует с повышенным риском развития болезни Альцгеймера, множества типов рака (например, предстательной железы, толстой кишки, простаты и мочевого пузыря) и смертности от всех причин .

Мозаицизм отдельных органов

Клетки всех органов взрослого человека без исключения должны обладать мозаичным геномом. Некоторые из них ученые изучают более пристально - например, клетки головного мозга и кожи. О том, что нам стало известно из таких работ, мы и поговорим ниже.

Мозаичный мозг

Для изучения мозаичности мозг - один из самых интересных органов, поскольку нейроны живут долго по сравнению со многими другими типами клеток. По-видимому, их мозаичность - это очень частое событие, и, скорее всего, геном отдельно взятого нейрона отличается от окружающих его клеток (на «Биомолекуле» даже выходила специальная по этой теме ). Исследованы уже и накопление мутаций с возрастом, и в развивающемся мозге до рождения , . Для этого ученые используют метод изучения одиночных нейронов.

Среди факторов развития мутаций ученые называют, например, и присутствие свободных радикалов, и электромагнитное излучение, и миграцию транспозонов . Частота анеуплоидии и ретротранспозиции в нейронах даже выше, чем в других исследованных тканях.

Как было упомянуто выше, высокая частота мозаичности в нервных клетках приводит к их большому разнообразию и, возможно, даже выполняет эволюционную функцию . Мозаицизм нейронов может влиять на предрасположенность человека к некоторым болезням в дальнейшей жизни. В частности, исследователи называют онкологические заболевания, пороки развития мозга, эпилепсию . Результат всего лишь одного измененного нуклеотида - это конститутивная активация гена AKT2 и последующее развитие тяжелой формы мегалэнцефалии с эпилепсией .

Сейчас активно исследуют связь мозаицизма нейронов и психиатрических расстройств . Это довольно сложная задача: многое остается неизвестно и о самих болезнях, и об их генетической составляющей. По этой причине по инициативе Национального института психического здоровья (NIMH) США был создан специальный проект , чтобы как можно быстрее получить информацию по этой теме (рис. 6).

Рисунок 6. Конечный геном одного нейрона формируют все те изменения, которые мы обсуждали во врезке «Откуда берется соматический мозаицизм» : в частности, это однонуклетотидные варианты (SNV ), вставки-делеции (indel ), структурные варианты CNV , ретроэлементы типа L1 . Цель проекта Brain Somatic Mosaicism Network - связать эти вариации с их многочисленными потенциальными последствиями, как находящимися в пределах нормы, так и ассоциированными с заболеваниями.

Мы изучали геномные мутации в клетках мозга эмбриона. Для этой цели мы вырастили клональные колонии из одиночных нейронных предшественников. Так, мутации, присутствующие у клетки-предшественницы, будут во всех клетках выращенной из нее колонии, и, следовательно, могут быть легко обнаружены секвенированием колонии.

Однако секвенирование определяет и все унаследованные вариации. Чтобы разделить их и приобретенные мутации, мы провели сравнение геномов колоний, выращенных из клеток одного и того же эмбриона. В результате мы определили, что уже в середине беременности в одной-единственной клетке мозга эмбриона присутствует около 400 однонуклеотидных вариантов SNV. Хотя такой результат в какой-то мере был ожидаем, при этом он крайне важен: ранее это не было продемонстрировано в опыте.

Далее, по общим мутациям в разных клетках одного мозга мы установили родственность этих клеток (то есть выяснили, у каких были общие клетки-прародители) и восстановили дерево первых пяти дроблений зиготы. Наша лаборатория - первая, подробно воссоздавшая картину дроблений у человека. Ранее это проделывали только на мышах. При этом анализе мутации использовали как метки дробления. При дроблении в каждой новой клетке появляется в среднем по одной новой мутации-метке. В совокупности с другими данными эти метки позволяют очень точно определить историю на ранней стадии развития эмбриона.

Наконец, мы показали, что скорость мутагенеза и типы накапливаемых мутаций отличаются при дроблении и нейрогенезе. Хоть это тоже не стало сюрпризом для нас, это новое крайне важное наблюдение.

,
заведующий научной лабораторией в Клинике Мэйо,
о своей последней работе по нейрогенезу,
опубликованной в Science .

Лоскутное одеяло кожного мозаицизма

Как уже было упомянуто в исторической сводке, ученые давно занимаются изучением мозаицизма в кожных покровах. «Главное преимущество исследований кожи в том, что её образец легко получить , - рассказывает Алексей Абызов о других работах своей лаборатории. - Мы работали с кожными фибробластами, поскольку они легко доступны, и существуют отработанные методы их извлечения, выращивания и перепрограммирования. Опять же, методы разработали из-за лёгкой доступности фибробластов ». Соматические вариации числа копий генов (CNV) обнаружили почти у каждого третьего фибробласта . В одном-единственном же кожном фибробласте при рождении можно обнаружить тысячу однонуклеотидных замен! Интересно, однако, что паттерн мозаичности кардинально отличается от, например, наблюдаемого в нейронах .

Неудивительно, что в клетках кожи, подверженных воздействию ультрафиолетового излучения, мутаций обнаруживается больше, чем в клетках покрытых одеждой зон . Оказывается, что даже нормальная здоровая кожа, отлично выполняющая свои функции, но попавшая под солнечные лучи, вообще напоминает лоскутное одеяло из тысяч клеточных клонов. Больше четверти из них несут мутации, повышающие риск развития рака.

Как изучить мозаицизм

Как же исследуют постзиготические изменения генома, например, мозаицизм? Для этого обычно используют один из четырех основных дизайнов эксперимента:

• анализ различных образцов одного и того же объекта, например, различные ткани или различные популяции клеток;
• сравнительный анализ монозиготных (идентичных) близнецов;
• анализ образцов одного и того же объекта, но собранных в разное время, например, через определенные промежутки времени в течение жизни одного и того же человека;
• детальный анализ образца одного и того же объекта для выявления очень маленьких субпопуляций генетически различающихся клеток.

Что касается методов исследования, то для выявления постзиготических мутаций наиболее часто используют следующие три:

«Общих подходов к изучению мозаичности всего два: изучение одиночных клеток и изучение групп клеток. При анализе одиночных клеток необходимы методики, определяющие мутации с высочайшей степенью достоверности. Это, например, FISH, который позволяет определять большие изменения и перестановки в геноме , - комментирует Алексей Абызов. - На данный момент практически все остальные методики требуют умножения ДНК из одиночной клетки.

Умножение ДНК можно производить лабораторными методами или клонированием одиночных клеток. Лабораторное умножение далеко не идеально и приводит к множеству ошибок в производимой ДНК: например, к замене нуклеотидов, образованию химер (соединению кусков ДНК, которые в изучаемой клетке не были соединены), неравномерному умножению ДНК. Клонирование в этом плане более совершенный метод, но его применяют только на делящихся клетках. Использование искусственных стволовых клеток - способ обойти это препятствие.

В любом случае, как бы ДНК не умножалась, всегда остаётся вопрос: насколько точно мутации в умноженной ДНК совпадают с теми, которые на самом деле присутствовали в клетке? Единогласного мнения у научного сообщества по данному вопросу пока нет, но большинство учёных считает, что сейчас клонирование - это самый лучший способ. Изучение же групп клеток позволяет найти только мутации присутствующие в их существенной части».

Мозаицизм сегодня - зачем пациентам о нем знать?

Многим может показаться, что пока изучение мозаичности генома - удел только ученых в лаборатории, - и что на клиническую практику он еще не повлиял. Конечно, где-то в будущем маячит призрак того, что человеку будут считывать его собственный мозаикóм и, опираясь на эту информацию, улучшать его здоровье (про персонализированную медицину «Биомолекула» уже писала: «От медицины для всех - к медицине для каждого! » ). Но как вовлечь это знание в клиническую практику сегодня, в 2018 году?

На самом деле, уже сейчас исследователи активно пытаются присовокупить исследования мозаицизма эмбрионов к преимплантационному генетическому скринингу и диагностике (ПГД), выявлению некоторых генетических аномалий у эмбриона, - например, при проведении экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) до «подсадки» эмбриона матери . Для получения результатов обычно используют, например, полярное тельце , клетку эмбриона на стадии третьего дня дробления либо несколько клеток из трофобласта бластоцисты. Как уже говорилось выше, мозаицизм хромосом присутствует даже на этих ранних стадиях развития, так что этот материал можно было бы использовать .

Обычно для «подсадки» предпочитают эуплоидных эмбрионов, но иногда таких просто не оказывается в текущем цикле. Сейчас проводят работы по отслеживанию результатов беременностей при переносе анеуплоидных и мозаичных эмбрионов: закончилось ли это выкидышем, нарушением развития ребенка или рождением живого и здорового младенца .

Клинический результат мозаицизма бывает очень разным, и из некоторых эмбрионов-мозаиков вырастают абсолютно здоровые дети. Возможности или желания пойти на следующий цикл ЭКО у пациента может не быть - это недешевая процедура, изматывающая физически и эмоционально. В таких случаях можно обсудить с доктором перенос мозаичного эмбриона, который уже есть.

Какие же эмбрионы точно нельзя выбирать? Больше всего риск при наличии мозаичных трисомий 2, 7, 13, 14, 15, 16, 18 и 21 - у ребенка с высокой вероятностью разовьется соответствующий синдром. Однако риски большие и при обнаружении мозаичных моносомий и других трисомий. При некоторых видах мозаичности, как уже обсуждалось, повышается риск ранней потери беременности.

Уже сейчас появляются рекомендации о том, как должны проводиться консультации врача с пациентами относительно мозаичности эмбриона. Приходится учитывать и то, что, несмотря на потенциальную клиническую пользу от такого анализа, некоторые пациенты могут не хотеть ее получить .

Поскольку ЭКО, сопутствующие анализы и неуспешные беременности и так сопровождаются эмоциональной и финансовой нагрузкой для пациента , новые данные о клинической значимости мозаицизма для рождения живых и здоровых детей необходимы - как и стандартизация отчетов о мозаицизме в ПГД .

Заключение

Хотя наука уже прошла долгий путь в расследовании мозаицизма, самая захватывающая часть ждет впереди. Нам повезло жить на заре эпохи изучения мозаицизма, когда еще столько аспектов этого явления остаются неизученными. Пока что не хватает масштабных когортных исследований , и все еще мало данных по динамике и частоте мозаицизма во многих тканях организма даже у здорового человека - что уж тут говорить о взаимосвязи мозаицизма и рисков развития определенных заболеваний.

«Мы хотели бы разобраться, если будет финансирование, как и какая мозаичность образуется в разных органах до рождения, как она меняется при жизни , - делится планами на будущую работу лаборатории Алексей Абызов. - Используя мутации как метки, хочется понять, как происходит специализация клеток. Например, сколько и каких клеток образуют внутреннюю и внешнюю (трофобласт) массу клеток в бластомере, сколько и каких клеток образуют зародышевые листки и каждый орган ».

Возможно, благодаря усовершенствованию и развитию технологий мы сможем создавать индивидуальные карты генома для каждого и использовать генетический мозаицизм в качестве биомаркера риска некоторых болезней , но пока что это дело будущего. «Есть мечта довести экспериментальную и аналитическую технологии до такого уровня , - продолжает Алексей, - чтобы можно было относительно дешево получить картину раннего развития и общие параметры мозаичности для каждого человека. Возможно, это поможет лучше спрогнозировать здоровье каждого человека и в таком случае будет частью личной медицинской карточки ».

К счастью, серьезных научных групп по изучению мозаицизма уже немало. Особое внимание Алексей Абызов уделяет работам британской лаборатории в Сэнгеровском институте (Wellcome Sanger Institute) под руководством Майкла Стрэттона , а из соотечественников - Дмитрию Горденину из американского Национального института наук об экологии и здоровье (NIEHS).

«Очевидно, что мы никогда не сможем измерить все процессы и мутации во всех клетках даже одного человека. Это связано не с развитием технологий, а с фундаментальными физико-биологическими изменениями , - завершает разговор с „Биомолекулой“ Алексей Абызов. - При исследованиях одиночных клеток мы сталкиваемся с тем, что я называю „принцип неопределённости“ - по аналогии с принципом неопределённости Гейзенберга в квантовой физике. То есть невозможно узнать всё о микрочастице (читай - клетке) без применения воздействия на нее. При текущем уровне развития технологий для изучения клеток мы их должны разрушить. Возможно, в будущем мы сможем изучать их, не разрушая, но в любом случае воздействие на клетку будет сильным.

С другой стороны, в изучении всех клеток нет смысла. Задача науки - находить природные закономерности и улучшать окружающую среду и человеческое общество на их основе. Это, я считаю, нам вполне по силам. Я думаю, что персональный мозаикóм и связанные с ним вещи найдут свое применение в медицине уже на нашем веку ».

Литература

1. Michael J. McConnell, John V. Moran, Alexej Abyzov, Schahram Akbarian, Taejeong Bae, et. al.. (2017). Intersection of diverse neuronal genomes and neuropsychiatric disease: The Brain Somatic Mosaicism Network . Science . 356 , eaal1641;
2. Gilad D. Evrony, Xuyu Cai, Eunjung Lee, L. Benjamin Hills, Princess C. Elhosary, et. al.. (2012). Single-Neuron Sequencing Analysis of L1 Retrotransposition and Somatic Mutation in the Human Brain . Cell . 151 , 483-496;
3. Pray L. (2008). DNA replication and causes of mutation . Nat. Education. 1 , 214;
4. Lars A. Forsberg, David Gisselsson, Jan P. Dumanski. (2017). Mosaicism in health and disease - clones picking up speed . Nat Rev Genet . 18 , 128-142;
5. Kevin B Jacobs, Meredith Yeager, Weiyin Zhou, Sholom Wacholder, Zhaoming Wang, et. al.. (2012). Detectable clonal mosaicism and its relationship to aging and cancer . Nat Genet . 44 , 651-658;
6. Tyl H. Taylor, Susan A. Gitlin, Jennifer L. Patrick, Jack L. Crain, J. Michael Wilson, Darren K. Griffin. (2014). The origin, mechanisms, incidence and clinical consequences of chromosomal mosaicism in humans . Human Reproduction Update . 20 , 571-581;
7. T. Xu, G. M. Rubin. (2012). The effort to make mosaic analysis a household tool . Development . 139 , 4501-4503;
8. Rudolf Happle. (2017). The Molecular Revolution in Cutaneous Biology: Era of Mosaicism . Journal of Investigative Dermatology . 137 , e73-e77;
9. David Mittelman Stress-Induced Mutagenesis — Springer New York, 2013;
Rajiv C. McCoy. (2017). Mosaicism in Preimplantation Human Embryos: When Chromosomal Abnormalities Are the Norm . Trends in Genetics . 33 , 448-463;
10. Young Seok Ju, Inigo Martincorena, Moritz Gerstung, Mia Petljak, Ludmil B. Alexandrov, et. al.. (2017). Somatic mutations reveal asymmetric cellular dynamics in the early human embryo . Nature . 543 , 714-718;
11. Родословная нейронов: как носить в себе множество мутаций и выглядеть совершенно здоровым ;
12. Luca Comai. (2005). The advantages and disadvantages of being polyploid . Nat Rev Genet . 6 , 836-846;
13. Géraldine Gentric, Chantal Desdouets. (2014). Polyploidization in Liver Tissue . The American Journal of Pathology . 184 , 322-331;
14. Mitchell J Machiela, Stephen J Chanock. (2017). The ageing genome, clonal mosaicism and chronic disease . Current Opinion in Genetics & Development . 42 Smoking is associated with mosaic loss of chromosome Y . Science . 347 , 81-83;
15. Je H. Lee. (2018). Tracing single-cell histories . Science . 359 , 521-522;
16. Taejeong Bae, Livia Tomasini, Jessica Mariani, Bo Zhou, Tanmoy Roychowdhury, et. al.. (2018). Different mutational rates and mechanisms in human cells at pregastrulation and neurogenesis . Science . 359 , 550-555;
17. M. A. Lodato, M. B. Woodworth, S. Lee, G. D. Evrony, B. K. Mehta, et. al.. (2015). Somatic mutation in single human neurons tracks developmental and transcriptional history . Science . 350 , 94-98;
18. Alexej Abyzov, Livia Tomasini, Bo Zhou, Nikolaos Vasmatzis, Gianfilippo Coppola, et. al.. (2017). One thousand somatic SNVs per skin fibroblast cell set baseline of mosaic mutational load with patterns that suggest proliferative origin . Genome Res. . 27 , 512-523;
19. Alexej Abyzov, Jessica Mariani, Dean Palejev, Ying Zhang, Michael Seamus Haney, et. al.. (2012). Somatic copy number mosaicism in human skin revealed by induced pluripotent stem cells . Nature . 492 . Fertility and Sterility . 107 , 6-11;
20. Ariel Weissman, Gon Shoham, Zeev Shoham, Simon Fishel, Milton Leong, Yuval Yaron. (2017). Chromosomal mosaicism detected during preimplantation genetic screening: results of a worldwide Web-based survey . Fertility and Sterility . 107 , 1092-1097.