Показания и выбор

Целесообразность терапии. Антибиотики эффективны только при бактериальных ин­фекциях; к сожалению, их получают 50-80% больных с неосложненными ОРВИ и большинст­во больных с диареями, вызванными вирусами или устойчивыми микробами.

Назначив анти­биотик без должных оснований, врач повышает не только риск развития побочных явлений и нарушения микробного биоценоза, но и способствует распространению лекарственной ус­тойчивости. Так, за последние 10-15 лет во многих странах мира распространилась устойчи­вость пневмококков к пенициллинам, достигающая 40-80%. Важно и то, что врач, не получив в таком случае эффекта от антибиотика, часто прибегает к резервным препаратам.

Важнейшим шагом при назначении антибиотиков является решение вопроса о том, пока­заны ли они данному больному. И если антибиотик назначен при неполной уверенности в бактериальной природе болезни, важно уточнить этот вопрос и, если первоначальное подоз­рение не подтвердится, отменить его.

Выбор препарата. Выбор препарата следует основывать на его антибактериальном спек­тре и данных о лекарственной чувствительности возбудителя. Поскольку при остром заболе­вании выбор делается без этих данных (их получение требует времени), его основывают на рекомендациях по эмпирической стартовой терапии с учетом вероятной этиологии болезни. На правильность выбора антибиотика указывает быстрое наступление эффекта лечения.

При хронических заболеваниях, как и при тяжелых, особенно госпитальных инфекциях, выделение возбудителя повышает шансы на успех. Это же относится и к случаям тяжелого заболевания при отсутствии эффекта от стартовой терапии.

Выбор препарата должен учитывать и его способность проникать в пораженный орган: так, для лечения заболевания почек не подойдет препарат, выводимый печенью.

Препараты 1 -го выбора используют в тех случаях, где нет оснований думать о лекарст­венной устойчивости, в первую очередь при внебольничной инфекции. Там, где устойчивость вероятна (внутрибольничная инфекция, предшествующая терапия антибиотиками) лечение следует начинать с препаратов 2-го выбора, повышающих шансы воздействовать на штам­мы, выработавшие устойчивость к препаратам 1-го выбора. Казалось бы, логично начинать с препаратов 2-го выбора у всех больных, чтобы повысить процент эффективности; но именно такая тактика, к сожалению, нередкая - основная причина распространения устойчивости, лишающая препараты их преимуществ.

Средства 3-го выбора (резервные) применяют только в случаях выраженной полирези­стентности в стационарах; жесткий контроль за их использованием (лишь по решению конси­лиума) препятствует формированию устойчивости к ним госпитальной флоры.

Возраст и локализация процесса. Для каждой локализации микробного процесса суще­ствует достаточно небольшой список вероятных возбудителей, позволяющий предположить вероятную этиологию и сделать рациональный выбор антибиотика для стартовой терапии и предусмотреть замену в случае ее неуспеха. Характер флоры изменяется с возрастом, что во многом объясняется иммунологическими факторами. Поэтому рекомендации для эмпири­ческой стартовой терапии одного и того же заболевания у грудных и более старших детей от­личаются не только в отношении доз, но и препаратов.

Монотерапия или комбинированная терапия? Монотерапия более предпочтительна, комбинации препаратов используют для расширения антибактериального спектра при отсут­ствии данных о возбудителе, а также для преодоления или предотвращения лекарственной устойчивости (например, при туберкулезе).

Дозы и кратность введения

Для каждого препарата производителем указаны оптимальный диапазон суточных доз и кратность введения. Эти данные основаны на достигаемых в крови уровнях концентрации ан­тибиотиков, что важно, например, для лечения сепсиса. При лечении тканевых инфекций большее значение имеют концентрации препарата, создаваемые в тканях, и время, в течение которого она превышает минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для данного воз­будителя.

Повышение концентрации в тканях β-лактамных препаратов (пенициллины, цефалоспорины) и макролидов не усиливает их бактерицидность, поэтому при их неэффективности повы­шение дозы нецелесообразно, лучше использовать другой препарат, к которому возбудитель чувствителен. Для этой группы препаратов, имеющих короткий антибиотический эффект (от­сутствие роста микроорганизмов после окончания воздействия антибиотика), важно поддер­жание уровня концентрации в тканях выше МПК в течение 45-55% времени лечения. Для макролидов с длительным периодом выведения это достигается и при небольшой кратности приема (2-3 раза в день, а для азитромицина - 1 раз в день). При использовании β-лактамных препаратов, имеющих короткий период полувыведения, обычно рекомендуется большая (3-4 раза в сутки) кратность введения. Было показано, однако, что при двукратном введении 1/2 рекомендуемых в настоящее время суточных доз этих препаратов достигается более вы­сокая пиковая концентрация препаратов в тканях и ее сохранение на уровне выше МПК чув­ствительных к ним бактерий в течение 60-70% времени, что достаточно для получения кли­нического и бактериологического эффектов.

Бактерицидность аминогликозидов и фторхинолонов повышается параллельно росту их пиковой концентрации в тканях, что служит основанием для введения еще более высоких ра­зовых доз - всей суточной дозы сразу. Эти препараты отличаются выраженным постантибио­тическим эффектом, что делает их действие независимым от времени сохранения концент­рации выше МПК. Однократное введение всей суточной дозы рекомендуется и для препара­тов, накапливающихся в клетках (азитромицин, рифампицин) или обладающих длительным периодом полувыведения (цефтриаксон).

Такая тактика безопасна, поскольку токсичность (в частности, ототоксичность) зависит от величины суточной дозы, т.е. от средней концентрации препарата.

Эти данные, полученные в последние годы, позволили пересмотреть рекомендации по кратности введения, что важно как для инъекционных (уменьшение травматичности), так и для оральных препаратов (повышение комплаентности - соблюдение предписанного режима приема препарата). Сокращение кратности введения большинства антибиотиков (при тех же суточных дозах) не снижает, а часто повышает эффективность лечения. Контролируемые ис­пытания и опыт многих клиник и больниц позволяют рекомендовать 2-кратное введение ан­тибиотиков практически при любом заболевании органов дыхания.

По этой же причине и при внутривенном введении предпочтительна одномоментная инфу­зия, если, конечно, по инструкции не требуется медленное или капельное введение использу­емого препарата. И только при сепсисе важно постоянство концентрации антибиотика в кро­ви, которое достигается более частым - 4-кратным в/м или капельным в/в - его введением.

Пути введения

В детской практике основным путем введения препаратов является оральный как наиме­нее травматичный. Предпочтение парентеральному введению привело, в буквальном смыс­ле слова, к инъекционной эпидемии - за курс лечения дети получают 20-40, а то и 75 инъек­ций! Применение оральных препаратов позволяет у 90-95% больных не делать инъекций во­обще.

Среди оральных препаратов выгодно отличаются (не только хорошими вкусовыми свойст­вами, но и точностью дозирования) детские формы в £иде сиропов, суспензий и порошка или гранул.

Из парентеральных путей более приемлем внутривенный как менее травматичный при на­личии периферического венозного катетера; широкое использование центрального венозно­го катетера из-за опасности сепсиса недопустимо. Внутримышечный путь следует использо­вать лишь кратковременно и после наступления эффекта от лечения переходить на ораль­ный прием аналогичного препарата. Такая ступенчатая тактика уменьшает число инъекций и связанную с ними психическую травму.

Аэрозольный путь имеет ограниченное применение из-за плохого проникновения а очаг пора­жения в легком; он используется лишь при необходимости длительной терапии легочного про­цесса. Введение антибиотиков в очаг поражения, позволяющее повысить его местную концент­рацию, показано при гнойных процессах. Наиболее часто с этой целью используются аминогликозиды, цефалоспорины 2-го и 3-го поколений, однократно вводится суточная доза препарата.

Применение депо-препаратов (например, бензатин-бензилпенициллина) ограничено лече­нием заболеваний, вызванных высокочуаствительными к ним возбудителями (сифилис, стрептококк группы А).

Оценка эффекта и смена препарата

Продолжать антибактериальное лечение есть смысл только в случае наступления клини­ческого улучшения. При остром заболевании следует ожидать эффекта через 36-48 ч от на­чала лечения. Можно выделить следующие ситуации в оценке эффекта.

Полный эффект - падение температуры ниже 38°С, улучшение общего состояния, появле­ние аппетита, уменьшение клинических проявлений и изменений в очаге поражения указы­вают на чувствительность возбудителя к препарату и позволяют продолжить то же лечение.

Частичный эффект- снижение степени токсикоза, улучшение общего состояния и аппетита, уменьшение выраженности основных клинических симптомов (например, одышки, частоты сту­ла, менингеальных знаков, болей), отсутствие отрицательной динамики в очаге воспаления при сохранении фебрильной температуры и некоторых симптомов. Наблюдается обычно при нали­чии гнойной полости, смены антибиотика не требует, полный эффект наступает при опорожне­нии или вскрытии гнойника. Лихорадка (метаинфекционная) связана с иммунопатологическим процессом, эффект достигается при назначении противовоспалительных средств.

Отсутствие эффекта - сохранение фебрильной температуры при ухудшении состояния и/или нарастании патологических изменений в очаге воспаления и общих расстройств (одышки, токсикоза, симптомов со стороны ЦНС и др.) - требует смены антибиотика.

Неэффективность антибиотика может быть связана как с устойчивостью к нему возбуди­теля, так и с ограниченным его проникновением в очаг: скопление гноя снижает кровоток и подавляет фагоцитоз вследствие локальной гипоксии и ацидоза, дренирование резко изме­няет ситуацию в благоприятную сторону. Гной уменьшает активность аминогликозидов, мак­ролидов, линкомицина из-за снижения pH среды и/или усиленного связывания антибиотика с продуктами распада тканей.

Длительность лечения

Длительность терапии должна быть достаточной для того, чтобы подавить жизнедеятель­ность возбудителя и позволить иммунологическим механизмам закончить его элиминацию или инактивацию. При хронической инфекции на это может уйти много месяцев, при острых может быть достаточно 2 дней после падения температуры, исчезновения болей, отхождения экссудата и т.д. Однако длительность терапии определяется не только непосредственным эффектом, но и частотой отдаленных неблагоприятных последствий и рецидивов.

Антибактериальная профилактика

Показания к ней немногочисленны, однократно вводят антибиотики за 1-2 ч до операций на кишечнике, сердце, в стоматологии. Эффективна химиопрофилактика туберкулезной ин­фекции у контактных туберкулинотрицательных детей. Профилактическое лечение осущест­вляют больным ревматизмом, лицам с иммунодефицитом, реципиентам трансплантатов, кон­тактным по коклюшу, менингококковой или Н. influenzae типа b инфекции, при возможной экспозиции ВИЧ, жертвам сексуального насилия.

Однако широкое применение антибиотиков для профилактики бактериальных заболева­ний, например при респираторно-вирусной инфекции, не только не эффективно, но и опасно, т.к. подавляет защитную условно-патогенную аутофлору. Бактериальные суперинфекции у детей с ОРВИ, получавших антибиотики в больнице, наблюдаются в 2 раза чаще, чем у не по­лучавших, из-за устойчивости возбудителя, при этом лечение часто бывает затруднено. Ща­дящее отношение к условно-патогенной аутофлоре - один из важнейших аргументов для профилактического использования антибиотиков.

Антибиотики в детском возрасте

Физиологические особенности детей приводят к изменению фармакокинетики антибиоти­ков, что накладывает отпечаток на их применение. Больший объем внеклеточной жидкости ребенка требует использования больших, по сравнению со взрослыми, доз препаратов в рас­чете на 1 кг массы тела. Использование ряда препаратов у детей из-за их токсичности запре­щено. Так, тетрациклины у детей младше 8 лет нарушают рост костей и окрашивают зубы, а фторхинолоны - нарушают рост хрящевой ткани (в экспериментах на щенках).

Применение антибиотиков у новорожденных также требует некоторого изменения по сравнению со старшими детьми. Это связано со снижением клубочковой фильтрации, а также с незрелостью ферментативных систем печени. В первую неделю жизни вводят меньшие су­точные дозы большинства антибиотиков, снижая кратность их введения. Родившимся с весом более 2500 г суточные дозы, применяемые у доношенных новорожденных, уменьшают еще на 1/4-1/3, обычно за счет более редкого введения тех же разовых доз. Детям в возрасте 0-7 дней (а родившимся с весом менее 1200 г - в возрасте 0-28 дней) суточную дозу умень­шают еще на 1/4-1/3 по сравнению с более старшими детьми, родившимися с тем же весом, также за счет меньших кратности введения и/или разовой дозы.

Средства, имеющие высокое сродство с белком плазмы (цефтриаксон, сульфонамиды) могут усилить желтуху, хлорамфеникол (левомицетин) у новорожденных вызывает «серую болезнь» вследствие избыточного накопления и токсического действия на миокард.

Антибиотики у особых групп больных

У больных со сниженной клубочковой фильтрацией снижают дозы препаратов, выводимых в основном почками в активной форме. Это достигается удлинением интервалов между вве­дениями препарата, а в выраженных случаях - и снижением разовых доз. Не требуется сни­жать дозы азитромицина, доксициклина, линкомицина, клиндамицина, цефтриаксона, цефоперазона, левомицетина, изониазида, рифампицина.

Больные с незначительным снижением клубочковой фильтрации (сохранность более 50%) могут получать полные дозы всех пенициллинов, эритромицина, метронидазола, цефазолина, цефуроксима, цефотаксима, цефокситина, фторхинолонов, ацикловира, ганцикловира, амфотерицина В, флуконазола, кетоконазола. При большей степени нарушения почечных функций дозы этих препаратов уменьшаются на 25-75%. Дозы аминогликозидов и ванкомицина уменьшают даже при небольшом снижении клубочковой фильтрации.

При нарушении функции печени не используют эритромицин, спирамифин, доксициклин, тетрациклин, ко-тримоксазол, снижают дозы цефоперазона, азтреонама, других макролидов, линкомицина, левомицетина и метронидазола, а также противотуберкулезных средств.

У больных, находящихся на гемодиализе, приходится считаться с удалением части анти­биотика и вводить его дополнительно. Больше всего (более 50%) удаляется аминогликози­дов, многих цефалоспоринов, имипенема, ацикловира. На 25-50% удаляются пенициллины, цефаклор, метронидазол, ванкомицин, в меньшей степени - оксациллин, макролиды, тетрациклины, цефоперазон, цефиксим, амфотерицин В, фторхинолоны. Перитонеальный диализ не ведет к существенному вымыванию большинства препаратов, исключение составляют аминогликозиды, цефуроксим и ванкомицин (на 15-25%).

Следует учитывать и данные о совместимости антибиотиков с другими средствами - они указываются в инструкциях к применению препаратов.

Вероятность побочных явлений

Все антибиотики способны вызвать побочное действие. Чаще встречаются аллергические реакции в виде сыпи, их повторное возникновение более вероятно у лиц, имевших ранее ле­карственные сыпи, хотя до 85% лиц, давших реакции на пенициллин, переносят повторные курсы без осложнений. Аллергические реакции чаще возникают при использовании антибио­тиков у больных без бактериальных инфекций; последние сопровождаются выбросом цАМФ, цГМФ и других медиаторов, препятствующих реализации аллергической реакции.

В процессе применения любого антибиотика необходимо соблюдать определенных принципов их рационального назначения. Перед началом лечения нужно обосновать необходимость назначения препарата, выбрать наиболее активный и наименее токсичный. Средства, которые являются наиболее эффективными при определенном виде инфекций, называются препаратами первого выбора (первого ряда). Альтернативные препараты (второго ряда) назначаются тогда, когда препараты первого ряда неэффективны или когда штамм выделенного возбудителя наиболее чувствителен именно к ним. Препараты резерва используют только в особых случаях (при неэффективности средств первого и второго ряда). Как правило, они вызывают много осложнений.

Перед началом лечения, к первому введения антибиотика, необходимо взять материал от больного (мокрота, кровь, ликвор и т.д.) для определения вида возбудителя и его чувствительности к антибактериальным агентов (антибиотикограмма). В экстренных случаях (тяжелая абдоминальная инфекция, сепсис, менингит и др.) Назначение антибиотиков осуществляют немедленно, не дожидаясь результатов аитибиотикограмы. Это так называемая эмпирическая антибактериальная терапия, которую выбирают исходя из представленных в литературе сведений о частых возбудителей того или иного инфекционного процесса и их чувствительности к антибиотикам.

Необходимо также определиться с длительностью лечения, выбрать лучший способ введения препарата (в зависимости от очага локализации инфекции), применять его в оптимальных дозах, с оптимальной частотой. Одним из важнейших моментов лечения антибиотиками мониторинг и профилактика негативных побочных реакций и осложнений. Нередко приходится решать вопрос о целесообразности комбинированной антибиотикотерапии с учетом явлений синергизма и антагонизма между препаратами.

Конечно антибактериальные средства используют в дозах, которые создают в тканях макроорганизма концентрацию, превышающую МПК для возбудителя, вызвавшего заболевание. Вместе с тем, после вывода антибиотика из организма, жизнедеятельность (рост и размножение) микроорганизмов может обновляться НЕ сразу, а через определенный промежуток времени, который получил название постантибиотическим эффекта, что позволяет уменьшить кратность применения препарата в течение суток.

Важно распределение антибиотиков на дозозависимы и время-зависимые. Наибольшую эффективность дозозависимы препараты проявляют при их введении 1-2 раза в сутки в большой дозе. Эффективность время-зависимых антибиотиков возрастает, если их концентрация в организме в течение суток находится на постоянном уровне. Поэтому при применении время-зависимых препаратов важно вводить их с определенной кратностью в течение суток (3-4, иногда - 6 раз) или путем внутривенной капельной инфузии.

Сейчас получила распространение ступенчатая (этапная) терапия антимикробными препаратами внутривенное их введения в начале лечения с последующим, после стабилизации состояния больного, переходом на пероральный прием. Для ступенчатой терапии используют средства, которые существуют в лекарственных формах для парентерального и перорального применения: амоксициллин, цефрадин, эритромицин, кларитромицин, спирамицин, ази- тромицин, ципрофлоксацин, офлоксацин, моксифлоксацин, левофлоксацин, доксици- клин, клиндамицин, фузидиевая кислота, хлорамфеникол, метронидазол и др.

β-лактамные антибиотики

β-лактамные антибиотики (β-лактамы) - крупнейшая группа антимикробных препаратов, которые объединяет наличие в их химической структуре гетероциклического β-лактамным кольца, ответственного за антимикробную активность. β-лакто делятся на пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамами.

Механизм действия. В основе антимикробного действия всех β-лактамных антибиотиков лежит способность образовывать комплексы с ферментами транс- и карбоксипептидазы, осуществляющих один из этапов синтеза пептидогликана - основного компонента клеточной стенки грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Нарушение его синтеза приводит к тому, что мембрана бактерий может противостоять осмотическому градиенту между внутриклеточным и внешним средами, в результате чего бактерии набухают и разрушаются. β-лактамные антибиотики проявляют свою

бактерицидное действие на микроорганизмы, которые активно размножаются, поскольку именно в них происходит построение новых клеточных стенок. Капсула и пептидогликан грам- положительных микроорганизмов не препятствуют проникновению β-лактамных антибиотиков в транс и карбоксипептидазы. Липополисахаридный оболочку грамотрицательных бактерий β-лактамы преодолевают только через Окунитесь каналы. Поскольку β-лактамные антибиотики плохо проникают внутрь клеток макроорганизма, они неэффективны при инфекциях, вызванных внутриклеточно размещены возбудителями - хламидиями, легионелла, микоплазмами, бруцеллами, риккетсиями.

Catad_tema Детские инфекции - статьи

Антибактериальная терапия респираторных заболеваний в амбулаторной практике врача-педиатра

Н.А. Коровина, А.Л. Заплатников, И.Н. Захарова

РАЦИОНАЛЬНАЯ ЭТИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ

Основные принципы рациональной антибактериальной терапии

Одним из основных компонентов адекватного этиопатогенетического лечения бактериальных инфекций, вне зависимости от тяжести и локализации воспалительного процесса, является рациональная антибиотикотерапия. Классическое требование к выбору антибактериальной терапии - назначение препаратов в строгом соответствии с антибиотикочувствительностью возбудителя. Кроме этого, должна учитываться способность антибактериального средства проникать в пораженные инфекционным воспалением органы. Это позволит оценить реальность создания эффективных терапевтических концентраций препарата в пораженных органах и тканях. Обязательно должны приниматься во внимание такие факторы, как эпидемиологическая ситуация, возраст ребенка и его фоновая патология, а также сопутствующая терапия. Учет возраста ребенка, переносимые им заболевания и проводимое по этому поводу лечение, позволит выбрать из всего арсенала эффективных антибактериальных средств те препараты, применение которых не будет сопровождаться изменением фармакокинетики и фармакодинамики. Это будет способствовать уменьшению риска развития побочных и нежелательных эффектов проводимой антибактериальной терапии.

Чтобы выбрать наиболее эффективный препарат из большого арсенала современных антибактериальных средств необходимо учитывать их степень антимикробной активности против конкретных возбудителей. Для объективной сравнительной характеристики антибактериальной активности различных препаратов in vitro, а, следовательно, - и их предполагаемой эффективности против определенных возбудителей, используются стандартные методики. Одним из основных методов микробиологического исследования чувствительности возбудителей к антибактериальным средствам является определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) фармакологического препарата против конкретного микроорганизма. Традиционно определяется та минимальная ингибирующая концентрация антибактериального средства, при которой in vitro подавляется рост 90% штаммов выявленного возбудителя (МИК 90). МИК - минимальная ингибирующая концентрация, при которой 90% штаммов возбудителя подавляется антимикробным средством (при микробиологическом исследовании со стандарт-диском данного антимикробного средства).

В последующих разделах данного руководства часто будут встречаться значения МИК 90 , характеризующие антимикробную активность различных антибактериальных средств против конкретных возбудителей. Авторы считают целесообразным обратить особое внимание читателей на необходимость самостоятельного сравнительного анализа значений данного показателя различных антибактериальных препаратов.

Рациональная антибактериальная терапия определяется целым рядом факторов:

Нозологической формой инфекционно-воспалительного процесса;
- степенью чувствительности возбудителя к антимикробным средствам;
- степенью активности антимикробного средства против конкретного возбудителя;
- возможностью достижения эффективной терапевтической концентрации антимикробных средств в поврежденных органах и тканях;
- знанием особенностей фармакокинетики, фармакодинамики и учетом возможных побочных эффектов выбранных препаратов у детей разного возраста;
- возрастом ребенка, его фоновой патологией, а также сопутствующей терапией.

Эмпирический выбор стартовой антибактериальной терапии

Несмотря на то, что приоритетность в выборе антимикробной терапии при инфекционном воспалении принадлежит выявлению возбудителя и определению его антибактериальной чувствительности, врачам амбулаторной практики приходится начинать лечение больных детей чаще без перспектив на дальнейшую верификацию этиологического агента. Эффективность выбора стартовой антибактериальной терапии при этом во многом зависит от знаний врача об эпидемиологической ситуации и вероятных потенциальных возбудителях, наиболее часто вызывающих инфекционные процессы различной локализации в зависимости от возраста детей. Знание и понимание этих моментов позволит повысить эффективность стартовой терапии. Эмпирический учет вышеперечисленных компонентов позволит уже на первом этапе лечения больного ребенка проводить целенаправленную антибактериальную терапию (В.К. Таточенко, 1996).

Выбор стартовой антибактериальной терапии инфекционно-воспалитель-ных заболеваний в амбулаторных условиях осуществляется эмпирически.

Эмпирический выбор стартовой антибактериальной терапии - это выбор, учитывающий антибактериальную чувствительность предполагаемых возбудителей данной нозологической формы инфекции и мировой опыт применения АБ-препаратов при определенных инфекционно-воспалительных заболеваниях (Н.В. Белобородова, 1997).

Эмпирический выбор стартовой антибактериальной терапии - это выбор не интуитивный, не наугад. Это выбор, основывающийся на убедительных и достоверных данных о вероятных (потенциальных) возбудителях при различных нозологических формах инфекционного процесса у детей определенного возраста.

Таким образом для эффективного лечения респираторных инфекционных заболеваний эмпирический выбор стартовой антибактериальной терапии должен учитывать локализацию поражения, вероятные возбудители и их потенциальную чувствительность к антимикробным средствам. Этиологическую структуру острых респираторных заболеваний, антибактериальную чувствительность возбудителей данных инфекций и тактику эмпирического выбора этиотропной терапии мы рассмотрим в следующих разделах.

КЛАССИФИКАЦИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ФОРМ ОСТРЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ РЕСПИРАТОРНОГО ТРАКТА У ДЕТЕЙ

Своевременная диагностика и рациональная терапия различных бронхо-легочных заболеваний требует обязательного наличия общепринятой классификации, единых и вполне конкретных подходов к методологии и интерпретации результатов клинического и вспомогательного исследования.

Условное выделение в респираторном тракте верхних и нижних отделов считается общепринятым (R.E. Berman et al., 1983; С.В. Рачинский, В.К. Тато-ченко, 1987). В патологический процесс при острой респираторной инфекции могут вовлекаться как верхние, так и нижние отделы дыхательного тракта. При этом степень повреждающего эффекта различных отделов респираторных путей, их клинической выраженности и значимости существенно различаются, что и позволяет, с определенной долей условности, говорить о преимущественном воспалении верхних или нижних дыхательных путей.

К заболеваниям верхних дыхательных путей относят те нозологические формы респираторной патологии, при которых локализация очагов поражения расположена выше гортани. Среди клинических форм заболеваний верхних дыхательных путей различают ринит, фарингит, назофарингит, тонзиллит, синусит, ларингит, эпиглотит. К данной группе заболеваний принято также относить острый средний отит. Среди заболеваний нижних отделов респираторного тракта выделяют такие клинические формы, как трахеит, трахеобронхит, бронхит и пневмонию.

Согласованные положения консенсуса по классификации основных клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей

В ноябре 1995 г. на совместном заседании симпозиума педиатров-пульмо-нологов России и Проблемной комиссии по детской пульмонологии и наследственно-детерминированным болезням легких Ученого Медицинского Совета МЗ РФ была принята новая классификация неспецифических болезней органов дыхания основные положения которой представлены ниже.

Бронхит (классификация и критерии диагностики)

Бронхит - воспалительное заболевание бронхов различной этиологии.

Критерии диагностики бронхита: кашель, сухие и разнокалиберные влажные хрипы. При рентгенологическом обследовании - отсутствие инфильтра-тивных или очаговых изменений в легочной ткани при возможном 2-х стороннем усилении легочного рисунка и корней легкого.

Различают простую, обструктивную и облитерирующую формы острого бронхита, рецидивирующий (простой и обструктивный) и хронический бронхит.

Острый бронхит (простой) - бронхит, протекающий без признаков бронхиальной обструкции.

Острый обструктивный бронхит, бронхиолит - острый бронхит, протекающий с признаками бронхиальной обструкции.

Критерии диагностики: Обструктивный бронхит характеризуется развитием синдрома бронхиальной обструкции. Бронхиолит является одним из клинических вариантов острого обструктивного бронхита. Для бронхиолита характерно развитие более выраженной дыхательной недостаточности и обилие мелкопузырчатых хрипов.

Острый облитерирующий бронхиолит - тяжелое заболевание вирусного или иммунопатологического генеза, приводящее к облитерации бронхиол и артериол.

Рецидивирующий бронхит - бронхит без явлений обструкции, эпизоды которого повторяются 2-3 раза в течение 1-2 лет на фоне ОРВИ. Эпизоды бронхита характеризуются длительностью клинической симптоматики до 2 недель и более.

Рецидивирующий обструктивный бронхит - обструктивный бронхит, эпизоды которого повторяются у детей раннего возраста на фоне ОРВИ. В отличие от бронхиальной астмы обструкция не имеет приступообразного характера и не связана с воздействием неинфекционных аллергенов.

Хронический бронхит - как самостоятельное заболевание у детей встречается редко, как правило, является проявлением других хронических заболеваний (муковисцидоз, цилиарная дискинезия и др. хронических болезней легких).

Критерии диагностики хронического бронхита - продуктивный кашель, разнокалиберные влажные хрипы в легких, выслушиваемые в течение нескольких месяцев, 2-3 обострения в год при общей продолжительности заболевания не менее 2 лет.

Хронический бронхит (с облитерацией) - является результатом последствий перенесенного острого облитерирующего бронхиолита. Синдром Мак-леода (односторонняя легочная «сверхпрозрачность») - один из вариантов данного заболевания.

Критерии диагностики хронического бронхита (с облитерацией) - разной степени выраженности дыхательная недостаточность, стойкие крепитация и мелкопузырчатые влажные хрипы в легких, повышение прозрачности легочной ткани при рентгенологическом обследовании и резкое снижение легочного кровотока в пораженных отделах легких при сцинтиграфическом исследовании.

Пневмония (классификация и критерии диагностики)

Едиными диагностическими критериями пневмонии являются клиническая картина и типичные рентгенологические признаки. Такой подход к диагностике был признан большинством исследователей, поддержан специалистами ВОЗ и был принят за основу при разработке X пересмотра международной классификации болезней и причин смерти (МКБ IX (1975) и X пересмотров (1992); WHO, 1990).

Для морфологического подтверждения диагноза пневмонии обязательными являются проявления острого инфекционного воспаления терминальных респираторных отделов легких и наличие экссудата в альвеолах.

Пневмония - острое инфекционно-воспалительное заболевание легких с преимущественным поражением респираторных отделов и обязательным наличием внутриальвеолярной экссудации (МКБ IX (1975) и X (1992)).

В клинической практике для диагностики пневмонии необходимо использовать «золотой стандарт» (С.В. Рачинский, В.К. Таточенко. 1987; WHO, 1990).

«Золотой стандарт» диагностики пневмонии.

Пневмония - острое инфекционно-воспалительное заболевание легких, диагностируемое не только по синдрому дыхательных расстройств и физикаль-ным данным, но и по инфильтративным, очаговым или сегментарным изменениям на рентгенограмме.

Указанные диагностические критерии позволяют четко отграничить пневмонии от многих воспалительных заболеваний бронхолегочной системы, при которых выявляются диффузные, а не очаговые или инфильтративные изменения в легких на рентгенограмме (С.В. Рачинский, В.К. Таточенко, 1987).

Большинство исследователей считают, что наиболее оптимальным критерием классификации пневмоний следовало бы считать этиологический принцип ее построения. Однако отсутствие доступной для широкой практики микробиологической экспресс-диагностики не позволяет строить классификацию строго по этиологическому фактору. Результаты многоцентровых эпидемиологических и микробиологических исследований по определению этиологии респираторных инфекций позволили выявить наиболее частые возбудители определенных форм пневмонии и степень их антибактериальной резистентности в различных возрастных и климатогеографических популяциях у детей. Это позволяет с высокой долей вероятности судить о наиболее частых потенциальных возбудителях, степени их антибиотике-чувствительности в зависимости от эпидемиологических особенностей и клинических вариантов респираторных инфекций, пневмонии в том числе. Так, было отмечено, что этиология пневмонии зависит оттого, где и как произошло инфицирование, а также от возраста заболевшего ребенка. Отмечено, что при «домашних» (амбулаторных) условиях инфицирования наиболее часто этиологическими факторами пневмонии, в зависимости от возраста, могут становиться пневмококк, гемофильная палочка, микоплазма и моракселла. В то время как в условиях госпитального (внутрибольничного) инфицирования возбудителями пневмонии чаще являются стафилококки и бациллярная флора (кишечная и синегнойная палочки, протей, клебсиелла и др.).

Указанные факторы нашли свое отражение в новой классификации пневмоний (табл.1).

Учитывая представленные эпидемиологические критерии классификации пневмонии, врач с большей долей уверенности может эмпирически определить круг наиболее вероятных возбудителей пневмонической инфекции. Последнее позволяет рационально выбрать стартовое этиотропное лечение и добиться положительного результата терапии, даже при отсутствии бактериологического контроля.

Патогенез и морфологическая картина воспаления при очаговых, очагово-сливных и сегментарных пневмониях непосредственно связаны с первичным инфекционно-воспалительным процессом в бронхах. Поэтому очаговые, сегментарные и очагово-сливные варианты воспаления легочной ткани относят к бронхопневмониям. Это наиболее распространенные формы пневмоний в детском возрасте.

Крупозная пневмония диагностируется при наличии типичной клиники пневмококковой пневмонии (острое начало с характерными физикальными изменениями и цикличностью течения, редкая склонность к деструкции) и гомогенной лобарной или сублобарной инфильтрации на рентгенограмме. У детей раннего возраста типичная клиническая картина может быть обусловлена поражением не всей доли легкого, а лишь нескольких сегментов (В.К. Таточенко,

1987). Академик Г.Н. Сперанский считал, что наличие типичной картины крупозной пневмонии у ребенка раннего возраста является отражением «степени зрелости ответной реакции (резистентности)» его организма. В настоящее время, в связи с широким и своевременным использованием антибактериальных средств при респираторных инфекциях, крупозная пневмония - редкий вариант инфекционного воспаления легочной ткани (А.Б. Каукайнен и соавт., 1990).

Таблица 1.
Классификация пневмонии (по итогам симпозиума педиатров-пульмонологов России и заседания Проблемной комиссии по детской пульмонологии и наследственно-детерминированным болезням легких Ученого Медицинского Совета МЗ РФ).

В зависимости от условий инфицирования: Внебольничная («домашняя», амбулаторная). Наиболее частые возбудители: пневмококк, гемофильная палочка, микоплазма, моракселла. Внутрибольничная (госпитальная, нозокомиальная). Наиболее частые возбудители: стафилококк, кишечная палочка, синегнойная палочка, протей, серрация и др. Внутриутробная.

В зависимости от морфологических изменений: Бронхопневмония: Очаговая; - сегментарная; - очагово-сливная. Крупозная. Интерстициальная.

В зависимости от скорости разрешения пневмонического процесса: Острая; Затяжная.

В зависимости от характера течения: Неосложненная; Осложненная: легочные осложнения (плеврит, деструкция, абсцесс, пневмоторакс, пиопневмоторакс) внелегочные осложнения (инфекционно-токсический шок, ДВС-синдром, недостаточность кровообращения, респираторный дистресс взрослого типа).

Интерстициальная пневмония также редкая форма поражения инфекцион-но-воспалительного поражения легких. К интерстициальной пневмонии относят острые поражения легочной ткани с преимущественным поражением интерстиция. Как правило, интерстициальная пневмония обусловлена пневмо-цистами, внутриклеточными микроорганизмами и грибами.

В зависимости от скорости разрешения пневмонического процесса различают острое и затяжное течение пневмонии. Если обратное развитие (разрешение) воспалительных изменений в легких произошло в сроки до 6 недель, то течение пневмонии считают острым. К затяжным пневмониям относят те формы, при которых сохраняются клинико-инструментальные признаки пневмонического процесса на протяжении от 1,5 до 8 месяцев от начала заболевания.

ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ОСТРЫХ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ У ДЕТЕЙ И ТАКТИКА ВЫБОРА РАЦИОНАЛЬНОЙ ЭТИОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ

Этиологическая структура острых инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей у детей

Среди этиологических факторов острых инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей ведущее место (в 95% случаев) занимают вирусы (В.К. Таточенко, 1987). При этом среди острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) у детей преобладают заболевания не гриппозной этиологии (WHO, 1980). Наиболее частой причиной ОРВИ у детей, особенно раннего возраста, является респираторно-синцитиальный вирус (PC-вирус) (I Orstavik et al., 1984). С микоплазменной инфекцией связано до 6-10% случаев острых респираторных заболеваний у детей. Отмечен эпидемический характер респираторного микоплазмоза с интервалом 4-8 лет без четко выраженной сезонности и связи склиматогеографическими зонами (R.A. Broughton, 1986; G. Peter et al., 1994).

Установлена тропность вирусных возбудителей к определенным отделам респираторного тракта. Так, риновирусы и коронаровирусы чаще вызывают «обычную простуду» в виде ринита и назофарингита (В.К. Таточенко, 1987; Н.Е. Кауе et al., 1971; J.P. Fox et al., 1975). Вирусы Коксаки также чаще вызывают острые заболевания носоглотки, в то время как вирусы парагриппа ответственны за развитие стенозирующего ларингита и трахеобронхита, а подавляющая часть случаев фарингоконьюнктивита обусловлена аденовирусной инфекцией (R.E. Berman, V.C. Vaughan, 1984).

Установлено, что среди острых респираторных инфекций, особенно у детей, посещающих детские учреждения, высокий удельный вес приходится на смешанные вирусно-вирусные инфекции - до 7-35% (С.Г Чешик с соавт., 1980). Следует также отметить наличие среди острых респираторных инфекций как изолированных бактериальных, так и смешанных - вирусно-бактери-альных поражений. Последние связывают с активизацией микробной аутоф-лоры в связи с нарушением барьерной функции респираторного тракта и снижением защитных сил организма, а также с суперинфицированием бактериальными агентами. Присоединение бактериальной инфекции приводит к нарастанию тяжести заболевания и может быть основной причиной неблагоприятного исхода заболевания. В тоже время существуют и первичные бактериальные поражения верхних дыхательных путей. Так острый фарингит, фолликулярная и лакунарная ангины более, чем в 15% случаев обусловлены изолированным воздействием бета-гемолитического стрептококка группы А. Острый гнойный средний отит и синуситы в основном вызывается пневмококком, гемо-фильной палочкой, моракселлой катаралис и пиогенным стрептококком (E.R. Wald, 1992; C.D. Bluestone et al., 1994). Буллезное воспаление барабанной перегородки (мирингит) связывают с микоплазменной инфекцией. Доказана этиологическая роль гемофильной палочки (тип В) в развитии острого эпиглотита. Представленные данные о наиболее частых бактериальных возбудителях острых респираторных инфекций верхних дыхательных путей суммированы и представлены в виде таблицы (табл. 2).

Тактика выбора рациональной этиотропной терапии острых инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей у детей

К сожалению до настоящего времени нет единого подхода к этиотропной терапии респираторных вирусных инфекций у детей. Такие препараты как аман-тадин и ремантадин, успешно используемые при лечении гриппа (особенно эффективен против штамма А 2) у взрослых, в педиатрической практике официально разрешены только для детей старше 7-ми лет. Применение рибави-рина, эффективного вирицидного препарата против RS-инфекции и вирусов гриппа, возможно только в условиях стационара со специализированным реанимационным отделением.

С конца 70-х годов нашего столетия для профилактики и лечения начальных проявлений ОРВИ у детей широко используется лейкоцитарный интерфе-рон для интраназального или ингаляционного применения (А.Б. Корниенко с соавт, 1980; Л.В. Феклисова и соавт., 1982 и др.). В последние годы на отечественном фармацевтическом рынке появился рекомбинантный альфа-2Ь ин-терферон для ректального применения (виферон), что потенциально расширяет терапевтические возможности при лечении ОРВИ у детей.

Таблица 2.
Основные бактериальные возбудители острых заболеваний верхних отделов респираторного тракта у детей.

Эмпирический выбор стартовой этиотропной терапии острых бактериальных заболеваний верхних отделов респираторного тракта у детей

Определенные формы респираторных инфекций (ангины, фарингиты, гнойные синуситы и отиты) или развитие бактериальных осложнений ОРВИ требуют обязательного и своевременного включения в комплекс лечебных мероприятий антибактериальной терапии. Своевременная и адекватная этиотропная терапия ангин, фарингитов и обострения хронического тонзиллита у детей с наследственной предрасположенностью к ревматическим болезням позволяет уменьшить риск развития ревматизма (Н.А. Белоконь, 1987). Рациональный выбор стартовой антибактериальной терапии гнойных синуситов и средних отитов позволяет предупредить такие грозные осложнения как мастоидит, бактериемия и менингит (G.S. Giebink et al., 1991).

Основные принципы выбора и тактика стартовой антибактериальной терапии при лечении бактериальных инфекций верхних отделов респираторного тракта у детей представлены в таблице 3.

Следует отметить, что выбор начальной этиотропной терапии может меняться в зависимости от эпидемиологических особенностей, характера возбудителя, клинической формы заболевания и фоновых состояний ребенка. В таблице 3 суммированы общепризнанные, консенсуальные положения по рацио-

Таблица 3.
Принципы выбора и тактика стартовой этиотропной терапии легких и среднетяжелых клинических форм бактериальных инфекций верхних отделов респираторного тракта у детей

Клинич. варианты	Основные возбудители	Препараты выбора	Альтернативные препараты
Фарингит	Streptococcus pyogenes (p-hemolyt. Group A)
Ангина	Streptococcus pyogenes (|3-hemolyt. Group A)	Природный пенициллин (Оральные формы)	При аллергии к бета-л актами ым АБ: макролиды или ТМП/СМ
Синусит	Streptococcus pneumoniae; Haemophilus Influenzae; Moraxella; catarrhalis.
Острый средний отит	Streptococcus pneumoniae; Haemophilus Influenzae; Moraxella catarrhalis.	«Защищенные» полусинтетические пенициллины (Оральные формы) или цефалоспорины 2П (Оральные формы)	При аллергии к бета-лактамным АБ: ТМП/СМ или макролиды + сульфизоксазол

Следует отметить, что выбор начальной этиотропной терапии может меняться в зависимости от эпидемиологических особенностей, характера возбудителя, клинической формы заболевания и фоновых состояний ребенка. В таблице 3 суммированы общепризнанные, консенсуальные положения по рациональной антибактериальной терапии инфекций верхних дыхательных путей. В графе «препараты выбора» указаны антибактериальные средства, применение которых наиболее рационально при данных клинических вариантах респираторных инфекций. В графе «альтернативные препараты» представлены антибактериальные средства, которые могут рассматриваться как «стартовые» при указанных нозологических формах, если прием «препаратов выбора» по каким-либо причинам невозможен (непереносимость, аллергия на медикаменты данной группы, отсутствие в аптечной сети и др.).

Антибактериальная терапия ангин и фарингитов у детей в амбулаторных условиях Эмпирический выбор стартовой этиотропной терапии при бактериальных воспалениях верхних дыхательных путей, как и остальных инфекционных респираторных заболеваний у детей, основан на достоверных данных многоцентровых популяционных исследований по определению основных микробных возбудителей и их резистентности к антибактериальным препаратам.

Бета-гемолитический стрептококк группы А - основной возбудитель ангин и фарингитов - продолжает сохранять высокую чувствительность к природным бета-лактамным антибиотикам. Это позволяет рекомендовать в качестве препаратов выбора при данных заболеваниях и при обострении хронического тонзиллита природные пенициллины. При этом в легких и среднетяжелых случаях целесообразно назначать пенициллины для орального приёма. Противопоказанием к назначению пенициллинов служат анамнестические данные об аллергических реакциях на бета-лактамные антибиотики (на все, а не только на пенициллины). В этом случае препаратами выбора являются макролиды и бисептол (триметоприм/сульфаметоксазол (ТМП/СМ)).

В таблице 4 представлена тактика стартовой этиотропной терапии легких и среднетяжелых форм фарингитов и ангин у детей. Основные группы препаратов указаны крупным подчеркнутым шрифтом. Указаны также международные наименования некоторых, наиболее характерных, препаратов из каждой представленной группы антибактериальных средств. Международные наименования активных веществ представлены курсивом. Дозы и способы применения приводятся ниже международных названий препаратов. В скобках, под названием (фармакологической группы (мелким курсивом) приведены торговые названия некоторых, наиболее часто используемых лекарственных средств.

Антибактериальная терапия синуситов и острого среднего отита у детей.

Тревожно выглядят данные о развитии антибиотикорезистентности основных возбудителей гнойного синусита и среднего отита (пневмококк, гемофиль-ная палочка и моракселла) (J.O. Klein., 1993; R. Cohen, 1997). Появившиеся в начале 80-х годов нашего столетия сообщения об увеличении частоты выделения пенициллин-устойчивых штаммов Streptococcus pneumoniae в дальнейшем подтвердились снижением клинической эффективности традиционно используемых пенициллинов, макролидов и сульфаниламидов при пневмококковых инфекциях (К.Р. Klugman et al., 1986; Wust J. et al., 1987 и др.). Особенно настораживает скорость нарастания резистентности к антибиотикам у основных возбудителей бактериальных инфекций респираторного тракта у детей. Так, за 10 летний период (с 1984 по 1994 гг.) в скандинавских странах, Великобритании, Испании, Франции отмечено увеличение удельного веса пенициллин-резистентных штаммов пневмококка с 1,5-3% до 32-55% (P. Geslin, 1995; R. Cohen, 1997). При этом установлено также, что более 90% штаммов моракселлы и более 20% штаммов гемофильной палочки продуцируют бета-лактамазу (пенициллиназу). В таблице 5 представлены обобщенные данные о частоте выделения бета-лактамаз-продуцирующих штаммов среди основных возбудителей бактериальных инфекций верхних отделов респираторного тракта у детей.

Таблица 4.
Стартовая этиотропная терапия легких и среднетяжелых форм фарингитов и ангин у детей (АБ-препараты для орального применения)

Клинические варианты	Основные возбудители	Препараты выбора	Альтернативные препараты
Фарингит	Streptococcus	Природные	Макролиды*.
Ангина	pyogenes	пенициллины	(эритромицин, макро-
	(P-hemolyt.	(V-пенициллин,	пен, клацид, сумамед,
	Group A)	оспен, клиацил,	рулид).
		мегациллин-орал,	Эритромицин**
		феноксиметил пени-	Суточная доза: 30-50
		циллин)	мг/кг,
		Фенокси мети л пени-	Кратность - 4 р. в сут.
		циллин Суточная	Курс - 7-10дней.
		доза: до 1 0 лет - 50-	Мидекамицин
		100 тыс. ЕД/кг,	Суточная доза 30-50
		старше 10 лет - 3	мг/кг, Кратность 2-3 р.
		млн ЕД в сутки.	в сутки. Курс 7-10
		Кратность приема	дней или
		4-6 раз в сутки за 1	ТПМ/СМ (Бисептол).
		час до еды или ч/з 2	Суточная доза: 6-8
		часа после еды.	мг/кг по ТМП.
		Курс 5-10 дней.	Кратность приема - 2
			раза в сутки. К
			Курс - 5-6 дней

* лекарственные препараты, представляющие макролиды в таблице, выбраны, как наиболее характерные для разных химических подгрупп (14-ти; 15-ти; 16-ти членные) макролидныхантибиотиков;
** - эритромицин, в связи с имеющимися в настоящее время «новыми» макролидными препаратами, реже вызывающими побочные эффекты, не рекомендуется для использования у детей раннего и дошкольного возраста.

Представленные в таблицах 2 и 5 данные обязательно должны быть учтены при стартовом выборе антибактериальной терапии острого среднего отита и синусита. При этом выбор должен быть сделан в пользу препаратов с широким спектром антибактериального действия (возможность подавить как грам-положительные - пневмококк и пиогенный стрептококк, так и прамотрицательные возбудители - гемофильную палочку и моракселлу), и обладающего устойчивостью к воздействию бактериальных бета-пактам аз. Поэтому считается оправданным к препаратам 1-го ряда (препараты выбора) для лечения острого среднего отита и синусита относить полусинтетические пенициллины, «защищенные» от ингибирующего воздействия р-лактамаз и цефалоспорины 2-го поколения. При этом, в последнее время в арсенале практических врачей появились высокоэффективные формы антибактериальных препаратов для орального приема. Именно им и следует отдавать предпочтение при лечении легких и среднетяжелых форм синуситов и острых средних отитов в амбулаторных условиях.

Таблица 5.
Частота выделения бета-лактамаз-продуцирующих штаммов среди основных возбудителей бактериальных инфекций верхних дыхательных путей у детей (%)*

* - поданным Red Book, 1994: J.P. Sanford, 1994; P. Geslin. 1995; R. Cohen. 1997.

Среди оральных форм «защищенных» полусинтетических пенициллинов более рационально использовать те комбинации, в состав которых входит амок-сициллин. Амоксициллин - активный метаболит ампициллина с тем же спектром антибактериального действия, но значительно активнее своего предшественника - в 5-7 раз (Ю.Б. Белоусов, В.В. Омельяновский, 1996; J.O. Klein., 1993). Преимущества амоксициллина перед ампициллином суммированы в таблице 6.

Таблица 6.
Сравнительная характеристика амоксициллина и ампициллина*

* - адаптировано из «Клинической фармакологии болезней органов дыхания» (Ю.Б. Белоусов,В.В. Омельяновский, 1996).

Использование комбинации амоксициллина с веществами, «защищающими» его от ингибирующего влияния бактериальных бета-лактамаз, позволяет значительно расширить спектр антибактериального действия препарата. Это связано с тем, что «защищенный» от воздействия бактериальных ферментов амоксициллин сохраняет бактерицидную активность против пенициллин-ре-зистентных штаммов. Учитывая данные о частоте выявления бета-лактамаз-продуцирующих штаммов среди основных возбудителей респираторной инфекции у детей (табл. 5) становится понятной практическое значение использования «защищенных» пенициллинов. В качестве «защиты» полусинтетических пенициллинов от ингибирующего влияния бета-л актам азы используют клаву-лановую кислоту и сульбактам. Наиболее часто применяют комбинацию амоксициллина с клавулановой кислотой (аугментин, амоксиклав, клавоцин, мок-сиклав) и ампициллина с сульбактамом (сульбацин, уназин). Реже используют комбинацию двух полусинтетических пенициллинов, один из которых резис-тентен кбета-лактамазе (ампициллин + оксациллин (ампиокс) или амоксициллин + клоксацилин (клонак-х)).

В качестве препаратов выбора можно также использовать оральные формы цефалоспоринов 2-го поколения (ЦП-2п). Последние бактерицидно действуют на основные возбудители респираторных инфекций. По сравнению с цефалоспоринами 1-го поколения они значительно активнее в отношении пневмококков и гемофильной палочки, более устойчивы к воздействию р-лактама-зы и обладают хорошей биодоступностью (Ю.Б. Белоусов, В.В. Омельяновс-кий, 1996; С.В. Сидоренко, 1997). Среди этой группы антибактериальных препаратов заслуживают внимание цефуроксим аксетил (зиннат и аналоги) и це-факлор (цеклор и его аналоги). Стоит отметить, что цефуроксим, по сравнению с цефаклором, обладает более выраженной активностью к основным возбудителям инфекций верхних отделов респираторного тракта, в том числе и к пенициллин-и ампициллин-резистентным штаммам (J. Bauenrfiend, 1990). В то же время при использовании цефаклора реже отмечаются нежелательные явления в виде диспепсии (W. Feldman et al., 1990). Применяя цефуроксим в лечении тяжелых форм заболевания, можно использовать так называемую «ступенчатую» (этапную) терапию. При этом в период выраженного токсикоза цефуроксим назначается парентерально (зинацеф), а при снижении интенсивности инфекционно-воспалительных проявлений терапия продолжается оральной формой препарата (зиннат). Следует отметить, что хотя некоторые авторы и рекомендуют использовать цефуроксим как альтернативу пенициллинам при наличии к ним аллергии (Ю.Б. Белоусов, В.В. Омельяновский, 1996), в ряде случаев при этом, всё же возможно развитие перекрестной аллергии (J.P. Sanford, 1994).

В случаях, когда применение (5-лактамных антибиотиков в качестве «препаратов выбора» противопоказано (непереносимость, аллергия на медикаменты данной группы, перекрестная аллергия на бета-л акта мные производные и т.п.) либо невозможно по каким-либо другим причинам стартовая терапия при синуситах и остром среднем отите может начинаться с бисептола (ТМП/СМ) или, что менее рационально, с комбинации макролидов с сульфизоксазолом (табл. 3).

В таблице 7 представлены данные о выборе и особенностях стартовой антибактериальной терапии легких и среднетяжелых форм синуситов и острых средних отитов у детей.

Таблица 7.
Тактика выбора стартовой этиотропной терапии легких и среднетяжелых форм синуситов и острых средних отитов у детей (оральные формы АБ-препаратов)*

КЛИНИЧ. варианты	Основные возбудители	Препараты выбора	Альтернативные препараты
Синусит	Streptococcus	Амоксициллин +	При аллергии к
Острый	pneumoniae-	клавулановая кислота	бета-лактамным
средний	Haemophilus	Суточная доза: (расчет по	АБ: ТМП/СМ
отит	influenzae	амоксициллину): - до 2	(Бисептол)
	Moraxella	лет - 20мг/кг, 2-5 лет- 375	Суточная доза
	catarralis	мг/сут, 5-1 Олег -750мг/сут,	6-8 мг/кг по
		>10 лет - 750мг- 1 г/сут.	ТМП.
		Кратность приема 3 р. д.	Кратность
		Курс 5-14 дней или	приема 2 раза в
		Цефуроксим аксетил	сут.
		Суточная доза: до 2 лет -	Курс 5-6 дней
		250 мг/сутки, > 2 лет - 500	или
		мг/кг. МКратность приема 2	Макролиды +
		р. в с. Курс 7 дней или	Сульфиксазол
		Цефаклор
		Суточная доза: 20-40мг/кг.
		Кратность приема 2 р. в
		сутки. Курс 7 дней.

Лечение легких и среднетяжелых форм инфекционных заболеваний верхних отделов респираторного тракта может проводиться в амбулаторных условиях. При этом предпочтение должно отдаваться оральным формам антибактериальных лекарственных средств. Последнее связано с высокой эффективностью, хорошей биодоступностью и переносимостью, редкостью развития нежелательных эффектов и адекватной комплаентностью современных антибактериальных препаратов. Дети с тяжелыми клиническими вариантами респираторных инфекций должны лечиться в условиях стационара. Выбор этиотропной терапии при этом определяется в зависимости от клинико-эпидемиологи-ческих особенностей заболевания и с обязательным учетом проведенного ам-булаторно антибактериального лечения.

Изложенные в данном разделе и суммированные в виде таблицы (табл. 3) принципы и тактика этиотропной терапии бактериальных инфекций верхних дыхательных путей у детей являются общепризнанными. В то же время появляются новые и перспективные, не нашедшие пока широкой известности препараты, для лечения бактериальных инфекций респираторного тракта. Примером может служить бактериостатический антибиотик фузафунжин, который в виде монодисперсной негигроскопичной аэрозольной формы (биопарокс) с успехом применяется для местного лечения фарингита, обострении хронического тонзиллита и ринита у детей (Г.Л. Балясинская, 1998).

ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ОСТРЫХ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НИЖНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ У ДЕТЕЙ И ТАКТИКА ВЫБОРА РАЦИОНАЛЬНОЙ ЭТИОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ

Этиология «домашних» инфекционных заболеваний нижних дыхательных путей у детей

Среди заболеваний нижних отделов респираторного тракта выделяют такие клинические формы, как трахеит, трахеобронхит, бронхит и пневмонию.

Этиологическими факторами инфекций нижних отделов дыхательных путей чаще являются вирусно-вирусные и вирусно-бактериальные ассоциации, а также грибковые и внутриклеточные возбудители. Вирусная инфекция -наиболее частая причина трахеита, трахеобронхита и бронхита. В то время, как для пневмонии более характерна смешанная вирусно-бактериальная инфекция. При этом бесспорным и давно доказанным считается «запускающая» роль вирусных агентов в патогенезе пневмонии (Ю.Ф. Домбровская, 1951; Н.А. Максимович, 1959; М.Е. Сухарева, 1962 и др.). Активизация бактериальной флоры и суперинфекция при ОРВИ связаны с нарушением барьерной функции дыхательных путей и снижением резистентности организма (С.Г Чешик и соавт., 1980). Вирусные агенты, нарушая целостность и функциональную активность цилиарного эпителия и альвеолярного барьера, приводят к «обнажению» рецепторов клеток базального слоя слизистых и угнетению факторов местного иммунитета респираторного тракта (В.В. Ботвиньева, 1982; В.К. Таточенко, 1987 и 1994). Одновременно с этим происходит снижение функциональной активности и дисбаланс системного иммунитета (угнетение Т-клеточного звена, ди-симмуноглобулинемия, высокая сенсибилизация лейкоцитов к бактериальным и микоплазменным антигенам, извращение фагоцитарных функций и др.) (О.И. Пикуза и соавт., 1980; Л.В. Феклисова и соавт., 1982; В.П. Буйко, 1984; R.C. Welliver et al., 1982). Все это создает предпосылки для суперинфицирования или активизации пневмотропной аутофлоры и развития бактериальных осложнений текущей ОРВИ. При этом, осложненные присоединением бактериальной флоры, трахеобронхиты и бронхиты клинически протекают более тяжело и продолжительно. Бактериальные трахеобронхиты и бронхиты в амбулаторных условиях чаще вызываются пневмококками и другими стрептококками, а также гемофильной палочкой и моракселлой. В последние годы возрастает значение в развитии инфекций нижних отделов респираторного тракта внутриклеточных возбудителей (хламидии, микоплазмы, легионеллы) (Г.А. Самсыги-на и соавт., 1996).

Показания к рентгенологическому исследованию детей, переносящих острые респираторные заболевания

Включение обязательного рентгенологического подтверждения пневмонии в «золотой стандарт» диагностики позволяет уже на ранних стадиях патологического процесса диагностировать заболевание и, своевременно назначив целенаправленную этио-патогенетическую терапию, значительно улучшить его прогноз. При подозрении на развитие пневмонии у детей, болеющих ОРЗ, показано, рентгенологическое обследование органов грудной клетки.

Показания к рентгенологическому обследованию

Показанием к назначению рентгенологического обследования следует считать наличие хотя бы одного из ниже перечисленных факторов ребенка с кашлем, лихорадящего в течении 2-3 дней;

Одышка;
- цианоз;
- выраженные симптомы интоксикации;
- типичные аускультативные или перкуторные изменения (особенно асимметричной локализации).

Антибактериальная терапия инфекций нижних отделов дыхательных путей у детей

В подавляющем большинстве случаев острый бронхит у детей имеет вирусную этиологию. Поэтому, как правило, антибактериальная терапия при лечении неосложненных форм респираторных инфекций нижних отделов дыхательных путей не показана. Профилактическое назначение антибиотиков при ОРВИ с явлениями бронхита не уменьшает продолжительность заболевания и не снижает частоту бактериальных осложнений (R.E. Behrman, 1983). Использование только симптоматических средств при лечении детей с неосложненными формами острого бронхита сопровождается высокой терапевтической эффективностью (В.К. Таточенко и соавт., 1984).

Антибактериальная терапия при респираторных инфекциях нижних отделов дыхательных путей у детей показана только при одновременном наличии у них очагов бактериального воспаления (гнойный отит, синусит, ангина), выраженных симптомов интоксикации, продолжительной - более 2-3 дней - феб-рильной лихорадки, а также гематологических изменений (нейтро-фильный лейкоцитоз), не позволяющих исключить бактериальный генез заболевания. Г.А. Самсыгина (1997) считает, что у детей раннего возраста антибактериальные препараты должны использоваться также и в комплексном терапии об-структивного синдрома. Строгое соблюдение вышеперечисленных показаний позволит резко сократить необоснованное использование антибактериальных средств при неосложненных формах острого бронхита у детей. Последнее имеет очень важное значение, т. к. одной из причин роста антибиотикорезистентнос-ти у бактерий является широкое и бесконтрольное применение антибиотиков при ОРЗ. Таким образом строго обоснованное сокращение использования антибактериальных препаратов при неосложненных формах острого бронхита позволит снизить частоту развития устойчивых к антибиотикам штаммов основных пневмотропных возбудителей.

В тех случаях, когда имеются показания для назначения антибактериальной терапии, выбор стартового препарата обходимо осуществлять, ориентируясь на предполагаемую этиологию возбудителя. Бактериальные трахеобронхиты и бронхиты в домашних условиях чаще обусловлены стрептококками (в основном - пневмококком), гемофильной палочкой и моракселлой. Учитывая значительную частоту бета-лактамаз-продуцирующих штаммов среди этих возбудителей (табл. 5), в качестве стартовой терапии целесообразно использовать «защищенные» пенициллины, цефалоспорины 2-го поколения, ТМП/СМ.

Следует также учитывать увеличение роли внутриклеточных возбудителей (микоплазма, хламидии и др.) в этиологии инфекции нижних отделов респираторного тракта. Отсутствие терапевтического эффекта от применения стартовой антибактериальной терапии а течение 2-3 дней может быть обусловлено атипичными возбудителями. При этом препаратами выбора следует считать макролиды. При решении использовать макролиды у детей раннего возраста предпочтение отдается полусинтетическим 14-ти членным (рокситромицин, кларитромицин и др.), 15-ти членным (азитромицин) и 16-ти членным

У детей в возрасте о 3-6 месяцев до 5 лет жизни «домашняя» пневмония чаще вызывается пневмококком и гемофильной палочкой. Тогда как у детей старше 5 лет основные возбудители - пневмококк, микоплазма и реже гемо-фильная палочка (табл. 9).

Последние годы характеризуются повышением роли внутриклеточных возбудителей в развитии амбулаторной пневмонии. На 7-м Европейском конгрессе клинической микробиологии и инфекционных болезней (1995) особое внимание было уделено проблеме микоплазменной пневмонии у детей, заболевших в домашних условиях. В проспективном исследовании детей с внеболь-ничной пневмонией установлено, что наиболее частой причиной инфекционного воспаления легких у старших школьников помимо пневмококка является микоплазма (до 40%). Несколько исследований, представленных на конгрессе, были посвящены появлению микоплазменных пневмоний у детей в возрасте до 5 лет. Этот факт заслуживает пристального внимания, т. к. ранее считалось, что микоплазма - крайне редкий возбудитель пневмонии у детей раннего и дошкольного возраста (до 2%) (Н.М. Foy et al., 1979).

Изменение этиологической структуры пневмонии из-за увеличения доли внутриклеточных возбудителей (микоплазма, хламидии и др.) требуют изменения стратегии и тактики этиотропной терапии.

Тактика антибактериальной терапии "домашней» пневмонии у детей

Своевременное и целенаправленное этиотропное лечение пневмонии во многом определяет прогноз заболевания. Однако в амбулаторных условиях бактериологическая экспресс-диагностика, очевидно, еще долгие годы будет проблематичным методом исследования. Поэтому врач, эмпирически выбирая стартовую антибактериальную терапию, должен учитывать, в зависимости от возраста и эпидемиологической ситуации, потенциальные возбудители и их чувствительность к антимикробным средствам.

Таблица 9.
Этиологическая структура внеболычичной пневмонии у детей в зависимости от возраста (обобщенные данные)

Принимая во внимание, что этиологическая структура пневмоний у детей разного возраста имеет свои особенности, целесообразно рассмотреть тактику выбора стартовой антибактериальной терапии отдельно для каждой возрастной группы.

Выбор стартовой антибактериальной терапии при домашних пневмониях у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет

У новорожденных и детей первого полугодия жизни пневмонии чаще встречаются у недоношенных, у детей, перенесших интранатальную аспирацию, асфиксию, интубацию трахеи и проведение искусственной вентиляции легких и другие патологические состояния неонатального периода, требовавшие терапии антибиотиками широкого спектра действия и продленного пребывания в лечебных учреждениях. Последнее определяет особенности инфицирования этой категории детей. К инфицированию флорой родовых путей добавляется контаминация госпитальными штаммами микроорганизмов, зачастую полире-зистентными к антибактериальным средствам. Особенностями этиологической структуры пневмоний у этих детей является широта спектра причинно-значимых микробных возбудителей (стрептококки группы В и D, стафилококки, бациллярная флора, вирусы, внутриклеточные возбудителии и др.).

Развитие пневмонии у детей первых недель и месяцев жизни практически всегда требует наблюдения и лечения в стационарных условиях. Обязательная госпитализация больных пневмонией детей данной возрастной группы связана с необходимостью постоянного динамического контроля за их клиническим состоянием. Это обусловлено высоким риском быстрого прогрессирова-ния пневмонии и развития осложнений у детей первых месяцев жизни. Последнее связано с особенностями их инфицирования, морфофункционального статуса и транзиторной незрелости органов и систем.

Следует еще раз подчеркнуть, что лечение детей первых недель и месяцев жизни с пневмониями должно осуществляться в условиях стационара. При этом этиотропная терапия проводится антибактериальными препаратами широкого спектра действия. Основные принципы и особенности лечения детей с пневмониями данной возрастной категории, а также тактика выбора стартовой комбинации антибактериальных препаратов требуют специального и отдельного анализа, что не входит в круг освещаемых вопросов данного руководства. Для глубокого и детального изучения этой проблемы следует обратиться к монографиям «Антибиотики и витамины в лечении новорожденных» Н.П. Шабалов, И.В. Маркова, 1993) и «Пневмонии у детей» (под редакцией проф. Каганова С.Ю. и акад. Вельтищева Ю.Е., 1995).

«Домашние» пневмонии у детей раннего и дошкольного возраста чаще вызываются пневмококком и гемофильной палочкой. При этом до 1/3 штаммов указанных возбудителей продуцируют (5-лактамазы и, следовательно, - устойчивы к природным и полусинтетическим пенициллинам. Поэтому, подозревая пневмококк или гемофильную палочку в качестве этиологических факторов пневмонии, целесообразно назначать те антибактериальные препараты, которые не разрушаются (3-лактамазами («защищенные» пенициллины, цефа-лоспорины второго поколения, бисептол (ТМП/СМ)).

Основные возбудители «домашней» (внебольничной) пневмонии у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae.

Следует также отметить и тенденцию к повышению этиологической роли микоплазмы в развитии домашней пневмонии у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет. Клинические отличия микоплазменной пневмонии неспецифичны. Заподозрить микоплазменный генез пневмонии можно при комплексном анализе особеностей клинической (стойкий субфебрилитет, упорный кашель, отсутствие типичных пневмонических эквивалентов при физикальном обследовании) и рентгенологической (неоднородная инфильтрация, чаще 2-х сторонняя, несимметричная, выраженный сосудисто-интерстициальный компонент) картины заболевания, а также отсутствие терапевтического эффекта в тече-, ние 2-3 дней от стартовой антибатериальной терапии бета-лактамными антибиотиками (пенициллинами или цефалоспоринами). В указанных клинических ситуациях целесообразен переход к терапии макролидами, которые высоко активны против внутриклеточных возбудителей, в том числе и против микоплазмы.

Особое внимание следует обратить на тот факт, что частое в последнее время, и не всегда оправданное, использование макролидов в виде стартовой терапии сопровождается появлением резистентных штаммов микроорганизмов. Так, отмечено, что пенициллин-резистентные штаммы пневмококка в 41% случаев являются устойчивы и к 14-ти и 15-членным макролидам (эритромицин, рокситромицин, кларитромицин, азитромицин) (J. Hofman et al., 1995). В меньшей степени это относится к 16-членным макролидам (спирамицин, дзосами-цин) (К. Klugman, W. Moser, 1996). При этом снижение частоты применения макролидов приводит к восстановлению чувствительности возбудителей к антибиотикам данной группы (Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов, 1998). Очевидно, что учет приведенных данных позволит уменьшить бесконтрольное назначе-ние макролидов. При этом в случае непереносимости (3-лактамных антибиотиков и отсутствия данных в пользу микоплазменного генеза заболевания препаратом выбора при легких и среднетяжелых формах домашних пневмоний следует считать бисептол (ТМП/СМ).

Этиотропное лечение детей с легкими и среднетяжелыми клиническими вариантами пневмонии может проводиться оральными формами антибактериальных препаратов. Как правило, при правильном выборе препарата, положительный клинический эффект (нормализация температуры тела, уменьшение проявлений интоксикации, обратное развитие физикальной симптоматики) отмечается в те же сроки, что и при парентеральном введении антибиотиков (В. К. Таточенко, 1994). Получены убедительные данные о возможности широкого использования оральных форм антибиотиков для лечения неосложненных форм "пневмоний не только микоплазменной и хламидийной этиологии, но и вызванных другими пневмотропными возбудителями (A.M. Федоров и соавт, 1991). При среднетяжелых формах пневмонии с выраженными проявлениями интоксикации и фебрильной лихорадкой целесообразно проведение «ступенчатой» (этапной) этиотропной терапии (ГА. Самсыгина, 1998). В этом случае препаратами выбора антибиотиков для парентерального введения являются цефуроксим (зинацеф) или комбинация ампициллина с сульбактамом (уназин). Через 2-3 дня, при уменьшении симптомов интоксикации и купировании лихорадки, осуществляется переход на оральные формы соответствующих препаратов:

Зинацеф (цефуроксим для парентерального введения) 60-100 мг/кг/сут - в 3 в/м введения,
- зиннат (цефуроксим для орального приема).

Дети до 2 лет - 125 мг 2 р.д. Дети старше 2 лет - 250 мг 2 р.Д. или

Уназин (ампициллин + сульбактам) для парентерального введения 150 мг/кг/сутки в 3 в/м введения,
- уназин (ампициллин + сульбактам) для орального приема. Дети с массой тела менее 30 кг - 25-50 мг/кг/сутки в 2 приема. Дети с массой тела более 30 кг - 375-750 мг/сутки в 2 приема.

В таблице 10 представлена тактика выбора эмпирической стартовой антибактериальной терапии «домашних» пневмоний у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет.

Лечение легких и среднетяжелых форм пневмонии у детей раннего возраста можно проводить в амбулаторных условиях только тогда, если существует возможность динамического наблюдения за состоянием ребенка (ежедневно до нормализации температуры тела и купирования симптомов интоксикации), проведение дополнительных лечебных и диагностических мероприятий, как этого требуют инструкции по созданию «стационара на дому». Обязательно должны учитываться социально-бытовые условия и общий культурно-образовательный уровень родителей или родственников, ухаживающих за ребенком. В случае невозможности создания «стационара на дому», либо низкого культурного уровня родителей, а также неблагополучных социально-бытовых условий ребенок должен быть обязательно госпитализирован.

Тактически правильным следует считать обязательной госпитализацию ребенка с выраженными симптомами инфекционного токсикоза и проявлениями легочно-сердечной недостаточности, независимо от возраста, формы респираторного заболевания и социально-бытовых условий.

Выбор стартовой антибактериальной терапии при «домашних» пневмониях у детей в возрасте старше 5 лет

Анализ результатов многочисленных исследований по уточнению этиологии острых инфекций нижних отделов респираторного тракта (табл. 9) позволяет сделать вывод, что у детей старше 5 лет основными возбудителями пневмонии являются пневмококк, микоплазма и гемофильная палочка.

Таблица 10.
Стартовая этиотропная терапия легких и средиетяжелых форм «домашних» невмоний у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет

Основные возбудители «домашней» (внебольничной) пневмонии у детей в возрасте старше 5-ти лет:

Streptococcus pneumoniae,
Mycoplasma pneumoniae,
Haemophilus influenzae.

Расширение спектра потенциальных возбудителей пневмотропной инфекции за счет большей этиологической значимости микоплазмы в этой возрастной группе требует включения макролидов в стартовую антибактериальную терапию в качестве препаратов выбора (табл. 11). При этом, появление на отечественном фармацевтическом рынке макролидного препарата с особыми фар-макокинетическими свойствами (азитромицин) позволяет проводить антибактериальную терапию легких и среднетяжелых «домашних» пневмоний коротким (3-5-дневным) курсом ((Л.С. Страчунский и соавт., 1998; N. Principi et al., 1994; J. Harris et al., 1996). Это позволяет повысить комплаентность терапии, уменьшить общую дозу препарата и риск развития нежелательных лекарственных реакций, а также снизить стоимость лечения (Л.С. Страчунский и соавт., 1998). Прекращение приема азитромицина на 3-5 день от начала терапии, когда еще сохраняются физикальные проявления заболевания, не должно вводить в заблуждение, что этиотропная терапия пневмонии прекращена. Особенностями фармакокинетики азитромицина является его способность накапливаться и длительно сохраняться в высокой концентрации в тканях, обеспечивая продолжительное антибактериальное действие (J. Williams et al., 1993). Поэтому после отмены препарата, даже при 3-х дневном курсе лечения, антибактериальное действие азитромицина в тканях продолжается ещё в течение 5-7 дней (G. Foulds et al., 1993).

Лечение детей с легким и среднетяжелым течением пневмонии, без существенных проявлений интоксикации и фебрильной лихорадки, проводится оральными формами антибактериальных препаратов. В случаях, когда среднетяжелая форма пневмонии сопровождается выраженными симптомами интоксикации и фебрильной лихорадкой целесообразно начать терапию с парентерального введения антибиотиков (цефалоспорины 2 поколения (зинацеф) или «защищенные» полусинтетические пенициллины (уназин)) с последующим переходом на оральный прием. Так, при улучшении состояния ребенка, уменьшении проявлений интоксикации, тенденции к нормализации температуры тела осуществляется переход на терапию оральными формами соответствующих антибиотиков (зинацеф заменяется зиннатом, а уназин для парентерального введения - на уназин для орального приема).

Оценка эффективности и продолжительность антибактериальной терапии «домашних» пневмоний

Эмпирический выбор стартовой антибактериальной терапии, к сожалению, не всегда позволяет точно и целенаправленно воздействовать на этиологически-значимый микробный агент. Очень важно своевременно оценить - оказывает ли выбранное антибактериальное средство ингибирующее воздействие на возбудитель пневмонии. Адекватность выбора стартовой антибактериальной терапии оценивается в первую очередь по динамике температурной реакции и уменьшению проявлений интоксикации. Клиническими критериями эффективности антибактериального препарата при пневмонии являются снижение температуры тела до нормальных или субфебрильных цифр, улучшение самочувствия, появление аппетита, снижение частоты дыхания и пульса в течение первых 24-48 часов лечения (А.А. Арова, 1988). При сохранении лихорадки и симптомов интоксикации на фоне лечения антибактериальным препаратом в течении 36-48 часов следует делать вывод об отсутствии эффекта от проводимой терапии и менять антибактериальный препарат на альтернативный (В.К. Таточенко, 1987).

Вектор действия антибактериальных средств направлен на возбудителей инфекционного процесса. Антибактериальные средства не оказывают непосредственного влияния на процессы нормализации морфо-функциональных изменений, развившихся в результате инфекционно-воспалительного процесса в легких. Поэтому продолжительность антибактериальной терапии определяется сроками полного уничтожения возбудителя или такой степенью его подавления, когда окончательная элиминация возбудителя из организма осуществляется иммунологическими механизмами (В.К. Таточенко, 1994). Полной элиминации возбудителя при неосложненном течении пневмонии удается достичь к 7-10 дню применения антибактериальных средств. Следовательно при неосложненном течении типичных пневмоний продолжительность антибактериальной терапии может быть ограничена 7-10 днями. При пневмониях хла-мидийного генеза антибактериальная терапия макролидами должна проводиться не менее 14 дней (Red Book, 1994). При этом, как правило, происходит полная элиминация возбудителя. Исключение составляет азитромицин, продолжительность лечения которым составляет 3-5 дней.

АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ В АМБУЛАТОРНЫХ УСЛОВИЯХ

Пенициллины

Природные пенициллины для орального применения

Природные пенициллины для орального применения остаются препаратами выбора при лечении таких инфекций верхних дыхательных путей, как ангина, фарингит, обострение хронического тонзиллита. Сужение спектра клинического применения природных пенициллинов связано с широким распространением пенициллин-устойчивых штаммов среди основных пневмотропных воз-будителей.

Таблица 12.
Природные пенициллины для орального применения (препараты феноксиметилпенициллина зарегистриро!!знные и разрешенные к применению в РФ)*

Торговое название препарата	Форма выпуска
Феноксиметил пенициллин	табл. 0,25 гранулятдля приготовления суспензии (в 5 мл готовой суспензии - 125 мг феноксиметилпенициллина)
Оспен	табл. 0,25 (0,5) гранулы для приготовления суспензии (в 5 мл готовой суспензии - 400000 ЕД феноксиметилпенициллина) сироп (в 5 мл сиропа - 400000 (700000) ЕД феноксиметилпенициллина)
V-пенициллин	табл. 0,25 (440000 ЕД) табл. 0,5 (880000 ЕД)
Вепикомбин	табл. 300000 (500000 и 1 000000) ЕД суспензия (в 5 мл суспензии - 150000 ЕД феноксиметилпенициллина) капли для приема внутрь (в 1 мл капель -500000 ЕД феноксиметилпенициллина)
Клиацил	табл. 1 200000 ME порошок для приготовления сиропа (в 5 мл сиропа - 300000 ЕД феноксиметилпенициллина)
Мегациллин орал	табл. 600000 (1 000000) ME гранулятдля приготовления суспензии (в 5 мл суспензии - 300000 ЕД феноксиметилпенициллина)

*- Государственный реестр лекарственных средств,1996; Регистр лекарственных средств России 97/98,1997; Vidal,1998

Активным веществом природных пенициллинов для орального применения является феноксиметияпенициллин. В таблице 12 представлены зарегистрированные и разрешенные к применению в РФ препараты феноксиметилпенициллина.

Дозы и способ применения феноксиметилпенициллина: Суточная доза: дети до 10 лет - 50-100 тыс ЕД/кг, дети старше 10 лет - 3 млн ЕД в сутки.

1 мг препарата соответствует 1600 ЕД феноксиметилпенициллина Кратность приема - 4-6 раз в сутки за 1 час до или ч/з 2 часа после еды. Продолжительность курса - 5-10 дней.

Побочные реакции. При использовании феноксиметилпенициллина возможны аллергические реакции (крапивница, эритема, отек Квинке, ринит, конъюнктивит и др.). Могут отмечаться стоматит и фарингит, как проявление раздражающего воздействия на слизистые оболочки ротоглотки.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к пенициллинам.

Полусинтетические пенициллины широкого спектра действия, резистентные к пенициллиназе («защищенные» аминопенициллины)

Среди полусинтетических пенициллинов, обладающих широким спектром антибактериального действия, в педиатрической практике для лечения бактериальных инфекций респираторного тракта чаще используются аминопенициллины. При этом отечественные педиатры наиболее широко применяют ампи-циллин. Однако существует более активная форма ампициллина - амокси-циллин. Амоксициллин является активным метаболитом ампициллина и обладает тем же спектром антибактериального действия. При этом амоксициллин в 5-7 раз активнее ампициллина. Кроме этого, амоксициллин значительно лучше всасывается из желудочно-кишечного тракта. Степень абсорбции амокси-циллина из ЖКТ при этом не зависит от приема и состава пищи. Амоксициллин создает также более высокие концентрации в мокроте.

Существенным недостатком аминопенициллинов является их чувствительность к воздействию бактериальных бета-лактамаз. Учитывая значительный рост бета-лактамаз-продуцирующих штаммов среди пневмотропных возбудителей (табл. 5), целесообразно использовать аминопенициллины в комбинации с веществами, обладающими ингибирующим действием на бактериальные бета-лактамазы. Наиболее часто используют в качестве «защиты» полусинтетических пенициллинов клавулановую кислоту и сульбактам. Клавулано-вая кислота и сульбактам необратимо ингибируют плазмидкодируемую бета-лактамазу (пенициллиназу) и тем самым значительно увеличивают антибактериальную активность и спектр действия комбинируемых с ними аминопенициллинов. В то же время следует помнить, что установлена вероятность индукции синтеза хромосомальной бета-лактамазы в бактериях под действием клавулановой кислоты.

Наиболее часто в педиатрической практике при лечении респираторных инфекций применяются комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой и ампициллина с сульбактамом (сультамициллин) (таблица 13 и таблица 14).

При использовании препаратов амоксициллина, потенцированных клавулановой кислотой, расчет дозы проводится на амоксициллин.

Дозы и способ применения комбинации Амоксициллин + клавулановая к-та.

Таблица 13.
Препараты комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты, зарегистрированные и разрешенные к применению в РФ*

* - Государственный реестр лекарственных средств, 1996; Регистр лекарственных средств России 97/98, 1997; Vidal, 1998.
** - в готовых лекарственных формах представлено содержание амоксициллина.

Таблица 14.
Препараты сультамициллина* (ампициллин + сульбактам), зарегистрированные и разрешенные к применению в РФ**

* - Сультамициллин - зарегистрированное международное наименование комбинации активных веществ - двойного эфира ампициллина и сульбактама.
** - Государственный реестр лекарственных средств, 1996; Регистр лекарственных средств России 97/98. 1997: Vidal. 1998.

Суточная доза (расчет по амоксициллину):

Дети в возрасте до 2 лет - 20 мг/кг,
- дети в возрасте 2-5 лет - 375 мг/сутки,
- дети в возрасте 5-10 лет - 750 мг/сутки,
- дети в возрасте старше 10 лет-750мг-1 г/сутки. Кратность приема - 3 р.д. Курс-5-14 дней.

Побочные реакции. При использовании комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты возможно развитие аллергических реакций. Редко _ дис-пептические явления, нарушения функции печени (гепатит, холестатическая желтуха), псевдомембранозный колит.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к пенициллинам, це-фалоспоринам, клавулановой кислоте. Инфекционный мононуклеоз.

Дозы и способ применения сультамициллина (комбинация ампициллина с сульбактамом):

Лечение сультамициллином среднетяжелых и тяжелых форм респираторных инфекций, вызванных бактериальными возбудителями, можно проводить «ступенчатым» методом. Вначале, в период выраженных проявлений инфекционного токсикоза, назначается парентеральное введение препарата, а при улучшении состояния переходят на оральный прием. Суточная доза для парентерального введения: 150 мг/кг/сут сультамициллина (что соответствует 100 мг/кг/сут ампициллина). Кратность в/м введения - 3-4 раза в день. Суточная доза при оральном приеме:

Дети с массой тела менее 30 кг - 25-50 мг/кг/сут сультамициллина,
- дети с массой тела более 30 кг - 375-750 мг/сут сультамициллина." Кратность приема - 2 раза в день Курс- 5-14 дней.

Побочные реакции. При использовании комбинации ампициллина и сульбактама возможны аллергические реакции, диарея, тошнота, рвота, боли в эпи-гастрии кишечные колики, сонливость, недомогание, головная боль, редко - энтероколит и псевдомембранозный колит.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к компонентам препарата, непереносимость пенициллинов, цефалоспоринов. Инфекционный мононуклеоз.

Цефалоспорины 2-го поколения

В последние годы при лечении респираторных инфекций у детей-выбор антибиотиков из группы цефалоспоринов проводится в пользу препаратов 2-го поколения. Это связано с низкой активностью цефалоспоринов 1-го поколения (цефалексин, цефадроксил, цефрадин) против гемофильной палочки и моракселлы, а также в связи с разрушением их под действием большинства бета-лактамаз. В отличие от цефалоспоринов 1-го поколения цефалоспори-ны 2-го поколения отличаются высокой активностью в отношении гемофильной палочки и моракселлы. К тому же Цефалоспорины 2-го поколения более устойчивы к действию бета-лактамаз.

Наиболее часто в амбулаторных условиях используются оральные формы цефалоспоринов 2-го поколения. Однако при среднетяжелых и тяжелых формах бактериальных респираторных инфекций возможно проведение «ступенчатой» терапии соответствующими цефалоспориновыми препаратами 2-го поколения.

При лечении бактериальных респираторных инфекций с выраженными проявлениями интоксикации и фебрильной лихорадкой целесообразна «ступенчатая» антибактериальная терапия с применением цефалоспоринов 2-го поколения. В этом случае препаратом выбора для парентерального введения является цефуроксим (зинацеср): зинацеф (цефуроксим для парентерального введения) в дозе - 60-100 мг/кг/сут - в 3 в/м введения.

После улучшения состояния ребенка и уменьшения симптомов интоксикации, нормализации температурной реакции антибактериальная терапия продолжается с использованием оральной формы цефуроксима аксетила (зиннат).

Побочные реакции. При использовании цефаклора возможны аллергические реакции, диарея, тошнота, рвота, головокружение, головная боль. При применении цефуроксима отмечаются аналогичные побочные реакции, при этом желудочно-кишечные расстройства встречаются чаще. В редких случаях развивается псевдомембранозный колит. При длительном применении в высоких дозах возможны изменения периферической картины крови (лейкопения, ней-тропения, тромбоцитопения. гемолитическая анемия).

Сульфаниламидные препараты

Сульфаниламидные препараты (сульфаниламиды) - группа химиотерапевтических средств широкого-противомикробного спектра действия. Сульфаниламиды являются производными амида сульфаниловой кислоты.

Амид сульфаниловой кислоты был синтезирован P. Gelrno в 1908 г Однако только в начале 30-х годов XX века была установлена высокая антибактериальная эффективность его производных и начато широкое применение в медицинской практике (F. Mietzsch, J. Klarer, 1932; G. Domagk, 1934; J. TrefoueletaL, 1935).

Механизм антимикробного действия сульфаниламидов

Для нормальной жизнедеятельности и размножения микроорганизмов требуется определенный уровень биосинтеза нуклеотидов, контролируемый ростовыми факторами. Бактерии не способны использовать экзогенные ростовые факторы (фолиевая и дигидрофолиевая кислоты), т. к. их оболочка непроницаема для данных соединений. Для синтеза собственных ростовых факторов бактерии захватывают извне предшественник фолиевой кислоты - пара-ами-нобензойную кислоту (ПАБК). Последняя структурно близка к сульфаниламид-ным препаратам. Из-за этого сходства микробные клетки «ошибочно» вместо ПАБК, захватывают сульфаниламиды. Поступивший в бактерии сульфанила-мид конкурентно вытесняет ПАБК из метаболического цикла и нарушает образование фоливоевой кислоты и ее предшественников. Последнее приводит к нарушению обменных процессов в микробной клетке и к утрате ее репродуктивных функций. Таким образом, сульфаниламиды обладают бактериостати-ческим эффектом. В основе механизма антимикробного действия сульфани-ламидных препаратов лежит блокада синтеза фолиевой кислоты в бактериях с последующим нарушением образования нуклеотидов, подавлением жизнедеятельности и размножения микроорганизмов.

Сульфаниламиды по праву считаются первыми современными химиотера-певтическими антимикробными средствами. Применение сульфаниламидных препаратов сыграло значительную роль в снижении летальности и тяжести течения различных инфекционных заболеваний (R.J. Schnitzer, F. Hawking 1964). Однако в последние десятилетия показания для использования сульфаниламидов в педиатрической практике резко сузились в связи с широким применением антибиотиков. Одновременно с этим значительно уменьшился перечень сульфаниламидных препаратов, рекомендуемых для применения у детей (R.E. Behrman, 1983; G. Peter, 1991). Так, при лечении инфекционных заболеваний органов дыхания в настоящее время из всех сульфаниламидных препаратов считается оправданным использование лишь бисептола (Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В., 1996).

Бисептол (ТМП/СМ) - комбинированный противомикробный препарат широкого спектра действия. В состав бисептола входят: сульфаниламид - сульфаметоксазол и производное диаминопиримидина - триметоприм.

История создания препарата связана с попытками добиться бактерицидного эффекта при использовании терапевтических доз сульфаниламидов Оказалось, что комбинация сульфаметоксазола с триметопримом в обычных дозировках приводит не только к усилению бактериостатического эффекта почти в 100 раз, но и появлению бактерицидного действия (R.M. Bushby, 1967" А Ganczarski, 1972). Дальнейшие исследования показали, что максимальная антибактериальная и терапевтическая эффективность отмечалась при сочетании триметоприма и сульфаметоксазола в соотношении 1:5. В этом случае удавалось добиться оптимального синергизма между ингредиентами, входящими в препарат.

Таблица 15.
Цефалоспорины 2-го поколения для орального применения зарегистрированные и разрешенные к применению в РФ*

* - Государственный реестр лекарственных средств, 1996.

Механизм антимикробного действия бисептола

Оказалось, что усиление антимикробной активности и развитие бактерицидного эффекта при комбинации 2 бактериостатических препаратов (триметоприма и сульфаметоксазола) связано с двойным блокирующим действием. Входящий в состав бисептола сульфаметоксазол, как и все сульфаниламиды, конкурентно замещает ПАБК и препятствует образованию дигидрофолиевой кислоты. В свою очередь второй компонент бисептола - триметоприм - блокирует следующий этап метаболизма фолиевой кислоты, нарушая образование тетрагидрофолиевой кислоты. Ингибирование бисептолом последовательных этапов синтеза ростовых факторов в микробной клетке приводит к фармакологическому потенцированию и развитию бактерицидного эффекта.

Блокируя разные этапы биосинтеза фолиевой кислоты в микробной клетке, оба компонента препарата - триметоприм и сульфаметоксазол - не просто потенцируют бактериостатические эффекты друг друга, а приводят к появлению бактерицидного действия бисептола.

Антимикробный спектр действия бисептола

Бисептол - комбинированное химиотерапевтическое средство с широким антимикробным спектром действия.

Следует отметить, что бисептол активен в отношении многих грамположи-тельных и грамотрицательных микроорганизмов. К бисептолу высокочувствительны такие возбудители, как стрептококки (в том числе и пневмококк), морак-селла, гемофильная палочка и стафилококки, являющиеся основными этиологическими агентами при бактериальных инфекциях органов дыхания. В таблице 16 представлен антимикробный спектр действия бисептола. К Бисептолу устойчивы синегнойная палочка, трепонемы, микоплазма, микобактерия туберкулеза, вирусы и грибы.

Бисептол является препаратом выбора («Drug of choice») при пневмоцис-тозе, нокардиозе, кокцидиозе. Бисептол рассматривается в качестве альтернативного препарата «первого ряда» при болезни кишечных царапин. Бисептол также в качестве альтернативного либо препарата резерва может применяться при инфекционных заболеваниях, вызванных стрептококками, пневмококками, моракселлой, гемофильной палочкой, стафилококками, энтеробактериями, токсоплазмой (в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами) и бруцеллой (в комбинации с рифампицином).

Следует отметить, что у микроорганизмов к Бисептолу может развиваться плазмид-ассоциированная резистентность.

Фармакокинетика бисептола

После приема внутрь бисептол быстро и хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность препарата - 90-100%. Максимальная концентрация в плазме крови после перорального приема достигается через 2-4 часа, а постоянная терапевтическая концентрация после однократного приема сохраняется в течение 6-12 часов (в среднем - 7 часов). Компоненты бисептола (триметоприм и сульфаметоксазол) связываются с белками плазмы крови на 45% и 60%, соответственно. Константные плазменные концентрации обоих компонентов Бисептола при ежедневном 2-х кратном приеме достигаются уже через 3 дня от начала терапии. Период полувыведения Бисептола составляет 10-12 часов.

Сульфаметоксазол, входящий в состав Бисептола выводится из организма как в неизмененном (активном) виде, так и в виде продуктов гепато-биотранс-формации. Сульфаметоксазол подвергается биотрансформации в печени путем ацетилирования. Ацетилированные метаболиты теряют свою антибактериальную активность и экскретируются из организма путем клубочковой фильтрации и не способны к канальцевой реабсорбции. Ацетилированные метаболиты плохо растворимы в воде, а в кислой среде мочи почечных канальцев могут даже выпадать в осадок. Ацетилированию у детей, подвергается только 30-50% введенной дозы сульфаметоксазола, тогда как у взрослых - 60-80%. Установлено, что у детей 1-го года жизни процессы ацетилирования сульфаметоксазола снижены и составляют 27%, а биотрансформация идет также и за счет глюкуронизации. Это создает предпосылки повышения концентрации активного сульфаметоксазола не только в моче, но и в плазме, поскольку неаце-тилированные его метаболиты способны реабсорбироваться в почечных канальцах. Следовательно, у детей первых 12 месяцев терапевтический эффект Бисептола может быть достигнут даже при низких его дозах. Это - принципиальное положение и оно обязательно должно учитываться при назначении препарата у детей 1-го года жизни. С возрастом процессы печеночного ацетилирования сульфаметоксазола активизируются. Так, у детей в возрасте 5 лет количество ацетилированного сульфаметоксазола составляет уже 45%, а у детей старше 12 лет приближается к значениям взрослых.

Таблица 16.
Антимикробный спектр бисептола

Аэробные бактерии
кокки	палочки	кокки	Палочки
Staphylococcus spp. (в том числе, п родуци рующие пенициллиназу) Streptococcus spp. (в том числе пневмококк)	Corynebacterium diphteriae Nocardia asteroids Listeria monocytogenes	Neisseria Gonorrhoeae Moraxella catarrhalis	Escnerichia coli Shigella spp. Salmonella spp. Proteus spp. Enterobacter spp. Klebsiella spp. Yersinia spp. Vibriocholerae Haemophilus inf
Анаэробные бактерии
Грамположительные микроорганизмы		Грамотрицательные микроорганизмы
кокки	палочки	кокки	Палочки
-	-	-	Bacteroides spp
Простейшие
Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Isospora belli, Cyclospora

Триметоприм элиминируется из организма за счет клубочковой фильтрации. Биотрансформации подвергается не более 10-20% препарата, поэтому 80-90% триметоприма выделяется с мочей в неизмененном (активном) виде. У детей первых 3-х месяцев жизни элиминация триметоприма снижена, т. к. имеется функциональная незрелость клубочковой фильтрации - основного пути выведения препарата из организма. Это создает предпосылки для возникновения в плазме очень высоких концентраций триметоприма. Следует также обратить внимание на то, что хотя только 10-20% триметоприма метаболизи-руется в организме, образовавшиеся при этом соединения (N-оксиды) обладают высокой гистиотоксичностью.

Бисептол хорошо проникает в органы и ткани. При использовании обычных терапевтических доз Бисептола достигаются эффективные бактерицидные концентрации его компонентов в плазме крови, легочной ткани, мокроте, ликворе внутреннего уха, почках, мягких тканях. Бисептол проникает через гемато-эн-цефалический барьер и также создает эффективные бактерицидные концентрации в ликворе.

Бисептол легко проходит через плацентарный-барьер. При этом, плазменные концентрации препарата в крови плода могут быть близки к аналогичным показателям беременной (В.А. Ритшел, 1987; R. Petel, P. Welling, 1980).

Следует помнить, что применение бисептола лактирующей женщиной сопровождается проникновением препарата в грудные железы и выделением его в молоко.

Побочные и нежелательные эффекты при применении бисептола

Применение рекомендуемых доз и продолжительности курса терапии бисептола редко приводит к серьезным осложнениям. В отдельных случаях применение бисептола может сопровождаться развитием побочных эффектов. У детей раннего возраста нежелательные явления при использовании Бисептола могут отмечаться чаще, чем в старших возрастных группах. Это связано с высоки.м и напряженым уровнем метаболических процессов у детей первых лет жизни.

Таблица 17.
Суточные терапевтические дозы Бисептола

Высокая потребность в фолиевой кислоте у детей раннего возраста создает предпосылки для более частого проявления нежелательных эффектов при приеме Бисептола. Это связано с тем, что возможно нарушение метаболизма фолиевой кислоты не только в бактериях, но и в клетках детского организма. Последнее может сопровождаться клиническими проявлениями дефицита витамина В с развитием диспептических нарушений и угнетением кроветворения (табл. 17). Установлено, что дисфункции ЖКТ встречаются у 9,2% детей, применявших бисептол (С. Marchantetal., 1984; W. Feldman et al., 1990). Сведения о частоте развития тромбоците- и нейтропений (в подавляющем большинстве бессимптомных) разноречивы и составляют, по данным И.В. Марковой и В.И. Калиничевой (1987) от 16 до 50% леченных детей. Отмечено, что попытки применения фолиевой кислоты не устраняли данных побочных эффектов бисептола (Н.П. Шабалов, 1993). В то же время использование активного метаболита фолиевой кислоты - фолиниевой кислоты (цитроворум-фактор) приводило к купированию дефицита витамина Вс. В настоящее время зарегистрированы и разрешены к применению в РФ кальциум фолинат и лейковорин, действующим началом которых является фолиниевая кислота. В случае развития дефицита фолиевой кислоты в организме ребенка, кальциум фолинат или лейковорин назначают, в зависимости от возраста, по 1-3 мг 1 раз в 3 дня per os, реже - парентерально.

В связи с биотрансформацией сульфаметоксазола в печени и последующей элиминацией через почки возможно образование в ренальных канальцах кристаллов его ацетилированых метаболитов. Последние нарушают функционирование тубулярных отделов почек и, в тяжелых случаях, может привести к развитию интерстициального нефрита. Указанные побочные явления развиваются в тех случаях, когда не соблюдается рациональный питьевой режим и одновременно применяются лекарственные средства, подкисляющие мочу (аскорбиновая кислота, кальция хлорид, уротропин). Обильное щелочное питье предупреждает данные осложнения. Следовательно, при терапии бисептолом должно обязательно контролироваться количество жидкости, потребляемое ребенком.

У новорожденных, недоношенных и морфо-функционально незрелых детей первых недель и месяцев жизни с коньюгационной желтухой применение бисептола может привести к вытеснению билирубина из соединений с белками плазмы и вызвать билирубиновую энцефалопатию. В связи с этим детям первого года жизни с непрямыми гипербилирубинемиями бисептол противопоказан (Н.П. Шабалов, 1993).

Использование бисептола у детей первого года жизни также может изредка сопровождаться развитием метаболического ацидоза и гипоксией. Это связано со способностью сульфаметоксазола, входящего в состав бисептола, превращать фетальный гемоглобин в метгемоглобин. Считается, что одновременное назначение витаминов С, Е и глюкозы профилактирует данное осложнение.

Среди побочных эффектов бисептола описаны также фотосенсибилизация, гиперчувствительность и поражения печени.

Следует помнить, что у детей с нарушением активности ферментов эритроцитов (чаще дефицитом глюкозо-6-дегидрогеназы) применение бисептола может спровоцировать гемолитический криз.

Взаимодействие бисептола с другими лекарственными средствами

Используя в практической работе при лечении детей комбинации различных фармакологических средств, врач должен обязательно учитывать возможные взаимодействия препаратов в организме больного. Последние могут приводить как к потенцированию, так и к ослаблению ожидаемых терапевтических эффектов, а также способствовать усилению токсических проявлений (L. Boreus, 1982).

Так, установлено, что антимикробная активность бисептола снижается при одновременом назначении лекарственных препаратов, содержащих производные пара-аминобензойной кислоты (новокаин, анестезин, альмагель-А). В результате структурной идентичности между сульфаметоксазолом и пара-аминобензойной кислотой, входящей в данные препараты, уменьшается накопление в микробной клетке одного из активных компонентов бисептола. Последнее приводит к резкому снижению бактерицидной активности препарата.

Антимикробная активность бисептола также может снижаться при одновременном его назначении с барбитуратами. Это связано с активизацией барбитуратами энзимных систем печени, участвующих в биотрансформации суль-фаметоксазола. В результате чего значительно уменьшается количество неизмененного (активного) сульфаниламидного компонента бисептола.

Как уже отмечалось выше комбинированное применение бисептола с такими препаратами, как аскорбиновая кислота, хлорид кальция и уротропин способствует выраженой ацидификации мочи и, следовательно, - повышенной кристаллизации ацетилированных метаболитов сульфаметоксазола.

Одновременное использование бисептола с нестероидными противовоспалительными средствами и изониазидом приводит к повышению плазменных концентраций неизмененных, активных компонентов препарата (триметопри-ма и сульфаметоксазола) и может усилить их токсические эффекты.

Следует помнить, что сочетанное применив бисептола с диуретиками усиливает риск развития тромбоцитопении.

Необходимо отметить, что бисептол в свою очередь также может способствовать усилению нежелательных эффектов целого ряда препаратов. Так при одновременном использовании бисептола сдифенином, увеличивается риск развития токсических эффектов последнего (нистагм, атаксия, нарушения психики). Сочетанное применение бисептола с непрямыми антикоагулянтами (фе-нилин) может привести к развитию геморагического синдрома. Назначая бисептол больным, получающим антидиабетические средства (производные суль-фамочевины - бутамид и др.), следует помнить о возможном потенцировании гипогликемического эффекта.

Таким образом, не рекомендуется одновременное применение бисептола и тиазидных диуретиков, пероральных антидиабетических средств, производных пара-аминобензойной кислоты, непрямых антикоагулянтов, нестероидных противовоспалительных средств, барбитуратов.

Режим дозирования и способ применения бисептола

Бисептол не назначается недоношенным детям, новорожденным и детям до 3 месяцев из-за риска развития ядерной желтухи.

Бисептол применяется внутрь 2 раза в день (утром и вечером) с интервалом 12 часов.

У пациентов с нарушениями функции почек, при которых клиренс по эндогенному креатинину снижается до 30 мл/мин и ниже должны использоваться половинные возрастные дозы (1/2 возрастной терапевтической дозы).

Продолжительность терапии бисептолом при острых инфекциях - 5-7 дней.

При применении бисептола обязательно соблюдать рациональный питьевой режим. Для этого должен ежедневно проводиться контроль за объемом потребляемой ребенком жидкости.

Макролиды

Бесконтрольное использование макролидов в виде шаблонной терапии различных клинических вариантов респираторных инфекций, в том числе и вирусной этиологии (!), привело к появлению резистентных штаммов микроорганизмов. Установлено, что пенициллин-резистентные штаммы пневмококка почти в половине случаев (41%) устойчивы к 14-ти членным (эритромицин, рокситромицин, кларитромицин) и к 15-ти членным (азитромицин) макроли-дам, (J. Hofman et al, 1995). В то же время пенициллин- и эритромицин-инду-цировано резистентные пневмококки и пиогенные стрептококки сохраняют чувствительность к 16-ти членным макролидам (спирамицин, дзосамицин) (К. Klugman, 1996).

Кроме антибактериального эффекта макролиды, ингибируя окислительный взрыв и влияя на выработку цитокинов, обладают противовоспалительным действием (С. Agen et al., 1993; A. Bryskier et al., 1995). Установлено стимулирующее влияние макролидов на нейтрофильный фагоцитоз и киллинг (М.Т. Labro et al., 1986; W. Horn et al., 1989). Для макролидных антибиотиков характерен также выраженный иостантибиотический эффект (I. Odenholt-Toinqvist et al., 1995).

Появление на отечественном фармацевтическом рынке макролидов, обладающих, по сравнению с эритромицином, лучшей переносимостью, позволяет широко использовать их даже у детей грудного возраста. Фармакокинети-ческие особенности «новых» макролидов повышают комплаентность течения (Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов, 1998).

В таблице 18 представлены международные наименования и торговые названия, дозы и способ применения макролидов, наиболее часто применяемых в педиатрии.

При выборе препарата из группы макролидов, особенно у детей раннего возраста, предпочтение отдается полусинтетическим 14-ти членным (рокситромицин, кларитромицин и др.), 15-ти членным (азитромицин) и 16-ти членным (мидекамицина ацетат и др.). Это связано с тем, что при применении «новых» макролидов значительно реже развиваются нежелательные и побочные реакции. Наиболее редко нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта отмечаются при применении 16-ти членных макролидов (мидекамицина ацетат и др.). Это связано с тем. что они, в отличие от остальных макролидов, не обладают мотилиномиметическим действием и не ^вызывают гипермоторики в пищеварительном тракте (P. Peritietal., 1993). Обязательно должен учитываться характер взаимодействия с лекарственными веществами, принимаемыми ребенком одновременно с макролидами (табл. 19).

Таблица 18.
Антибиотики-макролиды для орального применения, зарегистрированные и разрешенные к применению в РФ*

Международные и торговые наименования	Форма выпуска, доза и способ применения
Эритромицин грюнамицин, илозон, эрмицед, эрик, эригексал, эритромицин, этомит)	табл. и капо. 0,1 (0,2; 0,25; 0,5), гранулят для приготовления суспензии (в 5 мл суспензии -0,125(0,2; 1,83) эритромицина) суспензия и сироп (в 5 мл - 0,1 25 (0,25) эритромицина), свечи ректальные (1 св. - 0.05 (0,1)) г эритромицина). Суточная доза: 30-50 мг/кг. Кратность приема - 4 р.д., между приемами пищи. Курс - 5-14 дней.
Кларитромицин (клацид, фромилид)	табл. 0,25 (0,5), сухое в-во для приготовления суспензии (в 5 мл суспензии - 125 мг кларитромицина). Суточная доза: 7,5 мг/кг/сутки. Кратность приема - 2 р.д. Курс - 7-10дней.
^окситромицин реницин, роксибид, эоксимизан, рулид)	табл. 0,05 (0,1; 0,15; 0,3). Суточная доза: 5-8 мг/кг/сутки. Кратность приема - 2 р.д., до еды. Курс - 7-10дней.
Азитромицин азивок, сумамед)	табл. и капе. 0,125 (0,25; 0,5), сироп (в 5 мл сиропа - 1 00 (200) мг азитромицина). Суточная доза (для детей с МТ>10 кг): Курс - 5 дней: или Курс - 3 дня: в 1 день - 10 мг/кг, во 2-5 день - 5 мг/кг, во 2-3 день - 10мг/кг. Кратность приема - 1 р.д.
Мидекамицин (макропен)	табл. 0,4, сухое в-во для приготовления суспензии (в 5 мл суспензии - 1 75 мг мидекамицина ацетата). Суточная доза: 30-50 мг/кг/сутки. Кратность приема - 2 р.д. Курс - 5-14 дней.
Спирамицин (ровамицин)	табл. 1,5 (3,0) млн. ME пакетики с гранулятом для приготовления суспензии (в 1 пакетике - 0,375 (0.75; 1,5) млн МЕспирамицина). Суточная доза: 1,5 млн. МЕ/10кг/сутки. Кратность приема - 2-4 р.д. Курс 5-14 дней.
Джосамицин (вильпрафен)	табл. 0,5 суспензия (в 5 мл суспензии - 150 (300) мг джосамицина). Суточная доза: 30-50 мг/кг/сутки. Кратность приема - 3 р.д., между приемами пищи. Курс - 7-10 дней.

* - Государственный реестр лекарственных средств, 1996: Регистр лекарственных средств России 97/98, 1997 ; Vidal, 1998.

Таблица 19.
Лекарственное взаимодействие макролидов (по Д.С. Страчунскому и С.Н. Козлову (1996), модифицировано и дополнено)

Макролиды	Препараты	Результат взаимодействия
Эритромицин Кларитромицин Мидекамицин	Непрямые антикоагулянты (варфарин и др.)	Усиление гипопротромбин ем ии
Эритромицин Кларитромицин Мидекамицин Джосамицин	Карбамезепин (т егр ето л, фин л еп си н	Повышение токсичности карбамезепина из-за увеличения его сывороточной концентрации
Эритромицин Кл ар игр ом иц ин Ро кситр ом ицин	Се рдеч н ые г л икс зид ы (дигокоин)	Повышение токсичности дигоксина из-за увеличения его сывороточной концентрации
Эритромицин Кларитромицин Джосамицин	Антигистам ин ные (терфенадин, астемизол)
Эритромицин Кл ар игр ом ицин Ро кситр ом ицин Джосамицин	Теофиллин	Повышение токсичности теофиллина из-за увеличения его сывороточной концентрации
Эритромицин Рокситромицин	Бензодиазепины (триазолам, ми до зо лам)	Усиление седативного эффекта бензодиазепинов
Эритромицин	Вальпроевая кислота (депакин, конвулекс)	Усиление седативного эффекта вальпроатов
Эритромицин	Метилпреднизолон	Пролонгирование эффекта мети лпреднизол он а
Эритромицин Кларитромицин	Цизаприд (координакс, перистил)	Высокий риск развития желудочковых аритмий
Эритромицин Кл ар игр ом иц ин	Д изо пирам ид (р итм и л ен, риг м о дан)	Повышение риска развития токсичности дизопирамида

Мидекамицин не влияет на фармакокинетику теофилина.

Антациды, при одновременном применении с азитромицином, уменьшают его абсорбцию из желудочно-кишечного тракта.

Следует отметить, что одновременное применение макролидов с алкалоидами спорыньи или эрготаминоподобными сосудосуживающими средствами способствует развитию эрготизма с развитием выраженного вазоконстриктор-ного эффекта (вплоть до развития некроза тканей конечностей).

Побочные реакции. Макролиды достоверно считаются одними из самых безопасных антибиотиков. При использовании макролидов серьезные побочные реакции отмечаются крайне редко. Из нежелательных проявлений чаще отмечаются тошнота, рвота, боли в животе, реже - диарея. При длительном применении «старых» макролидов возможно развитие холестатического гепатита.

Противопоказания. Выраженные нарушения функции печени. Повышенная индивидуальная чувствительность к макролидам. Нежелательно одновременное применение макролидов и алкалоидов спорыньи, а также эрготамино-подобных сосудосуживающих средств.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема респираторных инфекций у детей, несмотря на значительный прогресс медицинской науки в последние десятилетия, продолжает сохраняют свою актуальность.

Существенная заболеваемость бактериальными респираторными инфнк-циями, а также высокая частота развития серьезных бактериальных осложнений на фоне ОРВИ требуют своевременного и обоснованного подключения в терапию антибактериальных лекарственных препаратов. Однако несмотря на огромный арсенал высокоактивных антибактериальных средств, лечение респираторных инфекций не всегда оказывается успешным. Позднее назначение, а также шаблонный подход к выбору антибактериальных препаратов приводит к увеличению резистентности пневмотропных возбудителей, что зачастую и обуславливает неэффективность проводимой этиотропной терапии. В то же время целенаправленный и своевременный выбор стартового этиотропного лечения, основанный на эмпирическом определении вероятного возбудителя респираторного инфекционного заболевания, позволяет на практике, даже без возможности бактериологической идентификации этиологического фактора, достичь клинического эффекта и положительного результата терапии в целом.

Своевременность назначения и правильный выбор антибактериальной терапии, а следовательно и эффективность лечения в целом, возможны только в том случае, если проводится анализ целого ряда факторов. Обязательно учитывается нозологическая форма респираторной инфекции, т. к. существует определенная связь между конкретными пневмотропными возбудителями и локализацией поражения респираторного тракта. На основании эпидемиологических данных делаются выводы о степени чувствительности вероятных возбудителей к антимикробным средствам. Также выбор антибактериальных лекарственных средств должнен основываться на анализе фармакокинетичес-ких особенностей препарата. Это позволит определить возможность достижения эффективной терапевтической концентрации препарата в поврежденных тканях и вероятность риска развития его побочных и нежелательных эффектов. Рациональный выбор антибактериальной терапии возможен только при обязательном учете возраста ребенка, его индивидуальных особенностей и фоновых состояний.

Таким образом эффективность стартовой антибактериальной терапии во многом зависит от учета врачом индивидуальных особенностей ребенка, его возраста, эпидемиологической ситуации и характера инфекционного заболевания. Учет сведений о потенциальных возбудителях, наиболее часто вызывающих инфекционные процессы определенной локализации, а также их чувствительность к антибактериальным препаратам позволит целенаправленно сузить круг выбираемых лекарственых средств. Все это позволит уже на ранних сроках заболевания проводить рациональную этиотропную терапию, уменьшить риск развития серьезных осложнений и повысить успех лечения респираторных инфекций в целом.

Инфекции - одна из главных проблем ОРИТ (могут быть основной причиной госпитализации пациентов в ОРИТ или осложнением других заболеваний), важнейший критерий прогноза для больных. Внебольничные, требующие госпитализации в ОРИТ и госпитальные инфекции - независимые факторы летальности. Они приводят к удлинению стационарного лечения. На основании вышеизложенного, для улучшения прогноза больных принципиально важна разработка стратегии антибактериальной терапии.

Сложность лечения бактериальных инфекций в ОРИТ обусловлена многими факторами, но наиболее важные:

• высокий уровень устойчивости возбудителей к традиционным антибиотикам и быстрое развитие устойчивости в процессе лечения,
• обычно полимикробный характер заболевания,
• тяжесть состояния больных,
• частое выделение так называемых проблемных микроорганизмов,
• частые рецидивы или суперинфекция во время и после окончания антибактериальной терапии

Кроме того, необоснованное, бессистемное применение антибиотиков ведет к быстрой селекции и распространению устойчивых штаммов микроорганизмов.

Факторы, способствующие развитию инфекции у больных в ОРИТ:

• Основное заболевание.
• Тяжесть состояния больного по шкале оценки острых и хронических функ-циональных изменений APACHE II >15.
• Возраст старше 60 лет.
• Диагностические и лечебные инвазивные процедуры:
  • интубация,
  • катетеризация мочевого пузыря,
  • катетеризация центральных вен.
• Использование антацидов и блокаторов Н2-рецепторов.
• Длительность нахождения в ОРИТ.

Бессистемное или широкое профилактическое использование антибиотиков. Источник инфекции может быть эндогенным (орофарингеальная колонизация или аспирация) или экзогенным (дыхательная аппаратура, катетеры, медицинский персонал, другие больные).

В связи с тяжестью состояния больных и опасностью для них инфекционных осложнений антибактериальную терапию следует начинать неотложно при первых признаках заболевания (не дожидаясь результатов бактериологического исследования), поскольку промедление может грозить опасными последствиями. В своей повседневной практике в стационаре врачи сталкиваются с двумя группами инфекционных болезней:

• внебольничные - возникшие вне стационара, ставшие причиной госпитализации,
• госпитальные (нозокомиальные) - развившиеся у пациента в стационаре.

Основные различия указанных групп - типы возбудителей и их антибиотикорезистентность. Для внебольничных инфекций характерен ограниченный и достаточно стабильный состав наиболее вероятных возбудителей, зависящий от локализации процесса. Спектр возбудителей госпитальных инфекций, как правило, менее предсказуем. Возбудители госпитальных инфекций устойчивее к анибиотикам, чем возбудители внебольничных. Указанные различия важны для выбора рациональной эмпирической терапии.

В стационарах, и в особенности в ОРИТ, созданы благоприятные условия для обмена микроорганизмами тесный контакт между пациентами и персоналом. Параллельно на фоне интенсивного лечения происходит их селекция. В результате возникает микроэкологическая ситуация с доминированием определенных штаммов (большей частью устойчивых к антибиотикам). Их называют госпитальными. Чётких критериев, позволяющих признать тот или иной штамм госпитальным, не существует (антибиотикорезистентность важна, но не обязательна).

При поступлении в стационар происходит неизбежный контакт пациента с госпитальными штаммами бактерий. По мере удлинения сроков пребывания в лечебном учреждении возрастает вероятность замещения собственной микрофлоры пациента госпитальной - растет риск развития вызванных ею инфекций. Точно установить срок, необходимый для колонизации организма пациента госпитальной микрофлорой, достаточно сложно, так как он зависит от многих факторов (возраст, пребывание в палатах интенсивной терапии, тяжесть сопутствующей патологии, антибиотикотерапия или профилактика). Сложно установить и временной интервал, когда возникающую инфекцию следует считать госпитальной. В большинстве случаев инфекцию расценивают как госпитальную при проявлении ее симптомов более чем через 48 ч от момента госпитализации.

, , , , , , , , , ,

Эпидемиология и причины инфекций

Оценить частоту госпитальных инфекций в нашей стране сложно из-за отсутствия официальной регистрации подобных заболеваний. В ОРИТ риск развития инфекционных осложнений у больных в 5-10 раз выше, чем в отделениях общего профиля. Четверть от общего числа госпитальных инфекций возникает в реанимационных отделениях. По данным международных многоцентровых исследований средняя распространенность госпитальных инфекций в лечебных учреждениях - 5-10%, а в ОРИТ она достигает 25-49%. Научные работы, посвященные исследованию их этиологии, отражают ситуацию в обследованных стационарах, поэтому их результаты экстраполируют на другие учреждения с большой долей условности. Даже многоцентровые исследования не считают исчерпывающими, хотя они наиболее репрезентативны.

Наиболее полноценно изучена структура и этиология инфекций в ОРИТ. По данным многоцентрового исследования EPIC, проведенного в один день в 1417 отделениях 17 стран Европы (с охватом более 10 тыс пациентов), у 44,8% выявили инфекции, причем частота ОРИТ-ассоциированных - 20,6%. Наиболее частыми в ОРИТ были пневмония (46,9%), инфекции нижних дыхательных (17,8%) и мочевыводящих путей (17,6%), ангиогенные (12%) В этиологической структуре доминировали грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae (34,4%), Staphylococcus aureus (30,1%), Pseudomonas aeruginosa (28,7%), коагулазонегативные стафилококки (19,1%), грибы (17,1%). У многих этиологически значимых микроорганизмов выявили устойчивость к традиционным антибиотикам, в частности, распространенность метициллинрезистентных стафилококков составила 60%, в 46% Р aeruginosa была устойчива к гентамицину.

Сходные результаты по этиологической структуре инфекций были получены в другом исследовании. Его результаты также подтвердили, что большинству пациентов в ОРИТ (72,9%) с лечебной или профилактической целью назначали антибиотики. Причем наиболее часто - аминогликозиды (37,2%), карбапенемы (31,4%), гликопептиды (23,3%), цефалоспорины (18,0%). Перечень препаратов косвенно подтверждает высокий уровень антибиотикорезистентности возбудителей в ОРИТ. Анализ результатов системы контроля над госпитальными инфекциями США 1992-1997 гг показал превалирование в ОРИТ инфекций мочевыводящих путей (31%), пневмонии (27%), первичных ангиогенных инфекций (19%). Причём 87% первичных ангиогенных инфекций были связаны с центральными венозными катетерами, 86% пневмоний - с ИВЛ, а 95% мочевых инфекций - с мочевыми катетерами. Ведущими возбудителями пневмонии, связанной с ИВЛ (НПИВЛ), были Enterobacteriaceae (64%), Р. aeruginosa (21%), S. aureus (20%), среди возбудителей ангиогенных инфекций - коагулазонегативные стафилококки (36%), энтерококки (16%), S. aureus (13%), грибы (12%) При мочевых инфекциях доминировали грибы и Enterobacteriaceae.

На основании первичной локализации очага инфекции можно судить о предполагаемой этиологии заболевания, что, безусловно, служит надежным ориентиром выбора эмпирического режима антибактериальной терапии.

, , , , ,

Принципы планирования антибактериальной терапии инфекций

Учитывая указанные сложности лечения госпитальных инфекций (тяжесть состояния пациентов, часто их полимикробный характер, возможность выделения при нозокомиальных инфекциях возбудителей с множественной устойчивостью к антибактериальным средствам), необходимо выделить следующие принципы рационального применения антибиотиков в ОРИТ:

• Антибактериальную терапию начинают сразу после обнаружения инфекции, не дожидаясь результатов бактериологического исследования.
• Выбор стартового эмпирического режима терапии должен быть программируемым с учетом вероятного спектра возбудителей и их возможной устойчивости (данные локального мониторинга антибиотикорезистентности).
• Первоначальную оценку эффективности терапии проводят через 48-72 ч после ее начала уменьшение выраженности лихорадки и интоксикации. Если в указанные сроки нет положительного эффекта, то режим терапии корректируют.
• Нерационально и нежелательно профилактическое применение антибиотиков в послеоперационном периоде или при проведении ИВЛ (при отсутствии клинических признаков инфекции).
• Введение антибиотиков осуществляют в соответствии с официальными инструкциями. Основные пути введения - внутривенный, внутримышечный, оральный. У других путей (интраартериальный, эндолимфатический, внутрибрюшной, эндотрахеальный и др.) нет доказанных преимуществ перед традиционными.

Выбор антибактериального препарата можно осуществлять на основании установленной этиологии заболевания и уточненной чувствительности возбудителя к антибиотикам - этиотропная терапия. В ситуациях, когда возбудитель неизвестен, назначение препарата осуществляют на основании эмпирического подхода. В последнем случае антибиотик выбирают исходя из известного перечня микроорганизмов, вызывающих инфекцию определенной локализации, и знания основных тенденций антибиотикорезистентности наиболее вероятных возбудителей. Понятно, что в клинической практике наиболее часто до уточнения этиологии заболевания врач вынужден использовать эмпирический подход.

При тяжелых инфекциях следует придерживаться принципа максимальной стартовой эмпирической терапии - назначение препаратов, действующих на максимальное число потенциальных возбудителей заболеваний данной локализации. Придерживаться указанного принципа особенно необходимо при лечении НПИВЛ, перитонита, тяжёлого сепсиса. Поскольку установлено, что в случае неадекватной стартовой терапии достоверно растет риск летального исхода (например, для НПИВЛ - в 3 раза).

Под адекватной эмпирической антибактериальной терапией понимают:

• при выбранном режиме происходит воздействие на всех потенциальных возбудителей,
• при выборе антибактериального препарата учтен риск полирезистентности возбудителей,
• режим терапии не должен способствовать селекции в отделении устойчивых штаммов.

Эмпирическая и целенаправленная этиотропная антибактериальная терапия

Проведение рациональной антибактериальной терапии госпитальных инфекций в ОРИТ невозможно без современных знаний об этиологической структуре заболеваний и антибиотикорезистентности их возбудителей. На практике это означает необходимость выявления возбудителя микробиологическими методами, определение его антибиотикочувствительности. Обсуждать выбор оптимального антибактериального препарата можно только после проведения указанных исследований.

Однако в практической медицине ситуация не так проста, и даже самые современные микробиологические методики часто не в состоянии дать врачу быстрый ответ или даже вообще уточнить возбудителя заболевания. В подобном случае на помощь приходят знания о наиболее вероятных возбудителях конкретных форм госпитальных инфекций, спектре природной активности антибиотиков и уровне приобретенной устойчивости к ним в данном регионе и конкретном стационаре. Последнее условие наиболее важно при планировании антибактериальной терапии госпитальных инфекций в ОРИТ, где наиболее высок уровень приобретенной устойчивости. Поскольку недостаточная оснащенность микробиологических лабораторий и низкий уровень стандартизации исследований по оценке антибиотикочувствительности не позволяют сформировать реальное представление об эпидемиологической ситуации в медицинском учреждении и разработать взвешенные рекомендации по лечению.

Этиология инфекционных болезней - основной фактор, определяющий стратегию и тактику антибактериальной терапии. В связи с невозможностью экспрессной диагностики бактериальных инфекций и оценки антибиотикочувствительности их возбудителей назначение антибактериальной терапии в реанимации обычно происходит эмпирически.

Несмотря на значительное разнообразие возбудителей инфекций в реанимации, ведущую роль в их этиологии играет лишь ограниченное количество видов бактерий. По признакам общности спектров природной чувствительности к антибактериальным препаратам и механизмов устойчивости их можно объединить в четыре группы:

1. S. aureus и таксономически гетерогенная подгруппа коагулазонегативных стафилококков,
2. Enterococcus spp. (преимущественно Е. faecalis),
3. представители семейства Enterobacteriaceae,
4. Pseudomonas aeruginosa.

Перечисленные возбудители - источники более 80% случаев инфекций мочевыводящих и дыхательных путей, интраабдоминальных и области хирургического вмешательства, а также ангиогенных инфекций. Для инфекций различной локализации характерны некоторые особенности этиологии. Например, ангиогенные инфекции чаще всего вызываются стафилококками, а мочевыводящих путей - грамотрицательными микроорганизмами, энтерококки практически не поражают дыхательных путей. Для интраабдоминальных и раневых инфекций свойственно наибольшее этиологическое разнообразие.

Приведенные данные могут служить первым ориентиром для выбора эмпирической антибактериальной терапии. Очень простым и, в ряде случаев, крайне полезным исследованием бывает микроскопия мазка из очага инфекции. К сожалению, такому простому методу в большинстве учреждений уделяют крайне мало внимания, несмотря на то что информация о превалировании грамположительной или грамотрицательной флоры крайне важна для выбора антибактериальной терапии.

Еще более важная информация может быть получена через сутки после взятия патологического материала и его первичного посева. При хорошо налаженной работе лаборатории, ее связи с клиникой врач может получить ответ на вопрос «Участвуют ли в инфекционном процессе стафилококки, энтерококки, энтеробактерии или Р. aeruginosa?». Зная спектр природной чувствительности перечисленных групп микроорганизмов и особенности распространения резистентности в конкретном учреждении, можно осуществить корректировку антибактериальной терапии и, с высокой степенью вероятности, обеспечить ее адекватность.

Наиболее точная коррекция антибактериальной терапии возможна после получения окончательных результатов идентификации возбудителя и оценки его антибиотикочувствительности.

Ниже приведены данные о спектре природной чувствительности основных групп возбудителей инфекций в ОРИТ и о препаратах выбора для лечения заболеваний известной этиологии.

, , , , , , , , ,

Выбор антибиотика при лечении инфекций известной этиологии

В разделе основное внимание уделено средствам выбора для лечения тяжелых и госпитальных инфекций. Для лечения внебольничных и легких форм можно применять другие антибактериальные препараты.

Streptococcus pyogenes

Препарат выбора - бензилпенициллин. Равно эффективны аминопенициллины, другие ß-лактамы преимуществами не обладают. Приобретенная устойчивость к ß-лактамам не описана.

Альтернативные препараты макролиды и линкозамиды (показаны при аллергии к ß-лактамам).

Распространенность приобретенной устойчивости варьирует в различных географических регионах.

Streptococcus pneumoniae

Препараты выбора бензилпенициллин (парентерально), амоксициллин (per os) другие ß-лактамы.

Распространенность приобретенной устойчивости варьирует в различных географических регионах. При пневмониях, вызванных пенициллинрезистентными пневмококками, бензилпенициллин и амоксициллин эффективны, при менингитах - возможны неудачи.

Альтернативные препараты - цефалоспорины III-IV поколений (цефотаксим, цефтриаксон, цефепим), карбапенемы (при менингитах - меропенем), антипневмококковые фторхинолоны. При менингитах, вызванных пенициллинрезистентными пневмококками, возможно применение гликопептидов

Streptococcus agalactiae

Препараты выбора бензилпенициллин, ампициллин, целесообразно комбинировать с аминогликозидами (гентамицин). Приобретенная устойчивость - редкое явление.

Альтернативные препараты цефалоспорины III поколения, карбапенемы.

Зеленящие стрептококки

Препараты выбора бензилпенициллин, ампициллин. При эндокардитах и тяжелых генерализованных инфекциях - в комбинации с аминогликозидами (гентамицин). Приобретённая устойчивость - редкое явление.

Альтернативные препараты цефалоспорины III поколения, карбапенемы. При аллергии к ß-лактамам можно использовать гликопептиды.

Enterococcus faecalis

Препараты выбора - бензилпенициллин или ампициллин в комбинации с гентамицином или стрептомицином - эндокардиты и тяжелые генерализованные инфекции, ампициллин, нитрофураны или фторхинолоны - инфекции мочевыводящих путей.

Приобретенная устойчивость встречают к пенициллинам, часто - к аминогликозидам.

Альтернативные препараты гликопептиды (целесообразно комбинировать с аминогликозидами), оксазолидиноны.

Приобретённая устойчивость к гликопептидам среди штаммов, описанных в России, - редкость.

, , , , , , , , ,

Enterococcus faecium

Препараты выбора гликопептиды (лучше - в комбинации с аминогликозидами). Однако возможны неудачи в лечении.

Приобретенная устойчивость к гликопептидам среди штаммов, описанных в России, - редкость.

Альтернативные препараты оксазолидиноны

, , , ,

Метициллинчувствительные стафилококки

Препараты выбора оксациллин, защищенные аминопенициллины, цефалоспорины I поколения.

Приобретённая устойчивость при чувствительности к оксациллину одновременная устойчивость к перечисленным выше ß-лактамам неизвестна.

Альтернативные препараты фторхинолоны с повышенной активностью в отно-шении грамположительных микроорганизмов (левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин), оксазолидиноны. При тяжелых инфекциях и аллергии немедленного типа к ß-лактамам можно использовать гликопептиды, но их эффективность ниже.

Метициллинрезистентные стафилококки

Препараты выбора гликопептиды. Приобретенная устойчивость выявлены единичные устойчивые штаммы.

Альтернативные препараты оксазолидиноны. Иногда эффективны фторхинолоны, фузидовая кислота, рифампицин, ко-тримоксазол, фосфомицин. Однако схемы лечения ими точно не определены.

Corynebacterium diphtheriae

Препараты выбора макролиды и линкозамиды. Распространенность приобретенной устойчивости изучена недостаточно.

Альтернативные препараты бензилпенициллин, рифампицин, тетрациклины.

, , , , , , , ,

Corynebacteriumjeikeium

Препараты выбора гликопептиды. Распространенность приобретенной устойчивости изучена недостаточно.

Альтернативные препараты не определены.

, , , , , ,

Listeria monocytogenes

Препараты выбора ампициллин, лучше в комбинации с гентамицином. Цефалоспорины неэффективны. Распространенность приобретенной устойчивости изучена недостаточно.

Альтернативный препарат - ко-тримоксазол. Клиническое значение выявленной in vitro чувствительности к макролидам, тетрациклинам и хлорамфениколу не определено.

Bacillus anthracis

Препараты выбора бензилпенициллин, ампициллин. Цефалоспорины мало эффективны.

Альтернативные препараты фторхинолоны, тетрациклины, макролиды, хлорамфеникол.

, , , ,

Bacillus cereus

Препараты выбора клиндамицин, ванкомицин. Приобретенная устойчивость изучена недостаточно. Альтернативные препараты гентамицин, ципрофлоксацин.

, , , , , , , , ,

Nocardia asteroides

Препарат выбора - ко-тримоксазол. Приобретенная устойчивость изучена недостаточно.

Альтернативные препараты имипенем + гликопептиды, амикацин + цефалоспорины, миноциклин (их применение недостаточно обосновано).

Neisseria meningitidis

Препарат выбора - бензилпенициллин. Приобретенная устойчивость опубликованы единичные сообщения об обнаружении устойчивых штаммов.

Альтернативные препараты цефалоспорины III поколения, хлорамфеникол.

Haemophilus spp.

Препараты выбора аминопенициллины. Приобретенная устойчивость в отдельных регионах распространены устойчивые штаммы, продуцирующие β-лактамазы (их доля в России - менее 5-6%).

Альтернативные препараты цефалоспорины III поколения, хлорамфеникол. При локализованных инфекциях - цефалоспорины II поколения, защищенные пенициллины, фторхинолоны.

Legionella spp.

Препараты выбора эритромицин, азитромицин или кларитромицин (лучше в комбинации с рифампицином). Приобретенная устойчивость отсутствует. Альтернативные препараты фторхинолоны, доксициклин, ко-тримоксазол.

Vibrio cholerae

Препараты выбора фторхинолоны. Приобретенная устойчивость описаны единичные случаи.

Альтернативные препараты доксициклин, ко-тримоксазол.

Enterobacteriaceae

Препараты выбора при лечении тяжелых инфекций, вызываемых микроорганизмами семейства Enterobacteriaceae, - β-лактамные антибиотики. Однако в зависимости от природной чувствительности отдельных видов необходимо использовать различные препараты. Обосновано также применение аминогликозидов и фторхинолонов. Выбор конкретных препаратов основывают на данных о локализации и тяжести инфекции, распространении устойчивости.

, , ,

Escherichia coli, Proteus mirabilis

Препараты выбора защищённые аминопенициллины, цефалоспорины II-III поколения. Приобретённая устойчивость широко распространена.

Альтернативные препараты - фторхинолоны, аминогликозиды, цефалоспорины IV поколения, цефоперазон + сульбактам, карбапенемы (их различные комбинации). Ко всем альтернативным препаратам возможно формирование устойчивости. Однако наименее вероятно - к амикацину, карбапенемам (устойчивость к ним - крайне редкое явление).

, , , , , , , ,

Klebsiella spp , Proteus vulgaris, Citrobacter diversus

Препараты выбора защищенные аминопенициллины, цефалоспорины II-III поколения. Приобретённая устойчивость широко распространена.

Ко всем альтернативным препаратам возможно формирование устойчивости. Однако наименее вероятно - к амикацину, карбапенемам (устойчивость к ним - крайне редкое явление).

Enterobacter spp , Citrobacter freundii, Serratia spp , Morganella morganii, Providencia stuartii, Providencia rettgeri

Препараты выбора цефалоспорины III-IV поколения. Приобретенная устойчивость широко распространена.

Альтернативные препараты фторхинолоны, аминогликозиды, цефоперазон + сульбактам, цефалоспорины IV поколения, карбапенемы (их различные комбинации).

Ко всем альтернативным препаратам возможно формирование устойчивости. Однако наименее вероятно - к амикацину, карбапенемам (есть единичные сообщения об устойчивых штаммах).

, , , , , ,

Shigella spp.

Препараты выбора фторхинолоны. Приобретенная устойчивость - единичные случаи.

Альтернативные препараты ко-тримоксазол, ампициллин Salmonella spp., в том числе S. typhi (генерализованные инфекции).

Препараты выбора фторхинолоны, цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон). Приобретенная устойчивость - единичные случаи.

Альтернативные препараты хлорамфеникол, ко-тримоксазол, ампициллин.

Pseudomonas aeruginosa

Препараты выбора цефтазидим + аминогликозиды. Приобретенная устойчивость широко распространена.

Альтернативные препараты защищенные антипсевдомонадные пенициллины (применяют только в комбинации с аминогликозидами), ципрофлоксацин, цефалоспорины IV поколения, карбапенемы, полимиксин В.

Возможно развитие устойчивости ко всем альтернативным препаратам.

Burkholderia cepacia

Препараты выбора карбапенемы, ципрофлоксацин, цефтазидим и цефоперазон, уреидопенициллины (в том числе защищенные), ко-тримоксазол и хлорамфеникол. Однако режимы терапии недостаточно обоснованы.

Приобретенная устойчивость - достаточно частое явление. При муковисцидозе особенно часто встречают штаммы, устойчивые ко всем указанным препаратам.

, , , , , , ,

Stenotrophomonas maltophilia

Препарат выбора - ко-тримоксазол. Приобретенная устойчивость - относительно редкое явление.

Альтернативные препараты тикарциллин + клавулановая кислота, доксициклин и миноциклин, хлорамфеникол. Они могут обладать достаточной активностью, но режимы их использования недостаточно обоснованы.

Достаточно часто встречают штаммы, устойчивые к альтернативным препаратам.

Acinetobacter spp.

Препараты выбора в связи с крайним разнообразием чувствительности штаммов обоснование режимов эмпирической терапии затруднено. Наиболее часто предлагают комбинации карбапенемов или цефтазидима с аминогликозидами (в основном с амикацином), а также фторхинолонов с аминогликозидами. Может оказаться эффективным назначение ампициллина или цефоперазона с сульбактамом (за счет собственной антибактериальной активности последнего).

Приобретенная устойчивость ко всем используемым препаратам широко распространена.

, , , , , , , , , , , , ,

Clostridium petfringens

Препараты выбора бензилпенициллин, возможно, в комбинации с клиндамицином. Приобретенная устойчивость изучена недостаточно.

Альтернативные препараты практически все ß-лактамы, хлорамфеникол, метронидазол.

, , , , , , , , ,

Clostridium difficile

Препарат выбора - метронидазол. Приобретённая устойчивость не описана. Альтернативный препарат - ванкомицин.

, , , , , , ,

Actinomyces israelii и другие анаэробные актиномицеты

Препараты выбора бензилпенициллин, аминопенициллины. Приобретенная устойчивость не описана. Альтернативные препараты цефалоспорины III поколения, эритромицин и клиндамицин, доксициклин.

, , , , , , , , , , , , , ,

Peptostreptococcus

Перпарат выбора - бензилпенициллин. Приобретенная устойчивость распространена незначительно.

Альтернативные препараты другие ß-лактамы, метронидазол клиндамицин, эритромицин, доксициклин.

Bacteroidesfragilis

Перпарат выбора - метронидазол. Приобретенная устойчивость - крайне редкое явление.

Альтернативные препараты клиндамицин, карбапенемы, цефокситин, защищенные пенициллины.

Staphylococcus spp.

В настоящее время описано 34 вида стафилококков. Они способны продуцировать значительное количество разнообразных факторов вирулентности. Наиболее полный их «набор» встречают у штаммов S. aureus. Выделение бактерий из патологического материала (при соответствующей клинической картине) практически всегда свидетельствует об их этиологической значимости.

В точной видовой идентификации стафилококков других видов, объединённых в группу «коагулазонегативных», на практике достаточно часто нет необходимости. Подобная информация важна для эпидемиологического мониторинга, а также в случае тяжёлых инфекций. Выделение коагулазонегативных стафилококков из нестерильных зон организма человека обычно свидетельствует о колонизации или загрязнении патологическим материалом. Проблема исключения контаминации возникает даже при выделении подобных микроорганизмов из стерильных сред (кровь, ликвор).

Спектр природной чувствительности Staphylococcus spp. и приобретённая резистентность. Для стафилококков характерен высокий уровень природной чувствительности к подавляющему большинству антибактериальных препаратов (бета-лактамам, аминогликозидам, фторхинолонам, макролидам, линкосамидам, тетрациклинам, гликопептидам, ко-тримоксазолу, хлорамфениколу, фузидовой кислоте и рифампицину). Однако даже при таких больших возможностях по выбору антибиотиков в ряде случаев лечение стафилококковых инфекций - серьёзная проблема, что связано с формированием у микроорганизмов антибиотикорезистентности.

β-Лактамные антибиотики

Среди всех антибактериальных препаратов они наиболее активны в отношении стафилококков, но из-за широкого распространения среди бактерий способности к продукции β-лактамаз природные и полусинтетические пенициллины полностью лишились клинического значения. Несмотря на некоторые различия в уровне микробиологической активности, оксациллин, защищенные пенициллины, цефалоспорины I-IV поколений (кроме цефтазидима и цефоперазона) и карбапенемы обладают практически одинаковой эффективностью. Выбор конкретного препарата зависит от удобства применения, стоимости и вероятности смешанного инфекционного процесса (участие грамотрицательных бактерий).

Однако применение β-лактамных антибиотиков возможно лишь при отсутствии у стафилококков еще одного механизма устойчивости - дополнительного пенициллинсвязывающего белка. Маркер подобного механизма - устойчивость к оксациллину. По исторической традиции S. aureus с подобным механизмом устойчивости сохранили название метициллинрезистентных (Methicillin Resistant Staphylococcus aureus - MRSA), несмотря на то что метициллин уже давно практически исключен из медицинской практики.

При выявлении устойчивости к оксациллину прекращают лечение стафилококковых инфекций β-лактамами.

Исключение - цефалоспориновый антибиотик цефтобипрол. Он способен подавлять активность пенициллинсвязывающего белка стафилококков.

Важная особенность MRSA - высокая частота ассоциированной устойчивости к антибактериальным препаратам других групп (макролидам и линкозамидам, аминогликозидам, тетрациклинам и фторхинолонам).

В течение долгого времени MRSA рассматривали как исключительно госпи-тальных патогенов (частота их распространения во многих ОРИТ России - более 60%). Однако в последнее время ситуация изменилась в худшую сторону микроорганизмы все чаще вызывают тяжелые внебольничные инфекции кожи и мягких тканей, а также деструктивные пневмонии.

Гликопептидные антибиотики (ванкомицин, тейкопланин и ряд других препаратов, находящихся на разных стадиях разработки) рассматривают как средства выбора для лечения инфекций, вызванных MRSA. Однако доступные в настоящее время гликопептиды (ванкомицин и тейкопланин) проявляют в отношении стафилококков лишь бактериостатическое действие (существенный недостаток в сравнении с β-лактамами). В тех случаях, когда гликопептиды по различным причинам назначали для лечения инфекций, вызванных метициллинчувствительными стафилококками, их клиническая эффективность оказывалась ниже, чем у β-лактамов. Перечисленные факты позволяют рассматривать указанную группу антибиотиков как субоптимальную для лечения стафилококковых инфекций.

Устойчивости к гликопептидам среди MRSA долгое время не обнаруживали, однако со второй половины 90-х годов прошлого века начали публиковать сообщения о штаммах со сниженным уровнем чувствительности к ним. Механизм устойчивости окончательно не расшифрован. Оценить частоту распространения таких штаммов трудно из-за методических сложностей в их выявлении, тем не менее очевидно, что при вызываемых ими инфекциях эффективность ванкомицина резко снижена. Есть также единичные сообщения о выделении MRSA с высоким уровнем устойчивости к ванкомицину (передача генов устойчивости от энтерококков).

Оксазолидиноны

Единственный препарат группы - линезолид. Он обладает высокой активностью и эффективен в отношении всех стафилококков, независимо от устойчивости к другим антибиотикам. Его рассматривают как серьёзную альтернативу гликопептидам при лечении инфекций, вызванных MRSA. Линезолид может быть средством выбора для лечения инфекций, вызванных штаммами стафилококков со сниженной чувствительностью к гликопептидам.

Фторхинолоны

Препараты указанной группы обладают различной активностью в отношении стафилококков ципрофлоксацин и офлоксацин - сравнительно невысокой, но клинически значимой, левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин и другие новые фторхинолоны - большей. Клиническая и бактериологическая эффективность левофлоксацина при стафилококковых инфекциях хорошо доказана. Однако, как указано выше, у MRSA к ним часто выявляют ассоциированную устойчивость.

Препараты других групп

Эффективны против стафилококков также фузидовая кислота, ко-тримоксазол и рифампицин. Однако детальных клинических испытаний по их оцекке не проводили. В связи с тем что ко всем перечисленным препаратам достаточно быстро развивается устойчивость, их целесообразно комбинировать (например, ко-тримоксазол и рифампицин). Подобные комбинации особенно перспективны при лечении нетяжёлых инфекций, вызываемых MRSA.

Учитывая приведенные факты, очевидно, что при выработке тактики эмпирической терапии стафилококковых инфекций в каждом конкретном отделении надо принимать во внимание данные о частоте распространения MRSA.

, , ,

Enterococcus spp.

Энтерококки были вынесены в отдельный от стрептококков род в 1984 г. В пределах рода Enterococcus выделяют более 10 видов, большинство из них крайне редко вызывают заболевания человека. Среди клинических изолятов 80-90% приходится на Е faecalis и 5-10% - на Е faecium, другие виды играют ограниченную роль. В практике ОРИТ наиболее важны энтерококковые ангиогенные инфекции, часто связанные с катетерами. При раневых инфекциях энтерококки, как правило, входят в состав микробных ассоциаций и не играют существенной самостоятельной роли. Их значение в патогенезе интраабдоминальных инфекций точно не установлено, однако специфическая антиэнтерококковая терапия не улучшает результатов лечения. Энтерококковые инфекции мочевыводящих путей обычно связаны с катетерами и проходят после их удаления либо спонтанно, либо при применении препаратов узкого спектра действия.

Спектр природной чувствительности Enterococcus spp. и приобретённая резистентность. Из известных препаратов антиэнтерококковой активностью обладают некоторые ß-лактамы, гликопептиды, рифампицин, макролиды, хлорамфеникол, тетрациклины (доксициклин), нитрофурантоин и фторхинолоны. Однако клиническое значение рифампицина, макролидов и хлорамфеникола при лечении инфекций не определено. Тетрациклины, нитрофурантоин и фторхинолоны применяют только для лечения энтерококковых инфекций мочевыводящих путей.

, , , , , , , ,

ß-Лактамные антибиотики

Среди них антиэнтерококковой активностью обладают бензилпенициллин, аминопенициллины, уреидопенициллины (наибольший опыт накоплен для пиперациллина) и карбапенемы. Все цефалоспорины ее лишены. Важно отметить, что природная чувствительность к ß-лактамам у двух основных видов энтерококков различна Е. faecalis обычно чувствительны, а Е. faecium - устойчивы. Ни уреидопенициллины, ни карбапенемы не обладают преимуществами перед ампициллином. Препараты указанной группы проявляют в отношении энтерококков только бактериостатическую активность, для достижения бактерицидного эффекта их необходимо комбинировать с аминогликозидами.

Гликопептиды

Гликопептидные антибиотики (ванкомицин и тейкопланин) традиционно рассматривают как препараты выбора при лечении энтерококковых инфекций, вызываемых штаммами, устойчивыми к ß-лактамным антибиотикам. Однако гликопептиды, так же как и ß-лактамы, обладают только бактериостатическим действием в отношении энтерококков. Для достижения бактерицидного эффекта гликопептиды целесообразно комбинировать с аминогликозидами.

Устойчивость к гликопептидам среди энтерококков начали отмечать с середины 80-х годов прошлого века, в последние годы такие штаммы появились и в России.

Оксазолидиноны

Линезолид - единственный доступный в России препарат для лечения инфекций, вызываемых ванкомицин-резистентными энтерококками (VRE).

, , ,

Семейство enterobacteriaceae

В семейство энтеробактерий входит более тридцати родов и несколько сотен видов микроорганизмов. Основное клиническое значение имеют бактерии родов Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus, Providencia, Morganella. Существуют многочисленные данные, подтверждающие этиологическую значимость перечисленных микроорганизмов. В каждом конкретном случае их выделения из первично нестерильных областей организма человека к оценке их значимости необходимо подходить со всей серьезностью.

Спектр антибиотикочувствительности энтеробактерий и приобретённая резистентность. Природная чувствительность к антибиотикам отдельных представителей семейства различна. Однако основа лечения - ß-лактамы, фторхинолоны и аминогликозиды.

ß-Лактамы

В зависимости от спектра природной чувствительности к ним энтеробактерии разделяют на несколько групп:

• Escherichia coli, Proteus mirabilis обладают устойчивостью ко всем ß-лактамным антибиотикам, кроме природных и полусинтетических пенициллиназостабильных пенициллинов. Однако в ОРИТ полусинтетические пенициллины (амино-, карбокси- и уреидопенициллины) и цефалоспорины I поколения импользуют мало в связи с широким распространением устойчивости к ним. Таким образом, в зависимости от тяжести и характера инфекции (госпитальные или внебольничные) препараты выбора для эмпирического лечения инфекций, вызванных микроорганизмами рассматриваемой группы, - ингибиторзащищенные пенициллины или цефалоспорины II-IV поколения.
• Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Citrobacter diversus обладают более узким спектром природной чувствительности Он ограничен цефалоспоринами II-IV поколений, ингибиторзащищенными пенициллинами и карбапенемами.
• Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Serratia spp., Morganella morganii, Providencia stuartii - типичные госпитальные патогены, одна из наиболее сложных групп для лечения ß-лактамными антибиотиками. Спектр их природной чувствительности ограничен цефалоспоринами III-IV поколений, карбапенемами и такими препаратами, как тикарциллин + клавулановая кислота и пиперациллин + тазобактам.

Основа лечения энтеробактерных инфекций в ОРИТ - цефалоспорины III-IV поколений. Долгое время считали, что карбапенемы, защищённые пенициллины и цефалоспорины (цефоперазон + сульбактам) - препараты резерва, но в настоящее время такой подход должен быть пересмотрен. В связи с крайне широким распространением в России механизма устойчивости в виде ß-лактамаз расширенного спектра (БИРС), разрушающих все цефалоспорины, эффективность подобных препаратов в лечении инфекций в ОРИТ резко снижена.

Максимальную эффективность при инфекциях энтеробактериями, продуцирующими БИРС, проявлют карбапенемы (имипенем, меропенем и эртапенем), меньшую - цефоперазон + сульбактам. В настоящее время способность к синтезу БЛРС распространена, в основном, среди возбудителей госпитальных инфекций. Более того, предсказать их распространённость в конкретном учреждении и даже отделении невозможно без проведения специальных микробиологических исследований.

Основа тактики эмпирической терапии инфекций, вызываемых продуцентами БЛРС, - знание об их распространенности в конкретном учреждении, а также четкое разделение внебольничной и госпитальной патологии.

• При внебольничных даже крайне тяжелых инфекциях цефалоспорины III- IV поколений скорее всего будут достаточно эффективны.
• При госпитальных инфекциях применение цефалоспоринов возможно при низкой частоте БЛРС в учреждении, а также у пациентов без следующих факторов риска длительная госпитализация, предшествующая антибактериальная терапия, сопутствующие заболевания.
• При госпитальных инфекциях в учреждениях с высокой частотой распространения БЛРС, особенно у пациентов с указанными выше факторами риска, препараты выбора - карбапенемы или цефоперазон + сульбактам.

Препараты других групп

Аминогликозиды и фторхинолоны по эффективности лечения инфекций в ОРИТ существенно уступают ß-лактамам.

Прежде всего необходимо отметить, что применение аминогликозидов в качестве монотерапии нецелесообразно. Более того, в настоящее время нет данных, подтверждающих необходимость их использования в сочетании с ß-лактамами. Поскольку эффективность подобных комбинаций не выше монотерапии ß-лактамами.

Монотерапия энтеробактерных инфекций в ОРИТ фторхинолонами вполне возможна, хотя их использование обосновано хуже, чем ß-лактамов. Необходимо отметить, что «новые» фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин) по своей антимикробной активности в отношении энтеробактерий и эффективности не превосходят традиционные препараты этой группы (ципрофлоксацин и офлоксацин). Ко всем фторхинолонам наблюдают практически полную перекрестную устойчивость. Достаточно часто фторхинолоны применяют в комбинации с ß-лактамами, однако обоснованность таких комбинаций также недостаточна. Существенное ограничение для применения фторхинолонов - очень высокая частота ассоциированной устойчивости с ß-лактамами до 50-70% штаммов энтеробактерий, продуцирующих БЛРС, проявляют устойчивость и к фторхинолонам.

Pseudomonas aeruginosa

Pseudomonas aeruginosa входит в состав рода Pseudomonas. Он, наряду с родами Burkholderia, Comamonasu некоторыми другими, в свою очередь входит в состав семейства Pseudomonadaceae. Представители указанной таксономической группы - свободноживущие, не требовательные к условиям культивирования, аэробные грамотрицательные палочки. Их относят к так называемым неферментирующим бактериям (не способны к ферментации глюкозы) К «ферментирующим» микроорганизмам относят семейство Enterobacteriaceae (Е. coli и др.). Для Pseudomonadaceae характерен окислительный способ метаболизма.

Спектр антибиотикочувствительности

Клинически значимой антипсевдомонадной активностью обладают некоторые ß-лактамы, аминогликозиды, фторхинолоны, а также полимиксин В.

ß-Лактамы

Наибольшую активность в отношении Р. aeruginosa проявляют карбапенемные антибиотики (меропенем in vitro несколько активнее имипенема, а эртапенем неактивен). Далее в порядке убывания активности следуют цефалоспорины IV поколения (цефепим), азтреонам, цефалоспорины III поколения (цефтазидим, цефоперазон), уреидопенициллины (прежде всего - пиперациллин), тикарциллин и карбенициллин. Необходимо подчеркнуть, что распространённые цефалоспорины (цефотаксим и цефтриаксон) практически лишены антипсевдомонадной активности.

Приобретённая резистентность к ß-лактамам - весьма распространенное явление среди Р. aeruginosa. Её основные механизмы гиперпродукция собственных хромосомных ß-лактамаз, выработка способов, обеспечивающих выведение антибиотиков из внутренней среды бактериальных клеток, снижение проницаемости внешних структур в результате полной или частичной утраты пориновых белков. Среди Р. aeruginosa распространены и приобретённые ß-лактамазы различных групп (чаще всего группы ОХА).

Разнообразие механизмов резистентности приводит к значительному разнообразию возможных фенотипов. Подавляющее большинство штаммов, циркулирующих в ОРИТ, в настоящее время устойчивы к карбенициллинам и к пиперациллину, что практически полностью лишает указанные препараты какого-либо значения. Достаточно часто Р. aeruginosa сохраняет чувствительность к комбинации пиперациллин + тазобактам.

В качестве основных антипсевдомонадных препаратов на сегодняшний день рассматривают цефтазидим и цефепим. Между ними существует неполная перекрестная резистентность. Встречают штаммы, устойчивые к одному из указанных антибиотиков, но чувствительные к другому. Среди псевдомонад наименее распространена резистентность к карбапенемам, причем между имипенемом и меропенемом также нет полной перекрестной устойчивости. Возможны случаи, когда микроорганизм не чувствителен к карбапенемам, однако эффективно применение цефтазидима или цефепима. В подобной ситуации планирование эмпирической терапии псевдомонадных инфекций возможно лишь на основе локальных данных об особенностях антибиотикоустойчивости микроорганизмов в конкретном учреждении.

], ,

Аминогликозиды

Все доступные в России аминогликозиды (гентамицин, тобрамицин, нетилмицин и амикацин) проявляют приблизительно одинаковую активность в отношении Р. aeruginosa МПК амикацина несколько выше, чем у других представителей группы, однако его дозы и, соответственно, концентрации в сыворотке крови также выше. У распространённых в России штаммов Р. aeruginosa наиболее часто встречают устойчивость к гентамицину и тобрамицину, редко - к амикацину. Закономерности перекрёстной устойчивости к аминогликозидам достаточно сложные и на практике могут встретиться практически любые варианты. Располагая данными о чувствительности микроорганизма к трем аминогликозидам, предсказать с полной уверенностью чувствительность к четвертому нельзя.

Аминогликозиды не применяют в качестве средств монотерапии псевдомонадных инфекций. Однако, в отличие от энтеробактерных заболеваний, при инфекциях, вызываемых Р. aeruginosa, применение комбинаций ß-лактамов и аминогликозидов достаточно широко распространено и вполне обоснованно (особенно на фоне нейтропении).

Фторхинолоны

Среди всех доступных фторхинолонов наибольшей активностью в отношении Р. aeruginosa обладает ципрофлоксацин. Однако фармакодинамические расчёты свидетельствуют о том, что для получения надежного клинического эффекта его суточная доза должна быть более 2,0 г, что выше допустимых значений.

Множественная устойчивость

Крайне сложная проблема для антибактериальной терапии - так называемые панрезистентные штаммы Р. aeruginosa. Они устойчивы ко всем ß-лактамам, аминогликозидам и фторхинолонам. Подобные штаммы, как правило, сохраняют чувствительность только к полимиксину В. Одним из возможных подходов к лечению инфекций, вызванных такими микроорганизмами, может быть количественная оценка чувствительности и выбор комбинации из двух и более антибиотиков, демонстрирующих наименьшие значения МПК, однако эффективность подобного подхода в клинике изучена недостаточно.

Продолжительность антибактериальной терапии

Антибактериальную терапию проводят до достижения стойких положительных изменений в состоянии пациента и исчезновения основных симптомов инфекции. В связи с отсутствием патогномоничных признаков бактериальной инфекции абсолютные критерии для ее прекращения установить сложно. Обычно вопрос о прекращении антибиотикотерапии решают индивидуально на основании комплексной оценки изменения состояния пациента. Однако общие критерии достаточности антибактериальной терапии следующие:

• исчезновение или уменьшение количества микроорганизмов в материале, полученном инвазивным методом из основного очага инфекции,
• отрицательные результаты определения гемокультуры,
• отсутствие признаков системной воспалительной реакции и обусловленной инфекцией органной дисфункции,
• положительная динамика основных симптомов инфекции,
• стойкая нормализация температуры тела (максимальная дневная

Сохранение только одного признака бактериальной инфекции (лихорадка или лейкоцитоз) не считают абсолютным показанием для продолжения антибактериальной терапии. Поскольку исследования показали, что во время пребывания пациентов в ОРИТ на ИВЛ достижение нормальной температуры, исчезновение лейкоцитоза и стерилизация слизистой оболочки трахеи маловероятны даже на фоне адекватной антибактериальной терапии. Изолированная субфебрильная температура тела (максимальная дневная 9 /л) без сдвига лейкоцитарной формулы влево и других признаков бактериальной инфекции.

Обычные сроки антибактериальной терапии госпитальных инфекций различной локализации - 5-10 сут. Большие сроки нежелательны из-за развития возможных осложнений лечения, риска селекции резистентных штаммов и развития суперинфекции. При отсутствии стойкого клинико-лабораторного ответа на адекватную антибактериальную терапию в течение 5-7 сут необходимо проведение дополнительного обследования (УЗИ, КТ и др) для поиска осложнений или очага инфекции другой локализации.

Более длительные сроки антибактериальной терапии необходимы для инфекций органов и тканей, где терапевтические концентрации препаратов трудно достижимы, следовательно, есть более высокий риск персистирования возбудителей и рецидивов. К подобным инфекциям прежде всего относят остеомиелит, инфекционный эндокардит, вторичный гнойный менингит Кроме того, при инфекциях, вызванных S. aureus, обычно также рекомендуют более продолжительные курсы антибактериальной терапии (2-3 нед).