Beljajeva A.S., Vanko L.V., Matvejeva N.K., Krečetova L.V.

NEITROFILO GRANULOCĪTI KĀ IMUNITĀTES REGULATORI

FSBI Dzemdniecības, ginekoloģijas un perinatoloģijas zinātniskais centrs, kas nosaukts akadēmiķa V.I. Kulakovs" Krievijas Veselības ministrija, 117997, Maskava, Krievija

Daudzu pētījumu rezultāti apstiprina neitrofilu granulocītu galveno lomu ārpusšūnu un intracelulāro baktēriju, vīrusu un sēnīšu inaktivācijā. Līdztekus efektora funkcijai šīm šūnām ir plašs mehānismu klāsts, kas veicina adaptīvo imūnšūnu piesaisti iekaisuma vietai, to nobriešanas, diferenciācijas, proliferācijas un aktivācijas ierosināšanu, un tām ir svarīga loma mikrovides veidošanā. un specifiskas no antigēna atkarīgas atbildes modelēšana. Pārskatā aplūkota neitrofilo granulocītu apakšpopulāciju nozīme adaptīvo imūnšūnu homeostāzes uzturēšanā un sniegti dati par neitrofilu aktivācijas produktu imūnregulējošo iedarbību uz dendritiskajām šūnām, T- un B-limfocītiem.

Atslēgas vārdi: neitrofilo granulocīti; imūnregulācijas loma; mieloīdo supresoru šūnas; T-neatkarīga imūnā atbilde.

Citēšanai: Beljajeva A.S., Vanko L.V., Matvejeva N.K., Krečetova L.V. Neitrofilo granulocīti kā imunitātes regulatori. Imunoloģija. 2016. gads; 37 (2): 129-133. DOI: 10.18821/0206-4952-2016-37-2-129-133

Beljajeva A.S., Van"ko L.V., Matvejeva N.K., Krečetova L.V. NEITROFILO GRANULOCĪTI KĀ IMUNITĀTES REGULATORI

Dzemdniecības, ginekoloģijas un perinatoloģijas pētniecības centrs, Krievijas Federācijas Veselības ministrija, 117997, Maskava, Krievija

Daudzi pētījumi apstiprina neitrofilu galveno lomu ārpusšūnu un intracelulāro baktēriju, vīrusu un sēnīšu inaktivācijā. Līdztekus efektora funkcijai neitrofiliem ir plašs mehānismu spektrs, kas nodrošina signālus adaptīvās imunitātes šūnu piesaistei, aktivizēšanai, nobriešanai un diferenciācijai. Neitrofilu granulocītiem ir svarīga loma specifiskas antigēnu atkarīgās reakcijas regulēšanā un mikrovides veidošanā. Šis pārskats parāda neitrofilu vērtību dendritisko šūnu, T- un B-šūnu homeostāzes uzturēšanā.

Atslēgvārdi: neitrofilo granulocīti, imūnregulējošā loma; no mieloīdiem atvasinātas supresoru šūnas; T-neatkarīga imūnā atbilde.

Citēšanai: Beljajeva A.S., Van"ko L.V., Matvejeva N.K., Krečetova L.V. Neitrofilu granulocīti kā imunitātes regulatori. Immunologiya. 2016; 37 (2): 129-133. DOI: 10.18821/0206-261 -129-133

Korespondencei: Beljajeva Anastasija Sergejevna, Klīniskās imunoloģijas laboratorijas jaunākā pētniece, e-pasts: [aizsargāts ar e-pastu].

interešu konflikts. Autori paziņo, ka nav interešu konflikta.

Finansējums. Pētījumam nebija sponsorēšanas.

Saņemts 03.04.15. Pieņemts 18.06.15

Līdz šim tradicionālā neitrofilo granulocītu (NG) koncepcija ir būtiski mainījusies. Šī neviendabīgā šūnu populācija ir viens no galvenajiem iedzimtās imunitātes faktoriem. Tā kā NG spēj ātri migrēt uz mikroorganismu invāzijas vietu un tai ir plašs to inaktivācijas mehānismu klāsts, NG darbojas kā pirmā imūnās aizsardzības līnija. Segmentēta kodola klātbūtne nobriedušajās formās ļauj NG iekļūt caur mazām porām ar diametru 3-5 mikroni, apturot infekcijas procesu patogēna invāzijas vietā, novēršot to izplatīšanos. Daudzu pētījumu rezultāti norāda uz NG galveno lomu

Korespondencei: Beljajeva Anastasija Sergejevna, jaunākā. zinātnisks kolēģi lab. klīniskā imunoloģija, e-pasts: [aizsargāts ar e-pastu]

ārpusšūnu un intracelulāro baktēriju, vīrusu, sēnīšu inaktivācijā. Konstitūcijā un, ja tos stimulē patogēni, fagocīti izdala pretmikrobu proteīnus, kodolhromatīnu un plašu šķīstošo mediatoru klāstu, kas izraisa iekaisumu un atbalsta iekaisuma reakcijas progresēšanu.

Atjaunotā pētnieku interese par NC ir saistīta ar faktu, ka kopā ar efektora funkciju šīm šūnām ir spēcīgs imūnregulācijas potenciāls. Atkarībā no brieduma pakāpes un fenotipiskajām īpašībām NG var veicināt iedzimtas un adaptīvas imūnreakcijas attīstību vai izraisīt tolerances veidošanos pret konkrētu antigēnu. NG ietekmē citas imūnsistēmas šūnas gan ar tiešu starpšūnu mijiedarbību, kas tiek realizēta sekundārajos limfoīdos orgānos, gan attālināti, izmantojot šķīstošos mediatorus. Izdalīts

lielos daudzumos, ko aktivizē neitrofīli, mediatori veicina iedzimtas un īpaši adaptīvās imunitātes šūnu nobriešanu, diferenciāciju un aktivāciju. Ķīmokīni, ko izdala NG, kad organismā nonāk svešas struktūras, mijiedarbojas ar receptoriem uz citu imūnsistēmas šūnu virsmas, uzsākot pēdējo migrāciju uz patogēnu invāzijas vietu. Pēdējos gados pētnieku uzmanību ir piesaistījušas tīklveida struktūras, kas sastāv no kodolhromatīna un pretmikrobu proteīnu granulām, ko sauc par neitrofilu ekstracelulārajiem slazdiem (NET – neitrofilu ekstracelulārajiem slazdiem). Tie izdalās īpašas šūnu nāves (netozes) rezultātā un kalpo mikrobu patogēnu imobilizācijai un degradācijai, novēršot to izplatīšanos. Papildus efektorfunkcijai NET spēj iedarboties imūnregulējošs efekts uz citām imūnsistēmas šūnām: tie atbalsta proliferāciju, samazina adaptīvo imūnšūnu aktivācijas slieksni un palielina citokīnu sekrēciju.

Pētniekus ļoti interesē NG imūnregulācijas funkcijas īstenošana ne tikai veseliem indivīdiem, bet arī slimību attīstības laikā.

Neitrofilu granulocītu mijiedarbība ar dendrītiskajām šūnām

Dendritiskās šūnas (DC) ieņem robežstāvokli starp iedzimto un adaptīvo imunitāti: no vienas puses, tām ir daudz kopīga ar iedzimtajām imūnšūnām, kas ir makrofāgiem līdzīgs fenotips, un tām ir spēja fagocitoze, no otras puses. uzrāda antigēnu kā daļu no MHC II molekulām T-limfocītiem, kas lielā mērā nosaka specifiskās no antigēna atkarīgās reakcijas veidu un intensitāti. Būtisku ieguldījumu no T atkarīgās reakcijas regulēšanā sniedz DC brieduma pakāpe, to sintezēto aktivācijas molekulu veids un daudzums, kā arī plazmacitoīdu un mieloīdo DC attiecība.

DC nobriešana un aktivizēšana notiek, kad tie tiek pakļauti baktēriju un vīrusu antigēniem, mehāniskam stresam un T-limfocītu stimuliem. NG lielā nozīme līdzstrāvas attīstībā ir apstiprināta in vitro pētījumos: visos līdzstrāvas attīstības posmos ir nepieciešams plašs citokīnu un augšanas faktoru klāsts, ko NG izdala konstitutīvi un pēc aktivācijas.

Neitrofilu granulu baktericīdajiem faktoriem: a-defensīniem, katelicidīniem, laktoferīnam un amfoterīnam (HMGB1) ir svarīga loma DC nobriešanā un aktivācijā, kā arī nenobriedušu formu piesaistē patogēna invāzijas vietai. Šie proteīni spēj ietekmēt DC neatkarīgi un kā daļu no NET, veidojot kompleksu ar neitrofilu DNS. Daži no tiem darbojas, saistoties ar receptoriem uz DC virsmas. Ir pierādīts, ka, ja uz DC nav TLR4 vai ja signālu bloķē antivielas pret šo receptoru, līdzstrāvas aktivācijas pakāpe, inkubējot ar laktoferīnu, ir ievērojami samazināta. Amfoterīna ietekmes pakāpi uz šūnām nosaka arī receptoru TLR2, TLR4, TLR9 un uzlaboto glikācijas galaproduktu receptoru ekspresijas intensitāte uz to virsmas. Azurofilu granulu baktericīdie peptīdi (a-defensīni) var darboties kā palīgvielas, pastiprinot imūnreakciju pret antigēniem.

Papildus baktericīdo peptīdu aktivizējošajai iedarbībai in vitro un in vivo eksperimenti ir pierādījuši mieloperoksidāzes (MPO), viena no galvenajiem NG lizosomās esošajiem enzīmiem, inhibējošo iedarbību uz DC. Kad šūnas tiek aktivizētas ar baktēriju un proinflammatoriskajiem stimuliem, MPO tiek izdalīts ārpusšūnu vidē un nonāk saskarē ar DC, kas izraisa ievērojamu IL-12p70 sekrēcijas samazināšanos un virsmas marķiera CD86 ekspresijas samazināšanos.

DC nobriešanas laikā pēc antigēna uzņemšanas

mainās to virsmas receptoru kopums, ieskaitot chemokīnu. Naivie DC ekspresē CCR1, CCR2, CCR5, CCR6, CXCR1, CXCR2, un nobriedušāki uz to virsmas satur CCR7 un CCR9, tāpēc neitrofilu noteikta spektra ķīmokīnu sekrēcija ierosina noteiktas diferenciācijas pakāpes DC migrāciju. .

Papildus citokīnu un granulu sekrēcijas produktu attālinātajai ietekmei NG spēj aktivizēt DC, tieši mijiedarbojoties ar receptoriem uz to virsmas, izraisot CD40, CD80, CD86, HLA-Dr molekulu ekspresiju uz DC. Svarīgs šī procesa dalībnieks ir C-lektīna DC-SIGN uz DC, kas mijiedarbojas ar adhēzijas molekulām uz neitrofilu virsmas.

DC aktivāciju pavada intensīvāka antigēnu apstrāde, kostimulējošu virsmas molekulu ekspresija un citokīnu sekrēcija, kas nepieciešama, lai uzturētu T-limfocītu populācijas homeostāzi un to diferenciāciju. Tādējādi, aktivizējot DC, neitrofilu granulocīti spēj iedarboties uz imūnregulējošu iedarbību uz antigēnu specifisko T atkarīgo imūnreakciju.

neitrofilu granulocītu mijiedarbība ar T šūnām

T limfocīti tiek atzīti par galvenajiem adaptīvās antigēnu atkarīgās imūnās atbildes efektoriem. Viņu līdzdalība imūnreakcijā ir nepieciešama efektīvai organisma aizsardzībai vīrusu infekciju, audzēju procesu, autoimūno slimību laikā, kā arī mātes tolerances veidošanā pret augli. Citotoksisko, palīgu (Th1, Th2, Th17) un regulējošo (Tre) T-limfocītu apakšpopulāciju attiecība nosaka imūnās atbildes veidu: šūnu, humorālā, imunoloģiskā tolerance. Primārās imūnās atbildes veidošanās laikā neliela T limfocītu daļa tiek pārveidota par atmiņas T šūnām, kurām ir lielāks proliferācijas potenciāls un kuras spēj ātri reaģēt uz atkārtotu antigēnu stimulu. Ķīmiskoatraktantu ietekmē, no kuriem lielāko daļu izdala aktivētie NG, notiek T-limfocītu migrācija. Ķīmokīna receptoru spektrs ir raksturīgs katrai T šūnu apakškopai. Tādējādi Thl šūnām ir raksturīga CXCR3, CCR1, CCR2, CCR5, Th2 - CCR3 un CCR4 ekspresija, un Th7 šūnām - CCR6. Tregi uz to virsmas nes molekulas

CCR8 un CD8+ atmiņas šūnas - CCR5. Atkarībā no ražoto ķīmokīnu veida neitrofīli spēj selektīvi uzsākt vienas vai otras apakšpopulācijas T šūnu migrāciju.

Mūsdienu pētījumi pierāda NG spēju migrēt uz sekundāriem limfoīdiem orgāniem un uzrādīt antigēnu T šūnām, kas ir viens no NG imūnregulācijas efekta veidiem uz antigēnu specifisko imūnreakciju. In vitro eksperimenti ir parādījuši, ka polimorfonukleāro neitrofilu kultivēšana ar IFNγ un GM-CSF izraisa MHC II un kostimulējošu molekulu CD80 (B7.1) un CD86 (B7.2) ekspresiju uz to virsmas, kas uzlabo T šūnu proliferāciju. Vislielākā ietekme ir autologiem neitrofiliem.

Sistēmiskā iekaisuma un citu patoloģiju procesā NG var būt inhibējoša ietekme uz imunitātes T-šūnu komponentu. No mieloīdiem atvasinātām supresoru šūnām (MDSC) pašlaik tiek pievērsta liela uzmanība. Veseliem pieaugušajiem nenobriedušas mieloīdās šūnas kaulu smadzenēs diferencējas makrofāgos, dendritiskajās šūnās un granulocītos, un perifērajās asinīs reti sastopami MDSC. Tomēr dažos patoloģiskos apstākļos šo šūnu diferenciācija tiek mainīta, izraisot cirkulējošo supresoru mieloīdo šūnu uzkrāšanos. Šī regulējošā nediferencēto šūnu populācija spēj nomākt

iedzimtas un adaptīvas imūnās atbildes, kas būtiski inhibē NK un T šūnas. MDSC populācija ir neviendabīga, un to pārstāv fenotipiski neviendabīgas šūnas, kas ekspresē vairākus citokīnus un kemokīnus. Galvenās apakšpopulācijas ir granulocītu (PMN-MDSC) un monocītu (Mo-MDSC). To virsmā ir atšķirīgs receptoru komplekts un, izmantojot dažādus mehānismus, tiem ir inhibējoša iedarbība uz T šūnām. Līdzsvars starp šīm apakšpopulācijām nosaka naivo CD4+ T limfocītu diferenciācijas virzienu un var ietekmēt imūnās atbildes veidu: iekaisuma attīstību vai tolerances indukciju.

MDSC nomācošo funkciju var realizēt tieši vai ar FOXP3+ T regulējošo šūnu indukciju IFNy un IL-10 klātbūtnē. Galvenie PMN-MDSC T-šūnu reakcijas tiešās imūnsupresijas mehānismi ir augsts reaktīvo skābekļa sugu (ROS) veidošanās līmenis un T-limfocītu proliferācijai nepieciešamo aminoskābju izvadīšana no mikrovides. Paaugstināta ROS veidošanās ar PMN-MDSC izraisa T-šūnu receptoru zeta ķēdes (TCRQ) virsmas ekspresijas nomākšanu, bloķē Nf-κB aktivācijas ceļu, T-limfocītu nāves indukciju, samazinot to anti-apoptotiskā faktora ekspresiju. Bcl-2 PMN-MDSC spēja izdalīt argināzi-1 ir otrs svarīgais T-šūnu imunitātes inhibīcijas mehānisms. Šis enzīms katalizē arginīna sadalīšanos, kura trūkums ārpusšūnu vidē izraisa T proliferācijas traucējumus. -limfocīti un TCRZ ekspresijas samazināšanās uz to virsmas. Tiek pieņemts, ka argināzes inhibitori var būt daudzsološas farmakoloģiskas vielas nevēlamas imūnsupresijas ārstēšanai.

Tiek uzskatīts, ka argināzes aktivitātes un L-arginīna metabolisma izmaiņas ir mehānismi, kas veicina mātes imūnsistēmas nomākšanu grūtniecības laikā. Sieviešu ar normālu grūtniecību perifērajās asinīs tika novērots paaugstināts MDSC saturs, tomēr pēc dzemdībām šīs populācijas šūnu saturs sievietes asinsrites sistēmā strauji samazinās. Jaundzimušo nabassaites asinīs lielā skaitā atrodamas granulocītu rakstura supresoršūnas. Iespējams, ka embrionālais MDSC veicina mātes tolerances uzturēšanu pret augli, veicina Tge šūnu attīstību un kavē iekaisuma imūnreakciju. Pirmajos dzīves mēnešos MDSC saturs bērnu perifērajās asinīs strauji samazinās. Ir atzīmēts šo šūnu potenciālais ieguldījums jaundzimušo bērnu imūnās atbildes nomākšanā pret daudzām infekcijām, kas raksturīgas agrīnajam pēcdzemdību dzīves periodam. Izpratne par to lomu jaundzimušo imunitātē ir svarīga, lai uzlabotu vakcinācijas grafikus un samazinātu zīdaiņu mirstības līmeni infekcijas slimību dēļ.

MDSC tiek piešķirta liela nozīme imūnās atbildes nomākšanā transplantācijas, vēža, infekcijas un iekaisuma slimību laikā. Autoimūnu patoloģiju gadījumā MDSC populācijas nomācošā iedarbība attiecas ne tikai uz T šūnām, bet arī uz imunitātes B šūnu komponentu.

neitrofilo granulocītu mijiedarbība ar beta šūnām

B šūnas, kas rodas no kaulu smadzenēm, apdzīvo sekundāros limfoīdos orgānus, kur to nobriešana notiek mikrovides ietekmē. Pēdējais B limfocītu diferenciācijas posms ir to transformācija par antivielu veidojošām plazmas šūnām pēc mijiedarbības ar antigēnu. Atkarībā no an-

tigēnus, tos iedala T atkarīgos un T neatkarīgos. Imūnās atbildes reakcija uz T atkarīgiem proteīna antigēniem veidojas, piedaloties folikulu B2 šūnām, kuras atpazīst antigēnu, absorbē to, sadala un nodod Th limfocītiem. Šīs reakcijas rezultātā veidojas atmiņas B šūnas un ilgstošas ​​​​plazmas šūnas, kas izdala augstas afinitātes imūnglobulīnus, kas ir stingri specifiski antigēnam. Turpretim liesas marginālās zonas B limfocīti un B1 šūnas proliferējas un izdala imūnglobulīnus, reaģējot uz T-neatkarīgiem baktēriju polisaharīdu un lipopolisaharīdu antigēniem. Šim imūnās atbildes veidam ir raksturīgs zemas afinitātes polireaktīvo imūnglobulīnu sekrēcijas strauja sākšanās. Neitrofilu granulocīti var kalpot kā induktori šo antivielu ražošanai, jo tie spēj krusteniski reaģēt ar B limfocītu apakšpopulāciju, kas atrodas liesas marginālajā zonā. Šajā apgabalā esošās NG populācijas galvenā funkcija ir uzturēt B-limfocītu homeostāzi. Šī NG populācija fenotipiski un funkcionāli atšķiras no cirkulējošajiem neitrofiliem. Tiem ir raksturīga augsta virsmas molekulu CD40L, CD86, CD95 ekspresijas intensitāte un imūnregulējošo citokīnu sekrēcija, no kurām nozīmīgākās ir B-šūnu aktivējošais faktors (BAFF/BLyS) un proliferāciju inducējošais ligands (APRIL). Citokīni BAFF un APRIL pieder pie audzēju nekrozes faktoru saimes, to galvenie ražotāji ir mieloīdās šūnas: makrofāgi un DC. Neitrofīli IFNa un G-CSF ietekmē spēj de novo sintezēt BAFF/BLyS un APRIL. Šo molekulu uzkrāšanās un uzglabāšana tiek veikta Golgi kompleksa rezervuāros, to izdalīšanās no intracelulārajiem krājumiem tiek realizēta pro-iekaisuma stimulu ietekmē. BAFF/BLyS un APRIL var atrast brīvā un ar membrānu saistītā formā. To ietekme uz mērķa šūnu tiek realizēta, saistoties ar specifiskiem virsmas receptoriem TACI, BCMA un BAFF-R; pēdējais, atšķirībā no iepriekšējiem diviem, savieno tikai BAFF/BLyS. B limfocītu virsmas receptoru veids ir atkarīgs no to diferenciācijas pakāpes: BAFF-R ekspresija ir raksturīga naivām un atmiņas B šūnām, TACI un BCMA - plazmas šūnām. Šo receptoru mijiedarbība ar ligandiem izraisa B-šūnu receptoru (BCR) virsmas ekspresijas palielināšanos, B-limfocītu proliferāciju un to nāves samazināšanos, jo palielinās anti-apoptotisko faktoru Bcl-2 un Bcl- ekspresija. XL. Ir pierādīta BAFF/BLyS un APRIL līdzdalība T-neatkarīgas imūnās atbildes veidošanā pret ne-olbaltumvielu antigēniem, ieskaitot iekapsulēto mikroorganismu baktēriju sienas komponentus. Ar šāda veida imūnreakciju veidojas ekstrafolikulāri germinālie centri un veidojas atmiņas B šūnas. Tās fenotipiski atšķiras no atmiņas B šūnām, kas veidojas no T atkarīgas reakcijas laikā, tām ir līdzīgs dzīves ilgums naiviem B limfocītiem un jutība pret polisaharīda antigēnu pēc atkārtotas ievadīšanas. BAFF/BLyS un APRIL ietekmē notiek B limfocītu T neatkarīga diferenciācija plazmas šūnās un to izdalīto imūnglobulīnu sintēze pāriet no IgM uz IgG un IgA.

Neskatoties uz BAFF/BLyS un APRIL lielo nozīmi imūnās atbildes veidošanā, to saturs veselu donoru asins serumā ir zems. Šo imūnregulējošo citokīnu pastiprināta sekrēcija ar NG var izraisīt imūnsistēmas tolerances traucējumus un sistēmisku un orgānu specifisku autoimūnu slimību attīstību: sistēmisku sarkano vilkēdi, reimatoīdo artrītu, Sjogrena sindromu, sistēmisku sklerozi, autoimūnu hepatītu. Tomēr imūnregulācijas datu trūkums

citokīni vai receptori, kas ir atbildīgi par to saistīšanos, izraisa B-limfopēniju, cirkulējošo G un M klases imūnglobulīnu patoloģisku samazināšanos asins serumā un nepietiekamu imūnreakciju pret infekciju un vakcināciju.

Tādējādi neitrofilo granulocīti nesen ir atzīti par svarīgu efektora un regulējošo ķēžu sastāvdaļu, kas kontrolē imūnās atbildes lielumu un kvalitāti. Tiem ir plašs mehānismu klāsts, kas veicina adaptīvo imūno efektoru piesaisti iekaisuma vietai, to nobriešanas indukciju, diferenciāciju, proliferāciju un aktivāciju. Tā kā neitrofīli ir dominējošais šūnu tips bojātos un iekaisušos audos, to izdalītajiem šķīstošajiem mediatoriem ir galvenā loma mikrovides veidošanā un specifiskas no antigēna atkarīgas reakcijas modelēšanā. Neitrofīli mediē dažādas imūnās funkcijas, atbrīvojot plašu iepriekš sagatavotu un nesen sintezētu mediatoru klāstu, tostarp citokīnus un kemokīnus. NG ir imūnregulējoša iedarbība uz dendrītiskajām šūnām, NK un T- un B-limfocītiem, saglabājot to homeostāzi, izdalot plašu citokīnu klāstu. Traucēta NG funkcija var izraisīt nepietiekamu adaptīvās imūnās atbildes efektoru aktivāciju un patoloģisku stāvokļu attīstību, kas apdraud pacientu dzīvību un veselību.

Pētījumam nebija sponsorēšanas. Autori paziņo, ka nav interešu konflikta.

literatūra

1. Čerešņevs V.A., Šmagels K.V. Imunoloģija. M.: MASTER-PRESS; 2013. gads.

7. Dolgušins I.I., Andreeva Ju.S., Savočkina A.Ju. Neitrofilu ekstracelulārie slazdi un metodes neitrofilu funkcionālā stāvokļa novērtēšanai. M.: Krievijas Medicīnas zinātņu akadēmijas izdevniecība; 2009. gads.

13. Pinegin B.V., Karsonova M.I. Trauksmes līdzekļi ir endogēni iekaisuma un iedzimtas imunitātes aktivatori. Imunoloģija. 2010. gads; 31 (5): 246-55.

14. Spadaro M., Cristiana C., Ceruti P., Varadhachary A., Forni G., Pericle F. et al. Laktoferīns, galvenais iedzimtas imūnsistēmas aizsardzības proteīns

nity, ir jauns cilvēka dendritisko šūnu nobriešanas faktors. FASEB J. 2008; 22: 2747-57.

19. Van Gisbergen K.P.J.M., Ludwig I.S., Geijtenbeek T.B.H., van Kooyk Y. DC-SIGN mijiedarbība ar Mac-1 un CEACAM1 regulē kontaktu starp dendrītiskajām šūnām un neitrofiliem. FEBS vēstules. 2005. gads; 579:6159-68.

26. Gantt S., Gervassi A., Jaspan H., Horton H. The role of myeloid derived supressor cell in immune ontogeny. Imunoloģijas robežas. 2014. gads; (5): 387. Pieejams vietnē http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4131407/pdffimmu-05-00387.pdf

33. Crook K.R., Jin M., Weeks M.F., Rampersad R.R., Baldi R.M., Glekas A.S. un citi. No mieloīdiem atvasinātās supresoru šūnas regulē T šūnu un B šūnu atbildes reakcijas autoimūnas slimības laikā. J. Leukocyte Biol. 2015. gads; 97 (3): 573-82.

35. Scapini P., Carletto A., Nardelli B., Calzetti F., Roschke V., Merigo F. et al. Iekaisuma mediatori nosaka intracelulāro sekrēciju

B-limfocītu stimulatoru baseins (BLyS), kas tiek glabāts aktivizētos neitrofilos: ietekme uz iekaisuma slimībām. Asinis. 2005. gads;

105 (2): 830-937.

106 (33): 13 945-50.

1. Čerešņevs V.A., Šmagels" K.V. Imunoloģija. . Maskava: MAGISTR-PRESS; 2013. (krievu valodā)

2. Slikta dūša W.M., Borregaard N. Neitrofīli darbā. Nat. Immunol. 2014. gads; 15 (7): 602-11.

3. Mantovani A., Cassatella M.A., Costantini C. Jaillon S. Neitrofīli iedzimtas un adaptīvās imunitātes aktivizēšanā un regulēšanā. Nat. Rev. Immunol. 2011. gads; (11): 519-31.

4. Rieber N., Gille C., Köstlin N., Schäfer I., Spring B., Ost M. et al. Neitrofīlās mieloīdu izcelsmes supresoru šūnas nabassaites asinīs modulē iedzimtas un adaptīvas imūnās atbildes. Clin. Pieredzējis. Immunol. 2013. gads; 174 (1): 45-52.

5. Chtanova T., Shaeffer M., Han S.-J., van Dooren G. G., Nollman M., Herzmark P. u.c. Neitrofilu migrācijas dinamika limfmezglos infekcijas laikā. Imunitāte. 2008. gads; 29 (3): 487-96.

6. Tecchio C., Micheletti A., Cassatella M.A. No neitrofiliem iegūti citokīni: fakti, kas nav izteikti. Imunoloģijas robežas. 2014. gads; 5: 508. Pieejams: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4204637/pdf/fimmu-05-00508.pdf

7. Dolgušins I.I., Andreeva Ju.S., Savočkina A.Ju. Neitrofilu ekstracelulārie slazdi un metodes neitrofilu funkcionālā stāvokļa novērtēšanai. . Maskava: Izdatel "stvo RAMN; 2009. (krievu valodā)

8. Kaplan M.J., Radic M. Neitrofilu ekstracelulārie slazdi: iedzimtas imunitātes abpusēji griezīgi zobeni. J. Immunol. 2012. gads; (189): 2689-95.

9. Tillack K., Breiden P., Martin R., Sospedra M.T limfocītu priming ar neitrofilu ekstracelulāriem slazdiem saista iedzimtas un adaptīvas imūnās atbildes. J. Immunol. 2012. gads; 188(7):3150-9.

10. Barrientos L., Bignon A., Gueguen C., de Chaisemartin L., Gorges R., Sandré C. et al. Neitrofilu ekstracelulārie slazdi samazina lipopolisaharīdu izraisītu monocītu atvasinātu dendritisko šūnu aktivāciju. J. Immunol. 2014. gads; 193(11):5689-98.

11. Adams S., O'Neill D.W., Bhardwaj N. Jaunākie sasniegumi dendritisko šūnu bioloģijā J. Immunol. 25 (2): 87-98.

12. Zou G.M., Tam Y.K. Citokīni dendritisko šūnu veidošanā un nobriešanā: jaunākie sasniegumi. Eiro. Citokīnu tīkls. 2002. gads; 13 (2): 186-99.

13. Pinegin B.V., Karsonova M.I. Alarmīni – endogēnie iekaisuma un iedzimtās imunitātes aktivatori. Imonoloģija. 2010. gads; 31 (5): 246-55. (krieviski)

14. Spadaro M., Cristiana C., Ceruti P., Varadhachary A., Forni G., Pericle F. et al. Laktoferīns, galvenais iedzimtās imunitātes aizsardzības proteīns, ir jauns cilvēka dendritisko šūnu nobriešanas faktors. FASEB J. 2008; 22: 2747-57.

15. Kumar V., Sharma A. Neitrofīli: iedzimtas imūnsistēmas Pelnrušķīte. Intern. Imūnfarmakols. 2010. gads; 10: 1325-34.

16. Presicce P., Gianelli S., Taddeo A., Villa M.L., Bella S.D. Cilvēka defensīni aktivizē no monocītiem iegūtās dendritiskās šūnas, veicina proinflammatorisku citokīnu veidošanos un regulē CD91 virsmas ekspresiju. J. Leukocyte Biol. 2009. gads; 86: 941-8.

17. Odobasic D., Kitching A.R., Yang Y., O"Sullivan K.M., Muljadi R.C.M., Edgtton K.L. et al. Neitrofilu mieloperoksidāze regulē T-šūnu izraisītu audu iekaisumu pelēm, inhibējot dendritisko šūnu funkciju. Blood. 2013; 121 20): 4195-04.

18. Bachmann M., Kopf M., Marsland B.J. Chemokīni: vairāk nekā tikai ceļa zīmes. Nat. Rev. Immunol. 2006. gads; 6: 159-64.

19. Van Gisbergen K.P.J.M., Ludwig I.S., Geijtenbeek T.B.H., van Kooyk Y. DC-SIGN mijiedarbība ar Mac-1 un CEACAM1 reg.

kontakts starp dendrītiskajām šūnām un neitrofiliem. FEBS vēstules. 2005. gads; 579:6159-68.

20. Müller I., Munder M., Kropf P., Hänsch G.M. Polimorfonukleārie neitrofīli un Tocītu limfas: dīvaini gultas biedri vai ieroču brāļi? Tendence. Immunol. 2009. gads; 30 (11): 522-30.

21. Pelletier M., Maggi L., Micheletti A., Lazzeri E., Tamassia N., Costantini C. et al. Pierādījumi cilvēka neitrofilu un Th17 šūnu savstarpējai sarunai. Asinis. 2010. gads; 115 (2): 335-43.

22. Abi Abdallah D., Egan C.E., Butcher B.A., Denkers E.Y. Peļu neitrofīli ir profesionālas antigēnu prezentējošas šūnas, kas ieprogrammētas, lai instruētu Th1 un Th17 T-šūnu diferenciāciju. Intern. Immunol. 2011. gads; 23 (5): 317-26.

23. Movahedi K., Guilliams M., Van den Bossche J., Van den Bergh R., Gysemans C., Beschin A. et al. Atsevišķu audzēja izraisītu mieloīdu izraisītu supresoru šūnu apakšpopulāciju identificēšana ar atšķirīgu T šūnu nomācošo aktivitāti. Asinis. 2008. gads; 111(8):4233-44.

24. Hoechst B., Gamrekelashvili J., Manns M.P., Greten T.F., Korangy F. Cilvēka Th17 šūnu un iTregs plastiskums tiek organizēts ar dažādām mieloīdo šūnu apakškopām. Asinis. 2011. gads; 117 (24): 6532-41.

25. Pillay J., Tak T., Kamp V.M., Koenderman L. Imūnsupresija ar neitrofiliem un granulocītu mieloīdiem nomācošām šūnām: līdzības un atšķirības. Šūna. Molec. Life Sci. 2013. gads; (70): 381327.

26. Gantt S., Gervassi A., Jaspan H., Horton H. The role of myeloid derived supressor cell in immune ontogeny. Imunoloģijas robežas. 2014. gads; (5): 387. Pieejams http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pmc/articles/PMC4131407/pdf/fimmu-05-00387.pdf

27. Oberlies J., Watzl C., Giese T., Luckner C., Kropf P., Müller I. et al. NK šūnu funkcijas regulēšana ar cilvēka granulocītu argināzi. J. Immunol. 2009. gads; 182(9):5259-67.

28. Kropfs P., Bods D., Māršals S.E., Munders M., Moslijs A., Fuentess Dž.M. un citi. Argināzes aktivitāte veicina atgriezenisku T šūnu hiporeaktivitāti cilvēka grūtniecības laikā. Eiro. J. Immunol. 2007. gads; 37(4):93545.

29. Köstlin N., Kugel H., Spring B., Leiber A., ​​​​Marme A., Henes M. et al. Granulocītu mieloīdās atvasinātās supresoru šūnas paplašinās cilvēka grūtniecības laikā un modulē T-šūnu reakcijas. Eiro. J. Immunol. 2014. gads; 44: 2582-91.

30. Gervassi A., Lejarcegui N., Dross S., Jacobson A., Itaya G., Kidzeru E. et al. No mieloīdās atvasinātās supresoru šūnas jaundzimušajiem bieži sastopamas un nomāc in vitro T šūnu reakcijas. PLOS ONE. 2014. gads; 9(9):e107816. Pieejams vietnē http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0107816

31. Wu T., Zhao Y., Zhao Y. The roles of myeloid derived supresor cell in transplantation. Exp. Rev. Clin. Immunol. 2014. gads; 10 (10): 1385-94.

32. Serafini P. No mieloīdās atvasinātās supresoršūnas fizioloģiskos un patoloģiskos apstākļos: labajos, sliktajos un neglītajos. Imunoloģiskie pētījumi. 2013. gads; 57 (1-3): 172-84.

33. Crook K.R., Jin M., Weeks M.F., Rampersad R.R., Baldi R.M., Glekas A.S. un citi. No mieloīdiem atvasinātās supresoru šūnas regulē T šūnu un B šūnu atbildes reakcijas autoimūnas slimības laikā. J. Leukocyte Biol. 2015. gads; 97 (3): 573-82.

34. Puga I., Cols M., Barra C.M., He B., Cassis L., Gentile M. et al. B šūnu palīgu neitrofīli stimulē imūnglobulīna dažādošanu un ražošanu liesas marginālajā zonā. Nat. Immunol. 2011. gads; 13 (2): 170-80.

35. Scapini P., Carletto A., Nardelli B., Calzetti F., Roschke V., Merigo F. et al. Proinflammatoriskie mediatori identificē intracelulārā B-limfocītu stimulatora baseina (BLyS) sekrēciju, kas tiek glabāta aktivētajos neitrofilos: ietekme uz iekaisuma slimībām. Asinis. 2005. gads;

105 (2): 830-937.

36. Defrance T., Taillardet M., Genestier L. T šūnām neatkarīga B šūnu atmiņa. Curr. Atzinums. Immunol. 2011. gads; 23: 330-6.

37. Castigli E., Wilson S.A., Scott S., Dedeoglu F., Xu S., Lam K.-P. un citi. TACI un BAFF-R veicina izotipu maiņu B šūnās. J. Exp. Med. 2005. gads; 201 (1): 35-9.

38. Moisini I., Davidson A. BAFF: lokāls un sistēmisks mērķis autoimūno slimību gadījumā. Clin. Pieredzējis. Immunol. 2009. gads; 158: 155-63.

39. Warnatz K., Salzer U., Rizzi M., Fischer B., Gutenberger S., Böhm J. et al. B-šūnu aktivējošā faktora receptoru deficīts ir saistīts ar pieaugušo antivielu deficīta sindromu cilvēkiem. PNAS. 2009. gads;

Leikocītus asinīs attēlo piecu veidu šūnas ( neitrofīli, eozinofīli, bazofīli, limfocīti un monocīti), atšķiras pēc funkcionālajām un morfoloģiskajām īpašībām, atšķirībā no eritrocītiem, kuru populācija ir viendabīga. Kopējā leikocītu skaita analīze ļauj noteikt visu veidu šūnu kopējo (kopējo) skaitu, atšķirībā no diferenciālās analīzes, kas nosaka katra atsevišķā leikocītu veida skaitu.

Leikocītu līmeņa paaugstināšanās asinīs ir galvenā pazīme slimībām, kuras pavada patoloģiski procesi, piemēram, iekaisumi, infekcijas un onkoloģija. Balto asinsķermenīšu līmeņa pazemināšanās ir retāk sastopama un liecina par imūnsistēmas darbības traucējumiem, kā rezultātā palielinās infekcijas slimību risks.

Pilnīga leikocītu apakšpopulācijas pārbaude, īpaši, ārstējot pacientus ar onkohematoloģisku patoloģiju, ir ļoti svarīga. Tāpēc šodien plūsmas citometrijas tehnoloģija ir kļuvusi plaši izmantota medicīnas praksē.

FIZIOLOĢIJA

Tāpat kā citas asins šūnas (sarkanās asins šūnas un trombocīti), baltās asins šūnas veidojas kaulu smadzenēs no pluripotentām (pluripotentām) cilmes šūnām (sk. 1. attēlu).

1. attēls. Asins šūnu veidošanās un attīstība

Neitrofīli

Neitrofīli ir daudzskaitlīgākais leikocītu veids, kas cirkulē asinīs (to īpatsvars ir 45-70% no kopējā leikocītu skaita. Nobrieduša neitrofilu struktūra ietver segmentētu kodolu un tumši purpursarkanas granulas, kas atrodas citoplazmā. Galvenā funkcija neitrofīliem ir jāiekļūst audos un iznīcina tur infekciju. Nobriedušie neitrofīli, atstājot kaulu smadzenes, atrodas cirkulējošā asinīs apmēram 8 stundas - pārējā laikā (apmēram 5-8 dienas) tie atrodas audos, pēc tam tie atrodas audos. mirt.

Neitrofīlus “pievelk” iekaisuma vai infekcijas vietās ar ķimikālijām, ko izdala baktērijas un citas šūnas (makrofāgi, limfocīti, bazofīli) (ķīmotaktiskie faktori vai chemokīni). Iekļūstot audos, neitrofīli ieskauj infekciju un absorbē to - šo procesu sauc fagocitoze. Neitrofīli ražo īpašus enzīmus un ļoti aktīvus brīvos radikāļus, kas iznīcina infekciju. Pierādījumi par neitrofilu darbību var būt strutas(biezs šķidrums), kas veidojas iekaisuma vietā. Strutas galvenokārt sastāv no novājinātiem un mirušiem neitrofiliem, baktēriju šūnu fragmentiem un citiem šūnu atliekām, kas veidojas piogēnas (piogēnas) infekcijas izraisītas fagocitozes procesā.

Eozinofīli

Eozinofīli ir lokalizēti alerģisku reakciju (piemēram, bronhiālās astmas vai siena drudža) izraisītās iekaisuma vietās. Viena no alerģisko slimību patoģenēzes sastāvdaļām ir ķīmisko vielu izdalīšanās no eozinofiliem.

Bazofīli

Asinīs ir ļoti maz bazofilu, un perifērajās asinīs tie ir ļoti reti. Bazofila struktūra ietver lobētu kodolu, ko maskē lielas tumši zilas granulas.

Bazofīli migrē uz audiem, kur nobriest par tuklo šūnām. Aktivizējot, tuklo šūnas atbrīvo lielu skaitu ķīmisko mediatoru, tostarp ķīmijaktiskais faktors(piesaista neitrofilus) histamīns(paplašina asinsvadus, tādējādi palielinot asins plūsmu skartajā zonā), heparīns(antikoagulants, kas palīdz atjaunot bojātos asinsvadus).

Monocīti

Monocītu struktūra ietver nesegmentētu ovālu vai apaļu kodolu un citoplazmu, kurā parasti trūkst granulu. Monocīti cirkulē asinīs īsu laiku (apmēram 20-40 stundas), pēc tam iekļūst audos, kur nobriest. makrofāgi, kas piedalās fagocitozē, piemēram, neitrofīli. Papildus fagocitozei makrofāgi veic vēl vienu svarīgu uzdevumu - tie apstrādā un prezentē antigēni(svešas olbaltumvielas) uz T limfocītiem, lai sāktu šūnu darbību imūnā atbilde. Makrofāgi piedalās arī svarīgā fizioloģiskā procesā – kad sarkanās asins šūnas kļūst dzīvotnespējīgas, makrofāgi nodrošina to iznīcināšanu.

Limfocīti

No visiem leikocītiem, kas cirkulē asinīs, limfocīti veido 20-40% - tas ir otrs lielākais imūnšūnu veids. Limfocīti, tāpat kā citas asins šūnas, veidojas kaulu smadzenēs. Tomēr dažiem no šiem limfocītiem nepieciešama papildu veidošanās aizkrūts dziedzeris (akrūts dziedzeris)-Šo T limfocīti(vai no aizkrūts dziedzera atkarīgie limfocīti. Starp visiem limfocītiem, kas cirkulē asinīs, T-limfocītu īpatsvars ir aptuveni 70%. Atlikušie 30% - B limfocīti. Es arī eksistēju NK limfocīti(dabiskās slepkavas šūnas - dabiskās killer šūnas; NK-šūnas) - “ne T-, ne B-limfocītu” populācija, kam ir izteikta citotoksicitāte pret audzēju un inficētajām šūnām.

Limfocīti, tāpat kā neitrofīli, piedalās organisma imūnā aizsardzībā pret patogēno elementu darbību (infekciju). IN B limfocīti veidojas antivielas (imūnglobulīni,Ig)- olbaltumvielas, kurām piemīt saistīšanās spēja antigēni(svešu olbaltumvielu savienojumi). Mikrobu (sēnīšu, baktēriju, vīrusu u.c.) virsmā ir īpašas olbaltumvielas, kas darbojas kā antigēni. Antivielas saistās ar šiem virsmas antigēniem, tādējādi novēršot vīrusu un baktēriju iekļūšanu audu šūnās. Turklāt mikrobs, ko ieskauj antivielas, ir jutīgāks pret neitrofilu un makrofāgu fagocitozi. Antivielas arī saista un neitralizē mikrobu izdalītos toksīnus.

Lai gan antivielas ir efektīvas ārpus šūnas, tās nespēj iekļūt pašā šūnā un tāpēc ir neefektīvas pret intracelulāru infekciju. Lai cīnītos ar infekciju, kas iekļuvusi šūnā, imūnsistēma sūta T-limfocītus.

Viena no T- un B-limfocītu priekšrocībām, atšķirībā no citām asins šūnām, ir spēja “atcerēties” mikrobus, ar kuriem tiem bija “jātiek galā”. Tāpēc turpmākas infekcijas (infekcijas) gadījumā imūnsistēma reaģē daudz ātrāk un efektīvāk. Tas ir, limfocīti nodrošina iegūtā imunitāte, tāpēc cilvēki reti cieš no vienas un tās pašas infekcijas slimības atkārtoti, jo pirmajā saskarsmē viņiem veidojas imunitāte, kas nodrošina aizsardzību pret to pašu infekciju.

Pēc funkcijas NK limfocīti neietekmē iegūtās imunitātes mehānismu - tie kopā ar neitrofiliem, eozinofīliem, bazofīliem un monocītiem piedalās nodrošināšanā iedzimta imunitāte.

ASINS ELEMENTU TESTS

ANALĪZES REZULTĀTU INTERPRETĀCIJA
(balto asinsķermenīšu skaits un diferenciālais skaits)

Atsauces vērtības

Kopējais balto asins šūnu skaits		3,7-9,5 × 10 9 /l
		3,9-11,1 × 10 9 /l
Diferenciālais leikocītu skaits	Neitrofīli	2,5-7,0 × 10 9 /l
	Limfocīti	1,5-4,0 × 10 9 /l
	Monocīti	0,2-0,8 × 10 9 /l
	Eozinofīli	0,04-0,44 × 10 9 /l
	Bazofīli	0,01-0,10 × 10 9 /l
Leikocītu līmenis asinīs jaundzimušieļoti augsts - 5,0-26,0 × 10 9 / l. Pirmajos divos bērna dzīves mēnešos leikocītu skaits asinīs samazinās līdz 8,0-18,0 × 10 9 / l un sasniedz normālu līmeni (tāpat kā pieaugušajiem) līdz 12-15 gadu vecumam.

Kritiskās vērtības

Kritiskā vērtība tiek uzskatīta, ja leikocītu skaits< 2,0 × 10 9 /л или >30,0 × 10 9 /l.

Termini, interpretējot analīzes rezultātus

Polimorfonukleārās šūnas- "šūnas ar dažādām kodola formām". Šis termins attiecas uz visiem leikocītiem ar lobulētiem un segmentētiem kodoliem (neitrofīliem, bazofīliem, eozinofīliem). Monocīti un limfocīti nepieder pie polimorfonukleārajām šūnām, jo ​​tiem ir regulārākas formas kodoli.

Granulocīti- visi leikocīti, kuru citoplazmā ir kodoli: neitrofīli, eozinofīli, bazofīli. Monocīti un limfocīti netiek klasificēti kā granulocīti.

Agranulocitoze- pilnīgs granulocītu trūkums vai ļoti zems to līmenis asinīs.

Fagocīti- šūnas, kas spēj veikt fagocitozi (svešo struktūru absorbciju). Fagocīti ir neitrofīli, bazofīli, eozinofīli un monocīti. Limfocīti nav fagocīti.

Leikocitoze- kopējā leikocītu skaita palielināšanās asinīs.

Neitrofilija, eozinofilija, bazofilija- paaugstināts neitrofilu, eozinofilu vai bazofilu līmenis asinīs.

Limfocitoze- limfocītu skaita palielināšanās asinīs.

Leikopēnija - leikocītu skaita samazināšanās asinīs.

Neitropēnija- neitrofilu skaita samazināšanās asinīs.

Limfocitopēnija- limfocītu skaita samazināšanās asinīs.

Pancitopēnija- visu asins šūnu līmeņa pazemināšanās: leikocīti, eritrocīti un trombocīti.

Termini, aprakstot leikocītu mikroskopisko izmeklēšanu

Stieņu formu - stieņu šūnu skaita pieaugums(nenobrieduši neitrofīli) ir viegli atpazīstami kodola nesegmentētās formas dēļ. Normālā stāvoklī (veselībā) joslas šūnu saturs asinīs ir aptuveni 3%. To līmeņa paaugstināšanās norāda uz palielinātu neitrofilu veidošanos kaulu smadzenēs, reaģējot uz infekciju.

Pārslēdziet pa kreisi- cits nosaukums, kas raksturo pazohoīdu formu skaita pieaugumu.

Sprādziena šūnas- nenobriedušas baltās asins šūnas, kuras normālā (veselīgā) stāvoklī asinīs nekad nav atrodamas. Blakusparādību šūnu klātbūtne asinīs vienmēr nozīmē leikēmija.

PAAUGSTĀTA LEIKOCĪTU LĪMEŅA IEMESLI

Leikocitoze parasti attīstās infekcijas, iekaisuma vai citu audu bojājumu rezultātā. Tā kā leikocītu galvenā funkcija ir aizsargāt ķermeni no infekcijas, attiecīgi infekcijas apstākļos to skaits palielinās. Ir ļoti svarīgi prast atšķirt reaktīva (labdabīga) leikocitoze no leikēmija(ļaundabīga asins slimība, kurā palielinās arī balto asins šūnu skaits).

Leikēmija- ļaundabīgu slimību grupa ar kaulu smadzeņu bojājumiem, ko raksturo viena nenobriedušu šūnu klona (tipa) nekontrolēta proliferācija ar normālu asins šūnu veidošanās procesa nomākšanu. Atkarībā no slimības klīniskās gaitas (akūtas vai hroniskas), kā arī no šūnu veida, kas izraisa ļaundabīgo procesu (limfoidās šūnas - limfocītu prekursori; mieloīdās šūnas - eritrocītu, trombocītu, granulocītu un monocīti), gandrīz visas leikēmijas pieder vienai no četrām grupām (tipiem):

• Akūta mieloleikoze
• Hroniska mieloleikoze
• Akūta limfoleikoze
• Hroniska limfoleikoze

CETRU VEIDU LEIKĒMIJAS GALVENĀS PAZĪMES

Akūta mieloleikoze	Akūta limfoleikoze	Hroniska mieloleikoze	Hroniska limfoleikoze
Visizplatītākā akūtas leikēmijas forma. Bērniem tas ir reti. Patoloģijas attīstības iespējamība palielinās līdz ar vecumu	Aptuveni 80% gadījumu tiek diagnosticēti bērniem ar maksimālo sastopamības biežumu 3-4 gadu vecumā.	Šis leikēmijas veids veido aptuveni 15-20% leikēmijas gadījumu. Patoloģija bieži attīstās vecumā no 40 līdz 60 gadiem, bet to var atklāt jebkurā vecumā.	Visizplatītākā leikēmijas forma (apmēram 30% no visiem leikēmijas gadījumiem). Patoloģija galvenokārt attīstās cilvēkiem, kas vecāki par 50 gadiem
FAB klasifikācija (franču-amerikāņu-britu klasifikācija), pamatojoties uz patoloģisku šūnu īpašībām, identificē 8. tipa akūtu mieloīdo leikēmiju (M0-M7)	FAB klasifikācija identificē 3 akūtas limfoleikozes (L1-L3)* veidus.	FAB klasifikācija nenosaka vai neatšķir veidus
Ja to neārstē, tas noved pie nāves		Patoloģija progresē lēni vairākus gadus. Pēc tam var rasties akūta progresējoša stadija	Patoloģija progresē lēni vairākus gadus.
Diagnozes laikā var nebūt nozīmīgu simptomu. Galvenās akūtas mieloleikozes pazīmes: vājums, miegainība anēmijas rezultātā; infekcija Un drudzis hematomas un nenormāli asiņošana trombocītu līmeņa pazemināšanās dēļ	Diagnozes laikā parasti tiek novērotas klīniskās izpausmes. Galvenās akūtas limfoleikozes pazīmes: vājums, miegainība anēmijas rezultātā; infekcija Un drudzis zema funkcionētspējīgu nobriedušu balto asins šūnu līmeņa dēļ; hematomas un nenormāli asiņošana trombocītu līmeņa pazemināšanās dēļ; bieži novērots centrālās nervu sistēmas infiltrācija kā rezultātā rodas galvassāpes, slikta dūša, vemšana	Līdz diagnozes noteikšanai ne vienmēr parādās smagi simptomi. Galvenās klīniskās izpausmes ir: vājums Un aizdusa zem slodzes progresējošas anēmijas dēļ; hematomas un nenormāli asiņošana trombocītu līmeņa pazemināšanās dēļ; spēcīga svīšana miega laikā; svara zudums	Nosakot diagnozi, aptuveni 25% pacientu par veselības stāvokli nesūdzas – patoloģija tiek konstatēta asins analīzes laikā. šāds “labsajūtas” periods var ilgt vairākus gadus, tad parādās simptomi, kā hroniskas mieloleikozes gadījumā.
Ārstēšana sākas ar ķīmijterapiju (trīs citostatisko līdzekļu kombinācijā). Kaulu smadzeņu transplantācija tiek apsvērta neveiksmīgas ķīmijterapijas gadījumā jauniem pacientiem. Neskatoties uz to, ka aptuveni 80-90% jauno pacientu sasniedz remisiju, aptuveni 30% pacientu ir izārstēti.** Gados vecākiem pacientiem ir sliktāka prognoze	Ārstēšana sākas ar ķīmijterapiju (trīs vai četru citostatisko līdzekļu kombinācijā). Kaulu smadzeņu transplantācija tiek apsvērta neveiksmīgas ķīmijterapijas gadījumā.*** Ķīmijterapija ir efektīva lielākajai daļai bērnu un aptuveni 30% pieaugušo	Pacientiem, kas jaunāki par 40 gadiem, kā pirmās līnijas terapiju izmanto kaulu smadzeņu transplantāciju. Kā alternatīvu ārstēšanu ķīmijterapija tiek nozīmēta kombinācijā: Busulfāns - Interferons-α - Gleevec (imatinibs) Izārstēt var tikai ar kaulu smadzeņu transplantāciju	Ārstēšana netiek nozīmēta, līdz parādās pirmie simptomi. Ķīmijterapija var kontrolēt pacientu stāvokli, bet ne izārstēt. Pacienta dzīves ilgums var svārstīties no 1 gada līdz 20 gadiem (parasti 3-4 gadi).
* - FAB klasifikācijai pašlaik nav klīniskas nozīmes. Šodien, lai noteiktu slimības riska grupu, tiek izmantota ģenētiskā un imunoloģiskā klasifikācija. ** - Hematopoētisko šūnu transplantācija tiek nozīmēta pacientiem ar nelabvēlīgu prognozi, pamatojoties uz citoģenētisko un klīniski hematoloģisko parametru kombināciju. *** - staru terapija ir indicēta visiem pacientiem. Hematopoētisko šūnu transplantācija ir paredzēta pacientiem ar augstu patoloģijas risku.

Sakarā ar to, ka leikēmijas gadījumā normālu asins šūnu attīstība ir nomākta, galvenie ļaundabīgās patoloģijas simptomi ir anēmija(ko izraisa sarkano asins šūnu deficīts), asiņošanas tendence(sakarā ar trombocītu līmeņa pazemināšanos) un augstu uzņēmību pret infekcijas slimībām (ko izraisa normālu balto asins šūnu skaita samazināšanās).

Neatkarīgi no tā, kāda veida leikocitoze pacientam tiek atklāta (reaktīvā vai ļaundabīgā), asins analīze parāda viena no piecu veidu leikocītu pārsvaru. Dominējošo leikocītu veidu var noteikt pēc to diferenciālā skaitīšana. Tā kā noteikta veida leikocītu līmeņa paaugstināšanai ir savi iemesli, diferenciālais skaits ļauj diagnosticēt iespējamo patoloģiju, kas izraisīja šo stāvokli.

Neitrofilija

Neitrofilija – neitrofilu skaita palielināšanās asinīs – ir visizplatītākais stāvoklis, cita starpā, kad palielinās citu veidu balto asinsķermenīšu skaits.

Reaktīvā neitrofilija var būt šādu apstākļu pazīme:

• Lielāko daļu akūtu slimību izraisa bakteriāla infekcija. Ar streptokoku un stafilokoku izraisītām strutojošām infekcijām neitrofilo leikocītu skaits ir īpaši augsts - līdz 50 × 10 9 /l
• Nespecifisks akūts iekaisums (piemēram, zarnu iekaisums, reimatoīdais artrīts utt.)
• Audu bojājumi traumu, ķirurģiskas iejaukšanās, sirdslēkmes, apdegumu u.c. dēļ.
• Cietie audzēji (piemēram, plaušu vēža gadījumā neitrofilu skaits palielinās, reaģējot uz nekrotiskām audu izmaiņām, kas pavada audzēja augšanu)
• Grūtniecība un dzemdības
• Pārmērīgs fiziskais stress

Ļaundabīga neitrofilija

Hroniska mieloleikoze ko raksturo ievērojams leikocītu skaita pieaugums (bieži vairāk nekā 50 × 10 9 / l, dažreiz virs 500 × 10 9 / l), ko pārstāv pārsvarā mieloīdu sērijas šūnas, starp kurām dominē neitrofīli.

Limfocitoze

Attīstības iemesls reaktīvā limfocitoze Var būt šādas patoloģijas:

• Infekciozā mononukleoze (limfīdo šūnu stenokardija)- akūta infekcijas slimība, kuras izraisītājs ir Epšteina-Barra vīruss. Ar mononukleozi bieži tiek novērots izolētas limfocitozes attēls (īpaši pusaudžu un jauniešu vidū). Galvenie mononukleozes simptomi: iekaisis kakls, galvassāpes, nogurums, drudzis, slikta dūša. Palielinās dzemdes kakla limfmezgli. Dažas dienas pēc slimības sākuma leikocītu skaits palielinās līdz 10-30 × 10 9 /l, pēc tam pakāpeniski samazinās un pēc 1-2 mēnešiem atgriežas normas robežās.
• Citas, retāk sastopamas vīrusu slimības: citomegalovīrusa infekcija, masaliņas, vējbakas, vīrusu hepatīts, HIV infekcijas sākuma stadijas.
• Hroniskas bakteriālas infekcijas(piemēram, ilgstoša tuberkuloze).
• Citas infekcijas: toksoplazmoze (izraisa Toxoplasma gondii), garais klepus (izraisa Bordetella pertussis) u.c.

Arī leikocitozes attīstības cēlonis var būt onkoloģiskās slimības:

• Hroniska limfoleikoze. Kopējais leikocītu līmenis bieži paaugstinās līdz 50-100 × 10 9 /l. Šajā gadījumā lielāko daļu šūnu pārstāv nobrieduši leikocīti. Gados vecākiem cilvēkiem smaga limfocitoze (virs 50 × 10 9 /l), visticamāk, ir hroniskas limfoleikozes pazīme.
• Ne-Hodžkina limfoma(ļaundabīgs limfmezglu audzējs) dažos gadījumos var izraisīt limfocitozi.

Eozinofilija

Salīdzinot ar neitrofīliju un limfocitozi, eozinofilija ir daudz retāk sastopama. Biežākie eozinofilijas cēloņi ir:

• Alerģijas (astma, pārtikas alerģijas, ekzēma, siena drudzis utt.)
• Helmintiāzes (apaļtārpi un lenteņi, Schistosoma, Strongyloides utt.).
• Hodžkina limfoma (ļoti reti).

Monocitoze un bazofilija

Paaugstināts šo šūnu līmenis asinīs nav izplatīts. Monocitozi parasti novēro tuberkulozes, subakūta bakteriāla endokardīta un citu baktēriju izraisītu hronisku infekcijas slimību gadījumā. Augstu bazofilu līmeni var izraisīt hroniska mieloleikoze.

LEIKOPĒNIJA

Leikopēnija tiek konstatēta daudz retāk nekā leikocitoze. Balto asinsķermenīšu līmeņa pazemināšanās vairumā gadījumu rodas neitrofilu vai limfocītu (vai neitrofilu un limfocītu kopā) skaita samazināšanās dēļ.

Neitropēnija

• Vīrusu slimības(gripa, parotīts, vīrusu hepatīts, HIV infekcija) izraisa neitropēniju. Neitropēnijas un limfocitozes kombinācija izskaidro, kāpēc dažās vīrusu patoloģijās kopējais leikocītu skaits var palikt normas robežās, neskatoties uz neitrofilu līmeņa pazemināšanos.
• Masīva bakteriāla infekcija. Ir gadījumi, kad smagās infekcijas slimību formās kaulu smadzenes nespēj ražot nepieciešamo neitrofilu skaitu.
• Aplastiskā anēmija - stāvoklis, ko izraisa cilmes šūnu trūkums kaulu smadzenēs. Ņemiet vērā, ka aplastiskā anēmija var izraisīt ne tikai dzīvībai bīstamu neitropēniju, bet arī visu veidu asins šūnu deficītu. Vairumā gadījumu aplastiskās anēmijas cēloni nevar noteikt, taču ir gadījumi, kad šo stāvokli provocē noteiktas zāles, īpaši citotoksiskas zāles (lieto ķīmijterapijai), dažas antibakteriālas zāles (piemēram, hloramfenikols) un zelta zāles (lieto reimatoīdā artrīta ārstēšanai). Radiācijas terapija, ko izmanto noteiktu vēža veidu ārstēšanā, var izraisīt arī aplastiskās anēmijas attīstību. Turklāt viens no iemesliem, kāpēc tiek ierobežota rentgenstaru izmantošana diagnostikas nolūkos, ir aplastiskās anēmijas attīstības risks.
• Akūta leikēmija. Akūtas leikēmijas gadījumā ļaundabīgās šūnas vairojas, kaitējot normālu asins šūnu attīstībai, kas izpaužas arī ar neitropēniju. Daudzi vēža veidi metastējas kaulu audos, no kurienes ļaundabīgās šūnas iekļūst kaulu smadzenēs un kavē asins šūnu veidošanos. Tas ir, neitropēnija var darboties kā progresējošas vēža formas pazīme.

Limfocitopēnija

• AIDS. HIV (cilvēka imūndeficīta vīruss), kas izraisa iegūtā imūndeficīta sindromu (AIDS), iedarbojas uz postošām sekām, selektīvi mērķējot uz T limfocītiem. Vīruss iekļūst T-limfocītos, kur tas vairojas, izraisot šūnu nāvi. Tāpēc AIDS gadījumā notiek progresējoša T-limfocītu iznīcināšana, kas galu galā noved pie smagas progresējošas limfocitopēnijas formas.
• Limfocītu autoimūna iznīcināšana(piemēram, ar sistēmisku sarkano vilkēdi) ir viens no limfocitopēnijas attīstības iemesliem.
• Akūti iekaisuma apstākļi(piemēram, Krona slimība, pankreatīts, apendicīts) var būt kopā ar vieglu limfocitopēnijas formu.
• Traumas, operācijas, apdegumi.
• Gripa
• Smags limfocītu deficīts ir dažu jaundzimušo iedzimtu slimību pazīme, piemēram, DiDžorža sindroms(ar šo slimību aizkrūts dziedzeris (aizkrūts dziedzeris) ir nepietiekami attīstīts, kā rezultātā bērns piedzimst bez T-limfocītiem); vai smags kombinētais imūndeficīta sindroms (SCID), kam raksturīgs B- un T-limfocītu trūkums.

LEIKOCĪTU LĪMEŅA PĀRKĀPUMA SEKAS

Leikocītu skaita palielināšanās asinīs vienmēr liecina par imūnsistēmas aktivizēšanos (organisma aizsargreakciju) pret infekcijām, iekaisuma procesiem un bojājumiem. Tas ir, leikocitoze ir dabisks fizioloģisks process un, kā likums, neizraisa nekādas sekas. Ir gadījumi, kad leikēmija leikocītu līmenis sasniedz tik augstu līmeni (vairāk nekā 100 × 10 9 / l), ka tas var izraisīt asins viskozitātes palielināšanos, samazinot to plūstamību - šo stāvokli sauc hiperleikocitoze(šajā gadījumā leikocīti nosprosto mikrovaskulārus dažādos audos un orgānos, tādējādi traucējot tajos asinsriti un var radīt draudus dzīvībai).

Plkst leikopēnija organisms ir uzņēmīgs pret dažāda veida infekcijas slimībām. Šim stāvoklim ir acīmredzamas klīniskas izpausmes, kad neitrofilo leikocītu līmenis nokrītas zem 1,0 × 10 9 /L, īpaši ar mutes dobuma un rīkles bakteriālu infekciju. Bez nepieciešamā neitrofilu skaita šīs infekcijas nevar atrisināties, kā rezultātā infekcijas vietās veidojas čūlas. Pacientiem, kuru neitrofilo leikocītu skaits nepārsniedz 1,5 × 10 9 /l, pastāv risks mirst no nekontrolētas bakteriālas infekcijas. Šādiem pacientiem pat parastie (nepatogēnie) mikroorganismi, kas dzīvo uz ādas virsmas, rada nopietnus draudus dzīvībai. Tādēļ tiem nepieciešama īpaša piesardzība, lai samazinātu infekcijas risku.

Smaga limfocitopēnija ievērojami samazina imūnās atbildes efektivitāti, tādējādi pakļaujot pacientu augstam sēnīšu, baktēriju un vīrusu infekcijas riskam. Tādējādi T-limfocītu līmeņa pazemināšanās rezultātā AIDS pacienti cieš no dzīvībai bīstamām infekcijām.

I. I. Mechnikov, strādājot pie zīdītāju salīdzinošās embrioloģijas un histoloģijas, 1882. gadā atklāja īpašas šūnas starp baltajām šūnām.
asinis (leikocīti), kas, tāpat kā amēbas,
absorbēja mikroorganismus un sagremoja tos
iekšā
sevi.
I.I. Mečņikova jaunā doma sastāvēja
patiesībā apzinoties šī aizsardzības nozīmi
process
visam ķermenim, nevis gremošanas sistēmai
no šīs vienas šūnas. Kolēģi – laikabiedri
I.I. Mečņikova
novērtēja šo viņa domu ne mazāk kā
Hipokrātisks. I.I. Mechnikov nosauca šīs šūnas
aprij šūnas. Grobens un Geiders
viņu pamudināja grieķu saknes, kas veidoja vispāratzīto terminu – fagocīti. Pirms tam
I. I. Mečņikova ārsti saskaitīja asins leikocītus
patogēns.

Makrofāgi

Makrofāgi ir ilgstoši dzīvojošu šūnu grupa
kas spēj veikt fagocitozi

Ir divas makrofāgu grupas
-bezmaksas
fiksēts.
Bezmaksas makrofāgi ietver
-irdeno saistaudu makrofāgi jeb histiocīti;
-serozo dobumu makrofāgi;
-plaušu alveolārie makrofāgi. Makrofāgi ir spējīgi
kustēties ķermenī.
Fiksēto makrofāgu grupa sastāv no
- kaulu smadzeņu un kaulu audu makrofāgi,
- liesa, limfmezgli,
- intraepidermālie makrofāgi,
- placentas bārkstiņu makrofāgi,
- CNS.

Struktūra

Makrofāgu izmērs un forma atšķiras atkarībā no
par to funkcionālo stāvokli.
Makrofāgiem ir viens kodols. Makrofāgu kodoli
mazs, apaļš, pupas formas vai
neregulāra forma. Tie satur lielus gabaliņus
hromatīns.
Citoplazma ir bazofīla, bagāta ar lizosomām,
fagosomas un pinocitozes pūslīši, satur
- mērens mitohondriju skaits,
- granulēts endoplazmatiskais tīkls,
- Golgi aparāts,
- glikogēna iekļaušana,
-lipīdi utt.

Funkcijas

1. izņemt no ķermeņa mirstošās šūnas un
struktūras (eritrocīti, vēža šūnas)
2. noņemt nemetabolizējamo neorganisko
vielas, kas nonāk ķermeņa iekšējā vidē
vienā veidā vai citā
3. absorbēt un inaktivēt mikrobus (baktērijas, vīrusus
, sēnes)
4. sintezēt dažādas bioloģiski aktīvas
vielas, kas nepieciešamas rezistences nodrošināšanai
ķermeni
5. piedalīties imūnsistēmas regulēšanā
6. veikt T-palīgu “iepazīšanu” ar
antigēni

Līdz ar to

- fagocīti, ir no vienas puses
"iznīcinātāji", kas attīra ķermeni no visa
svešas daļiņas, neatkarīgi no to rakstura un
izcelsmi un, no otras puses, piedalīties
specifiskas imunitātes process
antigēna prezentēšana imūnkompetentam
šūnas (T-limfocīti) un to aktivitātes regulēšana.

Neitrofīli ir vislielākie un mobilākie
fagocītu populācija.

Neitrofīli nāk no
sarkanās kaulu smadzenes, viņi
veidojas tur no viena
cilmes šūna, kas
ir sencis
visas formas elementi
asinis.

Kopumā ir 6 neitrofilu veidi. 1. Mieloblasts 2. Promielocīts 3. Mielocīts 4. Metamielocīts (jauni neitrofīli) 5.

Joslu neitrofīli
Metamielocīti ir viena no pārejas formām
neitrofīli
6. Segmentētie neitrofīli

Galvenā neitrofilu klasifikācija ir
atdalīšana pēc termiņa.
Šī indikatora veidi:
- joslas neitrofīli. Viņi ir
funkcionāli nenobriedušas asins šūnas, ir
kodols, kas pēc vizuālas pārbaudes atgādina
stick.
- Segmentēti neitrofīli. Pārstāvēt
nobriedušas šūnas, kurām ir izteikta
segmentēts kodols. Šāda veida neitrofīli
ir lielākā daļa cilvēka leikocītu
asinis, ja nav slimības.

Joslu neitrofīli jaundzimušajiem
bērni veido 5-12%, vecumā no 1 nedēļas
līdz 12 gadiem summa svārstās no 1 līdz 4%.
Pieaugušam cilvēkam - no 1-4% no kopējā.

Segmentēti neitrofīli, kuru norma
svārstās no 1,8 līdz 6,5 miljardiem vienību
uz 1 litru asiņu, ir aptuveni 50-70% no kopējā daudzuma
daudzumus.

Funkcijas

1. svešu šūnu vai agregātu iznīcināšana
ar fagocitozi.
2.neitrofīls veic svešzemju nogalināšanu
šūnas it kā sagūstītas iekšā
(fagocitēts) un saskarē ar to
apvalks.

Fagocitozes process
neitrofīli, kā arī
un makrofāgi, sastāv no
seši posmi:
1. opsonizācija,
2. ķīmotakss,
3. adhēzija,
4.saķere,
5.nogalināšana
6. gremošana
Atšķirība ir tāda
var veikt neitrofīls
tā efektora funkcija
(fagocitoze) vienreiz, pēc
kāpēc viņš parasti mirst?

Neitrofīli kā mobilākās šūnas
ir pirmie, kas ierodas iebrukuma vietā
svešzemju un stimulē ierašanos noteiktā fokusā
citi elementi (monocīti, eozinofīli,
limfocīti). Iemetiet savas granulas
tuvākā vide, neitrofilu ietekme
praktiski visi galvenie mehānismi
iekaisuma reakcija.

Neitrofīli izdala mitogēnu, kas aktivizējas
B-limfocītu blastu transformācija, kā arī
ķīmiskā viela, specifiska
iedarbojas uz monocītiem un eozinofīliem. Izņemot
Turklāt neitrofīli ietekmē izdalīšanos
serotonīna trombocīti.

Neitrofilu skaita izmaiņas

Mainīt
neitrofilu skaits
Veicināšana:
infekcijas (ko izraisa baktērijas, sēnītes, vienšūņi, riketsija,
daži vīrusi, spirohetas)
iekaisuma procesi (reimatisms, pankreatīts, dermatīts, peritonīts)
stāvoklis pēc operācijas
išēmiska audu nekroze (iekšējo orgānu - miokarda infarkts,
nieres utt.)
endogēnas intoksikācijas (cukura diabēts, hepatocītu nekroze)
fiziska spriedze un emocionāls stress un stress
situācijas: pakļaušana karstumam, aukstumam, sāpēm, apdegumiem un dzemdībām,
grūtniecība, bailes, dusmas, prieks
onkoloģiskās slimības (dažādu orgānu audzēji)
noteiktu medikamentu lietošana, piemēram,
kortikosteroīdi, heparīns,
saindēšanās ar svinu un dzīvsudrabu

Pazemināšana:
dažas baktēriju izraisītas infekcijas (tīfs),
vīrusi (gripa, masalas, vējbakas, vīrusu hepatīts,
masaliņas), vienšūņi (malārija), riketsija (tīfs),
pastāvīgas infekcijas gados vecākiem un vājiem cilvēkiem
asins sistēmas slimības (dzelzs deficīta anēmija, akūta
leikēmija)
iedzimta neitropēnija
anafilaktiskais šoks
tirotoksikoze
citostatisko līdzekļu, pretaudzēju zāļu iedarbība
zāļu izraisīta neitropēnija, kas saistīta ar paaugstinātu
indivīdu jutīgums pret noteiktu ietekmi
zāles (antibiotikas, pretvīrusu
narkotikas, psihotropās zāles)

Literatūra

1. Medicīniskā mikrobioloģija, virusoloģija un
imunoloģija/A.A.Vorobiev, 2008, Maskava
2. Imunoloģija / R.M. Haitovs, 2006, Maskava
3. Imunoloģija klīniskajā praksē/Zem
rediģēja profesors K.A. Ļebedeva, 1996, (1

Fagocīti ir galvenā iedzimtās imūnsistēmas šūnu grupa. Tiem ir mieloīda izcelsme, un tiem piemīt fagocitozes spēja (skatīt 2.1.3. apakšpunktu). Pēc morfoloģijas un funkcijas tie ir sadalīti mononukleārajās šūnās (monocītos/makrofāgos) un neitrofilos, kas atbilst tam, ko ierosināja I.I.

Mechnikova sadalījums makro- un mikrofāgos. Fagocītu loma imūnreakcijā ir ārkārtīgi daudzveidīga. Viņi veic vairākas galvenās funkcijas iedzimtajā un adaptīvajā imunitātē. Fagocītu aktivācija notiek caur daudziem virsmas receptoriem. Vadošo lomu fagocītu aktivizēšanā spēlē iedzimtas imunitātes REC (piemēram, TK, IOB receptori, mannozes receptori, “scavenger” receptori, komplementa receptori un daudzi citi). Reakcija attīstās ātri, un tai nav nepieciešama šūnu proliferācija un diferenciācija.

Aktivizācija parasti notiek divos posmos: aktivizēšana un pati aktivizēšana. Gruntēšanas būtība ir tāda, ka šūnu pirmapstrāde ar nelielu daudzumu stimulatora (1.signāls), kura darbība neizraisa tiešu aktivāciju, tiek papildināta ar atbildes reakcijas palielināšanos.
un fagocītus uz otro signālu. Tā rezultātā aktivizētie fagocīti veic šādas funkcijas:

Ķīmijtakss;

Fagocitoze;

Reaktīvo skābekļa formu veidošanās;

Slāpekļa oksīda sintēze;

Citokīnu un citu bioloģiski aktīvo mediatoru molekulu (arahidonskābes metabolītu, komplementa komponentu, asinsreces faktoru, matricas proteīnu, enzīmu, pretmikrobu peptīdu, hormonu u.c.) sintēze un sekrēcija;

Baktericīda darbība;

Antigēna apstrāde un prezentācija (profesionālie APC - DC, mononukleārie fagocīti).

Galvenie šūnu veidi, kas iesaistīti iekaisuma attīstībā – organisma universālā aizsardzības reakcija uz bojājumiem – ir neitrofīli, monocīti, makrofāgi, kā arī endotēlija šūnas un fibroblasti. Pirmie uz iekaisuma vietu migrē neitrofīli (pirmajās stundās, dienās), pēc tam makrofāgi (vairāku dienu laikā) un pēdējie ir limfocīti. Akūtā iekaisuma gadījumā dominē neitrofīli un aktivētās T-helper šūnas, ir vairāk makrofāgu, CTL un B-limfocītu. Šī leikocītu migrācijas periodiskums uz iekaisuma vietu ir saistīts ar chemokīniem un adhēzijas molekulām.

Ķīmokīni ir zemas molekulmasas citokīnu grupa ar molekulmasu 8-10 kDa, kas izraisa leikocītu migrācijas procesu no asinīm. Pašlaik ir identificēti vairāk nekā 40 dažādi ķīmokīni. Pamatojoties uz to ķīmisko struktūru, proti, atkarībā no cisteīna atlikumu atrašanās vietas molekulā, izšķir četras galvenās ķemokīnu grupas (4-3. tabula).

Selektīvu dažādu leikocītu populāciju iesaistīšanos iekaisuma perēkļu veidošanā nodrošina dažādu ķemokīna receptoru ekspresija. Th šūnas un monocīti ekspresē ķīmokīna receptoru CCK5, kas nodrošina reakciju uz ķemokīnu CC3. Th2 šūnas, eozinofīli un bazofīli ekspresē CKZ, kas ir nepieciešams reakcijai uz CC1. Jāatzīmē, ka abas šūnu grupas ekspresē receptorus CCK1 un CCK2, kas nosaka reakciju uz CCb2, CCb7, CCb8 un CCL3. Ir zināms, ka neitrofīli ekspresē CXC1 un CXC2 - IL-8, CXC1L un CXCb2 receptorus.

Iekaisuma izraisītu neitrofilu iekļūšanu no asinsvadiem audos nodrošina vairākas adhezīvas mijiedarbības starp leikocītiem un endotēlija šūnām, kā arī ķīmokīnu darbība.

Tabulā Attēlā 4-4 ir parādītas dažas klīniski nozīmīgas adhēzijas molekulas un to ligandi. Ir divas adhēzijas molekulu grupas: selektīni un integrīni.

Ģimene ķīmokīni	Pārstāvji ģimenes	Receptori	Mērķa šūnas	Bioloģiskā ietekme
AR y-ķīmokīni	Limfotaktīns	HSV	Galvenokārt T limfocīti	Limfocītu diferenciācija, migrācija
SS p-ķīmokīni	Eotoksīns	GCC	T šūnas, monocīti, eozinofīli	Iekaisumi audos
	VA1\1TEZ	SSR1, SSPZ, SSC5	T limfocīti (TI2), dendrītiskās šūnas, 1\1K šūnas, monocīti, eozinofīli, bazofīli	Audu iekaisums, bazofilu degranulācija, T-šūnu aktivācija
	М1Р-1а	SSR1, SSVZ, SSV5	TI1 limfocīti, dendrītiskās šūnas, 1\1K šūnas, monocīti, bazofīli	IFN-γ ražojošo šūnu aktivācija konkurē ar HIV-1 par saistīšanos ar receptoriem
	M1R-1 r	SSV1, SSVZ, SSV5	Aktivētās T šūnas, dendrītiskās šūnas, !\1K šūnas, monocīti	Konkurē ar HIV-1 par saistīšanos ar receptoriem
CXC oc-chemokīni	IL-8	СХСВ1, СХСВ2	Neitrofīli, T šūnas	Angioģenēze, neitrofilu aktivācija
	50Р-1 а/р	СХСЯ4	T šūnas, CP34+ šūnas - B limfocītu (kaulu smadzeņu) prekursori	Limfocītu izvietošana, B šūnu attīstība
	1Р-10	SKhSRZ	Monocīti, [\1K-šūnas, TM-limfocīti	Angioģenēzes nomākšana, šūnu aktivizēšana, kas ražo IFN-γ
	SVOa	СХСВ2	Neitrofīli	Neitrofilu aktivācija
	komplekts	СХСВ2	T šūnas	Fibroblastu proliferācija
	ZROu	СХР2	Fibroblasti	Angioģenēze
	r-te	СХСВ2	Neitrofīli	Neitrofilu aktivācija, angioģenēze, trombu rezorbcija
CXXXXS 5-ķīmokīni	Fraktalkins	SKhZSV1	Monocīti, T šūnas	Iekaisuma procesi smadzenēs, leikocītu saķere ar endotēliju

EFEKTĪVI ADAPTĪVĀS UN IESPĒJAMĀS IMUNITĀTES MEHĀNISMI

4-4 tabula. Dažas klīniski nozīmīgas adhēzijas molekulas adhēzijas molekula Ligands Klīniskā sekas mijiedarbības Bojātas izteiksmes sekas ^-integrīnu ģimene \/1_A-4* (C049c1/SE29), izteikts uz limfocītiem un monocītiem USAM-1**, izteikts uz endotēlija Limfocītu un monocītu saķere ar endotēliju Limfocītu un monocītu migrācijas traucējumi audos 2 $ integrīna ģimene С018/СО а ir izteikti uz visu veidu leikocītiem 1CAM-1***, uz endotēlija Visu veidu leikocītu saķere ar asinsvadu endotēliju Smags imūndeficīts, kas izpaužas ar neitropēniju, atkārtotām baktēriju un sēnīšu infekcijām un neitrofilo leikocītu spējas samazināšanos audos.

Ir E-selektīni (uz endotēlija šūnām), L-selektīni (uz leikocītiem) un P-selektīni (uz trombocītiem). Selektīni saistās ar ogļhidrātu atliekām uz leikocītu un endotēlija šūnu virsmas un piedalās šūnu migrācijā uz iekaisuma vietu.

Integrīni ir galvenās starpšūnu adhēzijas molekulas. Tie ir heterodimēri, kas sastāv no a- un p-apakšvienībām, kas savienotas ar nekovalentām saitēm. Integrīni iekļūst šūnu membrānā un saistās ar citoskeletu caur adaptera molekulām talīnu un vinkulīnu. Atkarībā no molekulā iekļautās p-ķēdes veida izšķir trīs integrīnu ģimenes.

p^Integrīni nodrošina šūnu saistīšanos ar ārpusšūnu matricu. p2-integrīni ir iesaistīti leikocītu adhēzijā ar endotēlija šūnām. P3-integrīni nosaka mijiedarbību starp trombocītiem un neitrofiliem. P2-integrīna LPA-1 (C018/SB11) deficīts izraisa iedzimtu fagocītu defektu - leikocītu adhēzijas deficīta sindromu (LAD sindromu), ko pavada smagas infekcijas slimības.

nozīmīgas bakteriālas un sēnīšu slimības, fagocītu migrācijas samazināšanās audos (skatīt 11.2.5. apakšpunktu).

Iekaisuma izraisītais leikocītu iekļūšanas process audos no asinsvadu gultnes tiek nodrošināts ar vairākām adhezīvu mijiedarbībām un ietver vairākus posmus (4.-20. att.):

Velmēšana (velmēšana);

Adhēzija;

Iekļūšana audos.

Apskatīsim leikocītu iekļūšanas audos posmus, izmantojot neitrofilu piemēru. Pirmais posms - neitrofilu velmēšana (ripošana) uz endotēlija šūnu virsmas - notiek, piedaloties selektīniem. Parasti asinsvadu endotēlija šūnas nesatur adhēzijas molekulas. Kad šūnas tiek aktivizētas iekaisuma vietā, tās sāk ekspresēt E-selektīnus un selektīna receptorus. Neitrofilu ātrums asinsritē palēninās E-selektīna un ogļhidrātu determinanta Le\Y1$-X mijiedarbības dēļ, kas saistīts ar neitrofilu CD15 molekulu.

Neitrofilu b-selektīni mijiedarbojas ar sialomucīnu (CD34), kas atrodas uz endotēlija. Aktivētās endotēlija šūnas izdala IL-8, kas inducē selektīnu izmaiņas neitrofilu virsmā un stimulē (52-integrīnu. Endotēlija šūnu aktivācija notiek, attīstoties lokālai iekaisuma reakcijai lokāli ražotu proinflammatorisku citokīnu ietekmē. IL-1β un TNF-a.

Otrais posms ir adhēzija - spēcīgu saišu veidošanās starp leikocītiem un endotēlija šūnām, ko veic integrīna mijiedarbības rezultātā. P2-iptegrīnu ligandi ir 1CAM grupas molekulas.

Trešais posms - neitrofilu migrācija starp endotēlija šūnām (transendoteliālā migrācija) tiek veikta ķemokīnu ietekmē.

Turpmākā neitrofilu migrācija audos ir balstīta uz ķīmijaksi. Neitrofilu ķīmijatraktanti pastāv iekaisuma vietā.

Atkarīgs no citokīniem (ķīmokīniem).

Tajos ietilpst trombocītu aktivējošais faktors (PAF), leikotriēns B4, komplementa komponenti (C5a), baktēriju L-formil-metionilpeptīdi, IL-8. Proinflammatoriskie citokīni palielina p2-integrīnu, 1CAM-1, IL-8 ekspresijas līmeni.

Iekaisuma zonā fagocīti sāk atpazīt opsonizētus patogēnus. Opsonīni visbiežāk ir inaktivēti komplementa komponenti \C3b un molekulas 1^0. Opsonizētu patogēnu atpazīšanā ir iesaistīti šādi komplementa receptori: CK1, CK3 (makrofāgos CK4 ir svarīga loma) un PcyK (SB64, SB32, SB16). Šie

mijiedarbība izraisa absorbcijas procesu.

Neitrofiliem un makrofāgiem ir spēcīgs patogēnu iznīcināšanas potenciāls. Ir no skābekļa atkarīgi un no skābekļa neatkarīgi baktericīdo™ fagocītu mehānismi.

Rezidentu makrofāgi izņem apoptotiskās šūnas un endogēnās ķermeņa molekulas, kas modificētas patoloģiskā procesa dēļ (tā sauktie endogēnie ligandi: piemēram, modificēts kolagēns, karstuma šoka proteīni, zema blīvuma lipīdi u.c.), izmantojot scavenger receptorus. Šajā gadījumā makrofāgu aktivizēšana un attīstība

Infekcija

To11 līdzīgi receptori

/f CP14 (lipopolisaharīda receptors)

Receptors, kas atpazīst mannozes atlikumus

(neitrofilu ķīmijakses faktors)

(aktivizē MK šūnas, veicina TNO diferenciāciju par TM)

> Citi mediatori: prostaglandīni, skābekļa radikāļi, slāpekļa oksīds

Citotoksicitātes mehānismi nemainās. Svešu šūnu un patogēnu uzņemšana izraisa makrofāgu aktivāciju.

Makrofāgu funkcionālo aktivitāti regulē citokīni. Citokīni, ko ražo Th1 un Th2 šūnas, izraisa dažādas reakcijas makrofāgos. IFN-γ stimulē reaktīvo skābekļa sugu, pro-iekaisuma citokīnu veidošanos un MHC-H ekspresiju.

IL-4 un IL-13 kavē šīs makrofāgu funkcijas, bet veicina milzu šūnu veidošanos granulomās un augšanas faktoru veidošanos, tādējādi stimulējot audu bojājumu dzīšanu. Šie citokīni izraisa alternatīvu makrofāgu aktivāciju (sk. 3.-32. att., 3.-33. att.).

Ārkārtīgi svarīgu lomu fagocītu aktivācijā un to no skābekļa atkarīgās baktericīdās funkcijas īstenošanā spēlē skābekļa un slāpekļa oksīda reaktīvās formas, kas veidojas skābekļa vai elpceļu eksplozijas procesā.

Elpošanas uzliesmojuma pamatā ir palielināts glikozes patēriņš un tā sadalīšanās, piedaloties NABPH saskaņā ar heksozes monofosfāta šunta mehānismu, ko pavada NABPH uzkrāšanās. NAORN mijiedarbība ar skābekļa molekulu, piedaloties NAORN oksidāzei, noved pie superoksīda anjona (O2-) veidošanās, no kura, piedaloties ūdeņraža joniem, veidojas hidroksilradikāļi (OH), ūdeņraža peroksīds (H2O2) un singlets skābeklis. veidojas potenciāli toksiskas baktērijām. Šis process sākas spontāni pēc fagosomas veidošanās pirms saplūšanas ar lizosomu. Baktericīda iedarbība ir visizteiktākā fagolizosomās. H2O2 veidošanās notiek spontāni un ar superoksīda dismutāzes līdzdalību. Enzīms mieloperoksidāze nodrošina hipohlorīda veidošanos no H2O2, piedaloties halogēna joniem. Slāpekļa oksīds (NO) veidojas arginīna šķelšanās rezultātā par citrulīnu, un to katalizē NO sintāze (4.-22. att.).

Slāpekļa oksīds (NO) ir iesaistīts daudzos fizioloģiskos un patoloģiskos procesos gan šūnu, gan organisma līmenī, radot aizsargājošu, regulējošu un kaitīgu iedarbību.

NO regulējošā iedarbība izpaužas kā asinsvadu tonusa un caurlaidības uzturēšana, trombocītu adhēzijas nomākšana, šūnu adhēzijas modulēšana, neirotransmisija un bronhodilatācija, kā arī noteiktu nieru un imūnsistēmas funkciju regulēšana.

Slāpekļa oksīda aizsargājošais efekts nozīmē tā antioksidanta īpašības, t.i., aizsardzību pret oksidatīvā stresa izraisītājiem (ūdeņraža peroksīdu, alkilhidroperoksīdiem, superoksīda anjonu radikāli utt.), leikocītu adhēzijas samazināšanos un antitoksisku iedarbību, jo īpaši pret TNF-A. .

Slāpekļa oksīda kaitīgā iedarbība rodas, nomācot enzīmu funkcijas un inducējot lipīdu peroksidācijas procesus.

oksidāze

g;g

OH NOS1 01400" 8-nitrozotioli

Rīsi. 4-22. Fagocītu baktericīdu vielu veidošanās shēma (skābekļa un slāpekļa oksīda reaktīvās formas).

un šūnas DNS bojājumi, palielinot šūnas jutību pret starojuma, alkilējošo vielu un toksisko metālu iedarbību, kā arī samazinot šūnas antioksidantu spējas. Netiešs

Slāpekļa oksīda citotoksiskā iedarbība rodas citokīnu līdzsvara izmaiņu un IL-12 mediētas NK šūnu un CTL aktivācijas dēļ. Slāpekļa oksīds pats par sevi nav spēcīgs citotoksisks līdzeklis, taču tas var paaugstināt šūnu jutīgumu pret citu citotoksisku vielu iedarbību. Visizteiktākā antibakteriālā iedarbība piemīt savienojumiem, kas veidojas reaktīvo skābekļa sugu un slāpekļa oksīda mijiedarbības rezultātā. NO mijiedarbības rezultātā ar reaktīvām skābekļa formām un dažiem citiem savienojumiem veidojas citotoksiskas vielas, tostarp peroksinitrīts (PON), 5-nitrozotioli (NSO), slāpekļa dioksīds (LNO2), slāpekļa trioksīds (N2O3), slāpekļa tetroksīds ( N2O4) un dzelzs dinitrozila kompleksi (LNIC).

Slāpekļa oksīda ietekmi parasti iedala galvenajā un netiešajā. Galvenās sekas ir reakcijas, kurās tas tieši mijiedarbojas ar noteiktām bioloģiskām molekulām (piemēram, guanilāta ciklāzi, citohromu P450 utt.).

Slāpekļa oksīda netiešā ietekme ir saistīta ar reaktīvām slāpekļa sugām, kas veidojas NO mijiedarbībā ar skābekli vai superoksīda anjonu radikāli.

Galvenās un blakusparādības reakcijām ar tiešu slāpekļa oksīda līdzdalību nosaka tā vietējā koncentrācija. Liela ietekme ir iespējama pie zemām slāpekļa oksīda koncentrācijām (mazāk par 1 µM), savukārt blakusparādības, tostarp radikāļu veidošanās, kļūst iespējamas pie lielākām koncentrācijām (lielākām par 1 µM).

Slāpekļa oksīds INVO veidojas, piedaloties IN0 sintāzei (NO5), kas zīdītājiem eksistē trīs izoformās: NO5 - neitrāls (1.tips); 1Н05 - inducējams (2. tips); eN05 sintāze - endotēlija (3. tips).

IL05 darbojas makrofāgos, kuru ekspresija tiek stimulēta

daži citokīni un mikrobu produkti, kas bieži darbojas sinerģiski. ] un 3 tipa NO sintāzes tiek sauktas arī par CI05 – selektīvām (pastāv šūnās un var tikt aktivizētas ar kalcija pieplūdumu, kas pēc tam saistās ar kalmodulīnu). 1NO8 klātbūtnē slāpekļa oksīds tiek ražots lielos daudzumos, un tam bieži ir tādas blakusparādības kā lipīdu peroksidācija un hidroksilēšana, nitrozamīnu un nitrotirozīna veidošanās.

Attēlā 4-23 parādīti daži receptoru veidi, kas iesaistīti fagocitozē un apoptozē.

Maitēdājs- Neitrofīli (polimorfonukleārie leikocīti, PMN) Tie ir kustīgi fagocīti ar segmentētu kodolu. Neitrofīlus identificē pēc kodola struktūras vai virsmas antigēna CD66. Galvenā loma neitrofilu efektorfunkcijās ir granulu komponentiem. Neitrofilu granulas iedala primārajās, sekundārajās, terciārajās un sekrēcijas pūslīšos. Atšķirības starp granulu klasēm var noteikt pēc marķieru proteīnu analīzes. Apmēram 300 dažādu proteīnu glabājas neitrofilu granulās, kuras var izdalīties šūnu vidē vai palikt pievienotas neitrofilu membrānai. Sekrēcijas pūslīši Tiek uzskatīts, ka veidojas sekrēcijas pūslīši tikai nobriedušos segmentētos neitrofilos, kad tie nonāk asinsritē. Sekrēcijas pūslīši pēc izcelsmes endosomas, un attēlo receptoru kopumu, kas iekļauts plazmas membrānā pēc sekrēcijas pūslīšu membrānas saplūšanas ar neitrofilu membrānu. Sekretoro pūslīšu membrāna satur daudz receptoru - β2-integrīnus, Cr1, formilpeptīdu receptorus (fpr), CD14, CD16, kā arī metaloproteināzes enzīmus un sārmaino fosfatāzi. Sekrēcijas pūslīšu dobumā ir albumīns un heparīnu saistošais proteīns (HBP). Vezikulu marķiera enzīms ir sārmainā fosfatāze. Sekundārās un terciārās granulas Peroksidāzes negatīvās neitrofilu granulas var iedalīt sekundārajās un terciārajās granulās, kas atšķiras pēc olbaltumvielu satura un sekrēcijas īpašībām. Sekundārās granulas satur vairāk antibakteriālu nekā terciārie savienojumi. Terciārās granulas tiek pakļautas eksocitozei vieglāk nekā sekundārās granulas. terciārās granulas - matricu noārdošo enzīmu un membrānas receptoru rezerves, kas nepieciešamas ekstravazācijai un neitrofilu diapedēzei. Turpretim sekundārās granulas galvenokārt piedalās neitrofilu antibakteriālajā darbībā, mobilizējoties fagosomās vai izdalot ārējā vidē. Viņu antibakteriālo peptīdu arsenālā ietilpst laktoferīns, NGAL, lizocīms un hCAP18, LL-37. Terciāro granulu marķiera proteīns ir želatināzes enzīms, un sekundāro granulu marķiera proteīns ir laktoferīns.. Primārās granulas Primārās granulas satur skābes hidrolāzes, tostarp skābo fosfatāzi un antibakteriālos proteīnus; to membrānā nav receptoru. Cilvēkiem antibakteriālos proteīnus pārstāv neitrofilu peptīdi - α-defensīni un serīna proteāzes ar antibakteriālu aktivitāti. Kad neitrofīli nobriest kaulu smadzenēs, mieloblastu stadijā pirmās veidojas azurofilās granulas; defensīni (katjonu proteīni) azurofilās granulās tiek sintezēti neitrofilu diferenciācijas otrajā posmā - promielocītu veidošanās stadijā. Šo granulu marķiera proteīns ir enzīms mieloperoksidāze. Monocīti/makrofāgi Monocīti ir fagocīti, kas cirkulē asinīs. Kad monocīti migrē audos, tie kļūst par makrofāgiem. Monocītiem ir raksturīgs nieres formas kodols. Tos var identificēt morfoloģiski vai pēc CD14, šūnu virsmas marķiera. Atšķirībā no PMN, tie nesatur granulas, bet ir daudz lizosomu, kuru saturs ir līdzīgs neitrofilu granulu saturam. Specializētus makrofāgu veidus var atrast daudzos orgānos, tostarp plaušās, nierēs, smadzenēs un aknās. Makrofāgi veic daudzas funkcijas. Tāpat kā tīrītāji, tie izvada no organisma nolietotās šūnas un imūnkompleksus. Makrofāgi piedāvā svešu antigēnu limfocītu atpazīšanai, un makrofāgi ir līdzīgi dendritiskajām šūnām. Makrofāgi spēj izdalīt pārsteidzoši dažādus spēcīgus ķīmiskos signālus, ko sauc par monokīniem, kas ir vitāli svarīgi imūnās atbildes reakcijai. nespecifiskā imunitāte: fagocītu reakcija uz infekciju. Asinīs cirkulējošie neitrofīli un monocīti reaģē uz bīstamības signāliem (SOS), kas rodas infekcijas vietā. SOS signāli ietver N-formil-metionīnu, ko izdala baktērijas; peptīdi, kas veidojas asins recēšanas laikā, šķīstošie peptīdi - komplementa sistēmas aktivācijas produkti un citokīni, ko izdala audu makrofāgi, kas audos sastapušies ar baktērijām. Daži no SOS signāliem stimulē šūnu adhēzijas molekulu ekspresiju uz endotēlija šūnām netālu no infekcijas vietas, piemēram, ICAM-1 un selektīniem. Adhēzijas molekulas saistās ar komplementārām struktūrām uz fagocītu šūnu virsmas. Tā rezultātā neitrofīli un monocīti pielīp endotēlijam. Vazodilatatori, ko izdala tuklās šūnas, veicina pielipušo fagocītu diapedēzi caur endotēlija barjeru un to migrāciju uz infekcijas vietu. Kustība audos pa SOS molekulu koncentrācijas gradientu Paralēli SOS signāli aktivizē fagocītus, kas noved pie gan patogēnu uzsūkšanās, gan invazīvo organismu intracelulārā iznīcināšanas palielināšanās. Fagocitozes ierosināšana nespecifiskas imunitātes laikā Fagocītu šūnas membrānā ir receptori, kas atvieglo to saistīšanos ar patogēnu-antigēnu un absorbē to. Vissvarīgākie receptori ietver šādas struktūras. 1. Fc receptori- ja IgG antivielas saistās ar baktērijām, tad uz baktēriju virsmas būs Fc fragmenti, kurus atpazīst un saista Fc receptors uz fagocītiem. Viena neitrofila virsmā ir aptuveni 150 000 šo receptoru! Ar IgG pārklātu baktēriju saistīšanās ierosina fagocitozi un fagocītu metaboliskās aktivitātes aktivizēšanos (elpošanas sprādziens). 2. Komplementa receptori- fagocītiem ir komplementa C3b komponenta receptori. C3b receptoru saistīšanās ar C3b izraisa arī palielinātu fagocitozi un elpošanas uzliesmojumu stimulāciju. 3. Receptori ir atkritumu savācēji saistās ar plašu polianjonu klāstu uz baktēriju virsmas, mediējot baktēriju fagocitozi. 4. Toll-like receptori- fagocītiem ir dažādi Toll līdzīgi receptori, kas atpazīst plašu konservētu struktūru klāstu uz infekcijas izraisītāju virsmas. Infekcijas izraisītāju saistīšanās caur Toll līdzīgiem receptoriem izraisa fagocitozi un proinflammatorisku citokīnu (IL-1, TNF-alfa un IL-6) izdalīšanos no fagocītiem. Fagocitoze un nespecifiskā imunitāte Kad baktērijas pievienojas, fagocītu membrāna veido pseidopodijas, kas galu galā ieskauj baktēriju un apņem to, un baktērija tiek iekļauta fagosomā. Fagosomas saplūst ar sekundārajām granulām, veidojot fagolizosomu. Elpošanas sprādziens un intracelulāra nogalināšana nespecifiskā imunitātē Fagocitozes laikā fagocītiskās šūnas palielina glikozes un skābekļa patēriņu, ko sauc par elpošanas pārrāvumu. Elpošanas sprādziena sekas ir reaktīvo skābekļa sugu veidošanās, kas var nogalināt baktērijas fagolizosomā. Šo procesu sauc par no skābekļa atkarīgu intracelulāru nogalināšanu. Turklāt baktērijas ir daļa no fagolizosomas, un tās var iznīcināt zem spiediena. granulās esošā satura ietekme. Šo reakciju kompleksu sauc par skābekļa neatkarīgu intracelulāro nogalināšanu. Fagocitozes procesa laikā tiek aktivizēts glikozes-6-fosfāta tiešās oksidācijas mehānisms pentozes fosfāta ceļā, veidojot NADPH. Aktīvās NADPH oksidāzes molekulas supramolekulārais komplekss tiek nekavējoties samontēts. Aktivētā NADPH oksidāze izmanto skābekli, lai oksidētu NADPH. Reakcijas rezultātā veidojas superoksīda anjons. Superoksīda dismutāzes iedarbībā daļa superoksīda anjonu pārvēršas par skābekli un H 2 O 2 Cita daļa no superoksīda anjoniem mijiedarbojas ar H 2 O 2, veidojot hidroksilradikālus un skābekli. Visu šo reakciju rezultātā veidojas toksiski skābekļa savienojumi - superoksīda anjons, ūdeņraža peroksīds, singleta skābekļa un hidroksilradikāļi (OH). 2. No skābekļa atkarīga mieloperoksidāzes atkarīga intracelulāra nogalināšana Kad azurofilās granulas saplūst ar fagosomu, mieloperoksidāze tiek atbrīvota fagolizosomā. Mieloperoksidāze katalizē hipohlorīta jonu veidošanās reakciju no H2O2 un hlorīda jonu. Hipohlorīta jons ir ļoti toksisks savienojums, spēcīgs oksidētājs. Daļa hipohlorīta var spontāni sadalīties līdz skābeklim. Šo reakciju rezultātā veidojas toksisks hipohlorīts (OCl -) un singlets skābeklis (1 O2). 3. Detoksikācijas reakcijas (3. tabula) Neitrofiliem un makrofāgiem ir aizsardzības līdzekļi pret reaktīvo skābekļa sugu iedarbību. Šīs reakcijas ietver superoksīda anjona demutāciju par ūdeņraža peroksīdu ar superoksīda dismutāzes palīdzību un ūdeņraža peroksīda pārvēršanu ūdenī ar katalāzes palīdzību. 4. No skābekļa neatkarīga intracelulāra nogalināšana No skābekļa neatkarīgi intracelulārās nogalināšanas mehānismi 5. No slāpekļa oksīda atkarīga nogalināšana nespecifiskās imūnreakcijās Baktēriju saistīšanās ar makrofāgiem, jo ​​īpaši caur Toll līdzīgiem receptoriem, izraisa TNF-alfa veidošanos, kas autokrīnā veidā (stimulē tās pašas šūnas, kas to izdalīja) izraisa inducējamā NO sintāzes (iNOS) gēna ekspresiju, kā rezultātā. no kuriem makrofāgi sintezē slāpekļa oksīdu (NO). Ja šūna ir pakļauta gamma interferonam (IFN-gamma), palielinās slāpekļa oksīda sintēze. Makrofāgu izdalītā slāpekļa oksīda koncentrācijai ir izteikta toksiska ietekme uz mikroorganismiem tiešā makrofāgu tuvumā.