Мысль о том, что старение может быть заложено с момента рождения, была высказана немецким ученым-дарвинистом Августом Вейсманом (Friedrich Leopold August Weismann, 1834-1914). В своей знаменитой лекции, прочитанной в 1891 году, Вейcман выдвинул предположение, что смерть от старости возникла в ходе эволюции: <Я рассматриваю смерть не как первичную необходимость, а как нечто приобретенное вторично в процессе адаптации:>.

Подходы к классификации теорий старения

Теории, объясняющие старение организмов можно классифицировать различными способами.
Например, существует разделение на три группы: генетические теории, в которых генно-контролируемые запрограммированные <биологические часы>, такие как теломеры регулируют рост, зрелость и старость, нейроэндокринные теории и теории накопления повреждений. Вообще говоря, это разделение довольно условное, потому как все эти механизмы важны и взаимосвязаны.

Также выделяют 2 большие группы: стохастические (вероятностные) теории и теории программированного старения.
Можно классифицировать теории по уровню организации живой материи.
По мнению В.Н. Анисимова, руководителя Российского Геронтологического Общества, наиболее яркими теориями остаются выдвинутая в 1956 г. Д. Харманом свободнорадикальная теория (Harman, 1956, 1998), теория клеточного (репликативного) старения Л. Хейфлика (Hayflick, Moorhead, 1961; Hayflick, 1998), теломерная теория А.М.Оловникова (Оловников, 1971; Olovnikov, 1996), элевационная теория старения В.М. Дильмана (Дильман, 1987; Dilman, 1971, 1994) и теория расходуемой сомы Т. Кирквуда (Kirkwood, 1997, 2002). выдвинутая в 1956 г. Д. Харманом свободнорадикальная теория, теория клеточного (репликативного) старения Л. Хейфлика и теломерная теория А. М. Оловникова, элевационная теория старения В. М. Дильмана.

Классификация теорий стохастического старения

(Schulz-Aellen, 1997)

• Теория cоматических мутаций - Соматические мутации нарушают генетическую информацию и уменьшают функцию клеток
• Катастрофа ошибок - Ошибки процессов транскрипции и/или трансляции уменьшают эффективность клеток
• Повреждения ДНК, репарация ДНК - Повреждения ДНК постоянно репарируются различными механизмами. Эффективность репарации положительно корелирует с продолжительностью жизни и уменьшается с возрастом
• Повреждения белков - Конформационные нарушения белков и ферментов (перекрестные сшивки) повреждают функцию клетки
• Перекрестные сшивки - Химические перекрестные сшивки важных макромолекул (например, коллагена) приводят к нарушениям функции клеток и тканей
• Износ - Накопление повреждений в повседневной жизни уменьшает эффективность организма

Классификация теорий программированного старения

(Schulz-Aellen, 1997)

• Генетические теории - Старение вызывается запрограммированными изменениями экспрессии генов, или экспрессией специфических белков
• Гены смерти - Существуют гены клеточной гибели
• Избирательная гибель - Гибель клетки обусловлена наличием специфических мембранных рецепторов
• Укорочение теломер - Укорочение теломер с возрастом in vitro и in vivo приводит к нестабильности хромосом и гибели клеток
• Нарушения дифференцировки - Ошибки в механимзах активации-репрессии генов, приводящие к синтезу избыточных, несущественных или ненужных белков
• Накопление <загрязнений> - Накопление отходов метаболизма снижает жизнеспособность клеток
• Нейроэндокринные теории - Недостаточность нервной и эндокринной систем в поддержании гомеостаза. Потеря гомеостаза приводит к старению и смерти
• Иммунологическая теория - Определенные аллели могут увеличивать или сокращать продолжительность жизни.
• Метаболические теории - Долголетие обратно пропорционально скорости метаболизма
• Свободно-радикальная теория - Долголетие обратно пропорционально степени повреждения свободными радикалами и прямо пропорционально эффективности антиокислительных систем
• Часы старения - Старение и смерть являются результатом предопределенного биологического плана
• Эволюционные теории - Естественный отбор устраняет индивидуумов после того, как они произведут потомство

Классификация важнейших теорий старения по уровню интеграции

(Yin, Chen, 2005)

Организменный уровень интеграции
Теория изнашивания - Sacher, 1966
Теория катастрофы ошибок - Orgel, 1963
Теория стрессового повреждения - Stlye, 1970
Теория аутоинтоксикации - Metchnikoff, 1904
Эволюционная теория (теория программированного старения) - Williams, 1957
Теория сохранения информации (теория программированного старения)

Органный уровень
Эндокринная теория - Korenchevsky, 1961
Иммунологическая теория - Walford, 1969
Торможение головного мозга

Клеточный уровень
Теория клеточных мембран - Zg-Nagy, 1978
Теория соматических мутаций - Szillard, 1959
Митохондриальная теория - Miquel et al., 1980
Митохондриально-лизосомальная теория - Brunk, Terman, 2002
Теория пролиферативного лимита клетки (теория программированного старения) - Hayflick, Moorhead, 1961

Молекулярный уровень
Теория накопление повреждений ДНК - Vilenchik, 1970
Теория следовых элементов - Eichhorn, 1979
Свободно-радикальная теория - Harman, 1956
Теория поперченных сшивок - Bjorksten, 1968
Теория окислительного стресса - Sohal, Allen, 1990; Yu, Yang, 1996
Теория неэнзиматической гликозиляции - Cerami, 1985
Теория карбонильной интоксикации - Yin, Brunk, 1995
Теория катастрофы загрязнения - Terman, 2001
Теория генных мутаций
Теория укорочения теломер (теория программированного старения) - Оловников, 1971

Прочие подходы
Cтарение как энтропия - Sacher, 1967; Bortz, 1986
Математические теории и различные унифицированные теории - Sohal, Alle, 1990;
Zg-Nagy, 1991; Kowald, Kirkwood, 1994

Свободнорадикальная теория старения Дэнхема Хармана

Теория клеточного старения Леонарда Хейфлика

Элевационная теория старения

Выдвинута и обоснована в начале 50-х годов прошлого века ленинградским ученым Владимиром Дильманом. Согласно этой теории, механизм старения начинает свою работу с постоянного возрастания порога чувствительности гипоталамуса к уровню гормонов в крови. В итоге увеличивается концентрация циркулирующих гормонов. Как результат, возникают различные формы патологических состояний, в том числе характерные для старческого возраста: ожирение, диабет, атеросклероз, канкриофилия, депрессия, метаболическая имуннодепрессия, гипертония, гиперадаптоз, автоиммунные заболевания и климакс. Эти болезни ведут к старению и в конечном итоге к смерти.
Другими словами, в организме, существуют большие биологические часы, которые отсчитают отпущенное ему время жизни от рождения до смерти. Эти часы в определенный момент запускают деструктивные процессы в организме, которые принято называть старением.
По Дильману, старение и связанные с ним болезни - это побочный продукт реализации генетической программы онтогенеза - развития организма.
Из онтогенетической модели следует, что если стабилизировать состояние гомеостаза на уровне, достигаемом к окончанию развития организма, то можно затормозить развитие болезней и естественных старческих изменений и увеличить видовые пределы жизни человека.
Скачать книгу В.Дильмана "Большие биологические часы"

Теория расходуемой (одноразовой) сомы

Теория перекрестных сшивок

Этот механизм старения немного похож на воздействие свободных радикалов. Только роль агрессивных веществ здесь играют сахара, в первую очередь - всегда присутствующая в организме глюкоза. Сахара могут вступать в химическую реакцию с различными белками. При этом, естественно, функции этих белков могут нарушаться. Но что гораздо хуже, молекулы сахаров, соединяясь с белками, обладают способностью <сшивать> молекулы белков между собой. Из-за этого клетки начинают хуже работать. В них накапливается клеточный мусор.
Одно из проявлений такой сшивки белков - потеря тканями эластичности. Внешне наиболее заметным оказывается появление на коже морщин. Но гораздо больший вред приносит потеря эластичности кровеносных сосудов и лёгких. В принципе, у клеток есть механизмы для разрушения подобных сшивок. Но этот процесс требует от организма очень больших энергозатрат.
Сегодня уже существуют лекарственные препараты, которые разбивают внутренние сшивки и превращают их в питательные вещества для клетки.

Теория ошибок

Гипотеза <старения по ошибке> была выдвинута в 1954 г. американским физиком М. Сциллардом. Исследуя эффекты воздействия радиации на живые организмы, он показал, что действие ионизирующего излучения существенно сокращает срок жизни людей и животных. Под воздействием радиации происходят многочисленные мутации в молекуле ДНК и инициируются некоторые симптомы старения, такие как седина или раковые опухоли. Из своих наблюдений Сцилард сделал вывод, что мутации являются непосредственной причиной старения живых организмов. Однако он не объяснил факта старения людей и животных, не подвергавшихся облучению.
Его последователь Л. Оргель считал, что мутации в генетическом аппарате клетки могут быть либо спонтанными, либо возникать в ответ на воздействие агрессивных факторов - ионизирующей радиации, ультрафиолета, воздействия вирусов и токсических (мутагенных) веществ и т.д. С течением времени система репарации ДНК изнашивается, в результате чего происходит старение организма.

Теория апоптоза (самоубийства клеток)

Академик В.П. Скулачев называет свою теорию теорией клеточного апоптоза. Апоптоз (греч. <листопад>) - процесс запрограммированной гибели клетки. Как деревья избавляются от частей, чтобы сохранить целое, так и каждая отдельная клетка, пройдя свой жизненный цикл, должна отмереть и ее место должна занять новая. Если клетка заразится вирусом, или в ней произойдет мутация, ведущая к озлокачествлению, или просто истечет срок ее существования, то, чтобы не подвергать опасности весь организм, она должна умереть. В отличие от некроза - насильственной гибели клеток из-за травмы, ожога, отравления, недостатка кислорода в результате закупоривания кровеносных сосудов и т.д., при апоптозе клетка аккуратно саморазбирается на части, и соседние клетки используют ее фрагменты в качестве строительного материала.
Самоликвидации подвергаются и митохондрии - изучив этот процесс, Скулачев назвал его митоптозом. Митоптоз происходит, если в митохондриях образуется слишком много свободных радикалов. Когда количество погибших митохондрий слишком велико, продукты их распада отравляют клетку и приводят к ее апоптозу. Старение, с точки зрения Скулачева, - результат того, что в организме гибнет больше клеток, чем рождается, а отмирающие функциональные клетки заменяются соединительной тканью. Суть его работы - поиск методов противодействия разрушению клеточных структур свободными радикалами. По мнению ученого, старость - это болезнь, которую можно и нужно лечить, программу старения организма можно вывести из строя и тем самым выключить механизм, сокращающий нашу жизнь.
По мнению Скулачева, главная из активных форм кислорода, приводящих к гибели митохондрий и клеток - перекись водорода. В настоящее время под его руководством проходит испытания препарат SKQ, предназначенный для предотвращения признаков старения.
Интервью "Новой Газете"

Адаптационно-регуляторная теория

Модель старения, разработанная выдающимся украинским физиологом и геронтологом В.В. Фролькисом в 1960-70-х гг., основана на широко распространенном представлении о том, что старость и смерть генетически запрограммированы. <Изюминка> теории Фролькиса состоит в том, что возрастное развитие и продолжительность жизни определяются балансом двух процессов: наряду с разрушительным процессом старения развертывается процесс <антистарения>, для которого Фролькис предложил термин <витаукт> (лат. vita - жизнь, auctum - увеличивать). Этот процесс направлен на поддержание жизнеспособности организма, его адаптацию, увеличение продолжительности жизни. Представления об антистарении (витаукте) получили широкое распространение. Так, в 1995 г. в США состоялся первый международный конгресс по этой проблеме.
Существенным компонентом теории Фролькиса является разработанная им генорегуляторная гипотеза, по которой первичными механизмами старения являются нарушения в работе регуляторных генов, управляющих активностью структурных генов и, в результате, интенсивностью синтеза закодированных в них белков. Возрастные нарушения генной регуляции могут привести не только к изменению соотношения синтезируемых белков, но и к экспрессии ранее не работавших генов, появлению ранее не синтезировавшихся белков и, как результат, к старению и гибели клеток.
В.В.Фролькис полагал, что генорегуляторные механизмы старения являются основой развития распространенных видов возрастной патологии - атеросклероза, рака, диабета, болезней Паркинсона и Альцгеймера. В зависимости от активации или подавления функций тех или иных генов и будет развиваться тот или иной синдром старения, та или иная патология. На основе этих представлений была выдвинута идея генорегуляторной терапии, призванной предупреждать сдвиги, лежащие в основе развития возрастной патологии.

Редусомная теория Оловникова

Покрытая белками линейная молекула ДНК редусомы - это копия сегмента хромосомной ДНК. гнезде. Подобно теломерной ДНК линейная ДНК редусомы с течением времени укорачивается. Поэтому крошечные редусомы прогрессирующе уменьшаются в размерах; отсюда и их название. Вместе с убылью ДНК в редусоме уменьшается и количество содержащихся в ней разных генов. Укорочение молекул редусомной ДНК (и вызванное этим изменение набора генов в редусомах, меняет с возрастом уровень экспрессии различных хромосомных генов и благодаря этому служит ключевым средством измерения биологического времени в индивидуальном развитии.

Основные научные теории и гипотезы старения человеческого организма

Лучшие врачи, философы, ученые всего мира в течение тысячелетий пытались найти и понять причины старения человеческого организма.

В настоящее время существует свыше двухсот различных научных теорий и гипотез старения. Однако ни одна из них не является общепризнанной. Почему все же человек стареет, достоверно неизвестно до сих пор. И теории пока остаются теориями.
Можно только надеяться, что современная наука вплотную уже приблизилась к разгадке этой тайны, способной изменить развитие будущей цивилизации.
В этой связи представляется весьма интересным проследить эволюцию взглядов ученых на причины старения организма, с древних времен и до наших дней.

1. Эволюция взглядов древних ученых на причины старения

Согласно древнегреческой медицинской концепции сущность жизни представлялась как равновесие между теплом, холодом, влажностью и сухостью.
Поэтому старение объяснялось потерей организмом внутреннего тепла и влаги, о чем еще в конце VI - начале V в. до н.э., писал древнегреческий философ Гераклит.

Другие древнегреческие ученые связывали процесс старения непосредственно с расходованием жизненной энергии и природного тепла.
В частности, один из величайших мыслителей всех времен и народов, блистательный философ Аристотель (384-322 гг. до н.э.) в своем трактате "О молодости и старости" писал: "Cтарение вызывается постепенным расходованием природного тепла, которое находится в каждом живом существе со дня его рождения. Центром этого тепла является сердце. Кровеносные сосуды разносят это тепло по телу и тем дают жизнь всем тканям и органам".
Выводы Аристотеля основывались на правильных наблюдениях, что выделение тепла в пожилом возрасте идет менее энергично, чем в молодости. С позиции наших современных знаний это следствие постепенного замедления обменных процессов.
Известный римский врач и естествоиспытатель, один из классиков античной медицины Гален Клавдий (129-201 н.э.) изучал процесс старения, используя именно такой подход.
Гален считал, что сущность жизни есть равновесие между элементарными физиологическими качествами: теплом, холодом, влажностью, сухостью.
С возрастом наступает изменение этих качеств у человека. Потеря тепла, влажности тканей, нарастание сухости составляют суть старости.
Гален ввел понятие дискразии как феномена старости, проявляющегося в потере теплоты и влажности тканей и нарастающей сухости человеческого тела. Тепло в те времена рассматривалось учеными как синонимом энергии, которая находилась в крови.
Позднее было доказано, что сухость кожи и потеря ее эластичности скорее не причина, а один из первых наиболее заметных внешних симптомов начала старения организма.

Древнегреческий врач, родоначальник атомистического учения, Асклепиад (около 128-56 гг. до н.э.), заслуги которого в медицине сравнивают с заслугами Гиппократа, считал, что человеческое тело состоит из мельчайших невидимых частиц, которые находятся в непрерывном движении. Их свободная циркуляция в организме и является главным условием здоровья.
Согласно его учению многие болезни и старение организма являются, прежде всего, следствием застоя этих частиц в сосудах тела.

Свой вклад в изучение причин старения внес величайший гений эпохи Возрождения, итальянский живописец, скульптор, архитектор, инженер и анатом Леонардо да Винчи (1452-1519), оставивший после себя огромное творческое наследие, среди которого видное место занимает фундаментальный труд: "Анатомия, записи и рисунки".
В этой фундаментальной монографии дается описание всех костей, внутренних органов, нервной и сосудистой систем, а также мышечного аппарата, сухожилий, хрящей и т.д. При этом описание сопровождается великолепными рисунками автора.
Здесь же Леонардо да Винчи приводит свое понимание причин старения организма и описывает этот процесс: "Старики, живущие в полном здравии, умирают от недостатка питания; и это происходит оттого, что у них беспрерывно сужается путь к венам брыжейки? вследствие утолщения оболочки этих вен вплоть до капиллярных вен, которые первыми закрываются совершенно.
Отсюда следует, что старики боятся холода больше, чем молодые, и что те, которые очень стары, имеют кожу цвета дерева или сухого каштана, потому что эта кожа почти лишена питания.
И с этой оболочкой вен у человека происходит то же, что в апельсинах, у которых кожа утолщается, а мякоть уменьшается по мере того, как они дряхлеют".
Некоторые ученые прошлого, в том числе немецкий зоолог профессор Мюнхенского университета Рихард Гертвиг (1850-1933), исходя из механистического понимания биологических закономерностей высказывали суждение, что к старости организм "срабатывается", подобно любой машине.
На самом деле ученые доказали, что в отличие от неживой природы все структуры живого тела не только постепенно разрушаются, но и непрерывно восстанавливаются. Механистическая теория старения оказалась не совсем верной.

Долгое время многие ученые и философы считали старость болезнью и тщетно в течение многих веков искали лекарство от этой болезни.
В своем трактате "О старости" Марк Туллий Цицерон (106-43 гг до н.э.) писал: "Как борются с болезнью, так надо бороться и со старостью: следить за своим здоровьем, есть и пить столько, сколько нужно для восстановления сил, а не для их угнетения".

4. Теория предельного деления клеток

Многие современные научные теории рассматривают процесс старения на клеточном уровне. В частности, одна из гипотез старения организма носит название "клеточной смерти" или теории предельного деления клеток.
Известно, что все системы и органы человека состоят из клеток. Всего в нашем организме, по оценкам ученых, насчитывается около 3 трлн клеток.
Наши клетки постоянно делятся, на смену старым приходят новые и т.д. Благодаря этому процессу в течение жизни организм имеет возможность обновляться и восстанавливаться.
За определенный отрезок жизни каждая мышца, каждый орган человека несколько раз "молодеет", как бы рождаясь заново. Однако с годами человеческий организм постепенно теряет эту драгоценную способность к обновлению.
Американский профессор анатомии медицинской школы Калифорнийского университета Леонард Хайфлик выдвинул гипотезу о том, что процесс старения связан с биологическим пределом способности клетки к делению.
В 1961 г., проводя серию экспериментов, ученый обнаружил определенные закономерности в процессах деления клеток.
Он предположил, что легочная ткань, по-видимому, отмирает после того, как ее клетки поделились определенное количество раз. Затем он экспериментально установил, что соматические (телесные) клетки могут делиться только ограниченное число раз.
Вероятно, в клетках существует своеобразный молекулярный счетчик. Он фиксирует, сколько делений уже сделано, и не дает клетке делиться сверх определенного генетически заданного предела.
Позднее, в 1969-1977 гг., проводя исследования человеческого эмбриона в Институте Уистара в Филадельфии, Хейфлик установил, что основная клеточная форма соединительной ткани организма, так называемые фибробласты клеток кожи делятся примерно 50 раз плюс-минус 10 раз, после чего процесс деления останавливается.
При этом у новорожденных клетки могут делиться 80-90 раз, а у стариков (70 лет и старше) только 20-30 раз.
Кроме того, в культуре ткани, т.е вне организма, клетки человека могут делиться также не больше 50 раз, после чего погибают.
Усложнив эксперимент, ученый взял клеточные культуры, которые были заморожены после того, как клетки разделились 25 раз. Оттаяв, эти клетки продолжили делиться, пока не достигли предела в 50 делений, а затем все же погибли.
Особо следует подчеркнуть, что когда клетки приближались к своему пределу деления, они начинали напоминать старую ткань с возрастными пигментами, которые обнаруживаются в постаревших клетках сердца и головного мозга.

Гибель клеток или ослабление функции в тех клетках, которые не подвержены делению, по окончании развития приводит к ослаблению организма.
В результате постепенно тело утрачивает способность к обновлению, а весь организм теряет возможность к восстановлению, что приводит к старению органов и систем.
Выявленные ученым закономерности получили название "порог Хайфлика".

Позднее было доказано, что в нашем организме существует два типа клеток - половые и стволовые, в которых присутствует теломераза, удлиняющая теломеры при помощи специальной РНК-матрицы.
Именно поэтому стволовые и половые клетки способны делиться бесконечно, копируя наш генетический материал для воспроизводства и выполняя функцию регенерации. Все остальные клетки человека не производят теломеразу и рано или поздно умирают.

Необходимо упомянуть еще об одном важном открытии британских ученых из университета Ноттингема. Внимание биологов давно привлекали плоские черви планарии, которые обладают экстраординарными способностями к регенерации.
Группа биологов изучила два вида этих червей, размножающихся половым путем и простым делением. Оба типа способны восстанавливать мышцы, кожу, внутренности и даже нервные окончания бесконечное количество раз.
Ученые пришли к выводу, что преимущество бесполых червей состоит в том, что во время регенерации количество теломеразы в их клетках резко возрастает. Наличие такого механизма потенциально может сделать их бессмертными.

Учёные из немецкого центра исследований раковых заболеваний (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ) в результате проведенных в 2011 г. исследований получили еще одно подтверждение, касающееся альтернативного механизма удлинения теломерных последовательностей с помощью ферментов, осуществляющих репарацию повреждений ДНК.
Ученые доказали, что клетки опухолей, в том числе раковые, научились обходить этот механизм и тем самым получили доступ к неограниченному количеству делений.
Это происходит при помощи активации уже упомянутой нами теломеразы - фермента, который в норме удлиняет теломеры эмбриональных клеток. Таким образом, опухолевые клетки "обнуляют" работу клеточных часов, что позволяет им делиться бесконечное количество раз.
Однако существует некоторое количество опухолей, примерно 10-15% от общего числа, клетки которых способны делиться бесконечно без активации теломеразы.
Клетки таких опухолей используют так называемый механизм альтернативного удлинения теломер (АУТ). Это связано с наличием в них ассоциированных ядерных телец (АЯТ).
На теломерах такие тельца формируются при участии PML-белков (promyelocytic leukemia). В нормальных клетках данные структуры не обнаруживаются.
Учёным из Мюнхенского университета, используя новую методику, удалось искусственно воссоздать в живых клетках ассоциированные ядерные тельца (АЯТ). Данную задачу удалось решить, присоединив к теломерам PML-белки и другие белки ассоциированных ядерных телец.
В ходе проведённых исследований учёные не только проанализировали сам процесс формирования телец, но и проследили за тем, что происходит впоследствии.
В частности, вновь сформированные ассоциированные ядерные тельца (АЯТ) индуцировали удлинение повторяющихся теломерных последовательностей. Удлинение происходило при помощи механизма репарации повреждений ДНК.
Полученные результаты впервые подтверждают тот факт, что ассоциированные ядерные тельца (АЯТ) играют важную роль в рамках альтернативного механизма удлинения теломер.
Можно предположить, что нарушение формирования ассоциированных ядерных телец (АЯТ) способно остановить пролиферацию положительных опухолевых клеток.
Результаты проведённых исследований, вероятно, можно будет использовать для борьбы с развитием опухолевых клеток. Однако функции ассоциированных ядерных телец (АЯТ) пока остаются до конца неизученными.
Многое в этой области еще предстоит выяснить. Тем не менее очевидно, что опыты с теломеразой открывают новые перспективы как в геронтологии, так и в онкологии для диагностики рака и, что особенно важно, для его лечения.

Следует упомянуть еще об одном результате эксперимента, проведенного учеными центра по изучению умственной деятельности и мозга Калифорнийского университета.
Целью эксперемента было выявление влияния занятий йогой и медитацией на процессы старения.
В частности, после трехмесячного курса медитации почти у всех участников эксперимента заметно повысился уровень фермента теломеразы, необходимого для построения теломер.
Таким образом, можно сделать вывод, что медитация может способствовать замедлению биологического процесса старения организма.
Видимо в состоянии транса в организме запускается определенная программа, способствующая росту выделения гормонов, в том числе ответственных за рост и репродуктивность.

Следует отметить, что существует гипотеза противоположная теории предельного деления клеток, согласно которой считается, что сама клетка бессмертна.
Дело просто в жидкой среде, в которой она находится и функционирует. Если найти механизм периодического обновления этой среды, то биение жизни может быть значительно продлено.
Найти такой механизм пытался известный французский хирург, биолог и патофизиолог Алексис Каррель (1873-1944), лауреат Нобелевской премии (1912).
Ученый и его коллеги взяли кусочек ткани сердца куриного эмбриона, и им удалось поддерживать клетки жизнеспособными и размножающимися при последующих переносах в свежую питательную среду.
Культивирование клеток привлекло всеобщий интерес, и линия клеток соединительной ткани поддерживалась в течение 24 лет, пережив самого ученого.
Таким образом, удалось увеличить продолжительность жизни птицы, как биологического вида фактически в 3,5 раза. В пересчете на жизнь человека это примерно 265-270 лет.

И еще один любопытный факт, подтверждающий гипотезу о возможном бессмертии живой клетки. В современных биомедицинских исследованиях и при разработке новых видов лечения часто используют выращенные в лаборатории культуры человеческих клеток.
Среди множества клеточных линий одной из самых известных является "HeLa" - клетки эндотелия матки. Эти клетки неприхотливы в культивировании, они очень хорошо переносят заморозку и консервацию.
На протяжении многих лет клетки были анонимными, ученые не знали, кому именно они принадлежали. Широкую известность клетки получили недавно и совершенно неожиданно.
Оказалось, что клетки были взяты у красивой чернокожей американки по имени Генриетта Лакс (Henrietta Lacks, 1920-1951). Она жила в небольшом городке Тернер в Южной Вирджинии вместе с мужем и пятью детьми.
В феврале 1951 г. она обратилась в госпиталь Джонса Хопкинса, где ей поставили диагноз рак шейки матки. Несмотря на хирургическую операцию и радиационное облучение, через восемь месяцев она скончалась. Было ей 31 год.
Пока Генриетта находилась в госпитале, ее лечащий врач отправил опухоль на анализ в лабораторию госпиталя. Оказалось, что клетки опухоли, обозначенные как "HeLa" (акроним имени и фамилии Henrietta Lacks), были уникальными, их можно было выращивать в искусственных условиях.
Размножались они вдвое быстрее клеток из нормальных тканей. Эти клетки пролиферируют необычайно быстро даже в сравнении с другими раковыми клетками.
В то время культивирование клеток вне организма было только на стадии становления, и главной проблемой была предопределённая гибель клеток. Как правило, после определенного количества делений вся клеточная линия погибала.
Трансформация сделала клетки "HeLa", фактически бессмертными - у них отключилась программа подавления роста после определенного количества делений, поэтому они способны делиться бесконечное число раз, в отличие от обычных клеток, имеющих предел Хайфлика.
Как позднее выяснилось, происходит это потому, что, как и все раковые клетки, клетки "HeLa" производят фермент теломеразу, которая наращивает теломеры на концах ДНК хромосом.
Руководитель лаборатории разослал штаммы клеток своим коллегам по всей стране. Вскоре спрос на клетки "HeLa" вырос, и их растиражировали в лабораториях по всему миру. Они стали первой "шаблонной" клеточной линией.

Эти клетки стали незаменимым инструментом для медицинских исследований. Миллиарды этих клеток покупались и продавались, при этом приносили значительные доходы.
Клетки "HeLa" заражали вирусом СПИДа, использовали для борьбы с полиомиелитом, отправляли в космос, скрещивали с клетками животных и растений, с их помощью раскрывали секреты раковых заболеваний, исследовали влияния ядерного взрыва на живые организмы, они помогли сделать важные шаги в изучении искусственного оплодотворения, клонирования и составления генетических карт.
Все это время семья Генриетты Лакс не подозревала об экспериментах с биологическим материалом их матери.
В начале этого века американская журналистка Ребекка Склут, бакалавр биологии и магистр изящных искусств в области творческой документалистики, преподаватель университета г. Мемфис, провела собственное расследование этого удивительного случая.
Период расследования начинается с 1950-х годов, когда Генриетта Лакс проходила лечение от рака, и продолжается до сегодняшних дней, когда дети и внуки Генриетты борются за наследственные права на биоматериал, взятый много лет назад у их матери без ее согласия.
В результате родилась книга "Бессмертная жизнь Генриетты Лакс", которая написана в жанре фэнтези и представляет собой фантасмагорию про сюрреалистические приключения человеческих клеток.
В 2010 г. книга в категории нон-фикшн стала бестселлером и побила все мыслимые рекорды продаж.
Генриетта Лакс была занесена в Книгу рекордов Гиннесса, как человек, чьи клетки через 60 лет после смерти все еще остаются живыми.

А как же предел деления клетки, о котором мы говорили выше? Вероятно, клетка действительно может делиться строго определенное количество раз, но если ученые смогут найти механизм обновления жизненной среды клетки и механизм удлинения теломер, то появится гипотетическая возможность увеличения количества их деления до бесконечности, как у опухолевых клеток или плоских червей планарий.

Еще одно доказательство связи процесса старения и развития раковых клеток нашли американские ученые. В 2012 г. исследователи из Онкологического центра Киммела в Джефферсоне выявили, что раковые клетки индуцируют окислительный стресс (аутофагию) в близлежащих клетках опухолевого микроокружения, в частности, в фибробластах, за счет чего питаются и растут.
Таки образом старение клетки и аутофагия метаболически поддерживают рост раковой опухоли и метастазирование.
Другими словами, нормальные, но стареющие соседние клетки занимаются приготовлением пищи для "кормления" рака. Старение в буквальном смысле обеспечивает раковую опухоль питанием.
Поскольку клеточное старение отражает биологическое старение, это исследование может объяснить, почему заболеваемость раком экспоненциально возрастает по мере старения организма.
Метастазирование может, в конечном счете, определяться старыми клетками в опухолевой микросреде, а не самими раковыми клетками.
Это открытие полностью может изменить взгляды на рак как на болезнь и ставит под сомнение устоявшееся мнение, что рак является клеточно-автономным генетическим заболеванием.
Напротив, из него следует, что рак, фактически, представляет собой болезнь старения организма-хозяина, подпитывающую рост опухоли и образование метастазов и определяющую, таким образом, клинический исход.
Поэтому нормально стареющие клетки организма-хозяина могут стать ключом к эффективной противораковой терапии.
Чтобы остановить рост опухоли и метастазирование, ученым необходимо "отключить подачу топлива", обеспечиваемую стареющими клетками, сделав мишенью аутофагию и старение клеток опухолевого микроокружения.
По мнению исследователей, это открытие означают смену парадигмы и вступление в совершенно новую эру разработки лекарственных средств для борьбы с раком.

Cвободно-радикальная теория

По своей сути к свободно-радикальной теории близка так называемая теория "перекрестных сшивок". Только роль агрессивных веществ здесь играют сахара, в первую очередь всегда присутствующая в организме человека глюкоза.
Сахара могут вступать в химическую реакцию с различными белками. При этом функции этих белков могут нарушаться. Потенциальная опасность такой реакции заключается в том, что молекулы сахаров, соединяясь с белками, обладают способностью "сшивать" молекулы белков между собой. В результате клетки начинают хуже работать. В них накапливается клеточный мусор.
Как полагают ученые, одним из проявлений такой сшивки белков является потеря тканями эластичности. Визуально это проявляется в виде морщин на коже. Но более значительный вред организму приносит потеря эластичности кровеносных сосудов и лёгких.
В принципе у клеток есть механизмы для разрушения подобных сшивок. Но этот процесс, по мнению ученых, требует от организма очень больших энергетических затрат.
В настоящее время разработаны лекарственные препараты, которые разбивают внутренние сшивки и превращают их в питательные вещества для клетки.

Теория апоптоза

Термин "апоптоз", что в переводе с греческого означает "опадание листьев", ввел в научный оборот еще древнеримский врач Гален.
Он заметил, что если надломить ветку, с которой уже начала опадать листва, то листопад прекращается и листья, хотя и меняют цвет, засыхают, но все же остаются на ветке.
То есть опадание листьев, в отличие от их омертвления на сломанной ветке, - физиологический процесс, преднамеренное самоубийство листьев.
В современной науке термин "апоптоз" применяется к физиологическому явлению - самоубийству клеток.

Впервые мысль о том, что процесс старения как завершающий этап индивидуального развития организма может быть запрограммирован, высказал немецкий зоолог и теоретик эволюционного учения Август Вейсман (1834-1914).
Один из крупнейших современных биохимиков, наш соотечественник академик Владимир Петрович Скулачев (1935 г. рождения), развивая научные идеи Августа Вейсмана о запрограммированной смерти, выдвинул свою гипотезу старения.
Ученый считает, что старение - это не столько накопление поломок в организме, ведущих к смерти, сколько запускаемая на генном уровне программа апоптоза.
По мнению академика, клетки "уходят в апоптоз" по многим причинам. Одна из основных - появление "бездомных" клеток. Клетки в организме "привязаны" к определенному органу и существуют только в соответствующем биохимическом окружении.
И если вдруг какая-либо клетка случайно попадает в "чужой" орган или ткань, то она быстро "кончает жизнь самоубийством".
Или другой пример - развитие человеческого эмбриона. На определенной стадии у него появляется хвост, который потом исчезает. Клетки хвоста тоже "уходят в апоптоз".
Предраковые клетки также уничтожают сами себя с помощью апоптоза. Ученые считают, что в половине случаев рак появляется тогда, когда "ломается" ген, кодирующий белок p 53, который "следит" за изменениями и мутациями в ДНК.
При их обнаружении он посылает предраковой клетке с измененным генетическим материалом сигнал "покончить жизнь самоубийством".
Клетка самоубийца отмирает безболезненно, она как бы сама себя разбирает на части, которые соседние клетки впоследствии используют в качестве строительного материала.
Этим апоптоз отличается от травматической гибели клеток - некроза, когда разрывается клеточная мембрана и содержимое клетки вытекает наружу.
По мнению академика В. Скулачева, апоптоз необходим организму еще и для "дезинфекции". Клетка, зараженная вирусом, получает биохимический сигнал на самоуничтожение.
Ученый называет это явление "самурайским законом биологии" - лучше умереть, чем ошибиться. На научном языке суть этого закона заключается в том, что во всех живых системах, начиная с внутриклеточных органелл до человеческого организма, существует система самоликвидации клеток. С помощью апоптоза природа выбраковывает плохие и лишние клетки,

Другие теории старения

Нарушения высшей нервной деятельности и функций головного мозга

Выдающийся русский физиолог, лауреат Нобелевской премии, академик И.П. Павлов (1849-1936) и его последователи считали причиной старости функциональные нарушения высшей нервной деятельности.
Гипотезу о ведущей роли нервной системы в генезисе старения развивали его ученики - академики Алексей Сперанский и Иван Сеченов.

Французские ученые предлагают считать причиной и началом старения снижение когнитивных функций головного мозга человека.
Известно, что в большинстве случаев развитие старческого слабоумия фиксируется к 60 годам. Однако процессы, ведущие к проявлению этого возрастного недуга, начинаются уже в 40-45 лет и ранее. Именно в этом возрасте клетки мозга начинают постепенно и неминуемо отмирать, а познавательные функции мозга и память начинают заметно ухудшаться.

В США в 1973 г. в научных трудах Чикагского университета была опубликована работа, в которой доказывалось, что основной причиной старения людей является постепенное оседание шлаков в межклеточных пространствах, в том числе и в клетках коры головного мозга.

Снижение гормонального фона и регрессия половых желез организма

Важная роль в организме человека принадлежит гормонам, биологически высокоактивным веществам, оказывающим регулирующее влияние на функционирование органов и систем организма.
В частности, гормон роста действует синергично с половыми гормонами, обеспечивая нашу сексуальную активность, оказывая влияние на процессы регенерации, сохранения здоровья, как физического, так и умственного.
Именно половые гормоны отвечают в нашем организме за внешнюю привлекательность, мужественность фигуры и внешности у мужчин и женственность фигуры и привлекательность у женщин.
От уровня половых гормонов зависит и наша сексуальная активность. Однако, как считают ученые, после 30 лет у человека начинается уменьшение выработки гормонов примерно на 1-3% в год, к 50 годам общее падение достигает 30%.
Поэтому австрийский ученый, хирург Эйген Штейнах (1861-1944) видел одну из причин старения в регрессии половых желез организма.
В качестве средства омоложения предлагал стимулирующее действие на мужскую железу путем перевязки семявыводящего протока и ксенотрансплантацию, т.е. под?садку кусочка донорского семенника. В качестве донора может выступать человек или обезьяна. Об этом методе омоложения мы более подробно расскажем в следующих разделах монографии.

Элевационная теория старения

В начале 50-х годов прошлого века ленинградским ученым Владимиром Дильманом была выдвинута и обоснована так называемая элевационная теория старения, которая также связана с нарушениями гормонального фона.
Согласно этой теории механизм старения начинает свою работу с постоянного возрастания порога чувствительности гипоталамуса к уровню гормонов в крови.
Гипоталамус - это часть головного мозга, которой принадлежит основная роль в поддержании уровня обмена веществ, в регуляции деятельности пищеварительной, сердечно-сосудистой, эндокринной и других физиологических систем.
При повреждениях гипоталамуса возникают эндокринные, обменно-трофические или вегетативные нарушения, в том числе сдвиги терморегуляции, сна и бодрствования, эмоциональной сферы.
В итоге увеличивается концентрация циркулирующих в крови гормонов. В результате возникают различные формы патологических изменений в организме, характерные для старческого возраста
Это приводит к таким специфическим заболеваниям, как ожирение, диабет, атеросклероз, канкриофилия, депрессия, метаболическая имуннодепрессия, гипертония, гиперадаптоз, автоиммунные заболевания, климакс и др. Эти болезни ведут к преждевременному старению и в конечном итоге к смерти.

Снижение числа стволовых клеток

Одна из теорий старения связана со стволовыми клетками. Как показывают научные исследования, с возрастом количество стволовых клеток в организме катастрофически снижается.
Если у новорожденного человека одна стволовая клетка приходится на 10 тыс. обычных, то к 50 годам одна стволовая клетка приходится уже на 500 тыс. обычных клеток организма.
Истощение запаса стволовых клеток лишает организм возможностей самовосстановления, и как следствие начинают доминировать процессы старения организма.

Снижение способности коллоидных веществ связывать воду

Многие ученые считают одной из причин старения организма снижение способности коллоидных веществ, особенно белков, связывать большое количество воды.
Вода является основной средой, в которой протекают многочисленные химические реакции и физико-химические процессы, лежащие в основе жизни.
Человеческий организм строго регулирует содержание воды в каждом органе и каждой ткани. Постоянство внутренней среды организма, в том числе и определённое содержание воды, - одно из главных условий нормальной жизнедеятельности.
По мере старения человека количество воды в теле снижается. Так, например, в теле 3-х месячного плода 95% воды, у новорождённого ребенка уже 70%, у взрослого человека около 55-65%.
В организме взрослого человека с массой тела 65 кг содержится в среднем 40 литров воды, из них около 25 литров находится внутри клеток и 15 литров - в составе внеклеточных жидкостей организма.

Изменение генетического аппарата клетки

Согласно молекулярно-генетической гипотезе В.В. Фролькиса (1924-1999) - современного физиолога и геронтолога, вице-президента АМН Украины к числу первичных причин старения можно отнести изменение генетического аппарата клетки.
Наиболее обоснованной считается теория соматических мутаций. В соматических клетках (клетках тела) могут спонтанно проходить мутации, которые отрицательно влияют на ее функционирование. Накопление таких мутаций ведет к нарушению функций организма, к старению и в конце концов к смерти.
Известный английский генетик Обри ди Грей из Кембриджского университета на протяжении многих лет изучает митохондрии - энергетические фабрики клеток. По его мнению, старение организма обусловлено молекулярными и клеточными повреждениями. Прежде всего это относится к митохондриям, как только они выходят из строя, человек начинает стареть.

Сокращение массы мышц

Известный советский хирург, академик Н.М. Амосов (1913-2002) также считал, что старение запрограммировано в генах, все другие факторы, влияющие на этот процесс второстепенны.
Проявление старости выражается в сокращении массы мышц. Это ведет к уменьшению физической силы и переносимости нагрузок, что ещё больше ограничивает дееспособность. Он писал: "Получается так: старость - это меньше движений, меньше мышц, меньше силы, и следствие всего этого - новое ускорение старения".

Снижение активности ферментов

Современные российские учёные, в частности В.В. Алпатов и О.К. Настюкова считают, что старение организма является следствием снижения активности ферментов.

Таким образом, проведенный анализ основных теорий и гипотез старения организма позволяет сделать основной вывод, что старение, вероятнее всего, происходит на клеточном уровне.
При этом многие отечественные и зарубежные геронтологи приходят к консенсусу, рассматривая старение как генетически запрограммированную органическую смерть организма. Этот процесс биологи назвали феноптозом.
На уровне конкретного человеческого организма процесс старения можно также представить как нарастание энтропии, снижения и, наконец, коллапса его энергетического и информационного обмена.
Хотелось бы обратить внимание на одно явное противоречие биологической природы человека. С рождения в организме заложена мощнейшая иммунная система защиты человека от внешних неблагоприятных факторов, различных болезней и преждевременной смерти.
С этой точки зрения процесс запрограммированного старения и смерти выглядит совершенно противоестественным и бессмысленным для человеческого организма, который до самой смерти продолжает бороться с болезнями.
Можно предположить, что это две не пересекающиеся между собой отдельные генетические, информационные программы, функционирующие на разных уровнях организма.
Вместе с тем в настоящее время среди ученых все большую популярность приобретает эпигенетическая теория старения, которая утверждает, что оно не запрограммировано в геноме человека, а происходит из-за постоянного повреждения ДНК, приводящего в итоге к гибели организма.

Старение является естественным процессом. И поэто­му предотвратить старость и смерть невозможно, но про­длить жизнь - это ответственная и благородная задача современной медицины.

Знание закономерностей развития старения, его меха­низмов необходимо врачу для объективной оценки здоровья, прогноза возможной продолжительности жизни и причин развития болезней. Такие заболевания, как ате­росклероз, артериальная гипертензия, ишемическая бо­лезнь сердца и мозга, диабет, рак возникают в основном во второй половине жизни человека и нередко связаны с процессом старения. Вот почему наиболее эффективными средствами профилактики этих заболеваний являются воздействия, направленные на темп старения.

Истоки геронтологии уходят в глубокую древность. В трактатах и учениях древней медицины прослеживаются желания человека продлить жизнь и активно влиять на долголетие человека. Рекомендации по достижению долголетия имеются в сборниках Гиппократа, каноне врачебной науки Авиценны, древнеиндийских Ведах. В России первым осветил эти вопросы в печати врач Фишер в книге «О старости, ее степенях и болезнях» В XVIII веке.

Следует строго разграничивать понятия старения и старости, причину и следствие. Старость - закономерно наступающий заключительный период возрастного раз­вития. Старение - разрушительный процесс, который развивается в результате нарастающего с возрастом по­вреждающего действия экзогенных и эндогенных факто­ров, ведущий к недостаточности физиологических функ­ций организма. Старение приводит к ограничению приспособительных возможностей организма, снижению его надежности, развитию возрастной патологии. Факторы среды, воздействуя на биологические процессы, влияют на продолжительность жизни. В ходе эволюции наряду со старением возник и процесс витаукта. Витаукт - про­цесс, стабилизирующий жизнедеятельность организма, повышающий его надежность, направленный на предуп­реждение повреждения живых систем с возрастом и уве­личение продолжительности жизни. Процессы старения и витаукта возникают вместе с зарождением организма. Изменение их взаимоотношения и разделяет все индиви­дуальное развитие на три периода - прогрессивный, ста­бильный, деградационный.

Существуют индивидуальные особенности старения, свойственные отдельным людям.

Естественное (физиологическое) старение характеризуется определенным темпом и последовательностью возрастных изменений, со­ответствующих биологическим, адаптационно-регуляторным возможностям данной человеческой популяции. Его определяют пол, вид, генотип. По статистике около 40% долгожителей имеют благоприятную наследственность.

Преждевременное (ускоренное) старение характеризу­ется более ранним развитием возрастных изменений или же большей их выраженностью в тот или иной возраст­ной период. Преждевременному старению способствуют перенесенные заболевания, неблагоприят­ные факторы окружающей среды, в том числе стрессовые ситуации, которые могут воздействовать на разные зве­нья цепи возрастных изменений, ускорять, извращать, усиливать обычный их ход.

Замедленное (ретардированное) старение , ведущее к увеличению продолжительности жизни, долголетию. Воз­растные изменения в этих случаях наступают значитель­но позже.

Старение связано с изменениями, происходящими на всех уровнях организации живой материи - молекуляр­ном, субклеточном, клеточном, системном, целостного организма.

Для развития старения характерны:

- гетерохронность - различие во времени наступления старения отдельных органов и тканей. Атрофия тимуса, например, у челове­ка начинается в возрасте 13-15 лет, половых желез - в климактерическом периоде (48-52 года у женщин), а не­которые функции гипофиза сохраняются на высоком уров­не до глубокой старости.

- гетеротопность - выраженность процессов старения неодинакова для разных органов и разных структур одного и того же органа (например, старение пучковой зоны коркового вещества надпочечников выражено мень­ше, чем клубочковой).

- гетерокафтенност ь – возрастные изменения организма развиваются разнонаправленно. Например, секреция по­ловых стероидных гормонов уменьшается, а гонадотропных гормонов гипофиза увеличивается

- гетерокинетичность – возрастные изме­нения организма развиваются с различной скоростью. Например, изменения опорно-двигательного аппарата нарастают с возрастом медленно; сдвиги в ряде структур мозга возникают поздно, но быстро прогрессируют, нару­шая его функцию.

Одной из основных закономерностей старения орга­низма является снижение его адаптационно-регуляторных возможностей, т.е. надежности. Эти изменения но­сят этапный характер. При старении снижается сначала способность адаптироваться к значительным нагрузкам и, в конце концов, изменяются уровень обмена и функ­ции даже в покое.

От средних веков и до наших дней продолжаются поиски средств для омоложения и продления жизни, а люди по-прежнему стареют и умирают. Существенный вклад в фор­мирование современных представлений о сущности старе­ния внесли классики отечественной биологии - И.И. Меч­ников, И.II. Павлов, А.В. Нагорный, А.А. Богомолец. Их исследования характеризуются поиском фундаментальных механизмов старения и стремлением разработать средства, влияющие на продолжительность жизни.

И.И. Мечников выдвинул аутоинтоксикационную тео­рию, утверждающую, что старение - результат аутоин­токсикации организма, связанной с функцией кишечника. В поисках противоядия он побывал в Болгарии, в одной деревушке, славящейся большим числом столет­них долгожителей. Он узнал, что патриархи этой мест­ности питаются главным образом кислым молоком. Изу­чив микроб, окисляющий молоко, он создал знаменитую болгарскую палочку, ставшую патентованным медицинс­ким средством. Открытие Мечникова получило широкое признание в России, но все-таки не оказалось «эликси­ром молодости».

И.П. Павлов связывал ведущие механизмы старения с изменениями нервной деятельности. Ученые его школы открыли важнейшие закономерности возрастных измене­ний высшей нервной деятельности.

А.А. Богомолец полагал, что ведущие механизмы ста­рения определяются возрастными изменениями соедини­тельной ткани. На основе этих представлений он предло­жил использовать цитотоксические сыворотки для поло­жительного воздействия на организм в старости.

А.В. Нагорный и его школа собрали большой факти­ческий материал об особенностях течения старения и свя­зали этот процесс с затухающим самообновлением прото­плазмы.

В настоящее время существуют две традиционные точки зрения на при­чины развития старения.

1. Старение - генетически запрограммированный про­цесс, результат закономерного развития программы, за­ложенной в генетическом аппарате. В этом случае дей­ствие факторов окружающей и внутренней среды может повлиять, но в незначительной степени, на темп старе­ния.

2. Старение - результат разрушения организма вслед­ствие неизбежного повреждающего действия сдвигов, воз­никающих в ходе самой жизни, - стохастический, ве­роятностный процесс. Иными словами, старение - раз­рушительный, вероятностный процесс, развивающийся в организме с генетически запрограммированными свой­ствами.

Старение - многопричинный процесс, вызываемый многими факторами, действие которых повторяется и на­капливается в течение всей жизни. Среди них стресс, болезни, активация свободно-радикального окисления и накопления перекисных продуктов метаболизма, воздей­ствие ксенобиотиков (чужеродные вещества), недостаточ­ное выведение продуктов распада белков, гипоксия и др.

Старение - многоочаговый процесс . Он возникает в разных структурах клетки - ядре, митохондриях, мем­бранах и др.; в разных типах клеток - нервных, секре­торных, иммунных, печеночных и др. Темп возрастных изменений определяется соотношением процессов старе­ния и витаукта. Витаукт означает не просто восстановле­ние повреждений, возникающих в процессе старения, это механизм поддержания надежности организма, способно­сти к восстановлению, к компенсации возникших нару­шений.

Классификации возрастов.

Одним из основных вопросов геронтологии является вопрос возраста. Существует международная классификация возрастных групп:

До 45 лет – молодой возраст

45 – 59 лет – средний возраст

60 – 74 года – пожилой возраст

75 – 90 лет старческий возраст

Более 91 года – долгожители.

Все эти возрастные периоды условны, границы индивидуальны и представляют собой индивидуальное развитие.

Предложено несколько определений возраста:

1. Возраст – длительность существования организма от момента рождения до настоящего времени в любом масштабе времени.

2. Календарный (паспортный, хронологический) – выражен в календарной шкале, то есть, измерен количеством вращений вокруг солнца.

3. Биологический – степень истинного здоровья, уровень жизнеспособности и общего здоровья организма, всех его функций.

Разли­чают несколько видов старости: хронологическую, физи­ологическую, психологическую и социальную. Все виды старости взаимосвязаны и оказывают то или иное влия­ние друг на друга.

Хронологическая (календарная) старость - количе­ство прожитых лет. Мнения ученых в определении ка­лендарной старости разделились. Немецкий ученый патологоанатом Л. Ашофф считал наступление старости от 65 до 85 лет. Современные английские физиологи утверждают, что старость наступает после 50 лет. Советские демографы С.Т. Струмилин и Б.Ц. Урланис старость подразделяли на пожилой возраст (60-69), раннюю старость (70-79), глубокую старость - после 80 лет.

Физиологическая (физическая) старость труднее под­дается классификации и установке возрастных барьеров, потому что процесс физического старения во многом ин­дивидуален. В одном и том же пожилом возрасте одни люди могут быть здоровы и не стары, а другие по состоя­нию своего здоровья как бы обгоняют свой возраст. У одного и того же человека разные органы изнашиваются в разной степени и не одновременно.

Психологическая старость. Этот вид старости можно определить как момент в жизни человека, когда он сам начинает сознавать себя старым. Человек может осозна­вать это слишком рано, либо слишком поздно.

Социальная старость. Эта старость зависит от возра­ста всего общества в целом. Социальный возраст коррелируется средней продолжительностью жизни в конкрет­ной стране в определенном отрезке времени. В Замбии, Мали, Афганистане, где средняя продолжительность жизни 43 - 44 года, старики «моложе», чем в Японии, Канаде, Швейцарии.

Старение в большей степени социальный, нежели био­логический процесс, отличный для разных эпох и куль­тур, для представителей различных социальных слоев и групп. Чем выше уровень старения населения в целом, тем дальше отодвигается индивидуальная граница старо­сти. Наступление социальной старости зависит не только от демографического старения населения, но и от усло­вий труда и отдыха, санитарно-гигиенических условий, уровня здравоохранения и социального обеспечения, куль­туры и образования, экологической безопасности и раз­вития общественного производства, удовлетворения ма­териальных и духовных потребностей. Имеет значение также наличие вредных привычек, хронических заболе­ваний, травм, наследственности.

Продолжительность жизни определяется как бы «кол­легией» социально-экономических и политических фак­торов.

На сегодняшний день существует множество теорий, объясняющих старение: биологическая, митохондриальная, социально-психологическая, теория старения Мечникова.

Однако ни одна из них в полной мере не объясняет этого сложного процесса, происходящего на всех уровнях человеческого организма (орган-ткань-клетка-молекула). С каждым годом появляются новые научные данные, позволяющие лучше понять механизмы этого процесса. Предлагаем вашему вниманию основные теории старения.

Теломерная теория

В 60-х годах американским геронтологом Л. Хейфликом было установлено, что человеческие клетки имеют предел деления, а в дальнейшем научным сотрудником Института биохимической физики РАН А.М. Оловниковым, была сделана гипотеза которой объяснялся предел деления. Он показал, что при каждом клеточном делении хромосомы немного укорачиваются, а их концевые участки - теломеры, становятся короче, и после ряда делений клетка уже не может делиться и теряет жизнеспособность. Этот процесс был положен в основу теломерной теории.

Элевационная (онтогенетическая) теория старения

Основоположником данной теории стал отечественный геронтолог В.М. Дильман от (лат. elevatio - подъем, в переносном смысле - развитие). В основе теории лежит доказанное учёным существование единого регуляторного механизма, который определяет закономерности возрастных изменений различных гомеостатических систем организма. По гипотезе Дильмана, в основе как развития так старения играет роль основной нейроэндокринный орган - гипоталамус. Происходящее с возрастом снижение чувствительности гипоталамуса к регуляторным сигналам, лежит в основе старения организма. Было установлено, что именно этот процесс приводит к возрастным изменениям функций репродуктивной системы. Показано, что у пожилых мужчин гипоталамус вырабатывает меньше гонадотропин-рилизинг гормона, а семенники меньше отвечают на действие гонадотропинов гипофиза. Результатом таких нарушений являются гормональные нарушения. По предположению Дильмана изменения происходят и в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе, что, в конечном счёте, приводит к «гиперадаптозу». По концепции Дильмана, «старение- это побочный продукт реализации генетической программы онтогенеза - развития организма». Такая модель возрастной патологии открыла новые подходы к профилактике преждевременного старения и болезней, связанных с возрастом. В.М. Дильман полагал, что если замедлить скорость старения, можно увеличить видовые пределы жизни человека.

Адаптационно-регуляторная теория

Основоположником модели является украинский геронтолог В.В. Фролькис. Основана теория на том, что старость и смерть генетически запрограммированы, а возрастное развитие и продолжительность жизни определяются балансом двух процессов - наряду со старением в организме проходит процесс «антистарения» или «витаукт» (лат. vita - жизнь, auctum - увеличивать). Этот процесс противоположен старению и направлен на увеличение продолжительности жизни. Предположительно первичными механизмами старения являются нарушения в работе регуляторных генов, управляющих активностью структурных генов и, в результате, интенсивностью синтеза закодированных в них белков. С возрастом происходящие нарушения генной регуляции могут привести не только к изменению соотношения синтезируемых белков, но и к экспрессии ранее не работавших генов, появлению ранее не синтезировавшихся белков и, как результат, к старению и гибели клеток. Автор модели полагал, что генорегуляторные механизмы старения являются основой развития распространенных видов возрастной патологии - атеросклероза , рака, диабета, болезней Паркинсона и Альцгеймера. В зависимости от активации или подавления функций тех или иных генов и будет развиваться тот или иной синдром старения, та или иная патология. На основе этих представлений была выдвинута идея генорегуляторной терапии, призванной предупреждать сдвиги, лежащие в основе развития возрастной патологии.

Теория свободных радикалов

Объясняет не только механизм старения, но и широкий круг связанных с ним патологических процессов (сердечно-сосудистых заболеваний, ослабления иммунитета, нарушений функции мозга, катаракты , рака и некоторых других). В основе теории причиной нарушения функционирования клеток являются необходимые для многих биохимических процессов свободные радикалы - активные формы кислорода, синтезируемые главным образом в митохондриях - энергетических фабриках клеток. Свободный радикал является крайне агрессивным и может повредить и ДНК, и РНК, и белки, и липиды. Антиоксидантным действием обладают многие вещества, поступающие в организм с пищей - в т.ч. витамины А, С и Е. Регулярное потребление овощей и фруктов и даже несколько чашек чая или кофе в день обеспечат достаточную дозу полифенолов, также являющихся хорошими антиоксидантами.

Старение - это ошибка

В основе гипотезы «старения по ошибке» лежит воздействие радиации на живые организмы. Действие ионизирующего излучения существенно сокращает срок жизни людей и животных. Под воздействием радиации происходят многочисленные мутации в молекуле ДНК и развиваются некоторые симптомы старения, такие как седина или раковые опухоли. Мутации являются непосредственной причиной старения живых организмов. Последователи этой гипотезы считают, что мутации в генетическом аппарате клетки могут быть либо спонтанными, либо возникать в ответ на воздействие агрессивных факторов - ионизирующей радиации, ультрафиолета, воздействия вирусов и токсических (мутагенных) веществ и т.д. С течением времени система репарации ДНК изнашивается, в результате чего происходит старение организма.

Теория апоптоза (самоубийства клеток)

В основе теории лежит процесс запрограммированной гибели клетки. Каждая отдельная клетка, пройдя свой жизненный цикл, должна отмереть и ее место должна занять новая. Чтобы не подвергать опасности весь организм, она должна умереть. В отличие от некроза - насильственной гибели клеток из-за травмы, ожога, отравления, недостатка кислорода в результате закупоривания кровеносных сосудов и т.д., при апоптозе клетка аккуратно саморазбирается на части, и соседние клетки используют ее фрагменты в качестве строительного материала. Самоликвидации подвергаются и митохондрии - митоптоз. Этот процесс происходит, если в митохондриях образуется слишком много свободных радикалов. Когда количество погибших митохондрий слишком велико, продукты их распада отравляют клетку и приводят к ее апоптозу. Старение, согласно этой теории - результат того, что в организме гибнет больше клеток, чем рождается, а отмирающие функциональные клетки заменяются соединительной тканью. Суть его работы - поиск методов противодействия разрушению клеточных структур свободными радикалами

В настоящее время существует множество теорий старения, большая часть которых рассматривает собственно механизмы старения — это, прежде всего теория оксидативных повреждений (Harman, 1987; Sohal, Weindruch, 1996) и теломерная теория — (Словников A.M., 1971, Hayflick,1998). Раскрывая глубинные механизмы старения, эти теории, тем не менее, не устанавливают прямых пределов продолжительности жизни (ПЖ), поскольку не определяют, в каком темпе разворачиваются эти механизмы и тем самым насколько быстро протекают процессы старения. Развитию старения во времени посвящена другая часть теорий, — прежде всего теория темпа жизни (ТТЖ — Pearl, 1928, Sohal, 1986; Lints, 1989) .

В качестве концепции, наиболее адекватно отражающей накопленный запас знаний о механизмах старения, в последние годы все чаще выступает теория оксидативных повреждений (Harman, 1987; Fleming et ai, 1992; Sohal, Weindruch, 1996; Orr, 1996; Жижина и Блюхтерова, 1999). Эта теория утверждает, что причиной старения является производство оксидантов, поражающих структуры организма, причем «продолжительность жизни организмов с одинаковым темпом метаболизма должна коррелировать с уровнем их антиоксидантной защиты» (Fleming et ai, 1992). В настоящее время установлена тесная связь между ТТЖ и теорией оксидативных повреждений: «Теория темпа жизни в старении может быть выражена как теория свободных радикалов, основанная на том, что свободные радикалы возникают как нормальный продукт метаболизма» (Parsons, 1996).

Все современные теории старения в той или иной мере связаны с концепцией гомеостаза организма. В генетических исследованиях выявлены глубинные связи между ПЖ и способностями организма (Tatar, 1999). В теоретической геронтологии концепция гомеостаза рассматривается в более широком контексте, чем в ее классическом понимании (Arking, 1991; Holliday, 1995). В физиологии гомеостаз рассматривается как поддержание постоянства химического состава жидкостей тела (Cannon, 1932; Саркисов, 1981; Новосельцев, 1978). Физиологические механизмы гомеостаза обеспечивает для этого доставку кислорода (кровообращение, дыхание) и питательных веществ (пищеварительная система), а также элиминацию продуктов жизнедеятельности (выделительные системы). Для геронтологии же интерес представляет постоянство клеточных структур — соматический гомеостаз, который поддерживается молекулярно-генетическими и клеточными механизмами (Sohal, Weindruch, 1996; Tatar, 1999).

Физиологические механизмы гомеостаза работают в более быстром масштабе времени, чем соматические, что для теоретической геронтологии является кардинально важным фактом. У человека быстрый масштаб времени охватывают диапазон от нескольких секунд до нескольких часов (например, в этом диапазоне включаются последовательные механизмы в системе кровоообращения — Guyton, 1982). Медленный масштаб времени отражает возрастные изменения соматических механизмов гомеостаза (Комфорт, 1967; Фролькис, Мурадян, 1992).

Важным аспектом гомеостатического подхода к старению является концепция естественной смерти как «смерти от старости». «Медицинская модель болезни … полагает, что смерть всегда является результатом развития болезни; если бы не было болезни, не было бы и смерти» (Fries, 1980; Hyflik, 1998). На самом деле с определенного возраста способность организма поддерживать гомеостаз уменьшается, и в какой-то момент даже слабые возмущения делают его восстановление невозможным. «Неизбежным результатом является естественная смерть, наступающая даже без болезни» (Fries, 1980, с. 131). Впрочем, естественная смерть от старости в результате истощения гомеостатических ресурсов становится заметной причиной смерти только в том случае, когда индивидуумы полностью защищены от воздействий среды. Сегодня это справедливо лишь для экспериментальных популяций животных, в частности — насекомых.

На основе современного варианта теории темпа жизни разработана гомеостатическая модель старения, в которой физиологическое старение связывается с накоплением в организме оксидативных повреждений в рамках общебиологических представлений о гомеостазе организма (Новосельцев с соавт., 1997, Novoseltsev et al, 2000)

В жизненный цикл взрослое насекомое входит с гомеостатическими механизмами (их мощность So определяется генотипом) и механизмом антиоксидантной защиты (подверженность организма действию оксидантов также определяется его генотипом, который и задает возрастной паттерн его «оксидативной уязвимости» B.

Жизненные процессы связаны с потреблением кислорода (темп потребления которого описывается временным паттерном Wz). Пропорционально потреблению кислорода в организме производятся оксиданты и накапливаются оксидативные повреждения, что приводит к возрастному снижению величины S. В результате доставка кислорода в организм постепенно падает, а текущий квазистационарный уровень кислорода, обозначаемый символом Х медленно снижается, в некотором возрасте падая до предельно допустимого уровня XD При достижении этого уровня наступает смерть.

Таким образом, старение представляется как возрастное снижение гомеостатических способностей организма, а скорость старения определяется двумя факторами — темпом потребления кислорода (с побочным результатом в виде производства оксидантов) и эффективностью антиоксидантной защиты.

2 ОСНОВНЫЕ СОВРЕМЕННЫЕ ТЕОРИЙ СТАРЕНИЯ ЖИВОГО ОРГАНИЗМА

Все теории старения можно условно разделить на две большие группы: эволюционные теории и теории, основанные на случайных повреждениях клеток. Первые считают, что старение является не необходимым свойством живых организмов, а запрограммированным процессом. Согласно им, старение развилось в результате эволюции из-за некоторых преимуществ, которые оно даёт целой популяции. В отличие от них, теории повреждения предполагают, что старение является результатом природного процесса накопления повреждений со временем, с которыми организм старается бороться, а различия старения у разных организмов является результатом разной эффективности этой борьбы. Сейчас последний подход считается установленным в биологии старения. Тем не менее, некоторые исследователи всё ещё защищают эволюционный подход, а некоторые другие совсем игнорируют деление на эволюционные теории и теории повреждений. Последнее утверждение является частично результатом смены терминологии: в некоторых работах последнего времени термин «эволюционные теории» ссылается не на теории «запрограммированного старения», которые предлагают эволюционное возникновение старения как полезного явления, а на подход, который описывает почему организмы должны стареть в противоположность вопросу о биохимических и физиологических основах старения. Гормонально-генетический подход состоит в том, что в процессе жизни человека, начиная с рождения, идет повышение порога чувствительности гипоталамуса, что в конечном итоге после 40 лет приводит к гормональному дисбалансу и прогрессирующему нарушению всех видов обмена в том числе гиперхолестеринемии.Поэтому лечение болезней старости необходимо начинать с улучшению чувствительности гипоталамуса.

Теория апоптоза (самоубийства клеток). Академик В.П. Скулачев называет свою теорию теорией клеточного апоптоза. Апоптоз (греч. «листопад») – процесс запрограммированной гибели клетки. Как деревья избавляются от частей, чтобы сохранить целое, так и каждая отдельная клетка, пройдя свой жизненный цикл, должна отмереть и ее место должна занять новая. Если клетка заразится вирусом, или в ней произойдет мутация, ведущая к озлокачествлению, или просто истечет срок ее существования, то, чтобы не подвергать опасности весь организм, она должна умереть. В отличие от некроза – насильственной гибели клеток из-за травмы, ожога, отравления, недостатка кислорода в результате закупоривания кровеносных сосудов и т.д., при апоптозе клетка аккуратно саморазбирается на части, и соседние клетки используют ее фрагменты в качестве строительного материала.
Самоликвидации подвергаются и митохондрии – изучив этот процесс, Скулачев назвал его митоптозом. Митоптоз происходит, если в митохондриях образуется слишком много свободных радикалов. Когда количество погибших митохондрий слишком велико, продукты их распада отравляют клетку и приводят к ее апоптозу. Старение, с точки зрения Скулачева, – результат того, что в организме гибнет больше клеток, чем рождается, а отмирающие функциональные клетки заменяются соединительной тканью. Суть его работы – поиск методов противодействия разрушению клеточных структур свободными радикалами. По мнению ученого, старость – это болезнь, которую можно и нужно лечить, программу старения организма можно вывести из строя и тем самым выключить механизм, сокращающий нашу жизнь.

По мнению Скулачева, главная из активных форм кислорода, приводящих к гибели митохондрий и клеток – перекись водорода. В настоящее время под его руководством проходит испытания препарат SKQ, предназначенный для предотвращения признаков старения.

Теория свободных радикалов. Практически одновременно выдвинутая Д.Харманом (1956) и Н.М.Эмануэлем (1958), свободнорадикальная теория объясняет не только механизм старения, но и широкий круг связанных с ним патологических процессов (сердечно-сосудистых заболеваний, ослабления иммунитета, нарушений функции мозга, катаракты, рака и некоторых других). Согласно этой теории, причиной нарушения функционирования клеток являются необходимые для многих биохимических процессов свободные радикалы – активные формы кислорода, синтезируемые главным образом в митохондриях – энергетических фабриках клеток.

Если очень агрессивный, химически активный свободный радикал случайно покидает то место, где он нужен, он может повредить и ДНК, и РНК, и белки, и липиды. Природа предусмотрела механизм защиты от избытка свободных радикалов: кроме супероксиддисмутазы и некоторых других синтезируемых в митохондриях и клетках ферментов, антиоксидантным действием обладают многие вещества, поступающие в организм с пищей – в т.ч. витамины А, С и Е. Регулярное потребление овощей и фруктов и даже несколько чашек чая или кофе в день обеспечат вам достаточную дозу полифенолов, также являющихся хорошими антиоксидантами. К сожалению, избыток антиоксидантов – например, при передозировке биологически активных добавок – не только не полезен, но может даже усилить окислительные процессы в клетках.

Адаптационно-регуляторная теория. Модель старения, разработанная выдающимся украинским физиологом и геронтологом В.В. Фролькисом в 1960-70-х гг., основана на широко распространенном представлении о том, что старость и смерть генетически запрограммированы. «Изюминка» теории Фролькиса состоит в том, что возрастное развитие и продолжительность жизни определяются балансом двух процессов: наряду с разрушительным процессом старения развертывается процесс «антистарения», для которого Фролькис предложил термин «витаукт» (лат. vita – жизнь, auctum – увеличивать). Этот процесс направлен на поддержание жизнеспособности организма, его адаптацию, увеличение продолжительности жизни. Представления об антистарении (витаукте) получили широкое распространение. Так, в 1995 г. в США состоялся первый международный конгресс по этой проблеме.

Существенным компонентом теории Фролькиса является разработанная им генорегуляторная гипотеза, по которой первичными механизмами старения являются нарушения в работе регуляторных генов, управляющих активностью структурных генов и, в результате, интенсивностью синтеза закодированных в них белков. Возрастные нарушения генной регуляции могут привести не только к изменению соотношения синтезируемых белков, но и к экспрессии ранее не работавших генов, появлению ранее не синтезировавшихся белков и, как результат, к старению и гибели клеток.

В.В.Фролькис полагал, что генорегуляторные механизмы старения являются основой развития распространенных видов возрастной патологии – атеросклероза, рака, диабета, болезней Паркинсона и Альцгеймера. В зависимости от активации или подавления функций тех или иных генов и будет развиваться тот или иной синдром старения, та или иная патология. На основе этих представлений была выдвинута идея генорегуляторной терапии, призванной предупреждать сдвиги, лежащие в основе развития возрастной патологии.

Теломерная теория. В 1961 году американский геронтолог Л. Хейфлик установил, что человеческие фибробласты – клетки кожи, способные к делению, – «в пробирке» могут делиться не более 50 раз. В честь первооткрывателя это явление назвали «пределом Хейфлика». Однако Хейфлик не предложил никакого объяснения этому явлению. В 1971 г. научный сотрудник Института биохимической физики РАН А.М. Оловников, используя данные о принципах синтеза ДНК в клетках, предложил гипотезу, по которой «предел Хейфлика» объясняется тем, что при каждом клеточном делении хромосомы немного укорачиваются. У хромосом имеются особые концевые участки – теломеры, которые после каждого удвоения хромосом становятся немного короче, и в какой-то момент укорачиваются настолько, что клетка уже не может делиться. Тогда она постепенно теряет жизнеспособность – именно в этом, согласно теломерной теории, и состоит старение клеток. Открытие в 1985 г. фермента теломеразы, достраивающего укороченные теломеры в половых клетках и клетках опухолей, обеспечивая их бессмертие, стало блестящим подтверждением теории Оловникова. Правда, предел в 50-60 делений справедлив далеко не для всех клеток: раковые и стволовые клетки теоретически могут делиться бесконечно долго, в живом организме стволовые клетки могут делиться не десятки, а тысячи раз, но связь старения клеток с укорочением теломер является общепризнанной. Любопытно, что сам автор недавно решил, что теломерная гипотеза не объясняет причин старения, и выдвинул сначала еще одну, редусомную, а потом и вторую, не менее фантастическую – луногравитационную. Обе они не получили ни экспериментального подтверждения, ни одобрения коллег.

Элевационная (онтогенетическая) теория старения. В начале 1950-х годов известный отечественный геронтолог В.М. Дильман выдвинул и обосновал идею о существовании единого регуляторного механизма, определяющего закономерности возрастных изменений различных гомеостатических (поддерживающих постоянство внутренней среды) систем организма. По гипотезе Дильмана, основным звеном механизмов как развития (лат. elevatio – подъем, в переносном смысле – развитие), так и последующего старения организма является гипоталамус – «дирижер» эндокринной системы. Главная причина старения – это возрастное снижение чувствительности гипоталамуса к регуляторным сигналам, поступающим от нервной системы и желез внутренней секреции. На протяжении 1960-80-х гг. с помощью экспериментальных исследований и клинических наблюдений было установлено, что именно этот процесс приводит к возрастным изменениям функций репродуктивной системы и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обеспечивающей необходимый уровень вырабатываемых корой надпочечников глюкокортикоидов – «гормонов стресса», суточные колебания их концентрации и повышение секреции при стрессе, и, в конечном итоге, к развитию состояния так называемого «гиперадаптоза».

По концепции Дильмана, старение и связанные с ним болезни – это побочный продукт реализации генетической программы онтогенеза – развития организма. Онтогенетическая модель возрастной патологии открыла новые подходы к профилактике преждевременного старения и болезней, связанных с возрастом и являющихся основными причинами смерти человека: болезней сердца, злокачественных новообразований, инсультов, метаболической иммунодепрессии, атеросклероза, сахарного диабета пожилых и ожирения, психической депрессии, аутоиммунных и некоторых других заболеваний. Из онтогенетической модели следует, что развитие болезней и естественных старческих изменений можно затормозить, если стабилизировать состояние гомеостаза на уровне, достигаемом к окончанию развития организма. Если замедлить скорость старения, то, как полагал В.М. Дильман, можно увеличить видовые пределы жизни человека.

Тео́рия накопле́ния мута́ций (англ. Mutations accumulation theory) - эволюционно-генетическая теория возникновения старения, предложена Питером Медаваром в 1952 году. Эта теория рассматривает старение как побочный продукт естественного отбора (также как, например, эволюционное объяснение развития слепоты у пещерных и подземных животных).

Вероятность размножения индивидуума зависит от его возраста, возрастая от нулевой в момент рождения, и достигая пика у молодых взрослых организмов (сразу после достижения половой зрелости), после чего она уменьшается в связи с увеличением вероятности смерти от внешних (хищники, болезни, несчастные случаи) и внутренних (старение) причин. При этом в природных условиях организмы очень редко доживают до возраста, когда старение становится заметным, то есть смертность почти исключительно зависит от внешних причин, на которые старение не имеет никакого влияния. Против вредных мутаций в аллелях, которые проявляются в молодом возрасте, таким образом действует очень сильное эволюционное давление, так как они имеют сильное влияние на вероятность размножения. С другой стороны, вредные мутации, которые проявляются поздно в жизни, в возрасте, до которого большая часть популяции не доживает, будут испытывать значительно меньшее эволюционное давление, потому что их носители уже передали свои гены следующему поколению и уменьшение числа наследников из-за этих мутаций незначительно.

Мутации могут оказывать влияние на успех организма как непосредственно, так и косвенно. Например, гипотетическая мутация, увеличивающая риск переломов в связи со снижением фиксации кальция, является в меньшей степени вредной, чем мутация, которая поражает яйца в матке. С точки зрения эволюции неважно, почему снижается способность организма к размножению. Важно, что индивидуумы, которые несут вредную мутацию, имеют меньше возможностей для размножения, если вредный эффект этой мутации проявляется раньше в жизни. Например, люди, болеющие прогерией (генетическая болезнь с симптомами преждевременного старения) живут всего лишь 15-20 лет, и практически не могут передать свои мутантные гены следующему поколению (считая мутацию доминантной). В таких условиях прогерия возникает только вследствие новых мутаций, а не от генов родителей. В отличие от них люди с другой генетической болезнью, болезнью Альцгеймера, которая проявляется поздно, успевают оставить потомство до её проявления. Таким образом, болезнь передаётся новым поколениям и является случайной. Другими словами, теория накопления мутаций предусматривает увеличение с возрастом частоты генетических мутаций, которые остаются в генофонде.

Теория накопления мутаций позволяет исследователям сделать несколько проверяемых прогнозов. В частности, эта теория предусматривает, что зависимость максимальной продолжительности жизни популяции потомства от максимальной продолжительности жизни материнского организма не должна быть линейной, как это наблюдается для почти любого другого количественного признака, что демонстрирует наследственность (например, высоты тела). Это значит, что эта зависимость должна иметь необычную нелинейную форму, с увеличением наклона для зависимости диапазона жизни потомства от материнской продолжительности жизни среди более долгоживущих родителей. Этот прогноз следует непосредственно из ключевого утверждения теории, что равновесная частота генов, где возможна вредная мутация, должна увеличиваться с возрастом из-за слабого эволюционного давления против этих мутаций (Равновесная частота генов означает независимую от времени частоту генов, которая определяет баланс между возникновением мутаций и эволюционным давлением против них).

Согласно теории накопления мутаций ожидается рост генетических изменений максимальной продолжительности жизни с возрастом. Таким образом, в гетерогенной популяции, такое же самое изменение в фенотипе отвечает большому числу изменений в генотипе. Предусмотренное увеличение аддитивной генетической вариации может быть выявлено при изучении соотношения генетических изменений при условии аналогичных фенотипических изменений. Это соотношение, так называемая наследственность продолжительности жизни в узком смысле, может быть оценено как удвоенный наклон линии регрессии в зависимости продолжительности жизни потомков от материнской продолжительности жизни. Поэтому, если возраст на момент смерти действительно определяется накоплением вредных мутаций замедленного действия, ожидается, что этот наклон станет круче с увеличением возраста материнского организма на момент смерти. Этот прогноз был проверен анализом генеалогических данных наследственности в европейских королевских и знатных семьях, которые очень хорошо задокументированы. Было обнаружено, что наклон линии регрессии потомков действительно возрастает с максимальным возрастом предков, как и предусматривается теорией накопления мутаций. Аналогичные результаты были получены и с помощью исследований другихмодельных организмов, например, плодовой мушки Drosophila melanogaster

Сегодня, тем не менее, теория накопления мутаций не подтверждена на примере конкретных генов и остаётся гипотезой, которая требует дальнейшего подтверджения.

Теория одноразовой сомы , иногда теория расходуемой сомы (англ. Disposable soma theory) - эволюционно-физиологическая модель, которая пытается пояснить эволюционное происхождение процесса старения. Теория была предложена в 1977 году Томасом Кирквудом, в то время сотрудником Британского Национального института биологических стандартов и контроля, в его обзорной статье. Эта теория задаётся вопросом, как организм должен распорядиться своими ресурсами (в первом варианте теории речь шла только о энергии) между поддержкой и ремонтом сомы и другими функциями, необходимыми для выживания. Необходимость компромисса в использовании этих ресурсов возникает в связи с ограниченностью ресурсов и необходимостью выбора лучшего пути их использования.

Эта теория была предложена в попытке создать эволюционную структуру для понимания существования и вариаций в универсальном для всех живых организмов процессе старения. Она предполагает, что индивидуумы должны инвестировать в поддержку и ремонт своей сомы (периферийных частей тела) в соответствии со своими ожиданиями относительно будущей продолжительности жизни и возможностей для размножения. Однако ожидания индивидуума будущих перспектив жизнеобеспечения и вероятности размножения не постоянны. Для разных видов, а иногда даже для разных индивидуумов в границах вида, таким образом, необходимо поддерживать свою сому на протяжении разных промежутков времени. Теория одноразовой сомы предусматривает, что виды и популяции, которые в среднем имеют небольшое число внешних угроз и низкую скорость размножения, должны инвестировать намного больше в защиту своей сомы, чем виды и популяции, которые ожидают короткую продолжительность жизни и быстрое размножение. Когда организмы попадают в защищённые условия и освобождаются от естественного отбора, различия в ремонте и поддержке сомы проявляются в виде межвидовых и межпопуляционных различий в скорости старения и максимальной продолжительности жизни.

В поддержку теории свидетельствует результат наблюдения за популяциями диких животных в природе, который показывает, что количество и активность хищников влияют на стратегию выживания популяции. Например, исследования популяций гуппи показали эволюцию продолжительности жизни, что очень быстро проявляется в ответ на изменения в смертности. Представители популяции гуппи, которая растёт в условиях увеличенной смертности, меньше по размеру, растут быстрее, размножаются в более раннем возрасте и выделяют больше ресурсов для размножения, чем гуппи, которые живут в условиях низкой внешней смертности. Кроме того, было сделано предположение, что одной из причин того, что птицы и летучие мыши живут дольше, чем наземные животные аналогичного размера, является то, что благодаря возможности летать они были освобождены от значительной части эволюционного давления со стороны хищников, которую испытывают наземные животные. Ещё одно исследование, которое подтвердило некоторые из основ теории, было проведено на двух популяциях виргинских опоссумов. Одна популяция опоссумов, найденная на острове Сапело (Джорджия) не имеет природных наземных хищников, другая, найденная в материковой части штата, преследуется пумами, лисицами и рыжими рысями. В результате было обнаружено, что островная популяция рожает меньше детёнышей, чем континентальная группа, и в целом выживает до второго сезона размножения, получая вторую возможность для размножения. Представители этой группы меньше по размеру, имеют на 25 % большую среднюю продолжительность жизни и на 50 % большую максимальную продолжительность жизни, чем континентальная группа.

Важно отметить, что, так как теория одноразовой сомы рассматривает только эволюционные аспекты старения, связь между потреблением, размножением и старением рассматривается в терминах конечного результата, а не конкретных механизмов. Если индивидуальное животное имеет возможность размножения, оно не может ожидать биологического бессмертия, поскольку ему необходимо поддерживать свою сому только до такого уровня, чтобы средний индивидуум в пределах популяции мог выжить не протяжении времени, необходимого для получения необходимого количества потомства. Однако отсутствие возможности для размножения может иметь позитивный эффект на старение и продолжительность жизни. Это не означает наличие связи между предчувствием жизнеобеспечения, размножением, поддержкой сомы и долголетием, теория одноразовой сомы предусматривает только компромисс между поддержкой сомы и размножением, посредником в котором является процесс распределения ресурсов. Теория предполагает две причины смены организмов. Во-первых, увеличение в ожидании смертности во взрослом состоянии должно приводить к уменьшению поддержки сомы. Если организм не ожидает жить долго, он имеет меньшую потребность защищать себя. Во-вторых, увеличение в ожидании скорости размножения должно приводить к уменьшению в поддержке сомы, поскольку индивидуумы предусматривают недостачу необходимых для размножения ресурсов.

Теория одноразовой сомы не постулирует никаких специфических механизмов поддержки сомы, и потому совместима с большинством механистических моделей старения, таких как накопление соматических мутаций, изменённых белков, митохондриальная теория, свободно-радикальная теория и т. п.. Кроме того, виды, которые имеют наиболее низкие уровни смертности от внешних причин и низкие темпы размножения, также имеют наилучшую защиту от окислительного стресса и, в результате, мутаций и повреждений белков. Например, репарация (ремонт) ДНК намного хуже у грызунов, чем у приматов, а соматические клетки мышей значительно более чувствительны к окислительному стрессу, вызванному химическими способами, чем клетки долгоживущих млекопитающих. Эпителиальные клетки почек относительно долговечных птиц также более стойкие к химическим и радиационным повреждениям, чем соответствующие клетки мышей.

В целом теория одноразовой сомы обеспечивает полезную эволюционную структуру для понимания процесса старения. Большое число непрямых свидетельств поддерживают эту теорию, но детальные экспериментальные исследования всё же отсутствуют.

Митохондриальная теория. Важность связи между молекулярным стрессом и старением была предположена, основываясь на наблюдениях за эффектом накопления мутаций в митохондриальной ДНК (мтДНК). Эти данные были подкреплены наблюдением увеличения с возрастом числа клеток, которым не хватает цитохром-с-оксидазы (COX), что ассоциировано с мутациями мтДНК. Такие клетки часто имеют нарушения в производстве АТФ и клеточном энергетическом балансе.

Теория соматических мутаций. Многие работы показали увеличение с возрастом числа соматических мутаций и других форм повреждения ДНК, предлагая репарацию (ремонт) ДНК в качестве важного фактора поддержки долголетия клеток. Повреждения ДНК типичны для клеток, и вызываются такими факторами как жёсткая радиация и активные формы кислорода, и потому целостность ДНК может поддерживаться только за счёт механизмов репарации. Действительно, существует зависимость между долголетием и репарацией ДНК, как это было продемонстрировано на примере фермента поли-АДФ-рибоза-полимеразы-1 (PARP-1), важного игрока в клеточном ответе на вызванное стрессом повреждение ДНК. Более высокие уровни PARP-1 ассоциируются с большей продолжительностью жизни.

Закон смертности Гомпертца - Мейкхама (иногда просто Закон Гомпертца, Распределение Гомпертца) - статистическое распределение, которое описывает смертность человека и большинства многоплодных животных. Согласно закону Гомпертца - Мейкхама, смертность является суммой независимого от возраста компонента (члена Мейкхама) и компонента, зависимого от возраста (функция Гомпертца), который экспоненциально возрастает с возрастом и описывает старение организма. В защищённых средах, где внешние причины смерти отсутствуют (в лабораторных условиях, в зоопарках или для людей в развитых странах) независимый от возраста компонент часто становится малым, и формула упрощается до функции Гомпертца. Распределение было получено и опубликовано актуарием и математиком Бенджамином Гомпертцем в 1832 году.

Согласно закону Гомпертца - Мейкхама, вероятность смерти за фиксированный короткий промежуток времени после достижения возраста x составляет:

p = a + bx,

где x - возраст,

p - относительная вероятность смерти за определённый промежуток времени,

a и b - коэффициенты.

Таким образом, размер популяции снижается с возрастом по удвоенной экспоненте:

s(x) = exp[ − m(bx + c)].

Закон смертности Гомпертца - Мейкхама наилучшим образом описывает динамику смертности человека в диапазоне возраста 30-80 лет. В области большего возраста смертность не возрастает так быстро, как предусматривается этим законом смертности.

Исторически смертность человека до 1950-х годов была в большей мере вызвана независимым от времени компонентом закона смертности (членом или параметром Мейкхама), тогда как зависимый от возраста компонент (функция Гомпертца) почти не изменялась. После 1950-х годов картина изменилась, что привело к снижению смертности в позднем возрасте и так называемой «деректангуляризации» (сглаживанию) кривой выживания.

В терминах теории надёжности закон смертности Гомпертца - Мейкхама представляет собой закон неудач, где норма риска - комбинация независимых от возраста неудач и неудач, связанных со старением, с экспоненциальным увеличением в норме этих неудач.

Закон Гомпертца является частным случаем распределения Фишера - Типпетта для негативного возраста.

Эпигенетическая теория старения. Клетки со временем медленно теряют маркеры репрессированного хроматина, что может быть связано с дифференцировкой клеток в организме. Утрата маркеров репрессии рано или поздно должна приводить к дерепрессии дремлющих транспозонов, соответственно, к росту количества вызванных ими повреждений ДНК с последующей активацией клеточных системы репарации ДНК. Последние, помимо участия в восстановлении ДНК, вызывают и несанкционированные рекомбинации в теломерах. Также не исключено, что рекомбиназы транспозонов могут непосредственно инициировать подобные рекомбинации. В результате протяженные участки теломерной ДНК преобразуются в кольца и теряются, а теломеры укорачиваются на длину утраченной кольцевой ДНК. Данный процесс ускоряет утрату теломерной ДНК в десятки раз, а последующий апоптоз большинства клеток и предопределяет старение как биологическое явление. Предложенная теория является альтернативой гипотезе о генетически запрограммированном старении и гипотезе о старении как следствии накопления ошибок и повреждений, объясняет механизм ускорения утраты теломер в случае окислительного стресса и повреждений ДНК, а также взаимосвязь старения и возникновения опухолей.

Эволюционно-генетический подход. Гипотеза, которая легла в основу генетического подхода, была предложена Питером Медаваром в 1952 году и известна сейчас как «теория накопления мутаций» (англ. Mutations accumulation theory). Медавар заметил, что животные в природе очень редко доживают до возраста, когда старение становится заметным. Согласно его идее, аллели, которые проявляются на протяжении поздних периодов жизни и которые возникают в результате мутаций зародышевых клеток, подвергаются довольно слабому эволюционному давлению, даже если в результате их действия страдают такие свойства, как выживание и размножение. Таким образом, эти мутации могут накапливаться в геноме на протяжении многих поколений. Тем не менее, любая особь, которая сумела избежать смерти на протяжении долгого времени, испытывает на себе их действие, что проявляется как старение. То же самое верно и для животных в защищённых условиях.

В дальнейшем, в 1957 году Д. Вильямс предположил существование плейотропных генов, которые имеют разный эффект для выживания организмов на протяжении разных периодов жизни, то есть они полезны в молодом возрасте, когда эффект естественного отбора сильный, но вредны позднее, когда эффект естественного отбора слабый. Эта идея сейчас известна как «антагонистическая плейотропия» (англ. Antagonistic pleiotropy).

Вместе эти две теории составляют основу современных представлений о генетике старения. Тем не менее, идентификация ответственных генов имела лишь ограниченный успех. Свидетельства о накоплении мутаций остаются спорными, тогда как свидетельства наличия плейотропных генов сильнее, но и они недостаточно обоснованы. Примерами плейотропных генов можно назвать ген теломеразы у эукариотов и сигма-фактор-70 у бактерий. Хотя известно много генов, которые влияют на продолжительность жизни разных организмов, других чётких примеров плейотропных генов всё ещё не обнаружено.

Эволюционно-физиологический подход. Теория антагонистической плейотропии предсказывает, что должны существовать гены с плейотропным эффектом, естественный отбор которых и приводит к возникновению старения. Несколько генов с плейотропным эффектом на разных стадиях жизни действительно найдены — сигма-70 у E. coli, теломераза у эукариотов, но непосредственной связи со старением показано не было, тем более не было показано, что это типичное явление для всех организмов, ответственное за все эффекты старения. То есть эти гены могут рассматриваться лишь как кандидаты на роль генов, предсказанных теорией. С другой стороны, ряд физиологических эффектов показаны без определения генов, ответственных за них. Часто мы можем говорить о компромиссах, аналогичных предсказанным теорией антагонистической плейотропии, без чёткого определения генов, от которых они зависят. Физиологическая основа таких компромиссов заложена в так называемой «теории одноразовой сомы» (англ. Disposable soma theory). Эта теория задаётся вопросом, как организм должен распорядиться своими ресурсами (в первом варианте теории речь шла только об энергии) между поддержкой и ремонтом сомы и другими функциями, необходимыми для выживания. Необходимость компромисса возникает из-за ограниченности ресурсов или необходимости выбора лучшего пути их использования.

Поддержание тела должно осуществляться только настолько, насколько это необходимо на протяжении обычного времени выживания в природе. Например, поскольку 90 % диких мышей умирает на протяжении первого года жизни, преимущественно от холода, инвестиции ресурсов в выживание на протяжении продолжительного времени будут касаться только 10 % популяции. Таким образом, трёхлетняя продолжительность жизни мышей полностью достаточна для всех потребностей в природе, а с точки зрения эволюции, ресурсы следует тратить, например, на улучшение сохранения тепла или размножения, вместо борьбы со старостью. Таким образом, продолжительность жизни мыши наилучшим образом отвечает экологическим условиям её жизни.

Теория «одноразового тела» делает несколько допущений, которые касаются физиологи процесса старения. Согласно этой теории, старение возникает в результате неидеальных функций ремонта и поддержки соматических клеток, которые адаптированы для удовлетворения экологических потребностей. Повреждения, в свою очередь, являются результатом стохастических процессов, связанных с жизнедеятельностью клеток. Долголетие контролируется за счёт контроля генов, которые отвечают за эти функции, а бессмертие генеративных клеток, в отличие от соматических, является результатом больших затрат ресурсов и, возможно, отсутствия некоторых источников повреждений. ТЕОРИЯ ОПАРИНА-ХЭЙЛДЕНА О ПРОИСХОЖДЕНИИ ЖИЗНИ СИСТЕМНО-СТРУКТУРНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ И САМООРГАНИЗАЦИЯ В ЖИВОЙ ПРИРОДЕ Углеводы