Общая информация

Фолиевая кислота (Фолат) – водорастворимый витамин группы В, содержащийся в некоторых продуктах, добавляемый в другие и доступный в виде пищевых добавок. Фолат, раньше известный как фолацин, - общий термин для натурального фолата пищи и фолиевой кислоты, полностью окисленной моноглютаматной формы витамина, которая используется в пищевых добавках и для обогащения продуктов питания. Фолиевая кислота состоит из p-аминобензойной молекулы присоединенной к птеридиновому кольцу и одного остатка глютаминовой кислоты. Фолаты пищи, существующие во множестве форм, содержат дополнительные остатки глютаминовой кислоты и являются, таким образом, полиглютаматами.

Фолат выполняет роль кофермента или косубстрата переноса одноуглеродных фрагментов в реакциях синтеза нуклеиновых кислот ( и ) и метаболизме аминокислот. Одна из наиболее важных зависимых от фолата реакций – переход гомоцистеина в метионин в синтезе S-аденозил-метионина, важного донатора метильных групп. Другая зависимая от фолата реакция, метилирование деоксиуридилата в тимидилат во время производства ДНК, нужна для правильного деления клеток. Нарушение этой реакции приводит к мегалобластной анемии - одного из наиболее характерных признаков дефицита фолата.

После употребления пищевые фолаты гидролизуются в моноглютаматную форму в кишечнике. Затем они всасываются путем активного транспорта в слизистую кишки. Пассивная диффузия также возможна, при приеме фармакологических доз фолиевой кислоты. Прежде чем поступить в кровь, моноглютаматная форма редуцируется до тетрагидрофолата (ТГФ), либо в метил-, либо в формил-форме. Главная форма фолата плазмы крови – 5-метил-ТГФ. Фолиевая кислота присутствует в крови и в неизменной форме (так называемая неметаболизированная фолиевая кислота), но неизвестно, обладает ли такая форма биологической активностью и может ли она служить маркером.

Общее содержание фолата в организме оценивается в 10-30 мг; около половины этого количества запасается в печени, остальное – в крови и тканях. Концентрация фолата в сыворотке крови часто используется для оценки его содержания в организме; значение, отражающее адекватное содержание фолата составляет более 3 нанограмм (нг)/мл. Этот показатель, однако, колеблется в зависимости от недавнего поступления фолата с пищей, так что он может не отражать картину за долгий срок. Для оценки фолатного статуса за долгий срок отвечает такой показатель, как концентрация фолата в эритроцитах. У людей, у которых потребление фолата колеблется ото дня к дню – например, больных, или сокративших недавно прием фолата, этот показатель лучше отражает запасы фолата в тканях, чем сывороточная концентрация фолата. Адекватным запасам фолата в организме соответствует уровень фолата в эритроцитах выше 140 нг/мл, хотя некоторые исследователи предполагают, что для исключения дефектов развития нервной трубки нижняя граница должна быть выше.

Сочетание сывороточной и эритроцитарной концентрации фолата и метаболических индикаторов также может помочь в оценке фолатного статуса. Плазменная концентрация гомоцистеина часто используется в качестве функционального показателя фолатного статуса, так как уровень гомоцистеина повышается при невозможности конвертации гомоцистеина в метионин при недостатке 5-метил-ТГФ. Уровень гомоцистеина, однако, - показатель невысокой специфичности, так как на него влияют другие факторы, включая нарушение деятельности почек и недостаток и других микронутриентов. Наиболее часто используемая верхняя граница нормального содержания гомоцистеина – 16 микромоль/л, иногда используются более низкие значения в 12 или 14 микромоль/л.

Необходимые количества фолата отражены в рекомендуемых нормах потребления (РНП),. РНП – общий термин для нескольких показателей, использующихся для планирования и оценки уровня потребления у здоровых людей. Эти показатели зависят от возраста и пола и включают:

• Собственно рекомендуемая норма потребления (РНП): ежедневное употребление витамина с пищей, являющееся достаточным практически для всех (97 % - 98 %) здоровых людей в каждой половозрастной группе
• Адекватное потребление (АП): среднее потребление на данном уровне или более имеет низкую вероятность быть неадекватным; этот показатель используется, для установления РНП недостаточно данных.
• Ожидаемая средняя потребность (ОСП): среднее ежедневное потребление на данном уровне адекватно потребностям 50% здоровых людей. Обычно этот показатель используется для оценки потребления нутриентов в популяции, а не у отдельных индивидов.
• Максимальное переносимое потребление (МПП): максимальное регулярное суточное потребление отдельного нутриента, не сопровождающееся нежелательными эффектами

В таблице 1 указаны текущие РНП для фолата в мкг пищевого фолатного эквивалента (ПФЭ). Данная единица измерения была разработана для отражения большей, чем у пищевого фолата, биодоступности фолиевой кислоты. По научным оценкам, усваивается по крайней мере 85% фолиевой кислоты, принятой с пищей; для фолата этот показатель составляет всего 50%. Основываясь на этом, ПФЭ определяется как:

• 1 мкг ПФЭ = 1 мкг пищевого фолата
• 1 мкг ПФЭ = 0,6 мкг фолиевой кислоты из пищевых добавок, принимаемых вместе с пищей, или обогащенных продуктов
• 1 мкг ПФЭ = 0,5 мкг фолиевой кислоты из пищевых добавок, принимаемых натощак.

Для детей от момента рождения и до года установлено АП фолата, эквивалентное среднему потреблению фолата здоровыми младенцами на грудном вскармливании

Возрастные группы	Мужчины	Женщины	Беременные	Кормящие
От рождения до 6 мес*	65 мкг ПФЭ*	65 мкг ПФЭ *
	80 мкг ПФЭ *	80 мкг ПФЭ *
	150 мкг ПФЭ	150 мкг ПФЭ
	200 мкг ПФЭ	200 мкг ПФЭ
	300 мкг ПФЭ	300 мкг ПФЭ
	400 мкг ПФЭ	400 мкг ПФЭ	600 мкг ПФЭ	500 мкг ПФЭ
Старше 19 лет	400 мкг ПФЭ	400 мкг ПФЭ	600 мкг ПФЭ	500 мкг ПФЭ

*Адекватное потребление (АП)

Источники фолата

Пища

Фолат содержится во многих продуктах, включая овощи (особенно темные зеленые овощи и листья), фрукты и фруктовые соки, орехи, фасоль, горох, молочные продукты, птицу и мясо, яйца, морепродукты, злаки. Больше всего фолата в шпинате, печени, дрожжах, спарже и брюссельской капусте.

Во многих странах от производителей требуется добавлять фолиевую кислоту в состав хлеба, хлопьев, муки, макаронных изделий, риса и других зерновых. Так как зерновые продукты очень популярны у жителей многих стран, они стали важными источниками фолиевой кислоты.

В ряде стран фолиевую кислоту включают во многие зерновые продукты, например, пшеничную муку, макароны, хлопья.

Пищевые добавки

Фолиевая кислота доступна в составе мультивитаминов (обычно в дозе 400 мкг), витаминов для беременных, в препаратах витаминов группы В и как отдельная добавка. Мультивитамины для детей обычно содержат от 200 до 400 мкг фолиевой кислоты. Биодоступность фолиевой кислоты из добавок, принимаемых вместе с пищей, составляет около 85%. При приеме натощак, этот показатель приближается к 100%.

В развитых странах одна треть взрослых и детей в возрасте от 1 до 13 лет принимают добавки, содержащие фолиевую кислоту. Взрослые в возрасте 51-70 лет принимают их чаще.

Уровень потребления фолата

У некоторых людей повышен риск приема слишком большого количества фолата. У людей 50 лет и старше наблюдается самый высокий уровень потребления фолата в популяции, у 5% из них он превышает МПП, равное 1000 мкг в день. В основном это следствие приема фолат-содержащих добавок.

Дефицит фолата

Дефицит одного лишь фолата встречается нечасто, обычно наблюдается комбинированный дефицит нескольких нутриентов. Это случается при неполноценном питании, алкоголизме и иногда при расстройствах всасывания. Мегалобластная анемия, при которой эритроциты сильно увеличены и к тому же имеют ядра, - главный клинический признак дефицита фолата или витамина В12. Симптомы мегалобластной анемии включают слабость, утомляемость, нарушение концентрации, раздражительность, головную боль, сердцебиение и одышку.

Дефицит фолата может также привести к воспалению языка и образованию на нем и слизистой рта неглубоких язв, изменению пигментации кожи, волос или ногтей и повышенному уровню гомоцистеина в крови.

У женщин с недостатком фолата повышен риск появления на свет детей с нарушениями развития нервной трубки, хотя механизм этого явления неясен. Недостаточный уровень фолата также связан с низким весом при рождении, ранними родами и замедлением роста плода.

Группы риска по дефициту фолата

Явный дефицит фолата – редкость в развитых странах, однако, у некоторых индивидов наблюдается пограничный его уровень. Ниже перечислены категории людей, у которых риск фолатной недостаточности повышен.

Пациенты с алкогольной зависимостью

Питание пациентов с алкогольной зависимостью часто неполноценно и не содержит адекватное количество фолата. Вдобавок, алкоголь влияет на всасывание фолата и его метаболизм, ускоряя его разрушение. Исследование питания людей, страдающих хроническим алкоголизмом в Португалии, где пища не обогащается фолатом, показало, что более 60% этих людей имеют низкий уровень фолата. Даже умеренное потребление алкоголя, например, 240 мл вина, или 80 мл водки в день, в течение двух недель может снизить концентрацию фолата в сыворотке здоровых мужчин, хотя и не ниже 3 нг/мл; при значениях ниже этого развивается фолатная недостаточность.

Женщины детородного возраста

Все женщины, способные забеременеть, должны получать достаточно фолата для предотвращения дефектов нервной трубки и других пороков развития у будущих детей. К сожалению, потребление фолата у многих женщин недостаточно высоко, даже если они принимают добавки. Женщинами детородного возраста следует принимать 400 мкг фолиевой кислоты в день в добавках и /или обогащенных продуктах, не считая естественного содержания фолата в пище.

Беременные женщины

Из-за участия фолата в синтезе нуклеиновых кислот потребность в нем во время беременности резко возрастает. Чтобы удовлетворить ее, беременным женщинам нужно в полтора раз больше фолата, чем небеременным, а именно 600 мкг в день. Столько фолата трудно получить только из пищи. Поэтому прием витаминов беременными рекомендуется для обеспечения потребности в незаменимых нутриентах, включая фолиевую кислоту.

Люди с расстройствами всасывания

Некоторые заболевания увеличивают риск развития дефицита фолата. У людей с расстройствами всасывания (), включая тропическое спру, воспалительные заболевания кишечника, может наблюдаться сниженное по сравнению со здоровыми людьми всасывание фолата. Сниженная секреция соляной кислоты желудка, связанная с атрофическим , операциями на желудке и другими состояниями тоже способна ухудшить всасывание фолата.

Фолат и здоровье

Фолат эффективен при:

• Лечении и профилактике дефицита фолиевой кислоты.

Фолат, скорее всего, эффективен для:

• Снижения уровня гомоцистеина у людей с болезнями почек. Около 85% процентов людей с серьезными болезнями почек имеют повышенный уровень гомоцистеина. Высокий уровень гомоцистеина связан с риском болезней сердца и . Прием фолиевой кислоты снижает уровень гомоцистеина у людей, страдающих заболеваниями почек.
• Снижения уровня гомоцистеина («гомоцистеинемии») у людей с повышенным его уровнем. Высокий уровень гомоцистеина связан с риском болезней сердца и инсульта.
• Снижения токсичности лекарства под названием метотрексат, которое иногда используется для терапии ревматоидного артрита и . Прием фолиевой кислоты, похоже, уменьшает тошноту и рвоту – возможные побочные эффекты метотрексата.
• Снижения риска определенных пороков развития (дефектов нервной трубки) при приеме беременными женщинами.

Фолат, возможно, эффективен для:

• Снижения риска развития рака толстой и прямой кишки. Прием фолиевой кислоты, как в составе пищи, так и из добавок, вероятно, снижает риск заболеть раком толстой кишки. Фолат вряд ли способен помочь людям, у которых рак уже есть.
• Снижения риска . Эффект более выражен, когда дополнительно к фолиевой кислоте женщины получают витамины В6 и В12.
• Лечения кожного заболевания, известного как витилиго.
• Снижения риска рака поджелудочной железы.
• При депрессии, вместе с конвенционными антидепрессантами. Согласно одному из исследований, впрочем, фолат не помогает при депрессии.
• При проблемах с деснами, наблюдающимися при приеме фенитоина, при условии нанесения на десны.
• При проблемах с деснами во время беременности, при добавлении в ополаскиватель рта.
• При макулярной дегенерации. Согласно некоторым исследованиям, совместный прием фолиевой кислоты и других витаминов, включая В6 и В12, возможно, помогает в профилактике возрастной макулярной дегенерации (ВМД).

Фолат вряд ли эффективен для:

• Снижения риска сердечного приступа, инсульта и т.п. у людей с болезнью коронарных сосудов.
• Снижения риска повторного инсульта.
• Снижения выраженности побочных эффектов лекарства под названием лометрексол.
• При .

Фолат, скорее всего, неэффективен при:

• Лечении наследственного заболевания, известного как синдром ломкой Х-хромосомы.

Имеются данные, но недостаточно доказательств эффективности фолата при:

• Предотвращении повторного закрытия сосуда после ангиопластики. Прием фолата в сочетании с и , может, однако повлиять на заживление сосуда в месте введения стента.
• . Немногочисленные свидетельства указывают, что у пожилых людей, принимающих фолиевую кислоту в дозе, большей, чем рекомендуемая норма потребления (РНП), меньше риск болезни Альцгеймера.
• Для улучшения памяти и мышления пожилых людей. Имеются противоречивые свидетельства эффективности приема фолата в этих целях.
• В профилактике рака шейки матки. Есть некоторые свидетельства в пользу того, что получение большого количества фолата из пищи и добавок в сочетании с , и может помочь в предотвращении рака шейки матки.
• Мужском бесплодии. Некоторые исследования предполагают, что прием фолиевой кислоты вместе с цинком может увеличить количество сперматозоидов у мужчин со сниженным их числом.
• Раке легких. Связи между низким уровнем фолата и раком легких не обнаружено.
• Синдроме беспокойных ног. Прием фолата может облегчить симптомы. Ведутся исследования на предмет того, может ли дефицит фолата привести к синдрому беспокойных ног.
• В профилактике рака толстой кишки на фоне язвенного колита. Прием фолиевой кислоты может помочь пациентам с язвенным колитом снизить риск рака.
• Болезнях печени.
• Алкоголизме.
• Других состояниях

Возможные риски при избыточном потреблении фолата

Большое количество фолиевой кислоты способно вылечить мегалобластную , но не повреждение нервной ткани, вызванное недостатком . Поэтому некоторые исследователи были обеспокоены возможностью больших доз фолата «маскировать» недостаток витамина В12 до тех пор, пока нейрологические последствия не станут необратимы. Но анемия в настоящее время сама по себе не является основой диагностики витамина В12, так что сейчас гораздо более важной является возможность того, что высокие дозы фолата ускоряют или усугубляют анемию и когнитивные расстройства, связанные с недостатком витамина В12, возможно, путем увеличения уровня гомоцистеина или метилмалоновой кислоты. Однако, высокие концентрации гомоцистеина и метилмалоновой кислоты у людей с низким уровнем витамина В12 и высоким – фолиевой кислоты, могут наблюдаться скорее из-за серьезной или пернициозной анемии, чем высокого уровня фолиевой кислоты. Высокая концентрация фолата в крови молодых здоровых взрослых не усугубляет симптомы недостатка витамина В12. Поднят также вопрос о возможном прогрессировании предраковых изменений под воздействием высоких доз фолата. Это может увеличить риск развития рака толстой и прямой кишки и некоторых других видов рака у предрасположенных людей.

Основываясь на метаболических отношениях между фолатом и витамином В12, Отдел по пищевым продуктам и питанию установил МПП для синтетической формы фолата (то есть фолиевой кислоты), содержащейся в пищевых добавках и обогащенных продуктах (Таблица 2). МПП для формы фолата, изначально присутствующей в пище не установлено, так как нет ни одного подтвержденного случая возникновения нежелательных эффектов от фолата из пищи. МПП не относится к индивидам, принимающим высокие дозы фолиевой кислоты по назначению и под контролем врача.

* Допустимыми источниками фолата для младенцев должны быть: грудное молоко, искусственные формулы и пища

Взаимодействие с лекарствами

Фолиевая кислота способна взаимодействовать с некоторыми лекарствами. Несколько примеров приведено ниже. Людям, регулярно принимающим эти лекарства, стоит посоветоваться с врачом перед приемом фолата.

Метотрексат

Метотрексат (Трексал®), препарат, используемый в лечении рака и , является антагонистом фолата. Пациенты, принимающие метотрексат от рака, должны посоветоваться с онкологом перед приемом фолат-содержащих добавок, так как фолиевая кислота способна повлиять на противоопухолевый эффект метотрексата. Однако, пациентам, принимающим метотрексат в низких дозах при лечении ревматоидного артрита или , фолат-содержащие добавки могут помочь в облегчении побочных эффектов метотрексата, связанных с желудочно-кишечным трактом.

Препараты против эпилепсии

Противосудорожные лекарства, такие как фенитоин (Дилантин®), карбамазепин (Эпитол®, Тегретол®) и вальпроат (Депакон®), используются не только при эпилепсии, но и при психиатрических и других болезнях. Эти препараты способны снизить сывороточную концентрацию фолата. Более того, добавки, содержащие фолат, могут снизить сывороточный уровень этих лекарств, так что людям, принимающим перечисленные препараты перед приемом фолат-содержащих пищевых добавок нужно проконсультироваться с врачом.

Сульфасалазин

Сульфасалазин (Азульфидин®) используется главным образом в лечении . Сульфасалазин ингибирует всасывание фолата в кишечнике и может привести к его дефициту. Пациентам, принимающим сульфасалазин, стоит посоветоваться с врачом об увеличении содержания фолата в диете, либо о приеме фолат-содержащих пищевых добавок.

Фолат и здоровое питание

Рекомендации по правильному питанию указывают, что «нутриенты должны поступать главным образом из пищи. Пища в практически неизменной форме содержит не только необходимые витамины и минералы, часто входящие в состав пищевых добавок, но также клетчатку и другие натуральные вещества, благотворно влияющие на здоровье… Пищевые добавки … могут быть целесообразны в определенных ситуациях для увеличения поступления в организм конкретного витамина или минерала»

• Содержит много фруктов, овощей, цельнозерновых продуктов, обезжиренные молочные продукты или молочные продукты низкой жирности. Многие фрукты и овощи – надежные источники фолата. В развитых странах хлеб, хлопья, мука, макароны, рис и другие зерновые продукты обогащаются фолиевой кислотой.
• Включает нежирное мясо, птицу, морепродукты, бобовые, яйца, орехи и семена. Много фолата находится в говяжьей печени. Горох, фасоль, яйца и орехи тоже содержат фолат.
• Содержит ограниченное количество твердых жиров (насыщенных и транс-жиров), холестерина, соли (натрия), сахара и рафинированных углеводов.
• Содержит количество калорий, не превышающее ежедневной потребности.

О пользе витамина В9 (фолиевой кислоте) людям известно давно, но только относительно недавно врачи стали вести активную пропаганду применения этого вещества среди населения. Фолиевая кислота назначается в период и вынашивания ребенка, ее включают в комплексную терапию при лечении сердечных заболеваний, много споров ведется и о том, насколько этот витамин способен провоцировать развитие раковых заболеваний или он является тормозящим фактором в росте раковых клеток. Бесспорно только одно – фолиевая кислота нужна организму каждого человека, но особенно важен ее прием для женщин.

Особенности фолиевой кислоты

Польза витаминов и минеральных веществ известна всем. Многие из нас знают, что такое кальций и магний, зачем нужно железо в организме и какое действие оказывают витамины В6, В12, А и С, РР и D. Незаслуженно забытым остается витамин В9 – фолиевая кислота, в которой активным веществом является фолат.

Обратите внимание: фолиевая кислота не может производиться самим организмом, а ее способность к накоплению в тканях и органах равна нулю. Даже если человек введет в свой рацион максимальное количество продуктов с содержанием витамина В9, организмом усвоится менее половины исходного объема. Основной недостаток фолиевой кислоты – она уничтожает сама себя даже при небольшой термической обработке (хватает хранения продукта в помещении с комнатной температурой воздуха).

Фолаты являются фундаментальным составляющим в процессе синтеза ДНК и поддержании его целостности. Кроме этого, именно витамин В9 способствует выработке организмом специфических ферментов, которые активно участвуют в профилактике образования злокачественных опухолей.

Недостаток фолиевой кислоты в организме выявлялся у людей в возрасте 20-45 лет, у беременных и кормящих женщин. Это может привести к развитию мегалобластной анемии (онкология, связанная со снижением синтеза ДНК), рождению детей с дефектами в развитии. Есть и определенные клинические симптомы, указывающие на нехватку фолиевой кислоты в организме – лихорадка, часто диагностируемые воспалительные процессы, расстройства в работе пищеварительной системы (диарея, тошнота, анорексия), гиперпигментация.

Важно: природная фолиевая кислота всасывается гораздо хуже, чем синтетическая: прием 0, 6 мкг вещества в виде медикамента равен 0, 01 мг фолиевой кислоты в естественном виде.

Как принимать фолиевую кислоту

Национальная академия наук еще в 1998 году опубликовала общую инструкцию по применению фолиевой кислоты. Дозировка по этим данным будет следующая:

• оптимальная – 400 мкг в сутки на человека;
• минимальная – 200 мкг на человека;
• при беременности – 400 мкг;
• в период лактации – 600 мкг.

Обратите внимание : в любом случае дозировка витамина В9 устанавливается в индивидуальном порядке и вышеуказанные значения могут быть использованы только для общего понимания суточной дозировки препарата. Существуют четкие ограничения в суточном количестве рассматриваемого вещества при планировании беременности и в период вынашивания/кормления ребенка, а также в случае применения фолиевой кислоты для профилактики раковых заболеваний.

Фолиевая кислота и беременность

Фолиевая кислота отвечает за синтез ДНК, она активно участвует в делении клеток, в их восстановлении. Поэтому рассматриваемый препарат обязательно нужно принимать и во время планирования беременности, и в период вынашивания ребенка, и во время кормления его грудью.

Фолиевая кислота назначается тем женщинам, которые прекратили принимать противозачаточные средства и планируют ребенка. Начинать употребление рассматриваемого вещества нужно сразу же, как только принято решение зачать и родить ребенка – важность абсолютного достатка фолиевой кислоты в организме матери на первых днях/неделях беременности трудно оценить. Дело в том, что в двухнедельном возрасте у эмбриона уже начинает формироваться головной мозг – на этом сроке женщина может и не подозревать о беременности. На ранних сроках беременности формируется и нервная система малыша – фолиевая кислота необходима для правильного деления клеток и формирования абсолютно здорового организма. Почему гинекологи назначают витамин В9 женщинам при планировании беременности? Рассматриваемое вещество принимает активное участие в кроветворении, которое происходит во время формирования плаценты – при недостатке фолиевой кислоты беременность может закончиться выкидышем.

Недостаток фолиевой кислоты в организме женщины в период ее беременности может привести к развитию врожденных дефектов:

• «заячья губа»;
• гидроцефалия;
• «волчья пасть»;
• дефект нервной трубки;
• нарушение психического и интеллектуального развития ребенка.

Игнорирование назначений фолиевой кислоты от гинеколога может привести к преждевременным родам, отслойке плаценты, рождению мертвого ребенка, выкидышу – по данным научных исследований в 75% случаев такое развитие событий можно предотвратить, принимая фолиевую кислоту за 2-3 месяца до наступления беременности.

После родов также не стоит прерывать курс приема рассматриваемого вещества - послеродовые депрессии, апатия, общая слабость являются следствием недостатка фолиевой кислоты в организме у матери. Кроме этого, при отсутствии дополнительного введения фолатов в организм наблюдается ухудшение качества грудного молока, снижается его количество, что отражается на росте и развитии ребенка.

Дозировка фолиевой кислоты при беременности и в период лактации

В период планирования и вынашивания беременности врачи назначают женщине фолиевую кислоту в количестве 400 - 600 мкг в сутки. Во время кормления ребенка грудью организм нуждается в более высокой дозировке – до 600 мкг в сутки. В некоторых случаях женщинам назначается доза в 800 мкг фолиевой кислоты в сутки, но такое решение должен принимать только гинеколог на основе полученных результатов обследования организма женщины. Повышенная дозировка рассматриваемого вещества назначается при:

• диагностированных у женщины сахарного диабета и эпилепсии;
• имеющихся заболеваниях врожденного характера в роду;
• необходимости постоянно принимать лекарственные препараты (они затрудняют всасывание фолиевой кислоты в организме);
• рождении ранее детей с фолиевозависимыми заболеваниями в анамнезе.

Важно: в каких количествах принимать фолиевую кислоту женщине в периоды планирования/вынашивания беременности и лактации, должен указать гинеколог. Самостоятельно выбирать «удобную» дозировку категорически запрещено.

Если женщина абсолютно здорова, то витамин В9 назначается в виде поливитаминных препаратов, которые необходимы женщине при планировании беременности и вынашивании ребенка. Они продаются в аптеках и предназначены для будущих мам – «Элевит», «Прегнавит», «Витрум пренаталь» и другие.

В случае выявления необходимости в повышенной дозировке фолиевой кислоты женщине назначаются препараты с высоким содержанием витамина В9 – «Фолацин», «Апо-Фолик».

Обратите внимание : чтобы точно знать, сколько капсул/таблеток нужно принимать в день, необходимо изучить инструкцию к препарату и получить консультацию у гинеколога.

Принцип употребления препаратов с содержанием фолиевой кислоты простой: перед или во время еды, запивая большим количеством воды.

Передозировка и противопоказания

В последнее время стало «модным» назначать беременным женщинам фолиевую кислоту в количестве 5 мг в сутки – по всей видимости, так хотят наверняка наполнить организм витамином В9. Это категорически неправильно! Несмотря на то, что избыток фолиевой кислоты выводится из организма через 5 часов после поступления, повышенная дозировка фолиевой кислоты может привести к развитию анемии, повышенной возбудимости, дисфункции почек, нарушениям в работе желудочно-кишечного тракта. Считается, что максимально допустимая доза фолиевой сутки составляет 1 мг, 5 мг в сутки – это терапевтическая доза, которая назначается при заболеваниях сердечно-сосудистой системы и других отделов организма.

Следует уточнить : даже при передозировке фолиевой кислоты по назначениям врача никакого негативного воздействия на внутриутробное развитие плода не оказывается. Страдает лишь организм будущей мамы.

Противопоказанием к назначению фолиевой кислоты является индивидуальная непереносимость вещества или гиперчувствительность к нему. Если подобного расстройства не было выявлено до назначения, то после употребления препаратов с витамином В9 могут появиться сыпь и зуд на кожных покровах, гиперемия лица (покраснение), спазм бронхов. При появлении этих симптомов следует немедленно прекратить прием назначенных препаратов и сообщить об этом своему врачу.

О пользе фолиевой кислоты для беременных детально рассказывается в видео-обзоре:

Фолиевая кислота в продуктах

Фолиевая кислота и рак: данные официальных исследований

Во многих источниках указывается, что фолиевая кислота назначается в процессе лечения раковых заболеваний. Но по этому поводу мнение ученых/врачей разделились – одни исследования подтверждают, что именно это вещество способно сдерживать рост раковых клеток и служить профилактикой в онкологии, но другие указали на рост злокачественных образований при приеме препаратов с фолиевой кислотой.

Общая оценка риска развития рака при приеме фолиевой кислоты

Результаты масштабного исследования, посвященного оценке общего риска развития рака у пациентов, принимающих препараты фолиевой кислоты, были опубликованы в январе 2013 года в журнале The Lancet .

«Данное исследование позволяет быть уверенным в безопасности приема фолиевой кислоты в течение периода, не превышающего пяти лет – как в виде добавок, так и в виде обогащенных продуктов питания»

В исследовании принимало участие около 50 000 добровольцев, которых разделили на 2 группы: первой группе регулярно давали препараты фолиевой кислоты, другой группе – плацебо «пустышки». В группе, которая принимала фолиевую кислоту, было 7,7% (1904) новых случаев рака, в то время как в группе, принимающих плацебо - 7,3% (1809) новых случаев. Заметного увеличения общей заболеваемости раком не было замечено даже у людей с высоким средним потреблением фолиевой кислоты (40 мг в день), говорят эксперты.

Риски развития рака груди при приеме фолиевой кислоты

В январе 2014 года были опубликованы результаты еще одного исследования. Ученые изучали риски развития рака молочной железы у женщин, принимающих фолиевую кислоту. Канадские исследователи из больницы Святого Михаила (Торонто), в частности, доктор Ен-Ин-Ким, ведущий автор исследования, обнаружили, что препараты фолиевой кислоты, принимаемые пациентами с раком молочной железы, могут способствовать росту злокачественных клеток.

Ранее некоторые ученые доказывали, что фолат способен защитить от различных видов онкологических заболеваний, в том числе – и рака груди. Однако исследования канадских ученых показало, что потребление фолиевой кислоты в дозировке 2,5 мг 5 раз в сутки на протяжении 2-3 месяцев подряд значительно способствует росту существующих предраковых или раковых клеток в молочных железах грызунов . Важно: данная дозировка многократно превышает дозировку, рекомендуемую для человека.

Фолиевая кислота и риски развития рака простаты

В марте 2009 года в журнале Journal of the National Cancer Institute были опубликованы результаты исследования взаимосвязи между приемом фолиевой кислоты и рисками развития рака простаты.

Ученые из Университета Южной Калифорнии, в частности, автор исследования Джейн Фигейредо, выяснили, что прием витаминных добавок с фолиевой кислотой повышает риск развития рака простаты более чем в два раза.

Исследователи на протяжении более чем шести с половиной лет наблюдали за состоянием здоровья 643 добровольцев: мужчин, средний возраст которых составлял около 57 лет. Все мужчины были разделены на 2 группы: в первой ежедневно принимали фолиевую кислоту (по 1 мг), второй группе давали плацебо. За это время диагноз «рак простаты» был поставлен 34 участникам исследования. На основании именующихся у них данных ученые просчитали вероятность развития рака простаты у всех участников на протяжении 10 лет и пришли к выводу, что онкологическим заболеванием могут заболеть 9,7% человек из 1-й группы (принимающих фолиевую кислоту) и всего 3,3% мужчин из второй группы (принимающих «пустышки»).

Фолиевая кислота и рак гортани

В 2006 году ученые Католического университета Святого Сердца установили , что прием больших доз фолиевой кислоты способствует регрессу лейкоплакии гортани (предраковому заболеванию, предшествующему раку гортани).

В эксперименте участвовало 43 человека, у которых была диагностирована лейкоплакия гортани. Они принимали по 5 мг фолиевой кислоты 3 раза в день. Результаты исследования, опубликованные его руководителем Джованни Альмадори, удивили медиков: регресс был зафиксирован у 31 пациента. У 12 – полное излечение, у 19 – уменьшение пятен в 2 и более раз. Итальянские ученые провели анализ и выявили, что в крови больных раком головы и шеи, а также пациентов, страдающих лейкоплакией гортани, снижена концентрация фолиевой кислоты. На основании этого выдвинули гипотезу о низком уровне фолата как провоцирующем факторе развития и прогрессирования онкологических заболеваний.

Фолиевая кислота и рак толстого кишечника

Ранее ученые из Американского онкологического общества доказывали , что витамин В9 значительно снижает риск развития – достаточно употреблять фолиевую кислоту в виде натуральных продуктов (шпинат, мясо, печень, почки животных, щавель) или же синтетических препаратов.

Тим Байерс выяснил, что у пациентов, которые принимали пищевые добавки фолиевой кислоты, увеличивалось количество полипов в кишечнике (полипы относятся к предраковым состояниям). Важно: ученые подчеркнули, что речь идет о применении препаратов, а не продуктов, содержащих фолаты.

Обратите внимание: большая часть исследований, подтверждающих повышение рисков возникновения злокачественных новообразований, основана на приеме доз, многократно превышающих минимально рекомендуемые. Помните, что рекомендуемая доза составляет 200 – 400 мкг. В большинстве препаратов фолиевой кислоты содержится 1 мг фолата – это в 2,5 – 5 раз больше суточной нормы!

Цыганкова Яна Александровна, медицинский обозреватель, терапевт высшей квалификационной категории

ЛС-002261-270214

Торговое наименование препарата:

Фолиевая кислота

Международное непатентованное наименование:

фолиевая кислота

Лекарственная форма:

таблетки.

Состав:

на 1 таблетку:
активное вещество: фолиевая кислота - 1 мг
вспомогательные вещества : лактозы моногидрат (сахар молочный) - 72,20 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 18,80 мг, повидон (поливинилпирролидон) - 2,00 мг, крахмал кукурузный - 5,00 мг, магния стеарат - 1,00 мг.

Описание:

Таблетки от бледно-желтого до желтого цвета с риской с одной стороны и фаской с двух сторон. Допускается наличие вкраплений более темного и более светлого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

витамин

Код АТХ:

В03ВВ01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Витамин группы В (витамин Вс, витамин В 9), может синтезироваться микрофлорой кишечника. В организме фолиевая кислота восстанавливается до тетрагидрофолиевой кислоты, являющейся коферментом, которая служит акцептором одноуглеродных радикалов. Участвует в синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований, метаболизме некоторых аминокислот (например, взаимопревращении серина и глицина), биосинтезе метилового радикала метионина и деградации гистидина, а также в созревании быстро пролиферирующих тканей, особенно крови и желудочно-кишечного тракта. Дефицит фолиевой кислоты ведет к мегалобластной анемии; при недостаточности фолиевой кислоты в I триместре беременности нарушается развитие нервной системы плода.

Фармакокинетика
Фолиевая кислота хорошо и полно всасывается в желудочно-кишечном тракте, преимущественно в проксимальных отделах тонкой кишки. Восстанавливается в просвете желудочно-кишечного тракта, в крови циркулирует преимущественно в виде 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови - 30-60 минут.
Интенсивно связывается с белками плазмы. Проникает через гематоэнцефалический барьер, плаценту и в грудное молоко.
Депонируется и метаболизируется в печени.
Выводится почками преимущественно в виде метаболитов; если принятая доза значительно превышает суточную потребность в фолиевой кислоте, то она выводится в неизмененном виде. Удаляется с помощью гемодиализа.

Показания к применению

• Лечение и профилактика анемии, обусловленной дефицитом фолиевой кислоты, в том числе при недостаточном ее поступлении с пищей, мальабсорбции, повышенной потребности (включая беременность, период кормления грудью, гемолитическую анемию, гипертиреоз, эксфолиативный дерматит или хронические инфекции).
• Профилактика дефицита фолиевой кислоты во время беременности и период кормления грудью.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам препарата.
В 12 -дефицитная анемия.
Непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактазная мальабсорбция.
Детский возраст до 3 лет.
С осторожностью

Фолат-зависимые злокачественные опухоли, применение ингибиторов дигидрофолатредуктазы (например, метотрексата).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Возможно применение препарата на протяжении всей беременности и в период лактации.

Способ применения и дозы

Внутрь, после еды.
Meгалобластная анемия: взрослым и детям старше 3 лет - 1-5 мг/сут. Длительность лечения зависит от тяжести заболевания и основывается на динамике содержания эритроцитов и гемоглобина в крови.
Для профилактики дефицита фолиевой кислоты во время беременности и в период кормления грудью принимают по 0,5 мг 1 раз в день.

Побочное действие

Аллергические реакции : сыпь, зуд, эритема, бронхоспазм, гипертермия, анафилактические реакции.
Со стороны желудочно-кишечного тракта : анорексия, тошнота, вздутие живота, горечь во рту, диарея.
Со стороны нервной системы : раздражительность, нарушение сна.
Прочие: при длительном применении возможно развитие гиповитаминоза В 12 .

Передозировка

Прием препарата в дозе 15 мг в течение одного месяца не вызывал признаков передозировки.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Фолиевая кислота может снижать концентрацию фенитоина и барбитуратов в крови.
Антациды (в том числе препараты кальция, алюминия и магния), колестирамин, сульфонамиды (в том числе сульфасалазин) снижают абсорбцию фолиевой кислоты. Во время лечения антациды следует применять спустя 2 ч после приема фолиевой кислоты, колестирамин - за 4-6 ч до или спустя 1 час после приема фолиевой кислоты.
Метотрексат, пириметамин, триамтерен, триметоприм ингибируют дигидрофолатредуктазу и снижают эффект фолиевой кислоты (вместо нее пациентам, применяющим эти препараты, следует назначать кальция фолинат).

Особые указания

Для профилактики гиповитаминоза фолиевой кислоты наиболее предпочтительно сбалансированное питание. Продукты, богатые фолиевой кислотой - салат, шпинат, помидоры, морковь, свежая печень, бобовые, свекла, яйца, сыр, орехи, злаки.
Препарат не применяют для лечения анемий, обусловленных иными причинами, чем дефицит фолиевой кислоты.
При мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом витамина В 12 , фолиевая кислота, улучшая гематологические показатели, может маскировать неврологические осложнения. Пока не исключена мегалобластная анемия, назначение фолиевой кислоты в дозах, превышающих 0,4 мг/сут, не рекомендуется (исключение - период беременность и лактации).
Пациенты, находящиеся на гемодиализе, нуждаются в повышенных количествах фолиевой кислоты.
Антибиотики могут искажать (давать заведомо заниженные показатели) результаты микробиологической оценки концентрации фолиевой кислоты в плазме и эритроцитах. При применении больших доз фолиевой кислоты, а также терапии в течение длительного периода возможно снижение концентрации витамина В 12 в крови.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Прием фолиевой кислоты не влияет на способность управления автотранспортом и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Таблетки 1 мг.
По 10, 50 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 10, 20, 30, 40, 50, или 100 таблеток в банки полимерные для лекарственных средств.
Одну банку или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в картонную упаковку (пачку).

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска

Без рецепта.

Производитель

ООО «Озон»

Юридический адрес :
445351, Россия, Самарская обл., г. Жигулевск, ул. Песочна, д.11

Адрес места производства (адрес для переписки, в том числе для приема претензий):
445351, Россия, Самарская обл., г. Жигулевск, ул. Гидростроителей, д. 6

Фолиевая (птеро­илглутаминовая) кислота – другое название водорастворимого, жизненно важного соединения В9 (ВС), которое ученые именуют как «витамин хорошего настроения». Это связано с тем, что фолацин необходим для продуцирования гормонов «счастья», обеспечивающих отличное психоэмоциональное состояние.

Учитывая тот факт, что вещество в значительном объеме содержится в листьях растений, свое наименование оно приобрело от слова «folium», что в переводе с латинского означает «лист».

Структурная формула витамина В9 (М) – C19H19N7O6.

Фолиевая кислота участвует в синтезе ДНК, гемоглобина, обменных процессах, кроветворении, поддержании иммунитета, влияет на зачатие.

Важную роль соединение играет для беременных женщин, оказывая влияние на формирование нервной трубки плода и плаценты, предупреждая развитие ее пороков.

Недостаток вещества может привести к появлению серьезных отклонений в нервной системе малыша уже со второй недели «интересного» положения. Часто в данный период женщины еще не догадываются о зачатии ребенка, в то время как, дефицит В9 в организме матери негативно отображается на развитии плода.

Учеными доказано, что птеро­илглутаминовая кислота участвует в репликации ДНК. Ее нехватка в растущем организме увеличивает риск наступления онкологии, возникновения врожденных отклонений умственной деятельности. Поэтому при планировании беременности женщина должна регулярно, за пол года до зачатия, ежедневно принимать 200 миллиграмм вещества естественного (с пищей) или синтетического (в таблетках) происхождения.

Систематическое поступление фолиевой кислоты на протяжении 9 месяцев в организм матери, снижает вероятность наступления преждевременных родов на 35 %.

Здоровая микрофлора кишечника способна синтезировать некоторое количество витамина В5 самостоятельно.

Исторические сведения

Открытие фолиевой кислоты связано с поиском метода лечения мегалобластических анемий.

В 1931 году ученые обнаружили, что добавление печеночных экстрактов, в рацион больного способствует устранению симптомов недуга. В последующие годы исследований зафиксировано, что состояние, аналогичное макроцитарной анемии, прогрессирует у шимпанзе, цыплят при кормлении их рафинированной пищей. При этом, патологические проявления заболевания удавалось искоренить путем добавления в корм листьев люцерны, дрожжей, экстрактов печени. Было ясно, что данные продукты содержат неизвестный фактор, дефицит которого, в организме подопытных животных, приводит к нарушению кроветворения.

В результате трехлетних многочисленных попыток получить активное начало в чистом виде, в 1941 году ученые выделили из листьев шпината, дрожжевого экстракта, печени вещества одинаковой природы, которые назвали: фолиевая кислота, витамин bc, фактор U. Со временем оказалось, что полученные соединения тождественны друг другу.

Период, с открытия фолацина до выделения его в чистом виде, характеризуется интенсивными исследованиями соединения, начиная с изучения его структуры, синтеза, заканчивая определением коферментных функций, обменных процессов в которых вещество принимает участие.

Химические и физические свойства

Состав молекулы витаминного соединения В9:

• П-аминобензойная кислота;
• производный птеридина;
• L-глутаминовая кислота.

Из-за того, что понятие «птероилглутаминовая кисло­та» обозначает обширную группу соединений, в ходе исследований это вызвало некоторые неудобства, поскольку не все категории веществ представляли биологическую активность для живых организмов, в частности для человека. Поэтому, ученые приняли решение конкретизировать понятия. Так, совокупности соединений, которые содержит ядро птероевой кислоты, комитет Международного общества присвоил название «фолаты», а веществам с биологической активностью тетрагидроптероилглутаминовой кислоты – термин «фолацин».

Таким образом, понятия «фолиевая» и «птероилглютаминовая» группа – синонимы. При этом, фолаты – химическое наименование «родственных» соединений витамину В9.

Фолиевая кислота – желтый мелкокристаллический порошок, не имеет вкуса, запаха. При нагревании листочки соединения медленно темнеют, но не плавятся, дальнейшее увеличение температуры до 250 градусов ведет к их обугливанию.

Витамин В9 быстро разлагается на свету. При температуре 100 градусов в 100 миллилитрах воды растворяется 50 миллиграмм вещества, при нуле – одна единица. Фолацин легко расщепляется в едких щелочах, плохо – в разбавленной соляной, уксусной кислотах, эфире, хлороформе, спирте, ацетоне, бензоле, органических растворителях. Серебряные, цинковые, свинцовые соли витамина В9 нерастворимы в воде.

Фолацин хорошо адсорбируется фуллеровой землей и активированным углем.

Роль витамина В9 в человеческом организме

Рассмотрим чем полезна фолиевая кислота:

1. Участвует в выработке красных кровяных телец, а именно, в экспорте углерода для синтеза протеина в гемоглобине.
2. Стимулирует продуцирование соляной кислоты в желудке.
3. Обеспечивает правильное функционирование нервной системы (регулирует передачу импульсов, процессы торможения/возбуждения), головного, спинного мозга. Входит в состав ликвора.
4. Принимает участие в синтезе , ДНК и РНК, нуклеиновых кислот, а также в образовании пуринов, в частности, клеточных ядер.
5. Стабилизирует эмоциональный фон. Фолиевая кислота влияет на уровень производства норадреналина и серотонина, уменьшает негативное влияние стресса, улучшает настроение, помогает избавиться от послеродовой депрессии.
6. Сглаживает климактерические расстройства.
7. Уменьшает риск преждевременных родов.
8. Благотворно воздействует на пищеварительную систему, здоровье печени, функциональность лейкоцитов.
9. Снижает хромосомные дефекты спермы, усиливает активность мужских половых клеток.
10. Необходима женщинам и мужчинам для улучшения фертильности. Систематический прием продуктов с высоким содержанием витаминного соединения помогает избежать ухудшения работы репродуктивной функции.
11. Снижает риск развития заболеваний сердца, сосудов, метаболического синдрома у ребенка. Однако, при наличии патологий сердца, не контролированный прием витамина В9 может привести к наступлению инфаркта миокарда, стенокардии.
12. Регулирует концентрацию гомоцистеина, благодаря этому уменьшается риск развития инсульта. Ежедневный прием 5 миллиграмма фолацина, в качестве пищевой добавки, оказывает профилактическое действие на организм.
13. Снижает вероятность возникновения колоректального рака. Однако, в результате проведенного широкомасштабного скрининга заболевания, ученые установили, что применять соединение для профилактики онкологии молочной железы нельзя, поскольку фолаты оказывают негативное влияние на развитие видоизмененных клеток груди.Витамин В9 играет важную роль для мужчин, регулярное потребление полезного соединения снижает в 4 раза риск развития рака простаты.
14. Уменьшает «плохой» холестерин в сыворотке крови.
15. Нормализует кровяное давление.
16. Поддерживает иммунную систему, увеличивает число лейкоцитов.
17. Улучшает память, усвоение витаминов группы В.
18. Повышает работоспособность.
19. Оттягивает наступление менопаузы, что особенно важно для женщин.
20. Ускоряет мыслительную деятельность.

Помимо этого, не стоит забывать о значении фолиевой кислоты для зачатия и вынашивания здорового ребенка. Регулярное поступление нутриента на стадиях планирования (200 микрограмм в день) и при беременности (300 – 400 микрограмм в сутки) на 70 % снижает риск развития врожденных патологий у эмбриона.

Витамин В9 – настоящая панацея в косметологии. Он помогает от прыщей, выпадения волос, служит универсальным средством для выравнивания тона кожи, устранения пигментации, красных пятен.

В случае нехватки витамина В9, организм человека теряет возможность переносить полезный нутриент в мозг, что приводит к возникновению проблем со зрением, движениями, координацией, начинаются судороги. При этом, у взрослых в 5 раз возрастает риск наступления анемии, глоссита, язвенного колита, псориаза, гингивита, остеопороза, невритов, атеросклероза, раннего климакса (у женщин), инсульта, инфаркта и даже рака.

Дефицит соединения у беременных может причинить вред малышу. В частности, возникает риск родить недоношенного ребенка с маленьким весом с нарушениями развития нервной системы.

Хронический недостаток соединения в организме детей приводит к замедлению общего развития, у подростков – к задержке полового созревания.

Характерные симптомы дефицита витамина В9 в организме:

• забывчивость;
• раздражительность из-за недостаточной выработки серотонина и норадреналина;
• головные боли;
• спутанность сознания;
• диарея;
• депрессия;
• потеря аппетита;
• апатия;
• высокое артериальное давление;
• усталость;
• бессонница;
• затрудненное дыхание;
• красный язык;
• поседение;
• снижение когнитивных функций;
• беспокойство;
• неспособность сосредоточиться;
• проблемы с памятью;
• нарушения пищеварения из-за недостаточного продуцирования соляной кислоты;
• выпадение волос;
• слоение ногтевой пластины;
• бледность, из-за снижения гемоглобина, который «падает» в результате недостаточной транспортировки кислорода к периферическим тканям, органам;
• слабость;
• недостаток мышечной массы, возникает по причине плохого усвоения белков, из-за низкой кислотности желудка.

Гиповитаминоз фолиевой кислоты часто наблюдается у людей с заболеваниями кишечника, у которых затруднен процесс всасывания полезных веществ. Помимо этого, в период беременности, кормления грудью потребность в веществе возрастает в 1,5 – 2 раза.

Нехватку витамина В9 усугубляет алкоголь, который вмешивается в метаболизм фолата, препятствуя транспортировке соединения до пункта назначений (до тканей).

Уровень фолиевой кислоты в организме человека диагностируется путем анализа. 3 микрограмма фолатов в литре сыворотки крови свидетельствует о нехватке витамина и необходимости восполнения запасов полезного соединения.

Часто признаки дефицита витаминов В9 и в организме идентичны. Чтобы отличить недостаток одного соединения от другого, следует измерить уровень метилмалоновой кислоты (ММК). Повышенное значение свидетельствует о нехватке В12 в организме, нормальное (в пределах нормы) указывает на недостаток фолиевой кислоты.

Сколько пить витамина В9, чтобы восполнить недостаток соединения?

Лечебная суточная доза фолиевой кислоты зависит от тяжести проявления симптомов и наличия побочных заболеваний, вызванных дефицитом вещества. Для правильного установления нормы, следует пройти обследование и обратиться за помощью к врачу.

Как правило, прием витамина В9 в лечебных целях варьируется в диапазоне 400 – 1000 микрограмм в сутки.

При мегалобластной анемии лечение также следует начинать из проверки уровня В9, В12 в организме. Это связано с тем, что при дефиците цианокобаламина добавление фолиевой кислоты может не только облегчить симптомы заболевания, но и ухудшить существующие неврологические проблемы.

В 80 % случаев нехватку полезного соединения испытывают люди с активным образом жизни, любители загорать, пациенты с целиакией и ожирением, с индексом массы тела за 50. Помимо этого, дефицит В12 может привести к недостаче фолатов, что увеличивает уровень гомоцистеина, создавая благоприятную почву для развития сердечных, сосудистых болезней.

Недостаток фолатов способствует изменениям в костном мозге, периферической крови.

Рассмотрим процесс развития данных патологий подробно.

Изменения периферической крови и в костном мозге

Характерным признаком появления мегалобластической анемии на ранней стадии является образование гиперсегментированных многоядерных лейкоцитов в крови: базофилов, эозинофилов, нейтрофилов.

В результате проведенного эксперимента, после перевода человека на дефицитную диету с фолатной недостаточностью, спустя 7 недель у испытуемого появлялась аномалия Пельге-ра-Хьюета. А именно, возрастание количества тяжей (нитей), связывающих сегменты ядра. В норме, данный показатель равняется единице, в мегалобластических нейтрофилах – двум или трем.

Помимо этого, пернициозноподобная анемия сопровождается резким уменьшением количества эритроцитов в крови, а на поздних стадиях развития заболевания появляется макроцитоз.

Бывают случаи, когда недостаточность железа сочетается с нехваткой фолатов в организме, в данной ситуации аномально крупных красных кровяных телец в периферической кро­ви может и не быть. Единственными характерными показателями комбинированной анемии (железодефицитной и фолиевой) выступают повышенный метамиелоцитоз в костном мозге, гиперсегмен­тация. Тяжелые стадии фолатной недостаточности могут привести к тромбоцитопении и лейкопении.

Типовые формы мегалобластических изменений в костном мозге проявляются в 3 ростках: мегакариоцитарном, миелоидном, эритроцитарном. Часто у больных отклонения затрагивают все степени созревания. При этом, основное изменение в ядреных формах эритроцитарного ряда – более четкое выявление хроматина.

Типичным признаком проявления мегалобластической анемии считается относительно низкое количество мегалобластов. При сочетании фолиевой недостаточности и наруше­нии синтеза гемоглобина, клетки костного мозга могут не иметь характерные для мегалобластов изменения.

Передозировка фолиевой кислоты

Витамин В9 обладает низким риском токсичности, избыток соединения выводится с мочой. Однако, систематический прием высоких доз вещества (1000 и более микрограмм в день) маскирует эффекты анемии, которую, как и любое заболевание, лучше обнаружить на первых стадиях образования.

Рассмотрим какие побочные эффекты вызывает гипервитаминоз у взрослых:

1. Гиперплазия эпителиальных клеток почек, гипертрофия.
2. Повышенная возбудимость ЦНС.
3. Уменьшение концентрации цианокобаламина в крови (в случае длительного приема больших доз птеро­илглутаминовой кислоты).
4. Дисперсия.
5. Расстройство сна.
6. Анорексия.
7. Нарушения работы органов пищеварения (расстройство кишечника).

Передозировка витамина В9 у беременных может привести к возникновению астмы у новорожденного.

Длительное применение фолиевой кислоты свыше 500 микрограмм в день снижает концентрацию В12 в крови, таким образом, переизбыток одного соединения вызывает дефицит другого.

Показания к назначению и противопоказания

Рассмотрим зачем пить витамин В9:

1. Для профилактики анемии.
2. В случае приема бактерицидных, противозачаточных, мочегонных, противосудорожных средств, анальгетиков, эритропоэтина, сульфасалазина, эстрогенов.
3. Для похудения.
4. С целью стимулирования роста эритроцитов.
5. При отравлении метиловым спиртом, алкоголем.
6. В период лактации.
7. При депрессивных состояниях, болезни Крона, психических расстройствах.
8. Во время беременности. Часто среди женщин возникает вопрос: до какого срока пить фолиевую кислоту. Врачи рекомендуют употреблять соединение на протяжении всего периода беременности, с целью профилактики развития пороков нервной трубки младенца.
9. При псориазе.
10. Новорожденным с малым весом (до двух килограмм).
11. В случае развития гипо- и авитаминоза В9, гемодиализа, гастрэктомии, интермиттирующей лихорадки заболеваний ЖКТ (печеночная недостаточность, персистирующая диарея, глютеновая энтеропатия, алкогольный цирроз, синдром мальабсорбции, тропическая спру).
12. Во время интенсивных тренировок (особенно в бодибилдинге).
13. При несбалансированном питании.
14. Для укрепления волос.

Противопоказания к применению птеро­илглутаминовой кислоты:

• злокачественные новообразования;
• дефицит кобаламина;
• гемосидероз, гемохроматоз;
• повышенная чувствительность (аллергия) к препарату;
• пернициозная анемия.

Сколько нужно употреблять витамина В9 в день?

При необходимости включения фолиевой кислоты в рацион детям до 3 лет, вводить соединение следует аккуратно малыми дозами. Согласно заключению группы экспертов ФАО/ВОЗ, суточная норма для ребенка от рождения до 6 месяцев составляет 40 микрограмм, 7 – 12 месяцев – 50 единиц, от 1 до 3 лет – 70, от 4 до 12 лет – 100. С 13 лет доза для подростка и взрослого равняется 200 микрограмм в день.

Однако стоит учитывать, что суточная норма фолиевой кислоты сугубо индивидуальна. Минимальная доза для взрослого составляет 200 миллиграмм, максимальная – 500. При беременности данный показатель возрастает до 400 единиц, в период кормления грудью – до 300.

Фолиевая кислота может входить в комплекс поливитаминных препаратов или производиться отдельно. Синтетические формы витамина В9 в 2 раза активнее, чем натуральные.

В чем разница между «лекарственными» и «естественными» фолатами из продуктов?

Интересно, что высшие растения и большинство микроорганизмов способны синтезировать фолаты, в то время как, в тканях птиц, млекопитающих данные соединения не образуются. Незначительная часть птероилмоноглютаминовой кислоты обнаружена в растительных, животных клетках. Основное количество фолатов в них входит в состав конъюгатов (ди-, три-, полиглутаматов), которые имеют дополнительные молекулы глутаминовой кисло­ты. Они, в свою очередь, объединены прочной амидной связью, по типу пептидной.

В бактериях преобладающая форма фолатов – птероилтриглутаминовая кислота, содержащая 3 молекулы глутамата, в дрожжах – комплекс с 6 частицами, носящими название геп-таглутамат.

Зачастую, «связанный» фолацин, входящий в пищевые продукты, представлен полиглутаматами, при этом «свободная» группа (casei моно-, ди- и триглутаматы) составляет не более 30 %.

В каких продуктах содержится фолиевая кислота

Наименование продукта	Содержание витамина В9 в микрограммах (на 100 грамм)
Бобы мунг	625
Фасоль клюквенная	604
Агар сушёный	580
Нут	557
Дрожжи	550
Мята курчавая сушёная	530
	479
Фасоль розовая	463
Соя сушёная	375
Базилик сушёный	310
Пшеницы зародыши	281
Горох	274
Кориандр (кинза) сушёный	274
Майоран сушёный	274
Тимьян (чабрец) сушёный	274
Шалфей молотый	274
Эстрагон (тархун) сушёный	274
Зеленая спаржа	262
Говяжья печень	253
Арахис	240
Куриная печень	240
Душица (орегано) сушёная	237
Подсолнечника семена	227
Свиная печень	225
Соевый протеин	200
Шпинат	194
Листья репы	194
Горчицы листья	187
Лавровый лист	180
Петрушка сушёная	180
Ламинария (морская капуста)	180
Пшеничный хлеб с отрубями	161
Ржаные тосты	148
Желток куриный	146
Артишок мороженый	126
Овсяный хлеб из отрубей	120
Петрушка (свежая)	117
Лесной орех / фундук	113
Печень трески	110
Свекла (сырая)	109
Кунжут	105
Грецкий орех	98
Рис дикий (цицания)	95
Спирулина сушёная	94
Льна семена	87
Почки коровы	83
Авокадо	81
Свекла (вареная)	80
Рисовые отруби	63
Какао-порошок	45
Яйцо курицы варёное	44
Вешенка обыкновенная	38
Гранат	38
Брынза	35
Арбуз	35
Сыр фета	32
Молоко сухое	30
Апельсин	30
Гречиха	28
Семга	27
Шампиньоны	25
Ежевика	25
Гранатовый сок	25
Киви	25
Клубника	25
Крупа перловая	24
Кукуруза	24
Капуста цветная	23
Малина	21
Банан	20
Топинамбур	18,5
Баклажаны	18,5
Ананас	18
Мед	15
Томаты	11
Лимон	9
Лук репчатый	9
Картофель	8
Молоко	5

Список продуктов, в которых содержится витамин В9 пригодится для составления сбалансированного дневного рациона питания, обеспечивающего организм необходимым количеством полезных веществ.

В процессе компоновки меню следует учитывать важные нюансы:

• при варке овощей, мяса уничтожается 80 – 90 % фолатов;
• при помоле зерен – 60 – 80 %;
• при поджаривании субпродуктов, мяса – 95 %;
• при замораживании фруктов, овощей – 20 – 70 %;
• при варке яиц – 50%;
• при консервировании овощей – 60 – 85 %;
• при пастеризации, кипячении парного молока – 100 %.

Таким образом, кулинарная обработка продуктов с высоким содержанием фолиевой кислоты приводит к частичной или полной потере полезного соединения. Для обогащения рациона витамином В9, зелень, овощи, фрукты следует есть в сыром виде.. Помимо этого, в зимнее время года рекомендуется подпитывать организм пищевыми добавками, витаминными комплексами, в состав которых входит суточная доза фолатов.

Чтобы кишечная флора лучше синтезировала В9, рекомендуется ежедневно употреблять йогурт, биокефир, препараты с бифидобактериями.

Рассмотрим подробно описание усвоения фолатав.

В наблюдениях за людьми и опытах над животными установлено, что витамин В9, принятый per os (перорально) практически полностью всасывается в организме максимально быстро. При введении 40 микрограмм меченой птероилглутаминовой кислоты на один килограмм массы тела, уровень усваивания вещества за 5 часов достигает 98,5 % от введенной дозы. 50 % всосавшегося количества выводится с мочой через сутки после поступления препарата.

Поглощение фолиевой кислоты осуществляется в проксимальной части тонкого кишечника и двенадцатиперстной кишке.

Особый интерес представляет процесс всасывания пищевых фолатов, которые преимущественно содержатся в виде полиглутаматов, их производимых (метильных, формильных).

Моноглутаматы в организме усваиваются легко. При этом, полиглутаматы всасываются , вырабатываемыми в кишечнике (конъюгаза, гамма-глутамилкарбоксипептидаза) исключительно после устранения излишка глутаминовой кислоты.

В кишечнике В9 сперва восстанавливается до тетрагидрофолиевой кислоты (ТГФК) под влиянием дигидрофолатредуктазы, затем метилируется. При некоторых заболеваниях ЖКТ (синдром мальабсорбции, детский неинфекционный понос, спру, идиопатическая стеаторея) нарушается всасывание фолатов. Это приводит к не усвоению вещества, развитию фолиевой недо­статочности, что в последствие может привести к снижению ферментообразовательной, сокоотделительной функций, разрушению эпителия кишечника.

В процессе изучения всасывания производных тетрагидрофолиевой кислоты (формильных и метильных) установлено следующее: N-метил-ТГФК поглощается путем простой диффузии без изменения в процессе впитывания. При поступлении N-формил-ТГФК (фолиновой) кислоты в организм человека, во время усвоения она практически полностью превращается в метилтетрагидрофолат в кишечнике.

После всасывания, фолаты поступают в железу внешней секреции – печень, где постепенно накапливаются, трансформируются в активные формы. В организме человека находится около 7 – 12 миллиграмм данного соединения. При этом, из них 5 – 7 единиц сосредоточены непосредственно в печени. Некоторую часть фолатов занимают полиглутаматы, из которых более 50 % производных фолиевой кислоты представлено в виде метилтетрагидрофолиевой кислоты. Ученые именуют ее, как запасная форма В9 печени.

Исследования показали, что при добавлении птероилглутаминовой кислоты в рацион животных, количество фолатов в железе существенно возрастает. Фолацин печени, в отличие от производных других тканей, очень лабилен. Накопленные запасы фолатов в железе способны на протяжении 4 месяцев восполнять нехватку полезного соединения в организме, препятствуя развитию анемии. Помимо этого, в организме человека (слизистой оболочке кишечника, почках) содержится определенный резерв витамина В9.

Количество фолатов в печени в 4 раза больше, чем в органах мочеобразования. Однако ее способность накапливать, расходовать полезное соединение напрямую зависит от обеспечения организма витаминами, аминокислотами, белками. Например, в результате эксперимента, проведенного на крысах, ученые обнаружили, что дефицит цианокобаламина (В12), метионина, биотина в рационе питания приводит к снижению фолатов, особенно полиглутаматов, а также способности их превращения в ТГФК.

Не стоить недооценивать важные свойства печени в обмене производных фолиевой кислоты. Функциональное состояние органа оказывает влияние на уровень усвоения фолатов, протекание реакций с участием коферментов витамина В9. Жировая инфильтрация, цирроз печени нарушают ее способность накапливать, расходовать соединение. Часто в результате таких поражений развивается тяжелое заболевание – мегалобластическая анемия.

Из организма человека переработанные остатки фолиевой кислоты выводятся с уриной, калом. При этом, количество фолатов в моче, в большинстве случаев, не соответствует их поступлению с продуктами питания. А именно, выводится больше, чем поступает.

Наилучшее средство профилактики фолиевой недостаточности – питание с включением в ежедневное меню свежих овощей, фруктов. При нехватке фолатов в пище рекомендуется дополнительно употреблять 150 – 200 микрограмм витамина ежедневно.

Если недостаточность птеро­илглутаминовой кислоты вызвана нарушением всасывания витамина, из-за заболевания ЖКТ, количество соединения следует увеличить до 500 – 1000 единиц в день. Зачастую, данная доза гарантирует усвоение требуемого уровня препарата. Примером такого рода нехватки выступает тяжелое заболевание спру (нетропическое, тропическое), при котором резко ухудшается усвоение полезных веществ, развивается атрофия слизистой оболочки тонкого кишечника. Введение в рацион больного фолиевой кислоты оказывает положительный лечебный эффект, что способствует улучшению клинической картины, облегчению состояния человека.

При полной гастрэктомии и атрофии слизистой желудка наблюдается мегалобластическая анемия, обусловленная дефицитом скорее цианокобаламина, чем фолатов. Ежедневный прием 200 – 500 микрограмм В9, в комбинации с одноразовым внутримышечным введением 300 – 500 микрограмм В12, оказывают благоприятный терапевтический эффект. Для устранения мегалобластической анемии, возникшей на фоне алкогольной интоксикации, беременности, инфекции, больному назначают повышенную дозу фолиевой кислоты – от 500 до1000 микрограмм в день.

Во время лечении лейкозов антагонистами витамина В9, наблюдается нарушение всасывания фолатов. Данные вещества блокируют превращение полезного соединения в активную тетрагидроформу. Как следствие, продолжительное использование препаратов вызывает тяжелые осложнения, представляет потенциальную угрозу для жизни человека. Для лечения больных применяют активные формы фолатов: инъекции N5-формил-ТГФК (300 микрограмм в сутки). В случае нарушения образования фермента дигидрофолатредуктазы рекомендуется применять фолиновую кислоту.

Рассмотрим как пить фолиевую кислоту при конкретных заболеваниях (показания к применению):

1. Афтозный стоматит. Дефицит в организме микронутриентов, витаминов (железа, В9, В12), участвующих в гемопоэзе, приводит к образованию трещин на губах и язв на слизистой рта (афты). Для устранения заболевания рекомендуется принимать 3 раза в день 500 микрограмм фолиевой кислоты и 1000 единиц глицината железа. Длительность лечения зависит от тяжести недуга и варьируется от 120 до 180 дней. На протяжении данного периода, раз в месяц, больному следует делать инъекции по 100 микрограмм цианокобаламина. В процессе лечения важно следить за уровнем витамина В12 в крови.
2. Атеросклероз. Ежедневный прием 500 микрограмм фолиевой кислоты в течение 14 дней (с дальнейшим переходом на 100 единиц) связывает «плохой» холестерин в кишечнике, укрепляет стенки сосудов, превращает , входящую в состав гомоцистеина, в метионин, препятствуя уплотнению артерий организма. Соблюдение диеты, отказ от приема алкогольных напитков, ведение здорового образа жизни, регулярное употребление фолатов, в составе витаминного комплекса группы В, ведет к улучшению самочувствия больного и полному выздоровлению.
3. Гингивит и периодонтит. Для снятия воспаления десен, фолиевую кислоту следует употреблять перорально по 100 микрограмм в сутки. При этом, дополнить лечение нужно ежедневным полосканием ротовой полости 1%-м раствором витамина утром и вечером. Курс терапии составляет 2 месяца.
4. Вирусный гепатит. Витамин М (В9), в лечении воспаления ткани печени, используется в качестве вспомогательного препарата. Рекомендуемая поддерживающая доза в течение первых 10 суток терапии составляет 1500 микрограмм в день (по 500 единиц утром, в обед, вечером), затем она снижается до разового приема 500 единиц днем.
5. Остеохондроз. Фолаты принимают участие в формировании каркаса из коллагена, на котором, в свою очередь, накапливаются соли кальция. Без «склеивающего» вещества кость не набирает требуемую прочность. Применение витамина В9 усиливает эффективность главных действующих компонентов (миорелаксантов центрального воздействия, противовоспалительных препаратов, анальгетиков). Фолаты влияют на протекающие в суставах генеративные процессы, создавая благоприятные условия для ускоренной регенерации тканей. Благодаря этому, образованный воспалительный процесс между позвонками подавляется.Как принимать: до или после еды?Рекомендуемая дозировка фолиевой кислоты при лечении остеохондроза составляет 500 микрограмм в день, пиридоксина – 50, витаминов В-комплекса (например, нейромультивита, пентовита) – 50. Таблетки В9 принимают сразу после трапезы, запивая небольшим количеством воды (100 миллилитрами).
6. Спазм толстой кишки. Характерные симптомы заболевания – вздутие живота, колики, чередование констипации и поноса. Для подавления спазмов больному вводят 1000 микрограмм фолиевой кислоты в день. Если по истечению 2 – 3 недель прогресс не наблюдается, в лечебных целях, дозу повышают до 2000 – 6000, до улучшения состояния пациента. После наступления положительного эффекта (ремиссии заболевания) потребление витамина постепенно снижают до 500 микрограмм. Одновременно с приемом В9 следует употреблять витамины В-комплекса по 10000 микрограмм в день. На протяжении терапии нужно систематически проверять уровень цианокобаламина.
7. Эпилепсия. После возникновения судорожного приступа количество фолатов в головном мозге падает до критического значения. Помимо этого, ее концентрацию в плазме крови снижают антиконвульсанты. Как следствие, дефицит В9 вызывает побочные действия – учащение приступов. Для снижения риска частого появления припадков специалисты назначают употреблять по 500 микрограмм фолатов в сутки.

Помните, вне зависимости от вида заболевания, лечебная доза витамина В9 зависит от состояния больного и подбирается в индивидуальном порядке лечащим врачом.

В ходе исследований полезных свойств витамина В9 выявлено, что соединение предупреждает развитие онкологии. Однако если болезнь уже началась, принимать препарат запрещается. В противном случае фолаты подстегивают процесс деления раковых клеток.

Инструкция по применению препарата в лечении злокачественной опухоли

В первую очередь, используются медикаменты, ингибирующие активность фолиевой кислоты, в частности, метотрексат. Польза данного препарата заключается в том, что он тормозит процесс увеличения опухоли.

Для устранения и предотвращения нарушений обмена веществ, больным прописывают фолиновую кислоту – аналог витамина В9.

Где она содержится?

Лекарственное средство лейковорин успешно используется специалистами в химиотерапии онкологических заболеваний. Препарат устраняет тяжесть интоксикации (повреждение костномозговой ткани, рвоту, понос, гипертермию), которая проявляется после приема цитостатических препаратов.

Учитывая тот факт, что риск развития рака у пожилых людей в 2 – 3 раза выше, чем у молодежи, употреблять фолаты пенсионерам без рекомендации врача не рекомендуется.

В конце XX века ученые в США провели ряд исследований на предмет выявления зависимости между прогрессированием опухоли толстого кишечника и приемом витамина В9. В результате собранной информации специалисты пришли к выводу, что в 75 % случаев рак органов пищеварения можно предупредить, если на протяжении жизни систематически употреблять профилактические дозы фолиевой кислоты (200 – 400 микрограмм в сутки).

Реже всего опухоль встречалась у людей, которые регулярно на протяжении 10 лет принимали витаминные комплексы.

Витамин В9 и мужское здоровье

Фолиевая кислота нужна не только для детей до года, женщинам, чтобы забеременеть и выносить ребенка, но и мужчинам. Хронический дефицит нутриента в организме сильного пола увеличивает риск развития мегалобластной анемии, а также патологий со стороны половой системы, вплоть до бесплодия. Ежедневный прием витамина В9 в терапевтической дозе полностью исключает данные осложнения.

Главный показатель мужского здоровья – состояние сперматозоидов. Так, для синтеза половых клеток нужны нуклеиновые кислоты и протеин. Нехватка фолатов приводит к нарушению выработки, ухудшению состояния, уменьшению концентрации и подвижности сперматозоидов. Помимо этого, дефицит витаминного соединения может стать причиной формирования неправильного количества хромосом в семенной жидкости, что может привести к появлению наследственных болезней у ребенка (например, синдром Дауна).

Для чего нужна фолиевая кислота в мужском организме?

Гормон тестостерон, витамин В9 обуславливают правильное развитие сперматозоидов. Особенно важную роль фолаты играют в пубертатном периоде, когда начинается интенсивный процесс развития половых признаков (появления волос на лице, теле, огрубление голоса, интенсивный рост).

Взаимодействие фолиевой кислоты и медицинских препаратов

Рассмотрим совместимость витамина В9 с другими нутриентами, лекарствами:

1. Кортикостероидные гормоны вымывают фолаты из организма. Одновременно принимать данные препараты не рекомендуется.
2. , В12 усиливают действие фолиевой кислоты.
3. Нитрофурановые препараты нарушают обмен птеро­илглутаминового соединения.
4. Высокие дозы аспирина понижают уровень фолатов в организме.
5. Антиметаболиты, сульфаниламиды, спиртосодержащие препараты, антигиперлипидемические средства ухудшают всасывание витамина В9.
6. Эстрогензаместительная терапия, прием противотуберкулезных, противоэпилептических средств (производные гидантоина, барбитураты) вызывает сильную нехватку фолатов.

Таким образом, фолиевая кислота – жизненно важный нутриент, который выступает стартером, контролером синтеза аминокислот ДНК, РНК и белков, участвует в построении клеток. Организм человека не вырабатывает витамин В9 в достаточном количестве. Поэтому для удовлетворения потребности в соединении, он добывает ее из пищи.

Учитывая тот факт, что фолаты обладают быстрым метаболизмом, они практически не накапливаются в организме, а быстро выводятся с потом, мочой.

В норме концентрация птеро­илглутаминовой кислоты в плазме крови составляет 7,0 – 39,7 наномоль на литр. Для нормального внутриутробного развития плода минимальный уровень вещества в организме матери должен быть не ниже 10 наномоль на литр.

Чтобы удовлетворить суточную потребность организма в витамине, нужно насытить рацион питания продуктами, богатыми на В9 или дополнительно употреблять препараты фолиевой кислоты с профилактической дозой соединения. К ним относят: Фолацин, Фолио, Витрум пренаталь, Матерна, Элевит, Прегнавит, Мульти-табс перинатал. При отсутствии дефицита фолатов в организме, дополнительное принятие соединения не требуется.

Уважаемые коллеги!
На свидетельстве участника семинара, который будет сгенерирован в случае успешного выполнения Вами тестового задания, будет указана календарная дата Вашего он-лайн участия в семинаре.

Семинар "ЗНАЧЕНИЕ ФОЛАТОВ ВНЕ БЕРЕМЕННОСТИ"

Проводит: Республиканский Медицинский Университет

Дата проведения: с 01.06.2015 по 01.06.2016

Определение фолатов

Фолаты представляют собой химические соединения на основе фолиевой кислоты и в целом составляют витамин В9. Они являются незаменимыми компонентами основных обменных процессов, важнейшие из которых – синтез нуклеотидов и репликация ДНК, обеспечивающие физиологическое деление и нормальный рост всех клеток в организме.

При дефиците фолатов процесс репликации нарушается, что в первую очередь отражается на быстропролиферирующих клетках, таких как кроветворные и эпителиальные. Повреждение кроветворных клеток приводит к нарушению гемопоэза в костном мозге с формированием мегалобластного типа кроветворения, проявлением которого является фолиеводефицитная мегалобластная анемия. В результате повреждения эпителиальных клеток ухудшается регенерация кожи и слизистых оболочек.

Также, фолаты принимают участие в реакциях метилирования всех субстратов обмена веществ.: белков, гормонов, липидов, нейромедиаторов и др. Важнейшим субстратом для метилирования в организме является ДНК. Метилирование ДНК обеспечивает функционирование клеточного генома, регуляцию онтогенеза и клеточную дифференцировку. Также с ним связана деятельность иммунной системы, которая через реакции метилирования распознает и подавляет экспрессию чужеродных генов. Результатом дефектов метилирования становятся такие патологические состояния, как рак, атеросклероз, нейродегенеративные, аутоиммунные и аллергические заболевания.

Наряду с кроветворными и эпителиальными клетками к быстропролиферирующим относятся ткани хориона у беременной женщины, которые также высокочувствительны к негативному влиянию фолатдефицита. Расстройство работы генома эмбриональных клеток во время их деления и дифференцировки приводит к нарушению эмбриогенеза, формированию пороков развития у плода и осложненному течению беременности.

Метаболизм фолатов в организме

Фолаты не синтезируются в организме и поступают к нам с пищевыми продуктами. Наибольшее количество фолатов содержится в зеленых листовых овощах, бобовых, цитрусовых и печени животных. С ограниченным потреблением таких продуктов питания в первую очередь обусловлена высокая частота дефицита фолатов среди населения, который выявляется почти у 90% популяции.

Для восполнения дефицита фолатов с 1998 г. в США, Австралии и многих Европейских странах проводятся программы фортификации продуктов питания фолиевой кислотой (хлеб, мука, макаронные изделия) из расчета ежедневного дополнительного ее приема около 100 мкг.

Фолиевая кислота, потребляемая населением в процессе фортификации продуктов питания, а также большинство пищевых фолатов являются биологически не активными. Всасывается из кишечника в систему кровообращения и затем потребляется клетками только одна форма фолиевой кислоты – моноглутамат 5-метилтетрагидрофолат (5-МТГФ) (рис.1).Остальные формы фолатов представляют собой полиглутаматы, которые при всасывании из кишечника в кровь, под воздействием фермента МТГФР тоже превращаются в моноглутамат 5-МТГФ. 5-МТГФ поступает в клетки организма и участвует в биологических процессах: циклах клеточной репликации и метилирования (рис.2).

Цикл метилирования включает трансформацию аминокислоты метионин, поступающей в организм с продуктами животного происхождения (мясом, молоком и яйцами), в S-аденозилметионин и, затем, гомоцистеин. S-аденозилметионин является донором метила для всех клеточных метилтрансфераз, метилирующих различные субстраты (ДНК, белки, липиды, ферменты и т.д.). После потери метильной группы он преобразуется в гомоцистеин, часть которого метаболизируется при участии В6-зависимого фермента цистатионинсинтазы и выводится почками, а часть повторно метилируется и превращается в метионин, что ведет к возобновлению клеточного цикла метилирования. Повторное метилирование гомоцистеина происходит за счет метильных групп поступившего в клетки моноглутамата 5-МТГФ, которые транспортируются с помощью В12-зависимого фермента метионинсинтазы. Таким образом фолаты обеспечивают постоянное снабжение метильными группами циклы метилирования.

После участия в цикле метилирования 5-МТГФ вновь превращается в полиглутаматы фолиевой кислоты. Полиглутаматы участвуют в другом не менее важном процессе обмена веществ: обеспечивают цикл синтеза нуклеотдов и репликацию ДНК, что позволяет клеткам делиться. В результате данных реакций образуются промежуточные формы фолиевой кислоты – полиглутамат дигидрофолат и 5,10-метилентетрагидрофолат. Дигидрофолаты с помощью фермента дегидрофолатредуктазы (ДГФР) обратно превращаются в полиглутаматы тетрагидрофолатов и вновь используются в синтезе предшественников нуклеотидов для образования ДНК и клеточного деления. 5,10-метилентетрагидрофолаты под воздействием фермента МТГФР повторно превращаются в активный моноглутамат 5-МТГФ, который вместе с поступившим из крови 5-МТГФ используется для повторного метилирования гомоцистеина в метионин и участия последнего в циклах метилирования.

Дефицит фолатов, гипергомоцистеинемия и риск сердечно-сосудистых заболеваний

Гомоцистеин – это аминокислота, которая образуется в организме из метионина в результате участия последнего в реакциях метилирования. В то же время, он является субстратом для возобновления цикла метилирования, превращаясь повторно в метионин с помощью переноса от фолатов новых метильных групп.

При недостатке фолатов нарушается процесс реметилирования гомоцистеина и происходит его накопление в организме. В последние годы стало очевидным, что любое увеличение уровня гомоцистеина в крови вызывает повышение риска тромбофилических осложнений, таких как инфаркт миокарда, ин­сульт и венозная тромбоэмболия. При этом непосредственного участия в деятельности свертывающей системы крови гомоцистеин не принимает и его эффект осуществляется опосредованно. Гипергомоцистеинемия вызывает повреждение сосудистого эндотелия, что активирует факторы свертывающей системы крови и приводит к повышению тромбообразования, в то время как деятельность антисвертывающего звена гемостаза ухудшается. Кроме того, в местах повреждения сосудистой стенки происходит отложение холестерина, кальция и продуктов распада клеток с образованием атеросклеротических бляшек, в результате которых просвет сосудов сужается, приводя к нарушениям кровообращения и развитию ишемической болезни сердца. Таким образом гипергомоцистеинемия является доказанным независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Нижний уровень содержания гомоцистеина в сыворотке крови составляет 5 мкмоль/л, тогда как верхний предел варьирует между 10 и 20?мкмоль/л в зависимости от возраста, пола, этнической группы и особенностей потребления фолатов. В ряде крупномасштабных исследований показано, что при сывороточной концентрации гомоцистеина? 10 мкмоль/л отмечается значительное увеличение риска развития ишемической болезни сердца, инсульта, инфаркта, а также злокачественных новообразований. Повышение уровня гомоцистеина крови всего на 5 мкмоль/л приводит к увеличению риска атеросклеротического поражения сосудов на 80%, острого инфаркта и инсульта – на 50%. Наряду с этим значительно повышается показатель общей смертности, включающий смертность как от сердечно-сосудистых заболеваний, так и не связанных с ними причин, в том числе злокачественных новообразований.

Гипергомоцистеинемия относится к смешанной форме тромбофилии, потому что может быть приобретенной и наследственной. Приобретенная гипергомоцистеинемия возникает при недостаточном потреблении пищевых продуктов, богатых фолиевой кислотой, а также при нарушении всасывания фолатов в кровь на фоне заболеваний кишечника. Алкоголизм, курение, применение ряда лекарственных средств (противосудорожные, гормональные контрацептивы, барбитураты, сульфаниламиды, противоопухолевые), гипотиреоз, сахарный диабет могут также приводить к дефициту фолатов и развитию гипергомоцистеинемии. Накопление сывороточного гомоцистеина может быть следствием нарушения его выведения при заболеваниях почек.

Немаловажную роль в метаболизме гомоцистеина также играют ферменты фолатного цикла: МТГФР, метионинсинтаза и цистатионинсинтаза. Они обеспечивают как реметилирование гомоцистеина и превращение в метионин, так и удаление его избытка через мочевыделительную систему. Функционирование метиленсинтазы и цистотионинсинтазы зависит от количества поступающих в организм витаминов В12 и В6. Также встречается наследственная недостаточность ферментов, возникающая в результате полиморфизмов в их геноме.

Наиболее частой причиной наследственной гипергомоцистеинемии является полиморфизм гена фермента МТГФР. МТГФР – это основной фермент метаболизма фолатов. Он преобразует все неактивные формы фолатов, как поступившие в организм, в том числе синтетическую фолиевую кислоту в таблетках, так и находящиеся в клетках, в биологически активный 5-МТГФ (рис.2). Нарушение функции данного фермента, которая при гомозиготной форме полиморфизма снижается на 75% от исходной и при гетерозиготной – на 30%, ведет к резкому снижению образования активных фолатов и развитию фолатдефицита. Женщины с полиморфизмом гена МТГФР относятся к группе высокого риска по развитию сердечно-сосудистых заболеваний.

Было установлено, что регулярный прием фолиевой кислоты (в дозе около 200 мкг/сут) достоверно снижает уровень гомоцистеина в крови и сокращает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. В ретроспективном когортном исследовании у 5056 пациентов с ишемической болезнью сердца был проанализирован уровень фолатов в крови с показателем смертности от инфарктов миокарда. Была выявлена достоверная обратная корреляция между сывороточной концентрацией фолатов и смертностью от инфарктов миокарда. Появилась отчетливая тенденция снижения частоты госпитализации по причине острого инфаркта миокарда в странах, реализующих программу фортификации фолатами пищевых продуктов.

На протяжении последних десятилетий частота острого инсульта снижается во всех странах. Но сравнение степени снижения данного показателя в США и Канаде в период 1990-2002 гг., применяющие программы фортификации пищевых продуктов, с аналогичным показателем в Великобритании, где фортификация не является обязательной, показало более значительные темпы снижения частоты инсультов в странах с обязательной фортификацией продуктов питания. Метаанализ, опубликованный в 2012 г., объединивший результаты обследования 59 тысяч пациентов, показал снижение риска инсульта при приеме фолиевой кислоты.

В то же время, метаанализ 8 исследований с участием 37485 пациентов заключил, что прием фолиевой кислоты в течение 5 лет оказал незначительный эффект на частоту инфарктов и инсультов. Более того, метаанализ, проведенный Wang с соавт. в 2007 г., не выявил протективный эффект фолатов в отношении развития инсульта. В противоположность данным выводам, касающихся приема фолиевой кислоты, авторы продемонстрировала эффект комбинированного применения витаминов группы В (фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12), которое снизило риск инсульта на 18%.

Дефицит фолатов и онкологические заболевания

При недостатке фолатов в организме нарушается репликация и дифференцировка эпителиальных клеток, что сопровождается ухудшением регенерации кожи и слизистых оболочек. Кроме того, при дефиците фолатов происходит повреждение генома быстропролиферирующих клеток и повышается риск злокачественных заболеваний. Причем геном раковых клеток становится более чувствительным к нарушению метаболизма фолатов, чем геном нормальных клеток.

Гипергомоцистеинемия является независимым фактором риска активации канцерогенеза. Проведенные иммунологические и биохимические исследования показали, что недостаток фолатов способствует не только накоплению токсичного гомоцистеина, но и снижает Т-клеточную иммунную противораковую резистентность.

В последние годы появились публикации о связи фолатдефицита со злокачественными заболеваниями. Наиболее часто прослеживают связь с риском возникновения колоректального рака и раком молочной железы. Нарушение клеточной репликации и метилирования ДНК способствует развитию раковых и предраковых состояний шейки матки. У женщин с ВПЧ-инфекцией и низкой концентрацией фолиевой кислоты и витамина В12 в крови риск CIN на 70% превышал таковой у женщин с нормальной концентрацией фолатов.

Сравнительный метаанализ 12523 случаев злокачественных заболеваний различной локализации в период 1991-2009 гг. в Италии и Швейцарии в сравнении с 22828 случаями контроля показал, что потребление пищевых продуктов, содержащих 100 мкг фолатов в сутки, значительно снижает риск любых злокачественных заболеваний: пищевода, гортани, желудка, колоректального рака, поджелудочной железы, трахеи, молочной железы, эндометрия, яичников, почек и простаты.

В то время как для приема синтетической фолиевой кислоты были получены неоднозначные выводы. В результате эпидемиологических и клинических исследований и результатов внедрения программ фортификации пищевых продуктов синтетической фолиевой кислотой была выявлена двунаправленная связь между приемом фолиевой кислоты, уровнем фолатов в крови и онкологическими заболеваниями. Было установлено, что онкологический риск повышается как при дефиците фолатов, так и при передозировке синтетической фолиевой кислоты. Применение синтетической фолиевой кислоты в количестве более 400 мкг в сут было ассоциировано с достоверным увеличением риска злокачественных заболеваний, таких как рак молочных желез, колоректальный рак, рак легких, простаты и яичников.

Дефицит фолатов и невропатия

Одним из проявлений дефицита фолатов является невропатия. Она возникает в результате повреждения оболочки нервных окончаний и нарушения проводимости по ним нервных импульсов по причине сбоя метилирования ее основного белка миелина.

Еще в 1963 г. H.Gough и соавт. выявили ассоциацию низкой концентрации фолатов с тревогой и депрессией. В настоящее время доказано, что дефицит фолатов имеют более трети больных с депрессией, при этом тяжесть заболевания и эффективность лечения антидепрессантами обратно коррелирует с уровнем фолатов в эритроцитах. В популяционных исследованиях было продемонстрировано, что при адекватном потреблении фолатов с пищей, а также в результате фортификации пищи фолатами распространенность депрессии снижается.

В последние годы стала очевидной связь недостатка фолатов с развитием шизофрении и аутизма. Одной из основных теорий развития данных заболеваний является врожденная мальформация (малые пороки развития) нервной системы. Результаты 40-летнего исследования «Пренатальные факторы риска шизофрении», проведенного в США, показало, что высокий уровень гомоцистеина во время беременности в 2 раза повышает риск развития у ребенка шизофрении и аутизма.

Дефицит фолатов и возрастные изменения

В ряде исследований была показана ассоциация высокого уровня гомоцистеина в крови с дегенеративными изменениями сосудов глаза и ухудшением зрения у людей пожилого возраста. Ежедневное применение фолиевой кислоты в сочетании с витаминами В6 и В12 у 5000 пациентов на протяжении 7 лет показало снижение на 34% риска развития данных осложнений.

Низкий фолатный статус коррелирует со снижением слуха, особенно в пожилом возрасте. Исследование, проведенное в Нидерландах, показало улучшение слуха при дотации фолиевой кислоты (800 мкг/сут) у 700 пожилых пациентов.

В последние десятилетия во многих исследованиях описана взаимосвязь между снижением уровня фолатов, низким потреблением фолатов и когнитивными расстройствами у пожилых людей. Систематический обзор ретроспективных исследований, опубликованный в 2009 г., показал, что гипергомоцистеинемия увеличивает риск болезни Альцгеймера и старческого слабоумия.

Применение добавок фолиевой кислоты в количестве 800 мкг/сут на 26% снижает уровень гомоцистеина в крови в сравнении с плацебо и снижает уровень когнитивных расстройств. При сочетанном применении фолиевой кислоты с витаминами В6 и В12 у пациентов страдающих когнитивными расстройствами и гипергомоцистеинемией снижение сывороточной концентрации гомоцистеина произошло более значимо (на 32%) и на 53% замедлилось прогрессирование когнитивных расстройств по сравнению с плацебо.

Дефицит фолатов и анемия

С дефицитом фолатов традиционно связывают развитие анемии. Снижение уровня гемоглобина и эритроцитов происходит в результате нарушения кроветворения в костном мозге. Для нормального эритропоэза необходимо достаточное количество фолатов, витамина В12 и железа. Дефицит фолатов и/или витамина В12 приводит к нарушению деления кроветворных клеток, что сопровождается заменой нормобластного типа кроветворения на мегалобластный, при котором уменьшается количество клеток крови, увеличивается их объем и снижается функциональная активность.

Назначение синтетической фолиевой кислоты может значительно повысить уровень гемоглобина и эритроцитов в крови, но при условии нормального функционирования ферментов, отвечающих за метаболизм фолатного цикла. В случаях полимормизма в генах МТГФР и/или метионинсинтазы эффективность такой тактики значительно ниже.

Кроме того, назначение синтетической фолиевой кислоты маскирует недостаточность витамина В12, характерного для пернициозной анемии. С витамином В12 связана деятельность фермента метионинсинтазы, отвечающего за перенос метильной группы фолатов в циклы метилирования. Наиболее серьезным последствием этого является повреждение метилирование миелина – белка, обеспечивающего проводимость нервных импульсов. Синтетические фолаты приводят к восстановлению нормального гемопоэза и лечению анемии, но восстановление процессов метилирования не происходит. В результате происходит необратимое разрушение миелина и быстрое прогрессирование неврологической симптоматики: от депрессии к когнитивным расстройствам и болезни Альцгеймера.

Анемия, ассоциированная с дефицитом витамина В12, встречается у 20% взрослых людей и более часто у вегетарианцев, беременных и новорожденных детей. Количество людей с низким сывороточным уровнем витамина В12 в результате программ фортификации увеличилось на 70-87%. Обследование 1500 пожилых людей в США показало, что высокий сывороточный уровень фолатов на фоне потребления фортифицированных продуктов сочетался с низким уровнем витамина В12 и имел наивысший риск развития анемии и когнитивных нарушений.

Фолиевая кислота и метафолин

В результате полученных данных о неблагоприятных эффектах потребления высоких доз синтетической фолиевой кислоты отношение к дотации фолатов по принципу «много не бывает» в настоящее время считается спорным. Суточная потребность в фолатах составляет всего 400 мкг или 0,4 мг.

Кроме того, в связи с широкой распространенностью генетических полиморфизмов ферментов фолатного цикла эффективность назначения синтетической фолиевой кислоты не достаточная. Синтетическая фолиевая кислота также, как и большинство пищевых фолатов, является биологически не активной и только с помощью фермента МТГФР может превратиться в активный моноглутамат 5-МТГФ (рис.1, 2). Но, в отличие от пищевых фолатов, синтетическая фолиевая кислота в неметаболизированном виде также может поступать в системный кровоток и захватываться клетками. Появление неметаболизированной формы в крови происходит уже при суточном потреблении фолиевой кислоты более 200 мкг, что обусловлено ограниченными возможностями ферментативной системы слизистой оболочки кишечника. Поступающая в клетки синтетическая фолиевая кислота блокирует рецепторы и ферменты с которыми взаимодействуют эндогенные фолаты, которые в результате не могут реализовать свои эффекты. Видимо этим и обусловлено развитие неблагоприятных побочных эффектов при дотации высоких доз фолиевой кислоты.

Так, при высокой концентрации неметаболизированной фолиевой кислоты в сыворотке крови в результате потребления фортифицированных продуктов ингибируется активность натуральных киллеров – NK-клеток. NK-клетки являются важным компонентом неспецифического иммунного ответа, ограничивающего активность инфекционных агентов и опухолевых клеток.

В других исследованиях было показано увеличение когнитивных расстройств у пожилых людей при потреблении фолиевой кислоты более 400 мкг/сут. В когортном исследовании результатов программы фортификации было показано, что у каждого третьего пожилого американца в сыворотке крови обнаруживается неметаболизированная фолиевая кислота, которая была ассоциирована с повышением анемии и неудовлетворительными тестами когнитивных способностей в сочетании с низким уровнем витамина В12. Авторы пришли к выводы, что неметаболизированная фолиевая кислота в сыворотке крови может оказывать негативное влияние на деятельность нервной системы.

В отличие от нее, другая форма фолиевой кислоты – 5-МТГФ (L-метилфолата) или метафолин – является биологически активной и всасывается в кровь без участия ферментативных систем кишечника, в том числе фермента МТГФР. Она непосредственно захватывается клетками и используется в обменных процессах – репликации ДНК и циклах метилирования (рис.1, 2). При исследовании уровня фолатов в эритроцитах крови у женщин с полиморфизмом гена МТГФР с различным типом наследования показано, что метафолин значительно в большей степени повышает их содержание, чем фолиевая кислота, кроме того метафолин более значимо снижает уровень гомоцистеина.

Биологически активная форма фолиевой кислоты метафолин содержится в препарате Фемибион. В его состав входит всего 400 мкг фолатов, половина из которых представлена фолиевой кислотой и половина – биологически активным метафолином. Кроме того, в нем имеются другие представители витаминов группы В, в том числе В6 и В12, необходимые для деятельности ферментов, обеспечивающих метаболизм фолатов в организме, а также витамины С, Е, РР и йод.

Являясь поливитаминно-минеральным комплексом Фемибион выгодно отличается от большинства других представителей данной группы пищевых добавок. Фемибион оказывает ощутимо меньшую нагрузку на печень и ЖКТ за счет количества компонентов в своем составе, которое на 2/3 меньше, чем в обычной поливитаминной таблетке. Кроме того, содержание большинства витаминов и минералов не превышает 50-75% от суточной потребности, что в сочетании с пищевым поступлением, не приводит к избытку витаминов в организме, не менее опасному, чем их недостаток.

Заключение

Фолаты играют незаменимую роль в организме: участвуют в клеточной репликации и дифференцировке, обеспечивают метилирование всех субстратов обмена веществ. При этом у 9 из 10 человек в популяции имеется дефицит фолатов, который связан как с недостаточным потреблением пищевых продуктов, содержащих фолиевую кислоту, так и в следствие нарушения образования активных фолатов при полиморфизме ферментов фолатного цикла.

При наличии генетического полиморфизма генов фолатного цикла, наиболее частый из которых полиморфизм МТГФР, патогенетически обоснованным является применение поливитаминно-минерального комплекса Фемибион, в состав которого входит кроме 200 мкг фолиевой кислоты, 200 мкг активного фолата – метафолина, а также другие представители витаминов группы, необходимые для обеспечения активности ферментов фолатного цикла и реализации функции фолатов в организме.

Рис 1.

Рис.2

Список литературы:

1. Bailey RL, McDowell MA, Dodd KW et al. Total folate and folic acid intakes from foods and dietary supplements of US children aged 1-13 y. Am J Clin Nutr 2010; 92: 353-8.

2. Bailey RL, Mills JL, Yetley EA, et al. Unmetabolized serum folic acid and its relation to folic acid intake from diet and supplements in a nationally representative sample of adults aged > or =60 y in the United States. Am J Clin Nutr 2010; 92: 383-9.

3. Bekkers MB, Elstgeest LE, Scholtens S, et al. Maternal use of folic acid supplements during pregnancy and childhood respiratory health and atopy: the PIAMA birth cohort study. Eur Respir J 2011.

4. Bentley S, Hermes A, Phillips D, et al. Comparative effectiveness of a prenatal medical food to prenatal vitamins on hemoglobin levels and adverse outcomes: a retrospective analysis. Clin Therapeut 2011;33:204–210.

5. Christen WG, Glynn RJ, Chew EY et al. Folic acid, pyridoxine, and cyanocobalamin combination treatment and age-related macular degeneration in women: the Women’s Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study. Arch Intern Med 2009; 169: 335-41.

6. Clarke R, Halsey J, Lewington S, et al. Effects of lowering homocysteine levels with B vitamins on cardiovascular disease, cancer, and cause-specific mortality: Meta-analysis of 8 randomized trials involving 37 485 individuals. Arch Intern Med 2010; 170: 1622-31.

7. Cotlarciuc I, Andrew T, Dew T, et al. The basis of differential responses to folic acid supplementation. J Nutrigenet Nutrigenomics 2011; 4: 99-109.

8. Crider KS, Bailey LB, Berry RJ. Folic acid fortification – its history, effect, concerns, and future directions. Nutrients 2011; 3: 370-84.

9. Crider KS, Yang TP, Berry RJ, Bailey LB. Folate and DNA methylation: a review of molecular mechanisms and the evidence for folate’s role. Adv Nutr. 2012;3(1):21–38.

10. Durga J, van Boxtel MP, Schouten EG, et al. Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial: a randomised, double blind, controlled trial. Lancet 2007; 369: 208-16.

11. Duthie SJ. Folat and cancer: how DNA damage, repair and methylation impact on colon carcinogenesis. J Inherit Metab Dis. 2011;34:101-109.

12. EFSA. ESCO Report on Analysis of Risks and Benefits of Fortification of Food with Folic Acid. 2009

13. FIGO Working Group on Best Practice in Maternal–Fetal Medicine International Journal of Gynecology and Obstetrics 2015; 128: 80–82

14. Gibson TM, Weinstein SJ, Pfeiffer RM, et al. Pre- and postfortification intake of folate and risk of colorectal cancer in a large prospective cohort study in the United States. Am J Clin Nutr 2011.

15. Haberg SE, London SJ, Nafstad P, et al. Maternal folate levels in pregnancy and asthma in children at age 3 years. J Allergy Clin Immunol 2011; 127: 262-4, 4 e1.

16. Haberg SE, London SJ, Stigum H, qt al. Folic acid supplements in pregnancy and early childhood respiratory health. Arch Dis Child 2009; 94: 180-4.

17. Kalmbach RD, Choumenkovitch SF, Troen AP, et al. A 19-base pair deletion polymorphism in dihydrofolate reductase is associated with increased unmetabolized folic acid in plasma and decreased red blood cell folate. J Nutr 2008; 138: 2323-7.

18. Kidd PM. Alzheimer’s disease, amnestic mild cognitive impairment, and age–associated memory impairment: current understanding and progress toward integrative prevention. Altern Med Rev. 2008;13:85–115.

19. Kim YI. Folate and colorectal cancer: an evidence-based critical review. Mol Nutr Food Res. 2007;51(3):267–292.

20. Lamers Y, Prinz-Langenohl R, Bramswig S, Pietrzik K. Red blood cell folate concentrations increase more after supplementation with -5-methyltetrahydrofolate than with folic acid in women of childbearing age. Am J Clin Nutr. 2006;84(1):156–161.

21. Magdelijns FJ, Mommers M, Penders J, et al. Folic Acid use in pregnancy and the development of atopy, asthma, and lung function in childhood. Pediatrics 2011; 128: e135-44.

22. Morris MS, Jacques PF, Rosenberg IH, Selhub J. Circulating unmetabolized folic acid and 5-methyltetrahydrofolate in relation to anemia, macrocytosis, and cognitive test performance in American seniors. Am J Clin Nutr 2010; 91: 1733-44.

23. Morris MS, Jacques PF, Rosenberg IH, Selhub J. Circulating unmetabolized folic acid and 5-methyltetrahydrofolate in relation to anemia, macrocytosis, and cognitive test performance in American seniors. Am J Clin Nutr. 2010;91:1733–1744.

24. Morris MS, Jacques PF, Rosenberg IH, Selhub J. Folate and vitamin B-12 status in relation to anemia, macrocytosis, and cognitive impairment in older Americans in the age of folic acid fortification. Am J Clin Nutr 2007; 85: 193- 200.

25. National Heart, Lung and Blood Institute,. Morbidity and mortality: 2009 chart book on cardiovascular, lung, and blood diseases. 2009

26. Pietrzik K, Bailey L, Shane B. Folic acid and L-5-methyltetrahydrofolate: comparison of clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacok. 2010;49(8):535–548.

27. Piyathilake CJ, Macaluso M, Alvarez RD, et al. Lower risk of cervical intraepithelial neoplasia in women with high plasma folate and sufficient vitamin B12 in the post-folic acid fortification era. Cancer Prev Res (Phila) 2009; 2: 658-64.

28. Prinz-Langenohl R, Bramswig S, Tobolski O, et al. (6S)-5-methyltetrahydrofolate increases plasma folate more effectively than folic acid in women with the homozygous or wild-type 677C,T polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase. Br J Pharmacol 2009;158:2014-2021.

29. Sauer J, Mason JB, Choi SW. Too much folate: a risk factor for cancer and cardiovascular disease? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2009;12(1):30-36.

30. Smith AD, Smith SM, de Jager CA, et al. Homocysteine-lowering by B vitamins slows the rate of accelerated brain atrophy in mild cognitive impairment. A randomized controlled trial. PLoS ONE 2010; 5: e12244.

31. Troen AM, Mitchell B, Sorensen B, et al. Unmetabolized folic acid in plasma is associated with reduced natural killer cell cytotoxicity among postmenopausal women. J Nutr 2006; 136: 189-94.

32. Tu JV, Nardi L, Fang J, et al. National trends in rates of death and hospital admissions related to acute myocardial infarction, heart failure and stroke, 1994-2004. CMAJ 2009; 180: E118-25.

33. Van Guelpen B. Folate in colorectal cancer, prostate cancer and cardiovascular disease. Scand J Clin Lab Invest. 2007;67(5):459-447.

34. Vogel S, Meyer K, Fredriksen A, et al. Serum folate and vitamin B12 concentrations in relation to prostate cancer risk – a Norwegian population?based nested case?control study of 3000 cases and 3000 controls within the JANUS cohort. Int J Epidemiol. 2013;42(1):201–210.

35. Wien TN, Pike E, Wisloff T, et al. Cancer risk with folic acid supplements: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2012; 2: e000653.

36. Wong Y, Almenda OP, McCaul KA, et al. Homocysteine, Frailty, and All-Cause Mortality in Older Men: The Health in Men Study. J Gerontol A Biol

37. Wyckoff KF, Ganji V. Proportion of individuals with low serum vitamin B-12 concentrations without macrocytosis is higher in the post folic acid fortification period than in the pre folic acid fortification period. Am J Clin Nutr 2007; 86: 1187-92.

38. Xiao Y, Zhang Y, Wang M, et al. Plasma S -adenosylhomocysteine is associated with the risk of cardiovascular events in patients undergoing coronary angiography: a cohort study. Am J Clin Nutr November. 2013;98:1162-1169.

39. Yang IV, Schwartz DA. Epigenetic mechanisms and the development of asthma // J Allergy Clin Immunol. 2012;130(6):1243–1255.

40. Yang Q, Botto LD, Erickson JD, et al. Improvement in stroke mortality in Canada and the United States, 1990 to 2002. Circulation 2006; 113:1335-43.