Як показали дослідження останніх років, особливий вплив на результат лікування, а також можливість самостійного одужання при зараженні вірусом гепатиту С, надають генетичні фактори, особливо поліморфізм гену інтерлейкіну 28В.
Інтерлейкін 28В є представником інтерферонів-лямбда, або інтерферонів 3 типу, що мають сильну противірусну дію і пригнічують реплікацію вірусу гепатиту С. Були вивчені поліморфізми гена інтерлейкіну 28В, пов'язані зі стійкою вірусологічною відповіддю. За певних генотипів досягнення стійкої вірусологічної відповіді досягається у 2 рази частіше.
Для оцінки прогнозу гепатиту С найчастіше використовуються два основні поліморфізми: rs12979860 та rs8099917. Залежно від нуклеотидів у цих локусах виділено алелі C (цитозин), T (тимін), G (гуанін) та відповідні генотипи: для алелі rs12979860 - СС, СТ, ТТ, а також ТТ, ТG, GG для алелей rs809
Отримано дані, що генотип інтерлейкіну 28В є незалежним та найбільш достовірним фактором, що впливає на частоту ранньої та стійкої вірусологічної відповіді на ПВТ серед інших факторів прогнозу. При цьому поліморфізми rs12979860 відповідають отримання відповіді, а поліморфізми rs8099917 тісно пов'язані з відсутністю відповіді на ПВТ.
Більш успішні результати ПВТ отримані у хворих з генотипами СС rs1297960 та ТТ rs8099917 – понад 70 %, порівняно з генотипами rs1297960 СТ та ТТ та генотипами rs8099917 GT та GG – близько 3
Визначення поліморфізмів інтерлейкіну 28В дозволяють прогнозувати ймовірність досягнення УВО з чутливістю понад 60% та специфічністю близько 80%.
Сприятливими алелями є rs1297960 CC та rs8099917 ТТ. Усі інші генотипи визначають негативний прогноз.
Сприятливі генотипи часто асоціюються з більшою запальною активністю та стадією фіброзу. Крім того, відзначено зв'язок поліморфізму rs12979860 Т із виникненням гепатоцелюлярної карциноми.
Таким чином, зв'язок генотипів інтерлейкіну 28В з досягненням стійкої вірусологічної відповіді є достовірним. Вивчення поліморфізму гена інтерлейкіну 28В поряд з іншими факторами прогнозу дає можливість чіткіше визначити прогноз перебігу інфекції та ефективності лікування. Це важливий крок до індивідуалізованої противірусної терапії, що дозволяє індивідуально визначати терміни лікування та дози препаратів, і не лише збільшуючи їх, а й зменшуючи.
Як показали дослідження останніх років, особливий вплив на результат лікування, а також можливість самостійного одужання при зараженні, надають генетичні фактори, особливо поліморфізм гена інтерлейкіну 28В.
Інтерлейкін 28В є представником інтерферонів-лямбда, або інтерферонів 3типу, що мають сильну противірусну дію і пригнічують реплікацію вірусу гепатиту С. Були вивчені поліморфізми гена інтерлейкіну 28В, пов'язані з стійкою вірусологічною відповіддю. При певних генотипах досягнення стійкої вірусологічної відповіді досягається в 2 рази частіше. Основну роль при інфікуванні гепатитом С грають дві однонуклеотидні заміни:
Заміна цитозину на тімін (C>T), що має позначення rs12979860 у базі даних dbSNP національного центру біотехнологічної інформації США (National Center for Biotechnological Information, NCBI).
Заміна тиміну на гуанін (T>G), що має позначення rs8099917
Залежно від нуклеотидів у цих локусах, виділені алелі C (цитозин), T (тимін), G(гуанін) та відповідні генотипи: для алелі rs12979860 – СС, СТ, ТТ, а також ТТ, ТG, GG для алелей rs809 , Що генотип інтерлейкіну 28В є незалежним і найбільш достовірним фактором, що впливає на частоту ранньої і стійкої вірусологічної відповіді на ПВТ (противірусна терапія) серед інших факторів прогнозу. При цьому поліморфізми rs12979860 відповідають ВТ. На підставі цього рекомендується наступний алгоритм обстеження при підготовці лікування.
Визначення генотипу пацієнта по IL28B може змінити алгоритм прийняття рішення про лікування шляхом зміни тривалості, як стандартного курсу терапії ПЕГ ІФН/РИБ, так і тривалості потрійної терапії ХГС. Оптимізація терапії дозволить уникнути багатьох додаткових проблем при лікуванні пацієнтів з високою ймовірністю позитивної відповіді при призначенні терапії (уникнути додаткових побічних ефектів та додаткових витрат на потрійну терапію, з включення мінгібіторів протеази – тілаперевіру та боцеперевіру)
Визначення генотипу пацієнта по IL28B може змінити алгоритм прийняття рішення про лікування шляхом зміни тривалості, як стандартного курсу терапії ПЕГ ІФН/РИБ, так і тривалості потрійної терапії ХГС. Оптимізація терапії дозволить уникнути багатьох додаткових проблем при лікуванні пацієнтів з високою ймовірністю позитивної відповіді при призначенні терапії (уникнути додаткових побічних ефектів та додаткових витрат на потрійну терапію, з включенням мінгібіторів протеази – тілаперевіру та боцепревіру)
Горизонтальні таби
Опис
В даний час точно встановлено, що зміни в кластері генів цитокінів (IL28A, IL28B та IL29), локалізованих на 19 хромосомі (19q13) людини, є основним фактором, що визначає особливості противірусного захисту організму. Найбільше значення має поліморфізм у регіоні, що примикає до гена інтерлейкіну 28B (IL28B). Показано, що поліморфізми IL28B визначають як можливість мимовільної елімінації HCV, так і відповідь на терапію інтерфероном і рибавірином.
Основну роль при інфікуванні гепатитом С грають дві однонуклеотидні заміни:
заміна цитозину на тімін (C>T), що має позначення rs12979860 у базі даних dbSNP національного центру біотехнологічної інформації США (National Center for Biotechnological Information, NCBI).
заміна тиміну на гуанін (T>G), що має позначення rs8099917
Виявлення поліморфізмів в гені IL28B - єдиний рекомендований фармакогенетичний тест для інфікованих вірусом гепатиту С. Згідно з Рекомендаціями з діагностики та лікування дорослих хворих на гепатит С МОЗ Росії від 2013 року, 99917 в гені інтерлейкіну 28 В (IL28В) за даними досліджень для пацієнтів з генотипом 1 ВГС служить надійним предиктором досягнення стійкої вірусологічної відповіді на фоні проведення подвійної та потрійної противірусної терапії».
Показано, що найбільше значення поліморфізму IL28B має при інфікуванні 1 субтипом HCV. На підставі цього рекомендується наступний алгоритм обстеження під час підготовки до лікування.
Однонуклеотидні поліморфізми (SNP) у локусах rs8099917 та rs12979860 гена IL28B пов'язані з частотою спонтанного одужання при гострому гепатиті С та ймовірністю досягнення стійкої відповіді при лікуванні хронічного гепатиту С препаратами інтерферону. Сприятливим генотипом є СС (порівняно з СТ та ТТ) у локусі rs12979860 та ТТ (порівняно з TG та GG) у локусі rs8099917.
Показання Показання до призначення:
- Прогнозування результату захворювання та відповіді на лікування,
- вибір між стандартним та пегільованим інтерфероном у комбінації з рибавірином для лікування хронічного гепатиту С,
- вибір тактики «очікування доступності потрійної терапії з включенням інгібіторів протеази HCV» або лікування стандартною схемою подвійної терапії інтерфероном у комбінації з рибавірином для пацієнтів додатковими факторами (крім фіброзу печінки), що зменшують ймовірність лікування препаратами існуючого стандарту противірусної.
Інтерпретація результатів
ГЕПАТИТ С- інфекційне захворювання, яке у хронічно інфікованих пацієнтів пов'язане з ризиком розвитку цирозу печінки та гепатоцелюлярної карциноми. Вірус гепатиту З (HCV) має кілька генотипів, їх найчастіше нашій країні зустрічається вірус гепатиту З генотипу 1.
Сучасна противірусна терапія хронічного гепатиту С являє собою комбіновану терапію пегільованим інтерфероном (інтерферон з доданою молекулою поліетиленгліколю та подовженим ефектом) та рибавірином (PEG-IFN/RBV, ПЕГ ІФН/РИБ) і дозволяє досягти успіху (устой пацієнтів.
Очевидно, що виявлення факторів, що впливають на успіх лікування, у тому числі генетичних, має велике значення як для лікаря, якому необхідні об'єктивні критерії прогнозу ефективності лікування, так і для пацієнта, який перед початком проведення стандартної терапії повинен бути поінформований про ймовірність її успіху. та побічну дію використовуваних противірусних препаратів.
Генетичні варіанти, пов'язані з функціями певних цитокінів, впливають на індивідуальні особливості імунної відповіді на інфекцію. IL28B є інтерферон-λ-3 і є лігандом цитокінового рецептора II класу. Ці ліганди запускають JAK/STAT сигнальний каскад, активуючи синтез 2',5'-олігоаденілат-синтетази, який активує ендо-нуклеазу. Ендонуклеаза, у свою чергу, бере участь у процесах стимуляції утворення ферменту протеїнкінази, що блокує синтез вірусних білків.
Показано, що поліморфізми, асоційовані з геном IL28B, пов'язані з ймовірністю мимовільної елімінації HCV та відповіді на противірусну терапію. Основну роль відіграють дві заміни: заміна цитозину на тімін (C>T) в однонуклеотидному поліморфізмі rs12979860 та заміна тиміну на гуанін (T>G) в однонуклеотидному поліморфізмі rs8099917.
За однонуклеотидним поліморфізмом rs12979860 генотип С/С пов'язаний з удвічі більш високою ймовірністю позитивної відповіді на лікування інтерфероном та рибавірином, тоді як генотипи T/C та T/T у цій позиції пов'язані з меншою ймовірністю відповіді на лікування. Генотип СС переважно виявляється серед людей із спонтанним дозволом інфекції. Імунна система носіїв алелів С/С здатна самостійно перемагати вірус. Цікаво, що при генотипі С/С вірусне навантаження (кількість вірусу в крові) до лікування вище, ніж носії алелів Т/Т.
За однонуклеотидним поліморфізмом rs8099917 генотип Т/Т пов'язаний зі спонтанним дозволом інфекції, незалежно від лікування, тоді як генотипи G/T та G/G у цій позиції пов'язані з меншою ймовірністю відповіді на лікування та досягнення стійкої вірусологічної відповіді. Алель G в rs8099917 є алелем ризику та асоційований з низьким рівнем відповіді на терапію пегільованим інтерфероном та рибавірином.
Дослідження ролі генетичного поліморфізму зазначених ділянок людського геному показали, що позитивне передбачуване значення поліморфізму IL28B вище, ніж інших базових характеристик, які застосовуються для прогнозу успіху терапії (індекс маси тіла, вік, стадія фіброзу та вірусне навантаження). Однак, у дослідженнях на великих популяціях хворих на хронічний гепатит з різним клінічним профілем (стадія фіброзу печінки від 0 до 4, вихідний рівень віремії низький і високий) було показано, що передбачуване значення генотипу пацієнта по IL28 для досягнення стійкої вірусологічної відповіді може істотно модифікуватися від клінічних характеристик та знижуватись з 74,4% до 37,3% для пацієнтів з генотипом rs12979860 С/С. Тому генетичні маркери необхідно враховувати у комплексі коїться з іншими базовими характеристиками конкретного пацієнта. Показано, що найбільше значення поліморфізму IL28B має при інфікуванні 1 субтипом HCV.
Спеціальної підготовки не потрібно.
- Прогнозування результату захворювання та відповіді на лікування.
- Вибір між стандартним та пегільованим інтерфероном у комбінації з рибавірином для лікування хронічного гепатиту С.
- Вибір тактики «очікування доступності потрійної терапії з включенням інгібіторів протеази HCV» або лікування стандартною схемою подвійної терапії інтерфероном у комбінації з рибавірином для пацієнтів з додатковими факторами (крім фіброзу печінки), що зменшують ймовірність лікування препаратами існуючого стандарту противірусу.
Інтерпретація результатів досліджень містить інформацію для лікаря і не є діагнозом.
Інтерпретація результатів
|
Інформацію з цього розділу не можна використовувати для самодіагностики та самолікування.
Точний діагноз ставить лікар, використовуючи як результати даного обстеження, і потрібну інформацію з інших джерел: анамнезу, результатів інших обстежень тощо.
ПОЛІМОРФІЗМ:
| ГЕН, ЗАМІНА В ДНК, | ПОЗНАЧЕННЯ В NCBI |
|
| ГЕНОТИП | ВАРІАНТИ ВИСНОВОК |
| С/С | Поліморфізм у гені IL28B: rs12979860 не виявлено. Можливий спонтанний дозвіл інфекції. Близько 80% пацієнтів із ХГС відповідають на лікування. Характерне високе вірусне навантаження. |
| С/Т | Виявлено поліморфізм у гені IL28B: rs12979860 у гетерозиготній формі. 20-40% пацієнтів із ХГС відповідають на лікування |
|
| С/Т | Поліморфізм у гені IL28B: rs809991 не виявлено. Можливий спонтанний дозвіл інфекції. Близько 70% пацієнтів із ХГС відповідають на лікування. |
|
| G/T | Виявлено поліморфізм у гені IL28B: rs8099917 у гетерозиготній формі. Знижена відповідь на терапію інтерфероном та рибавірином |
| G/G | Виявлено поліморфізм у гені IL28B: rs8099917 у гомозиготній формі. Низька відповідь на терапію інтерфероном та рибавірином. |
1. Внутрішні хвороби за Тінслі Р. Харрісон. Практика 2005. 3388 с.
2. Ghary M.G. та ін. Diagnosis, management and treatment of hepatitis C: an update. Американська Association for Study of Liver Diseases. Hepatology. 2009, Apr; 49 (4): 1335-1374
3. Thomas D.L. та ін. Genetic variation в IL28 B і спонтанний clearance of hepatitis C virus. Nature. 2009. Vol. 461 № 7265. P. 798-801.
4. Thompson AJ. та ін. Interleukin-28 B polymorphism підтримує віруальні кінетики і є сильним претреатментом предупреждателям, що підтримує вірологічний відсоток в genotype 1 hepatitis C virus. Гастроентерологія. 2010, Jul; 139 (1): 120–129
5. Матеріали виробника реагентів.
