Mūsdienu idejas par primārā hiperparatireozes etioloģiju, patoģenēzi, klīnisko ainu, diagnostiku un ārstēšanu. Hiperparatireoze: simptomi un ārstēšana sievietēm Hiperparatireozes ieteikumi

RCHR (Kazahstānas Republikas Veselības ministrijas Republikas Veselības attīstības centrs)
Versija: Kazahstānas Republikas Veselības ministrijas klīniskie protokoli - 2018

Primārā hiperparatireoze (E21.0)

Endokrinoloģija

Galvenā informācija

Īss apraksts

Apstiprināts
Apvienotā veselības aprūpes kvalitātes komisija
Kazahstānas Republikas Veselības ministrija
no 2019. gada 18. aprīļa
62.protokols

Primārā hiperparatireoze- primāra epitēlijķermenīšu slimība, kas izpaužas kā PTH hiperprodukcija un skeleta sistēmas un/vai iekšējo orgānu (galvenokārt nieres un kuņģa-zarnu trakta) bojājumi.

IEVADA DAĻA

ICD-10 kods(-i):
Protokola izstrādes/pārskatīšanas datums: 2013 (2018. gada pārskatīšana)

Protokolā izmantotie saīsinājumi:
Protokola lietotāji: endokrinologi, ģimenes ārsti, terapeiti.

Pierādījumu līmeņa skala:

1. tabula. Saikne starp pierādījumu stiprumu un pētījuma veidu

A	Augstas kvalitātes metaanalīze, sistemātisks RCT pārskats vai lieli RCT ar ļoti zemu neobjektivitātes iespējamību (++), kuras rezultātus var vispārināt atbilstošai populācijai.
IN	Augstas kvalitātes (++) sistemātisks kohortas vai gadījuma kontroles pētījumu pārskats vai augstas kvalitātes (++) kohortas vai gadījuma kontroles pētījumi ar ļoti zemu novirzes risku, vai RCT ar zemu (+) novirzes risku, kuru rezultātus var vispārināt atbilstošai populācijai.
AR	Kohortas vai gadījuma kontroles pētījums vai kontrolēts pētījums bez randomizācijas ar zemu novirzes risku (+), kura rezultātus var vispārināt attiecīgajai populācijai vai RCT ar ļoti zemu vai zemu novirzes risku (++ vai +), kuru rezultātus nevar tieši izplatīt attiecīgajai populācijai.
D	Gadījumu sērija vai nekontrolēts pētījums vai eksperta atzinums.
GPP	Labākā klīniskā prakse. Ieteicamā labā klīniskā prakse ir balstīta uz KP darba grupas dalībnieku klīnisko pieredzi

Klasifikācija

Klasifikācija

2. tabula. Primārā hiperparatireozes klīniskā klasifikācija:

Diagnostika

DIAGNOZES UN ĀRSTĒŠANAS METODES, PIEEJAS UN PROCEDŪRAS

Sūdzības: pret kaulu sāpēm, vājumu, samazinātu ēstgribu, augšanas samazināšanos.

Anamnēze: biežu, neadekvātu slodzi nesošu un slikti konsolidējošu lūzumu klātbūtne, urolitiāze, depresīvi stāvokļi, poliūrija, polidipsija

Fiziskā pārbaude:
Pārbaude: skeleta deformācijas, kaulu veidojumi sejas kaulu rajonā, lielās locītavas, garie kauli, letarģija, bālums, sausa āda.

Galvenās klīniskās izpausmes :
- Skeleta-muskuļu sistēma: kaulu sāpes, kaulu deformācijas, patoloģiski lūzumi, podagra, pseidopodagra, muskuļu atrofija, mīksto audu pārkaļķošanās.
- atkārtota nefrolitiāze, nefrokalcinoze,
- Hronisks pankreatīts, kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas peptiska čūla
- Dispepsijas traucējumi, svara zudums.
- Garīgās izmaiņas - depresija, astēnisks sindroms
- Insipid sindroms
- Sirds ritma traucējumi, arteriālā hipertensija

Laboratorijas pētījumi:
3. tabula. Bioķīmiskie parametri asinīs un urīnā PHPT laikā

Kopējais asins Ca	>2,6 mmol/l (parasti 2,2-2,6)
Jonizētās asinis Ca	>1,3 mmol/l (normāli 1,1-1,3)
Parathormons	Palielināts 1,5-3 reizes
Kopējais fosfors asinīs	< 0,7 ммоль/л (норма 0,87-1,45)
Kaulu sārmainās fosfatāzes aktivitāte	palielināt 1,5-5 reizes
Kalciūrija	Palielinājums par vairāk nekā 10 mmol/dienā vai 250 mg/dienā - sievietēm apmēram 300 mg/dienā – vīriešiem
Kaulu remodelācijas marķieri asinīs: osteokalcīns un CTx	Palieliniet no 1,5 līdz 20 reizēm
Albuminēmija	Hipoalbuminēmija un samazināta albumīna/globulīna attiecība
25-OH-D vitamīns	Līmeņa samazinājums mazāks par 30 ng/ml

Instrumentālās studijas:
4. tabula Instrumentālie pētījumi un PHPT izmaiņas

Studiju veids	Izmaiņu raksturojums
Vairogdziedzera un aizkuņģa dziedzera ultraskaņa (informativitāte 50 - 90%)
Kakla zonas CT skenēšana ar kontrastu (informativitāte 34 - 87%)	Ļauj novērtēt PTC lielumu un lokalizāciju gan to parastā skaita un atrašanās vietas gadījumā, gan papildus PTC un to ektopijas klātbūtnē, tai skaitā videnē.
Kakla zonas MRI ar kontrastu (informativitāte 50 - 70%)	Masas noteikšana kaklā un videnē. Nav ieteicams plaši izmantot MRI: tas ir dārgs, mazāk jutīgs un grūti interpretēt iegūtos datus.
Scintigrāfija ar tehnēciju, selēnu-metionīnu, (MIBI, tehnetrils), metožu jutība līdz 90%	Masas noteikšana kakla rajonā
Scintigrāfija kombinācijā ar viena fotona emisijas datortomogrāfiju (SPECT).	SPECT attēli nodrošina labu topogrāfiju un trīsdimensiju rekonstrukciju, kas būtiski uzlabo radiotracera uzņemšanas lokalizāciju.
Daudzslāņu datortomogrāfija (MSCT) ar kontrastu.	Izmanto strīdīgos gadījumos, ja ir neatbilstība starp iepriekšminēto metožu rezultātiem vai ja ir aizdomas par vairāku vai ārpusdzemdes telpu aizņemošu veidojumu klātbūtni.
Pozitronu emisijas tomogrāfija (PET)	atsevišķos gadījumos ieteicams pacientiem ar pastāvīgu slimību vai recidivējošu PHPT, ja PTG nav vizualizēts ar citām metodēm
PTG veidošanās punkcijas biopsija ultraskaņas kontrolē ar PTH noteikšanu adatas skalā	ir lokālas diagnostikas metode un ieteicama tikai tad, ja tiek noteikta PHPT diagnoze. Metodes izmantošanas indikācijas ir diferenciāldiagnoze starp epitēlijķermenīšu audiem un citiem veidojumiem (limfmezgli, vairogdziedzera vēža metastāzes), kā arī lai apstiprinātu vai izslēgtu intratireoīdo paratiroidomas.
Kaulu rentgens	Subperiosteālas rezorbcijas pazīmes, īpaši roku gala falangās (“nagu falangu līze”), iegurņa kaulos, garo kaulu cistas, difūzā osteopēnija un kortikālā kaula retināšana
Rentgenstaru densitometrija	Mugurkaula krūšu un jostas daļas, rādiusa un augšstilba kaula minerālā blīvuma samazināšanās
Nieru ultraskaņa	Nefrolitiāze, nefrokalcinoze, koraļļu akmeņu noteikšana
EFGDS	Atkārtota kuņģa vai divpadsmitpirkstu zarnas peptiska čūla, erozijas un gļotādas čūlas, pārkaļķojumi

Indikācijas speciālista konsultācijai:
6. tabula. Indikācijas PHPT speciālistu konsultācijām

Speciālists	Indikācijas konsultācijai
Nefrologa konsultācija	Ar nieru bojājumiem, urolitiāzi
Konsultācija ar gastroenterologu	Ja jums ir aizdomas par peptisku čūlu, pankreatīts
Psihiatra konsultācija	Pret depresiju
Ķirurga konsultācija	Lai atrisinātu jautājumu par ķirurģisko ārstēšanu - aizkuņģa dziedzera veidojuma noņemšana
Ģenētiskā konsultācija	Diagnozējot PHPT ģimenes formas, lai izslēgtu MEN1 un MEN2 sindromus.

MEN sindroms 1 ir reta autosomāli dominējoša slimība. Iemesls ir mutācija MEN1 gēnā, kas atrodas uz 11. hromosomas garās rokas (11q13).
MEN 1 ir visizplatītākais iedzimtas PHPT cēlonis (2–4% no visiem PHPT gadījumiem). Bieži vien tas ir PGPT notiek vispirms MEN 1 sindroma izpausme (85%). Citas MEN1 sastāvdaļas:
1) enteropankreatiskie audzēji (60-70%): gastrinomas (Zollingera-Elisona sindroms), insulinomas, hormonāli neaktīvi audzēji; audzēji, kas izdala voaktīvo zarnu polipeptīdu (VIPomas), aizkuņģa dziedzera polipeptīdu;
2) hipofīzes adenomas (prolaktinomas, somatotropinomas, somatoprolaktinomas, kortikotropinomas un hormonāli neaktīvas adenomas);
3) audzēji vairāk nekā 20 citos endokrīnos un neendokrīnos audos (virsnieru garozas audzēji, sejas angiofibromas, kolagenomas, kuņģa-zarnu trakta neiroendokrīnie audzēji (NET), bronhopulmonārie, aizkrūts dziedzeri u.c.).

MEN 2A sindroms- reta autosomāli dominējoša slimība. Izraisa mutācija RET gēnā, kas atrodas 10. hromosomas centromērā un kodē RET tirozīna kināzi. PHPT rodas 20-30% MEN-2A gadījumu.
Citas sindroma sastāvdaļas:
1) medulārais vairogdziedzera vēzis (MTC), 97-100%;
2) feohromocitoma (50%).
Vidējais izpausmes vecums ir 38 gadi. PHPT nekad nevar būt pirmā sindroma izpausme, un tiek diagnosticēta daudz vēlāk nekā MTC diagnostika un ārstēšana, ārkārtīgi reti - vairogdziedzera izņemšanas laikā. MEN 2 sindroma gadījumā prioritāte ir MTC ķirurģiska ārstēšana

Diagnoze PHPT var uzskatīt par apstiprinātu hiperkalciēmijas klātbūtnē kombinācijā ar pastāvīgu PTH līmeņa paaugstināšanos (izņemot terciāro hiperparatireozi). Turklāt PTH līmenis atsauces intervāla augšējā robežā, bet ne tālāk, hiperkalciēmijas gadījumā atbilst arī PHPT diagnozei.

PHPT diagnostikas algoritms nejauši atklātai hiperkalciēmijai:

Diferenciāldiagnoze

Diferenciāldiagnozeun papildu pētījumu pamatojums:

7. tabula. PHPT diferenciāldiagnoze

Patoloģija	Diferenciāldiagnostikas kritēriji
Paraneoplastiskā hiperkalciēmija	Ir primārs audzējs (plaušu, olnīcu, limfoīdais vēzis utt.), PTH ir samazināts
Metastātisks process	Var būt kopā ar skriemeļu patoloģisku un kompresijas lūzumu attīstību, paaugstinātu kalcija, fosfora un sārmainās fosfatāzes līmeni asinīs. Rentgenstari atklāj skaidri noteiktus klīringa perēkļus uz nemainīgas kaulaudu struktūras fona.
Rustitska-Kahlera mieloma (plazmocitoma)	Tas atšķiras no PHPT ar procesa smagumu, ESR palielināšanos, Bensa Džounsa proteīna klātbūtni urīnā, paraproteinēmiju, plazmocītu infiltrāciju kaulu smadzenēs, strauju amiloidozes attīstību un subperiosteālās reģenerācijas neesamību. skeleta kaulu sorbcija
Granulomatoze (tuberkuloze, sarkoidoze)	Klepus, drudzis, elpas trūkums, radioloģiskās pazīmes, pazemināts PTH, paaugstināts ESR, asins limfocitoze.
Hipervitaminoze D	Pacients anamnēzē ir lietojis lielas D vitamīna devas. Paaugstinās 25-hidroksivitamīna D līmenis, pazeminās PTH.
Tireotoksikoze	Hipertireozes klīnika (tahikardija, svīšana, struma), palielināts brīvais T4 un T3, pazemināts TSH, normāls PTH.
Hipotireoze	Hipotireozes klīnika (sausa āda, ķermeņa masas palielināšanās, lēna runa, pietūkums un pietūkums, miegainība, menstruālā un seksuālā disfunkcija), paaugstināts TSH, pazemināts PTH, fT 4
Akromegālija	Akromegaloīdās pazīmes (izskata izmaiņas: ekstremitāšu palielināšanās, sejas vaibstu rupjība, makroglosija, diastema; menstruāciju traucējumi), galvassāpes, iespējams, bitemporāla hemianopsija, redzes lauku sašaurināšanās - ar lieliem audzēja izmēriem, palielināts sella turcica izmērs galvaskausa rentgenogrammā , hipofīzes adenomas pazīmes MRI, somatotropā hormona (STH), IGF-1 līmeņa paaugstināšanās, PTH samazināšanās
Virsnieru mazspēja	Ādas un gļotādu hiperpigmentācija, vitiligo, ievērojams svara zudums, arteriāla hipotensija, hipoglikēmijas lēkmes, hiperkaliēmija, hiponatriēmija, pazemināts kortizola līmenis plazmā un brīvā kortizola izdalīšanās ar urīnu, samazināts PTH
Feohromocitoma	Simpato-virsnieru krīzes, galvassāpes, paaugstināts kateholamīnu un to metabolītu (metanefrīnu un normetanefrīnu) līmenis plazmā, virsnieru audzēju lokāla diagnostika, izmantojot CT un MRI metodes
Pieteikums tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi	Anamnēzē: tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu lietošana, mērens Ca līmeņa paaugstināšanās un PTH samazināšanās plazmā, parametru normalizēšanās pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas
Pedžeta slimība	Slimība attīstās vecumdienās, nepastāv sistēmiska osteoporoze, netiek traucēta nieru darbība, nemainās kalcija un fosfora saturs asinīs, paaugstinās sārmainās fosfatāzes līmenis. Rentgenā redzamas vairākas sablīvētas zonas ar raksturīgu “vates” rakstu. Galvaskausa smadzeņu daļa palielinās, kamēr sejas izmērs ir normāls, mugurkauls un cauruļveida kauli ir deformēti.
Osteogenesis imperfecta ("zilās sklēras sindroms")	Ģenētiska slimība, kas tiek atklāta bērnībā. Tam raksturīgs īss augums, palielināta locītavu kustīgums, kaulu patoloģisks trauslums ar sulīgu kauliņu veidošanos lūzumu vietā.

8. tabula. Dažādu hiperaparatireozes formu diferenciāldiagnostikas pazīmes

Ārstēšana ārzemēs

Ārstējieties Korejā, Izraēlā, Vācijā, ASV

Saņemiet padomu par medicīnas tūrismu

Ārstēšana

Ārstēšanā izmantotās zāles (aktīvās sastāvdaļas).

Ārstēšana (ambulatorā klīnika)

Ambulatorās ĀRSTĒŠANAS TAKTIKA

Ārstēšanas mērķis PGPT:
- PTH hiperprodukcijas avota likvidēšana
- Ca un PTH līmeņa normalizēšana vai samazināšana asinīs
- Osteoviscerālu traucējumu novēršana un/vai progresēšanas novēršana
Konservatīvā terapija pacientiem ar PHPT tiek izmantota, ja ir medicīniskas kontrindikācijas paratiroidektomijai; pacienta atteikšanās no ķirurģiskas ārstēšanas; pacientiem ar asimptomātiskām slimības formām bez pietiekošām paratireoidektomijas indikācijām.

Nemedikamentoza ārstēšana:
Diētas terapija: tabula Nr.9, adekvāta rehidratācija.
Fiziskā aktivitāte: Fizisko aktivitāšu ierobežošana, lūzumu novēršana.

Narkotiku ārstēšana
Paredzēts:
- vieglu kaulu anomāliju un vieglas hiperkalciēmijas klātbūtne vai
normokalciēmija
- remisijas neesamība pēc ķirurģiskas ārstēšanas
- izteikta hiperparatireoze un kontrindikāciju klātbūtne ķirurģiskai ārstēšanai vai ja pacients atsakās no operācijas.

9. tabula. PHPT ārstēšana ar zālēm

Narkotikas	Darbības mehānisms	Devas	Pierādījumu līmenis
Alendronskābe	Bisfosfonāti, nomāc osteoklastisko kaulu rezorbciju, palielina kaulu minerālo blīvumu, veicina kaulaudu veidošanos ar normālu histoloģisko struktūru, samazina Ca	Iekšķīgi tukšā dūšā 70 mg vienu reizi nedēļā	IN
Ibandronskābe		Intravenozi 3 mg reizi 3 mēnešos	IN
Zoledronskābe		IV, pa pilienam, 5 mg reizi 12 mēnešos.	IN
Denosumabs	Cilvēka monoklonālā antiviela (IgG2) ar afinitāti un specifiskumu pret kodolfaktora κB (RANKL) liganda receptoru aktivatoru inhibē kaulu rezorbciju un palielina kortikālā un trabekulārā kaula masu un izturību.	Subkutāni 60 mg reizi 6 mēnešos	IN
Kalcimimētisks līdzeklis (cinakalcets)	Stimulēt kalcija receptorus, palielināt jutību pret kalciju, samazināt PTH un kalciju	Iekšķīgi 30-50 mg 2 reizes dienā. Maksimālā deva - 90 mg 4 reizes dienā	IN

Ķirurģiskā iejaukšanās: Nē.

- PTH, Ca, fosfora, sārmainās fosfatāzes līmeņa normalizēšana, nav recidīvu.

Ārstēšana (stacionārā)

ĀRSTĒŠANAS TAKTIKA STACIONĀRA LĪMENĪ

Pacienta novērošanas karte, pacienta maršrutēšana: Nē.

Nemedikamentoza ārstēšana: skatīt Ambulatoro līmeni

Narkotiku ārstēšana: skatiet Ambulatoro līmeni

Ķirurģiskā iejaukšanās: paratiroidektomija, efektivitāte 95-98%.
Zelta standarts PHPT ķirurģiskai ārstēšanai tiek uzskatīts par paratireoidektomiju, izmantojot vietējo anestēziju. Atkarībā no epitēlijķermenīšu bojājuma pakāpes tiek veikta daļēja, starpsumma vai pilnīga paratiroidektomija.

Absolūtās indikācijas ķirurģiskai ārstēšanai:
- Vecums mazāks par 50 gadiem
- ilgstošas ​​novērošanas medicīniskā uzraudzībā neiespējamība
- Kopējā kalcija pārpalikums asinīs par vairāk nekā 0,25 mmol/l virs normas augšējās robežas
- Kalcija izdalīšanās ar urīnu vairāk nekā 400 mg dienā ar normālu uzturu
- GFR samazināšanās mazāka par 60 mg/min
- Nefrokalcinozes klātbūtne
- Kaulu minerālais blīvums - T rādītājs mazāks par -2,5 jebkurā apgabalā un/vai lūzuma vēsturē
- epitēlijķermenīšu vēzis

Komplikācijas pēc ķirurģiskas ārstēšanas
- Atkārtota balsenes nerva bojājumi
- pārejoša vai pastāvīga hipokalciēmija, hipomagniēmija, "izsalkušo kaulu sindroms".

Hipokalciēmijas krīzes ārstēšana:
1. 1500-2000 mg Ca un alfakalcidols 1-3 mg/dienā;
2. Krampjiem - kalcija glikonāts 80 ml ar 0,9% NaCl šķīdumu katru dienu.

Turpmākā vadība: Pēcoperācijas periodā kalcija vielmaiņas atjaunošana nenotiek nekavējoties, un pacientiem nepieciešama papildu kalcija un D3 vitamīna uzņemšana.
Sasniedzot remisija:
- Endokrinologa klīniskā novērošana, osteoporozes ārstēšana.
- Sārmainās fosfatāzes aktivitātes kontrole asins serumā reizi 3-6 mēnešos.
- Rentgena kontrole reizi 3 gados
Recidīva gadījumā atkārtojiet ārstēšanas kursus.
Recidīvu biežums:
sporādiska hiperparatireoze - 5-10%
Hiperparatireoze kā daļa no MEN sindromiem - 15-25%
epitēlijķermenīšu vēža gadījumā - 32%

Ārstēšanas efektivitātes rādītāji:
- PTH, Ca un asiņu fosfora līmeņa normalizēšana, sārmainās fosfatāzes, recidīvu neesamība.

Hospitalizācija

INDIKĀCIJAS HOSPITALIZĀCIJAI, NORĀDOT HOSPITALIZĀCIJAS VEIDU

Indikācijas plānotai hospitalizācijai:
1. Smagas hiperkalciēmijas gadījumā un ķirurģiskas ārstēšanas atteikuma gadījumos hospitalizēt pacientu rehidratācijai un PHPT kardiovaskulāro un neiroloģisko komplikāciju ārstēšanai. Rehidratāciju veic, ievadot 0,9% nātrija hlorīda šķīdumu, lai samazinātu hiperkalciēmijas toksisko ietekmi uz mērķa orgāniem un palielinātu kalcija izdalīšanos ar urīnu.
2. Plānveida operācijas veikšana epitēlijķermenīšu adenomas vai karcinomas noņemšanai

Indikācijas ārkārtas hospitalizācijai: hiperkalciēmiskā krīze.
Hiperkalciēmiskā krīze- akūta PHPT komplikācija, ir smaga, dzīvībai bīstama kalcija intoksikācija. Attīstās, ja kalcija līmenis plazmā pārsniedz 3,5 mmol/l.
Provocēts:
- raupja vairogdziedzera un epitēlijķermenīšu palpācija
- grūtniecība
- tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu, kalcija un D vitamīna piedevu lietošana
- lūzumi
- infekcijas
- garš gultas režīms
Klīniskā aina attīstās ļoti ātri, pastiprinoties dehidratācijas simptomiem, centrālās nervu sistēmas bojājumiem (psihoze, stupors, koma) un kuņģa-zarnu traktā (slikta dūša, nekontrolējama vemšana, slāpes, sāpes epigastrijā, bieži vien imitējot “akūta vēdera” ainu). ). Tiek atzīmēta hipertermija līdz 40 °C, dažādas lokalizācijas tromboze, diseminēts intravaskulāras koagulācijas sindroms, akūta nieru, elpošanas un sirds un asinsvadu mazspēja. Simptomi palielinās kā lavīna, attīstās anūrija un attīstās koma.
Ārstēšanahiperkalciēmiskā krīze:
- bcc atjaunošana (infūzijas terapija ar 0,9% NaCl šķīdumu tilpumā 3000-4000 ml/dienā, saglabājot plazmas osmolalitāti pie 280-290 mOsm/kg kombinācijā ar diurētiskiem līdzekļiem).
- Tajā pašā laikā tiek normalizēts kalciēmijas līmenis (tiek izmantoti bisfosfonāti).
- Pēc pacienta stāvokļa normalizēšanas ieteicama patoloģiski izmainītu epitēlijķermenīšu paratireoidektomija.

Informācija

Avoti un literatūra

1. Kazahstānas Republikas Veselības ministrijas Apvienotās medicīnisko pakalpojumu kvalitātes komisijas sanāksmju protokoli, 2018.
   1. 1. Dedovs I.I., Meļņičenko G.A., Endokrinoloģijas nacionālais ceļvedis, Maskava, “GEOTAR - Media”, 2018, 817.-832.lpp. 2. Primārā hiperparatireoze: klīniskā aina, diagnoze, diferenciāldiagnoze, ārstēšanas metodes. Klīniskais protokols. Krievijas Veselības ministrijas FSBI "endokrinoloģisko pētījumu centrs", Maskava. Endokrinoloģijas problēmas, Nr. 6, 2016, 40.-77.lpp. 3. Primārā hiperparatireoze: mūsdienīgas diagnostikas un ārstēšanas pieejas. Izglītības un metodiskā rokasgrāmata, Minskas BSMU 2016, 21 lpp. 4. Primārā hiperparatireoze: pārskats un ieteikumi par novērtēšanu, diagnostiku un pārvaldību. Kanādas un starptautiskā vienprātība. Osteoporos Int., 2017; 28(1): P.1–19. 5. Amerikas Endokrīnās ķirurgu asociācijas vadlīnijas primārā hiperparatireozes galīgai ārstēšanai. JAMA Surg. 2016;151(10): P.959-968. 6. Asimptomātiskas primāras hiperparatireozes pārvaldības vadlīnijas: Ceturtā starptautiskā semināra kopsavilkuma paziņojums. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, V, 99, 10. izdevums, 2014. gada 1. oktobris, 3561.–3569. lpp.

Informācija

PROTOKOLA ORGANIZATORISKIE ASPEKTI

Protokola izstrādātāju saraksts ar informāciju par kvalifikāciju:

1. Nurbekova Akmaral Asylovna - medicīnas zinātņu doktore, AS Nacionālās medicīnas universitātes Endokrinoloģijas katedras profesore;
2. Rimma Bazarbekovna Bazarbekova - medicīnas zinātņu doktore, profesore, AS “Kazahstānas Medicīnas tālākizglītības universitāte” Endokrinoloģijas katedras vadītāja, RPO “Kazahstānas Endokrinologu asociācijas” priekšsēdētāja.
3. Taubaldieva Žannata Satybaevna - medicīnas zinātņu kandidāte, a/s Nacionālais zinātniskais medicīnas centrs Endokrinoloģijas nodaļas vadītāja.
4. Kalieva Sholpan Sabataevna - medicīnas zinātņu kandidāte, asociētā profesore, Karagandas Medicīnas universitātes AS Karagandas Medicīnas universitātes Uz pierādījumiem balstītas medicīnas un farmakoloģijas katedras vadītāja.

Interešu konflikta neesamības atklāšana: Nē.

Recenzents:
Ainur Kasimbekovna Dosanova - medicīnas zinātņu kandidāte, AS Kazahstānas Medicīnas Tālākizglītības universitātes Endokrinoloģijas katedras asociētais profesors, reģionālās izglītības iestādes AVEC sekretāre.

Norāde par protokola izskatīšanas nosacījumiem: protokola pārskatīšana 5 gadus pēc tā publicēšanas un spēkā stāšanās datuma vai ja ir pieejamas jaunas metodes ar pierādījumu līmeni.

Pievienotie faili

Uzmanību!

• Ar pašārstēšanos jūs varat nodarīt neatgriezenisku kaitējumu jūsu veselībai.
• MedElement mājaslapā un mobilajās aplikācijās "MedElement", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Slimības: terapeita rokasgrāmata" ievietotā informācija nevar un nedrīkst aizstāt klātienes konsultāciju ar ārstu. Noteikti sazinieties ar medicīnas iestādi, ja jums ir kādas slimības vai simptomi, kas jūs uztrauc.
• Medikamentu izvēle un to devas ir jāapspriež ar speciālistu. Pareizās zāles un to devu var izrakstīt tikai ārsts, ņemot vērā pacienta slimību un ķermeņa stāvokli.
• MedElement vietne un mobilās aplikācijas "MedElement", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Slimības: terapeita katalogs" ir tikai informācijas un uzziņu resursi. Šajā vietnē ievietoto informāciju nedrīkst izmantot, lai nesankcionēti mainītu ārsta rīkojumus.
• MedElement redaktori nav atbildīgi par jebkādiem miesas bojājumiem vai īpašuma bojājumiem, kas radušies šīs vietnes lietošanas rezultātā.

Primārā hiperparatireoze (PHPT) ir slimība, kuras attīstība ir saistīta ar pārmērīgu parathormona (PTH) sekrēciju un tā rezultātā kalcija līmeņa paaugstināšanos asins serumā. PHPT ir viens no hiperkalciēmijas cēloņiem, vielmaiņas traucējumiem, kas izpaužas kā kalcija līmeņa paaugstināšanās asins serumā un ko papildina dažādas klīniskās ainas smaguma pakāpes. Papildus PHPT hiperkalciēmiju pavada ļaundabīgi audzēji (ļaundabīgo audzēju osteolītiskās metastāzes kaulos); pseidohiperparatireoze; ģimenes izolēts hiperparatireoze; terciārā hiperparatireoze; tirotoksikoze; hroniska virsnieru mazspēja; feohromocitoma; VIPoma; asins sistēmas slimības (leikēmija, limfoma, mieloma, limfogranulomatoze); zāļu izraisīta hiperkalciēmija; kaulu lūzumi; ilgstoša nekustīgums; akūta nieru mazspēja un ģimenes hipokalciuriskā hiperkalciēmija.

PHPT epidemioloģija

PHPT ir visizplatītākais hiperkalciēmijas cēlonis. PHPT sastopamība ir aptuveni 25-28 gadījumi uz 100 000 iedzīvotāju. PHPT izplatība ir 0,05-0,1%, un sievietēm tā notiek 4 reizes biežāk nekā vīriešiem. Apmēram puse no visiem saslimšanas gadījumiem rodas vecuma grupā no 40 līdz 60 gadiem, saslimstības maksimums ir 60-70 gadu vecumā. Tātad sieviešu grupā, kas vecākas par 50 gadiem, hiperparatireozes izplatība ir 1-2%. Pēdējo 50 gadu laikā šīs slimības klīniskā aina ir būtiski mainījusies. Rietumeiropas un Ziemeļamerikas valstīs līdz 1965. gadam dominēja acīmredzamas PHPT formas: 60% - nieru patoloģija, 25% - skeleta sistēma un tikai 2% - asimptomātiska PHPT forma. Līdz 1975. gadam tika identificēti aptuveni 50% nieru formu, 15% kaulu formu un 20% asimptomātisku vai oligosymptomātisku formu; līdz 1990. gadam 18% bija nieru patoloģijas, kaulu izpausmes samazinājās līdz 2%, bet asimptomātisku un vieglu PHPT formu īpatsvars palielinājās līdz 80%. Krievijā līdz 2000.gadam asimptomātiskas un vieglas PHPT formas praktiski netika identificētas un ārstētas, savukārt manifestētas, bieži vien smagas PHPT formas tika diagnosticētas 85-90% gadījumu. Saskaņā ar provizoriskiem datiem, kas iegūti Federālās valsts iestādes Krievijas Medicīnas tehnoloģiju zinātniskā centra Neiroendokrinoloģijas un osteopātijas nodaļā, starp 340 pacientiem, kas novēroti ar PHPT, manifestu formu īpatsvars ir salīdzināms ar zemu simptomātisko formu īpatsvaru. Tādējādi Krievijā ir tendence palielināt vieglu un asimptomātisku PHPT formu īpatsvaru.

PHPT etioloģija un patoģenēze

PHPT izraisa adenoma vai hiperplāzija un retāk epitēlijķermenīšu karcinoma (PTC). Vairumā gadījumu tiek atklāta vientuļa paratiromu (80-89%), retāk - multiplās adenomas (2-3%), hiperplāziju (2-6%) un epitēlijķermenīšu vēzi (0,5-3%). Hiperparatireoze, ko pavada epitēlijķermenīšu hiperplāzija vai vairākas adenomas, parasti tiek kombinēts ar iedzimtiem sindromiem: 1. tipa multiplu endokrīno neoplāziju (MEN-1), hiperparatireozes sindromu ar apakšžokļa audzēju, ģimenes izolētu hiperparatireozes sindromu un ģimenes hiperkalciūriju. Runājot par sporādiskām formām, papildus vecumam un dzimumam nozīmīgs riska faktors ir kakla zonas apstarošana diagnostikas vai terapeitiskos nolūkos.

Parathormona adenomas parasti ir labdabīgas. Saskaņā ar mūsdienu datiem, epitēlijķermenīšu adenomas attīstība ir saistīta ar divu veidu mutācijām: I tips - mitotiskās kontroles mutācija un II tips - mutācija PTH sekrēcijas galīgās kontroles mehānismā ar kalciju. Pie epitēlijķermenīšu monoklonālajiem audzējiem pieder arī adenomas, kas novērotas MEN-1 gadījumā, sporādiska (neģimenes) hiperplāzija un sekundārā vai terciārā epitēlijķermenīšu hiperplāzija hroniskas nieru mazspējas (CRF) un urēmijas gadījumā.

Citos gadījumos dažādu faktoru ietekmē (zems kalcija vai kalcitriola līmenis) veidojas strauji proliferējošu PTG šūnu populācija, kas var izraisīt hiperplāziju vai hiperplastisku adenomu. Šādos gadījumos attīstās poliklonāla adenoma.

Specifiska loma PTH kodējošā gēna mutācijā ir specifiskajam PRAD1 gēnam, kas pieder pie proto-onkogēniem un ir lokalizēts 11q13 hromosomas plecā, uz kuras lokalizēts arī PTH kodējošs gēns 11p15. Pēc tam tika pierādīts, ka PRAD1 onkogēns pieder pie ciklīniem - šūnu cikla regulatoriem. Ciklīns A ir iesaistīts S fāzes regulēšanā, un ciklīns B ir iesaistīts šūnu cikla C2-M fāzes regulēšanā. PRAD1 proteīna gēns jeb ciklīns D1 ir pārmērīgi ekspresēts epitēlijķermenīšu adenomās.

Pēdējos gados ir konstatēts, ka papildus iepriekšminētajiem parathormona audzēju veidošanās faktoriem to veicina mikrosatelītu nestabilitāte. Mikrosatelīti ir īsi tandēma atkārtojumi DNS polimorfos reģionos (parasti CA atkārtojumi). Tandēmā atkārtotu nukleotīdu skaita izmaiņas audzējos, bet ne normālos audos, sauc par mikrosatelītu nestabilitāti. Mikrosatelītu nestabilitāti identificēja L. A. Loebs kā vēža mutagēnā fenotipa marķieri. Šo koncepciju apstiprina M. Sarquis et al. veiktais pētījums, kurā pirmo reizi tika pierādīts, ka sporādiska liela epitēlijķermenīšu adenoma, kas izņemta meitenei 8,5 gadu vecumā, satur 4 dinukleotīdu marķieru nestabilitāti trīs dažādos lokusos. 1., 10. 1. un 11. hromosoma.

Ir ierosināts, ka D vitamīna fizioloģiskās iedarbības traucējumi ir viens no faktoriem, kas veicina epitēlijķermenīšu adenomas attīstību. Šo pieņēmumu apstiprināja T. Carling et al. pētījums, kuri uzskata, ka D vitamīna receptoru mRNS līmenis ir ievērojami pazemināts epitēlijķermenīšu adenomas vai hiperplāzijas gadījumā (attiecīgi 42 ± 2,8 un 44,0 ± 4,0%), salīdzinot ar tā saturs normālā epitēlijķermenī. Samazināta D vitamīna receptoru gēna ekspresija, iespējams, pasliktina 1,25 (OH) 2D3 mediētu epitēlijķermenīšu funkciju kontroli, un tas ir svarīgi ne tikai sekundārā hiperparatireozes patoģenēzē hroniskas nieru mazspējas gadījumā, bet arī PHPT.

PHPT klīniskā aina

Klīniski PHPT var izpausties kā asimptomātiska forma, viegla forma, klīniski izteikta forma bez komplikācijām un klīniski izteikta forma ar komplikāciju attīstību.

PHPT klīnisko izpausmju attīstību izraisa hiperkalciēmija, kas ir PTH hipersekrēcijas sekas. Asimptomātiskā formā hiperkalciēmija parasti ir mērena, un klīniskās izpausmes ir nespecifiskas.

Hiperkalciēmija izpaužas ar daudziem slimības simptomiem un pazīmēm, kuras var attēlot šādās grupās:

1) sistēmiskas izpausmes (vispārējs vājums, dehidratācija, radzenes, mīksto un citu audu pārkaļķošanās);
2) centrālās nervu sistēmas darbības traucējumi (koncentrēšanās pazemināšanās, depresija, psihoze, apziņas izmaiņas - no krēslas apziņas līdz komai);
3) muskuļu un skeleta sistēmas patoloģija (osteoporoze, hiperparatireoīdā osteodistrofija, lūzumi, proksimālā miopātija);
4) kuņģa-zarnu trakta traucējumi (slikta dūša, vemšana, anoreksija, aizcietējums, sāpes vēderā ar pankreatītu un peptisku čūlu);
5) nieru darbības traucējumi (poliūrija, polidipsija, izostenūrija, samazināts glomerulārās filtrācijas ātrums, nefrolitiāze, nefrokalcinoze);
6) sirds un asinsvadu sistēmas disfunkcija (hipertensija, QT intervāla saīsināšanās, paaugstināta jutība pret digitalis zālēm).

Ir vairākas PHPT klīniskas (manāmas) formas:

• kauls - osteoporotisks, fibrocistisks osteīts, subjetoīds;
• visceropātisks - ar primāriem nieru, kuņģa-zarnu trakta, sirds un asinsvadu sistēmas bojājumiem;
• sajaukts.

Skeleta sistēmas bojājumi ir viens no pastāvīgajiem hiperparatireozes simptomiem. Kaulu zudumi perifērajā skeletā vispirms tiek konstatēti garo kaulu beigu daļās, jo tur dominē spontainais kauls. Endosteālajai rezorbcijai ir dominējošā loma PHPT. Šī procesa rezultāts ir medulārā kanāla paplašināšanās ar garozas retināšanu. Iepriekš tika uzskatīts, ka viens no biežākajiem kaulu sistēmas bojājumiem hiperparatireozes gadījumā ir ģeneralizēts osteīts fibrocystis, kas tika novērots vairāk nekā 50% pacientu. Pēdējos gados, pateicoties agrākai slimības diagnostikai, šie kaulaudu bojājumi tiek konstatēti retāk (10-15%). Cistas un milzu šūnu audzēji parasti atrodas garajos kaulos un tiek atklāti ar rentgenogrāfiju. Cistas atrodamas arī plaukstu kaulos, ribās un iegurņa kaulos. Rentgenogrammās milzu šūnu audzējiem ir sietam līdzīga struktūra un raksturīgs šūnveida izskats. Kaulu audu bojājumu histoloģiskā izmeklēšana atklāj trabekulu skaita samazināšanos, daudzkodolu osteoklastu palielināšanos un šūnu un kaulu smadzeņu elementu aizstāšanu ar fibrovaskulāriem audiem. Osteoporozes variantu raksturo progresējoša kaulu masas samazināšanās uz kaula tilpuma vienību attiecībā pret normālo vērtību attiecīgā dzimuma un vecuma indivīdiem, kaulu audu mikroarhitektūras pārkāpums, kā rezultātā palielinās kaulu trauslums un palielinās lūzumu risks no minimālas traumas un pat bez tās. PHPT bieži izraisa difūzu kaulu minerālā blīvuma (KMB) samazināšanos, ko var būt grūti atšķirt no ar vecumu saistītas vai pēcmenopauzes osteoporozes. Tiek uzskatīts, ka biežāka osteoporozes atklāšana saistīta ar agrāku hiperparatireozes diagnostiku, kad fibrocistam osteītam raksturīgie procesi vēl nav pilnībā izveidojušies. Šie dati atspoguļo zemas PTH koncentrācijas ietekmi, kas izraisa difūzu osteolīzi, nevis lokalizētu osteoklastu proliferāciju. Līdz ar to dažiem pacientiem tiek konstatēta raksturīga kaulu audu subperiosteāla rezorbcija, kas visbiežāk lokalizēta pirkstu falangās. Šajā gadījumā rezorbcija dominē pār osteoformāciju, kas atspoguļojas kaulu rezorbcijas marķieru līmeņu izmaiņās.

Vairumā gadījumu pacientiem ar PHPT rodas izmaiņas mugurkaula kaulos, ko raksturo dažādas pakāpes osteoporoze no nelielas skriemeļu deformācijas līdz raksturīgajam “zivju skriemelim”, dažreiz ar skriemeļu ķermeņu lūzumiem. Šajos gadījumos pacienti norāda uz augšanas samazināšanos slimības laikā. Daudziem pacientiem ir sūdzības par muguras sāpēm, kas pastiprinās pēc fiziskām aktivitātēm, ilgstoši atrodoties vienā pozā (stāvot vai sēdot). Bieži ar PHPT tiek novērots locītavu bojājums - hondrokalcinoze (kalcija fosfāta hidrāta kristālu nogulsnēšanās).

Viscerālā forma ar dominējošiem nieru bojājumiem rodas vairāk nekā 60% primārā hiperparatireozes gadījumu, dažreiz nieru bojājumi var būt tā vienīgā izpausme un biežāk rodas urolitiāzes formā. 13-15% gadījumu tiek konstatēti atsevišķi akmeņi, 25-30% - daudzkārtēji un 30-32% gadījumu - akmeņi abās nierēs. Viscerālo hiperparatireozes izpausmju gadījumos, piemēram, urolitiāzes veidā, akmeņu ķirurģiska izņemšana neizraisa atveseļošanos citā nierē, un bieži vien arī operētajā. Tomēr urolitiāzes prognoze pēc epitēlijķermenīšu adenomas noņemšanas ir labvēlīga, ja neattīstās hroniska nieru mazspēja. Nierakmeņi hiperparatireozes gadījumā sastāv no kalcija oksalāta vai kalcija fosfāta.

Viscerālā formā ar dominējošiem sirds un asinsvadu sistēmas bojājumiem PHPT pavada hipertensija, koronāro artēriju un sirds vārstuļu pārkaļķošanās, kreisā kambara hipertrofija un kalcija sāļu nogulsnēšanās sirds muskuļos utt. Kalcija sāļu nogulsnēšanās sirds muskuļos var izraisīt miokarda nekrozi ar akūta miokarda infarkta klīnisko ainu. Prospektīvā pētījumā T. Stefanelli et al. atklāja, ka PTH per se spēlē nozīmīgu lomu miokarda hipertrofijas uzturēšanā. Pēc paratireoidektomijas un kalcija līmeņa normalizēšanas serumā 41 mēneša laikā autori novēroja starpsienas, aizmugurējās sienas un kreisā kambara hipertrofijas regresiju par 6-21%.

Kuņģa-zarnu trakta simptomi tiek atklāti pusei pacientu ar PHPT. Pacienti sūdzas par anoreksiju, aizcietējumiem, sliktu dūšu, vēdera uzpūšanos un svara zudumu. Kuņģa un/vai divpadsmitpirkstu zarnas peptiskās čūlas rodas 10-15% gadījumu, pankreatīts - 7-12%, retāk pankreakalkuloze un pankreakalcinoze. Kuņģa čūlu attīstība ar hiperkalciēmiju ir saistīta ar gastrīna un sālsskābes sekrēcijas palielināšanos hiperparatireozes ietekmē, kas atgriežas normālā stāvoklī pēc epitēlijķermenīšu adenomas noņemšanas. Kuņģa čūlas gaitai ar PHPT ir raksturīga izteiktāka klīniskā aina (bieži paasinājumi ar stiprām sāpēm, iespējamas perforācijas) nekā ar citu faktoru izraisītām kuņģa čūlām.

Papildus iepriekš aprakstītajiem simptomiem PHPT rodas, retos gadījumos ādas nekroze kalcija sāļu nogulsnēšanās dēļ, ausu kaļķu pārkaļķošanās, loka keratīts (lineāra keratopātija), kas attīstās kalcija sāļu nogulsnēšanās dēļ kapsulā. no acs radzenes.

Viena no nopietnajām PHPT komplikācijām ir hiperkalciēmiskā krīze. Kalcija satura palielināšanās virs 3,49-3,99 mmol/l (14-16 mg/100 ml) izraisa hiperkalciēmijai raksturīgu intoksikācijas pazīmju attīstību.

Hiperkalciēmiskā krīze ir smaga PHPT komplikācija, kas rodas lūzumu, infekcijas slimību, grūtniecības, imobilizācijas un absorbējamu antacīdu (kalcija karbonāta) uzņemšanas fona. Tas attīstās pēkšņi, izraisot sliktu dūšu, nekontrolējamu vemšanu, slāpes, akūtas sāpes vēderā, muskuļu un locītavu sāpes, augstu drudzi, krampjus, apjukumu, stuporu, komu. Mirstība hiperkalciēmijas krīzes laikā sasniedz 60%. Uz anūrijas fona parādās sirds un asinsvadu mazspēja. Ja hiperkalciēmija palielinās līdz 4,99 mmol/l (20 mg/100 ml), tad ar elpošanas un vazomotoro centru darbības kavēšanu tiek kavēta centrālās nervu sistēmas darbība un attīstās neatgriezenisks šoks.

Diagnoze un diferenciālā PHPT

Hiperparatireozes diagnoze balstās uz slimības vēsturi, pacienta sūdzībām, klīnisko ainu (peptiska čūla, urolitiāze, pankreatīts, hondrokalcinoze, kaulu izmaiņas - osteoporoze, kaulu cistas) un laboratorisko izmeklējumu rezultātiem.

Laboratorijas pētījumi

Laboratorisko pārbaužu laikā galvenā pazīme aizdomas par PHPT ir PTH līmeņa paaugstināšanās, ko vairumā gadījumu pavada hiperkalciēmija. Pastāvīga hiperparatireozes pazīme ir hiperkalciēmija; hipofosfatēmija ir mazāk noturīga nekā paaugstināts kalcija līmenis serumā. Asins serumā palielinās sārmainās fosfatāzes saturs. Retāk ir hipomagnēmija. Līdz ar to palielinās kalcija un fosfora izdalīšanās ar urīnu.

Dažiem pacientiem ar paaugstinātu PTH līmeni kopējā kalcija koncentrācija serumā ir normāla. Šo stāvokli parasti sauc par PHPT normokalcēmisko variantu.

PHPT normokalcēmiskā varianta cēloņi:

• nieru mazspēja (pavājināta kalcija reabsorbcija kanāliņos);
• traucēta kalcija uzsūkšanās zarnās;
• D vitamīna trūkums.

Lai atšķirtu hiperparatireozi ar D vitamīna deficītu no izolēta D vitamīna deficīta, tiek veikta izmēģinājuma terapija ar D vitamīnu D vitamīna aizstājterapijas laikā pacientiem ar hiperparatireozi rodas hiperkalciēmija, bet pacientiem ar izolētu D vitamīna deficītu tiek atjaunota normokalciēmija. PHPT attīstības sākumā var rasties pārejoša normokalciēmija. Lai apstiprinātu hiperparatireozes diagnozi pacientiem ar recidivējošu urolitiāzi un normokalciēmiju, tiek veikts provokatīvs tests ar tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļiem.

Kaulu un jauktām PHPT formām raksturīgs ievērojams kaulu metabolisma pieaugums, palielinoties aktivāciju biežumam un rezorbcijas procesu pārsvaram. Manifestētajā PHPT formā osteokalcīna vidējais līmenis pārsniedza normatīvās vērtības 2,6-20 reizes, un tika atklāta būtiska korelācija starp sārmainās fosfatāzes aktivitāti un PTH (r = 0,53, p< 0,01), между уровнем остеокальцина и ПТГ (r = 0,68, p < 0,01). У больных ПГПТ отмечается повышение общей щелочной фосфатазы крови, остеокальцина крови и оксипролина мочи, а также дезоксипиридинолина мочи и тартратрезистентной кислой фосфатазы крови . В исследовании пациентов с ПГПТ были выявлены статистически значимые корреляции между дезоксипиридинолином мочи и сывороточной костной щелочной фосфатазой, а также остеокальцином сыворотки. Кроме того, отрицательные корреляции высокой степени были выявлены между дезоксипиридинолином мочи и минеральной плотностью костной ткани как в позвоночнике, так и в лучевой кости .

PTH ietekme uz osteoprotogerīna (OPG) un NF-kappaB receptoru aktivatora liganda (RANKL) veidošanos cilvēkiem nav pilnībā noskaidrota. Ir pierādīts, ka PTH samazina OPG ražošanu un palielina RANKL ražošanu. Tika atzīmēts, ka pirms hiperparatireozes ķirurģiskas ārstēšanas RANKL un osteoprotogerīns korelēja ar seruma osteokalcīnu. RANKL/osteoprotogerīna attiecība pēc ķirurģiskas ārstēšanas samazinājās, norādot uz iespēju tos izmantot kā kaulaudu stāvokļa marķierus PHPT.

Runājot par N-termināla telopeptīda lomu, jāatzīmē, ka, pēc pētnieku domām, augsts šī marķiera līmenis ir faktors, kas liecina par ķirurģiskās ārstēšanas lielāko efektivitāti.

Hiperparatireozes diagnozi apstiprina, nosakot PTH līmeni asins serumā. Ir izstrādātas jutīgas metodes PTH noteikšanai asinīs: imūnradiometriskā (IRMA) un imūnķīmiluminometriskā (ICMA). Tādējādi PHPT diagnozes pamatā ir pastāvīga hiperkalciēmija un paaugstināts PTH līmenis serumā.

Instrumentālās studijas

Kaulu izmaiņu noteikšanai tiek veikta cauruļveida kaulu, iegurņa kaulu, mugurkaula krūšu un jostas daļas rentgenogrāfija, jostas skriemeļu, proksimālā augšstilba kaula un rādiusa osteodensitometrija.

Hiperkalciēmijas rakstura noteikšana un hiperparatireozes diagnozes noteikšana jāveic visaptveroši, ieskaitot pētījumus, lai noteiktu epitēlijķermenīšu adenomas vai hiperplāzijas lokalizāciju: ultraskaņas izmeklēšanu (ultraskaņu), arteriogrāfiju, scintigrāfiju, selektīvu vēnu kateterizāciju un vēnu stāvokļa noteikšanu. PTH saturs asinīs, kas plūst no dziedzera, datortomogrāfija (CT), magnētiskās rezonanses attēlveidošana (MRI).

Parathormona ultraskaņa. Metodes jutīgums svārstās no 34% līdz 95%, specifiskums sasniedz līdz 99%. Pētījuma rezultāti ir atkarīgi no ultraskaņas diagnostikas speciālista pieredzes un epitēlijķermenīšu masas (ar dziedzera masu, kas mazāka par 500 mg, jutība ir ievērojami samazināta līdz 30%). Metode nav informatīva netipiskai epitēlijķermenīšu lokalizācijai - aiz krūšu kaula, retroezofageālajā telpā.

Scintigrāfija. Parasti to veic ar talliju 201Tl, tehnēcija pertehnātu 99 mTc, kas uzkrājas vairogdziedzerī un palielinātos epitēlijķermenīšu dziedzeros. Viena no jaunākajām metodēm ir scintigrāfija, izmantojot Technetril-99Tc (99mTc-sestamibi-scintigraphy) – tehnēcija 99m un metoksiizobutilnitrila kompleksu. Salīdzinot ar 201Tl, scintigrāfiju ar Technetril-99Tc raksturo ievērojami zemāka starojuma iedarbība un lielāka metodes jutība sasniedz 91%. Jāņem vērā, ka kaulos milzu šūnu audzēju klātbūtnē, kas rodas smagās PHPT formās un tiek atklāti rentgenoloģiski, 99mTc uzkrāšanās šo kaulu bojājumos var dot kļūdaini pozitīvu lokālās diagnostikas rezultātu, kam vajadzētu jāpatur prātā, novērtējot PTG scintigrāfijas datus, kas jāsalīdzina ar attiecīgās skeleta daļas rentgena izmeklēšanas rezultātiem.

CT var noteikt epitēlijķermenīšu adenomas, kuru izmērs ir 0,2-0,3 cm. Metodes jutīgums svārstās no 34% līdz 87%. Metodes trūkumi ir slodze jonizējošā starojuma veidā.

Daži autori uzskata, ka MRI ir viena no efektīvākajām metodēm PTG vizualizēšanai, taču augsto izmaksu un attēla iegūšanas ilguma dēļ tā netiek plaši izmantota. Pastāv viedoklis, ka PTG, kas atrodas vairogdziedzera audos, ir daudz grūtāk atšķirt ar MRI nekā ar ultraskaņu, taču, pamatojoties uz jaunākajiem datiem, varam pieņemt, ka MRI ir diezgan jutīga metode (50-90%). .

Invazīvās izpētes metodes ietver epitēlijķermenīšu punkciju ultraskaņas kontrolē, selektīvu arteriogrāfiju, vēnas kateterizāciju un no dziedzera plūstošo asiņu ņemšanu, lai tajā noteiktu PTH. Invazīvas metodes tiek izmantotas PHPT recidīva gadījumā vai pēc neveiksmīgas epitēlijķermenīšu pārskatīšanas, kad PHPT pazīmes saglabājas.

Tomēr dažreiz, neskatoties uz visu pētījumu metožu izmantošanu, nav iespējams apstiprināt adenomas klātbūtni, un slimības gaita neļauj turpināt konservatīvu terapiju. Šajos gadījumos ieteicama operācija, kuras laikā tiek veikts visu epitēlijķermenīšu audits. Biežāk (60-75%) adenoma atrodas apakšējos epitēlijķermenīšu dziedzeros, un audzēja noteikšana vienā no tiem, kā likums, izslēdz adenomas atlikušajos epitēlijķermenīšu dziedzeros. Tomēr atlikušo dziedzeru pārskatīšana ir obligāta.

Primārā hiperparatireozes ārstēšana. Terapijas izvēle

Ārstēšanas metodes izvēle ir atkarīga no epitēlijķermenīšu adenomas esamības vai neesamības, hiperkalciēmijas smaguma pakāpes un komplikāciju klātbūtnes, piemēram, nefrokalcinozes, kuņģa čūlas u.c. Apstiprināta audzēja, hiperkalciēmijas un komplikāciju klātbūtnē ieteicama operācija. Saskaņā ar vienprātību par pacientu ar PHPT diagnostiku un ārstēšanu operācija ir indicēta šādos gadījumos:

1) kopējā kalcija koncentrācija asins serumā ir par 0,25 mmol/l (1 mg%) augstāka par šajā laboratorijā noteikto normu šai vecuma grupai;
2) glomerulārās filtrācijas ātruma samazināšanās par vairāk nekā 30%, salīdzinot ar noteiktā laboratorijā noteikto normu noteiktai vecuma grupai;
3) PHPT viscerālās izpausmes;
4) ikdienas kalcija izdalīšanās vairāk nekā 400 mg;
5) garozas kaulu KMB samazināšanās par vairāk nekā 2,5 SD atbilstoši T kritērijam;
6) vecums mazāks par 50 gadiem.

Ķirurģiskās ārstēšanas metodes

Parasti PHPT epitēlijķermenīšu operāciju laikā tiek pārskatīti visi četri epitēlijķermenīšu dziedzeri, jo pirmsoperācijas lokālā diagnostika ne vienmēr atklāj multiplās adenomas un hiperplāziju, papilddziedzeru adenomas.

Pēc J. N. Attie datiem, no 1196 pacientiem, kas operēti ar hiperparatireozi, 1079 pacientiem operācijas laikā tika atklāta viena adenoma (tostarp vienam pacientam ar MEN-2 sindromu); 41 pacientam bija divas adenomas; 4 bija trīs adenomas; 23 bija primāra hiperplāzija; 30 bija sekundāra hiperplāzija; 6 bija terciārā hiperplāzija; 12 bija epitēlijķermenīšu vēzis un 1 pacientam bija epitēlijķermenīšu vēzis vienā un adenoma otrajā. Interesanti, ka no 1158 pacientiem, kurus šī autora operēja ar PHPT, 274 (23,7%) vienlaikus tika diagnosticētas vairogdziedzera slimības: 236 pacientiem izmaiņas vairogdziedzera audos bija labdabīgas un 38 pacientiem tika atklāts papilārs vai folikulārs vairogdziedzera vēzis. . No 38 pacientiem ar ļaundabīgiem vairogdziedzera audzējiem 26 audzēji bija taustāmi pirms operācijas; 2 pacientiem tie tika atklāti ultraskaņā, bet 10 tie tika atklāti nejauši epitēlijķermenīšu adenomas noņemšanas operācijas laikā.

Ja PHPT tiek diagnosticēts grūtniecības laikā, paratireoidektomija ir pieņemama grūtniecības otrajā trimestrī.

PTG vēža ķirurģisko taktiku raksturo noteiktas pazīmes. PTG vēzis parasti aug lēni un reti metastāzes. Ar pilnīgu dziedzera noņemšanu bez kapsulas bojājumiem prognoze ir labvēlīga. Atsevišķos gadījumos epitēlijķermenīšu vēzis ir agresīvāks, un jau pirmajā operācijā tiek konstatētas metastāzes plaušās, aknās un kaulos. Ne vienmēr ir iespējams uzreiz noteikt, ka primārais audzējs ir vēzis; Neinvazīva audzēja histoloģiskā izmeklēšana var atklāt mitotisko figūru skaita palielināšanos un dziedzera stromas fibrozi. PTG vēzis bieži tiek diagnosticēts retrospektīvi. Parathormona vēža izraisītu hiperparatireozi bieži nevar atšķirt no citiem PHPT veidiem. Tajā pašā laikā ir zināms, ka epitēlijķermenīšu vēzi bieži pavada smaga hiperkalciēmija. Tāpēc, kad kalcija līmenis asinīs ir lielāks par 3,5-3,7 mmol/l, ķirurgam, izņemot skarto dziedzeri, jābūt īpaši uzmanīgiem, lai nesabojātu kapsulu.

Komplikāciju biežums un mirstība PHPT ķirurģiskajā ārstēšanā nav augsta, un atveseļošanās notiek vairāk nekā 90% gadījumu. Ar veiksmīgu iejaukšanos pēcoperācijas periods, kā likums, norit bez komplikācijām. Ir nepieciešams noteikt kalcija līmeni asinīs 2 reizes dienā; ja tas strauji samazinās, ieteicams lietot kalcija preparātus. EKG tiek pastāvīgi uzraudzīta.

Biežākās pēcoperācijas komplikācijas ir: recidivējoša balsenes nerva bojājums, pārejoša vai pastāvīga hipokalciēmija, ļoti reti hipomagniēmija pacientiem, kuri pirms operācijas cieta no smagas hiperkalciēmijas, var attīstīties “izsalkušo kaulu sindroms”.

Pēcoperācijas hipokalciēmijas ("izsalkušo kaulu sindroma") ārstēšana

Lielākā daļa PHPT klīnisko simptomu izzūd pēc veiksmīgas operācijas. Pēc PHPT ķirurģiskas ārstēšanas, t.i., pēc PTH hiperprodukcijas likvidēšanas, tiek novērota diezgan strauja klīnisko simptomu un bioķīmisko parametru apgrieztā attīstība. Pēc adekvātas ķirurģiskas ārstēšanas dažos gadījumos rodas hipokalciēmija, kas prasa D vitamīna vai tā aktīvo metabolītu un kalcija piedevu lietošanu. Lai novērstu “izsalkušo kaulu” sindromu hiperparatireozes kaulu formā pēcoperācijas periodā, kalcija piedevas tiek nozīmētas 1500-3000 mg devā (kalcija elements) kombinācijā ar alfakalcidolu (Etalfa, Alpha D3-Teva) 1,5-3,0 mcg dienā un/vai dihidrotahisterols (Dihydrotachysterol, A.T. 10) 20-60 pilieni dienā. Ar pastāvīgu normokalciēmiju devas tiek pakāpeniski samazinātas līdz uzturēšanai: 1000 mg kalcija un 1-1,5 mikrogrami alfakalcidola 0,5-2 gadus. Mūsu praksē Calcium-D3 Nycomed Forte visbiežāk tiek izrakstīts (1 košļājamā tablete satur 500 mg kalcija un 400 SV D3 vitamīna) kombinācijā ar alfakalcidolu. Šīs zāles ir labi panesamas, viegli lietojamas un drošas.

Pacientu ar vieglām PHPT formām ārstēšana

Pacientus, kas vecāki par 50 gadiem ar vieglu hiperkalciēmiju, normālu vai nedaudz samazinātu kaulu masu un normālu vai nedaudz pavājinātu nieru darbību, var ārstēt konservatīvi. Šādos gadījumos ieteicams:

• palielināt šķidruma uzņemšanu;
• ierobežot nātrija, olbaltumvielu un kalcija uzņemšanu;
• lietot diurētiskos līdzekļus;
• lietot zāles, kas samazina kaulu rezorbcijas ātrumu.

Pamatojoties uz 10 gadus ilgu perspektīvu pētījumu, kurā piedalījās 120 pacienti ar PHPT, ar vai bez ķirurģiskas ārstēšanas, autori secināja, ka neķirurģiskiem pacientiem ar oligosimptomātisku un asimptomātisku hiperparatireozi nav būtisku bioķīmisko parametru un kaulu minerālā blīvuma atšķirību. Tomēr tika identificēti vairāki pacienti, kuriem novērošanas procesā bija indikācijas ķirurģiskai ārstēšanai (urolitiāzes sākums vai progresēšana, negatīva kaulu minerālā blīvuma dinamika, maztraumatiski lūzumi). Tomēr, ja pacientiem ar PHPT nepasliktinās slimības pazīmes, var izvairīties no ķirurģiskas ārstēšanas.

Vieglās PHPT formās ar mērenu KMB samazināšanos sievietēm menopauzes laikā ieteicams izrakstīt estrogēnu vai bisfosfonātus, lai novērstu osteoporozes progresēšanu. Pēdējos gados bisfosfonāti tiek parakstīti biežāk. Ilgtermiņa bisfosfonātu mērķis ir koriģēt osteoporozi, nevis pazemināt PTH līmeni, taču tas var samazināt hiperkalciēmiju. Ārstējot ar bisfosfonātiem, tiek izmantota pamidronskābe (Pamidronate medac), risedronāts un alendronāts. S. A. Reasner et al. lieto osteoporozes un PHPT pacientu ārstēšanai, risedronāts, kas 7 dienu laikā normalizēja kalcija līmeni asins serumā, vienlaikus samazinot ne tikai sārmainās fosfatāzes saturu asinīs, bet arī hidroksiprolīna izdalīšanos, kā arī palielinot kalcija reabsorbcija nieru kanāliņos. Labi rezultāti tika novēroti arī, lietojot alendronātu.

Jāuzsver, ka uzskaitīto ārstēšanas metožu efektivitāte ļoti atšķiras atkarībā no hiperkalciēmijas patoģenētiskā veida un pacienta individuālās jutības pret vienu vai otru medikamentu. Ārstēšanas taktikā obligāti jāņem vērā laboratorisko parametru dinamika un iespēja samazināt hiperkalciēmiju.

Secinājums

Tādējādi iepriekš sniegtais literatūras apskats par PHPT etioloģiju, patoģenēzi, diagnostiku un ārstēšanu norāda gan uz ievērojamiem sasniegumiem, gan uz vairākām neatrisinātām problēmām šajā jomā. Sakarā ar grūtībām agrīnā PHPT diagnostikā, normokalcimiskiem PHPT variantiem D vitamīna deficīta dēļ, kā arī to, ka ikdienas klīniskajā praksē netiek plaši noteikts kalcija līmenis asinīs un urīnā, pacienti ar vieglām vai asimptomātiskām formām ir slikti identificēti. Joprojām tiek apspriests jautājums par indikācijām ķirurģiskai ārstēšanai un konservatīvai ārstēšanai pacientiem ar vieglām PHPT formām. Tas viss rada nepieciešamību turpināt pētīt slimības klīniskās izpausmes un uzlabot diferenciāldiagnostikas un ārstēšanas optimizācijas metodes pacientiem ar PHPT.

Jautājumos par literatūru, lūdzu, sazinieties ar redaktoru.

L. Ja Rožinska, Medicīnas zinātņu doktors
ENC Rosmedtehnologii, Maskava

Hiperparatireoze ir slimība, ar kuru sievietes slimo biežāk nekā vīrieši, un tā notiek 2-3 reizes biežāk. Šī slimība ir endokrīnās sistēmas traucējumi, un to izraisa pārmērīga parathormona (PTH) ražošana epitēlijķermenīšos. Šis hormons izraisa kalcija uzkrāšanos asinīs, kas izraisa kaulu audu un nieru bojājumus. Diagnozējot hiperparatireozi, simptomi un ārstēšana sievietēm – informācija, kas nepieciešama ikvienam, kam ir problēmas ar vairogdziedzeri, īpaši, ja meitene ir riska grupā – vecumā no 25 līdz 50 gadiem.

Cēloņi

Vesels vairogdziedzeris ražo normālu parathormona daudzumu, bet, ja tajā rodas problēmas, daudzums var vai nu samazināties, vai ievērojami palielināties. Dziedzera darbību ietekmē:

1. Audzēji, kas parādās vairogdziedzera audos vai kakla limfmezglos. Šajā gadījumā traucējumus izraisa gan ļaundabīgi, gan labdabīgi jaunveidojumi.
2. Nieru mazspēja kas pārgāja hroniskā stadijā.
3. Iedzimts autosomāli dominējošais sindroms, kas provocē audzējus vienā vai vairākos endokrīnos dziedzeros. Dažreiz slimības izraisa hiperplāziju, nevis audzēju.
4. Slimības, kas saistītas ar kuņģa-zarnu trakta.
5. Sekundārā hiperparatireoze uz D vitamīna deficīta fona – viens no retajiem saslimšanas gadījumiem, parasti ir hroniskā formā, kas noved pie izmaiņām iekšējo orgānu audos. Visbiežāk vairogdziedzera darbības traucējumi nav tās vienīgais simptoms.
6. Uztura hiperparatireoze- slimība, ko izraisa nepareizs uzturs. Tas var būt pat ar daudzveidīgu un sabalansētu uzturu, ja organisms neuzņem kādu no uzturvielām.

Atkarībā no slimības cēloņiem ir:

1. Primārā hiperparatireoze - traucējumus izraisa vairogdziedzera slimības. Visbiežāk tie ir iedzimti traucējumi, kas tiek diagnosticēti agrīnā vecumā.
2. Sekundārais - parādās kā organisma reakcija uz ilgstošu kalcija trūkumu, ko izraisa nepareizs uzturs vai D vitamīna trūkums. Vēl viens sekundārā hiperparatireozes cēlonis ir kaulu audu vai gremošanas orgānu slimības, kā arī tad, kad nieres izvada kalciju no organisma. pārāk ātri.
3. Terciārais - parādās tikai ar ilgstošu sekundāro hiperparatireoīdismu, kas bez pienācīgas ārstēšanas provocē adenomu parādīšanos epitēlijķermenīšu dziedzeros.

Papildus šai slimībai, ko izraisa vairogdziedzera darbības traucējumi, pastāv pseidohiperparatireoze, ko izraisa parathormonam līdzīgas vielas ražošana. Šī slimība rodas ļaundabīgu audzēju dēļ, kas ražo šo vielu. Šajā gadījumā jaunveidojumi ietekmē citus ķermeņa dziedzerus un tieši neietekmē parathormona sekrēciju.

Simptomi

Hiperparatireoze, kuras simptomi agrīnā stadijā nav specifiski, un dažos gadījumos slimība izzūd bez būtiskiem simptomiem. Tādēļ traucējumi reti tiek diagnosticēti vieglā formā, ja vien nav būtisku izmaiņu vairogdziedzera audos.

Agrīnā stadijā parādās:

• Galvassāpes un izziņas samazināšanās.
• Paaugstināts nogurums.
• Samazināts muskuļu tonuss, kas rada grūtības ar kustību, pacientam ir īpaši grūti kāpt pa kāpnēm pat nelielā augstumā.
• Emocionālās sfēras pasliktināšanās, neirastēnijas pazīmju parādīšanās un dažreiz depresija. Cilvēkiem ar pazeminātu imunitāti, kā arī bērniem un gados vecākiem cilvēkiem var rasties psihiski traucējumi, kas nav izskaidrojami ar ģenētisku noslieci vai ārēju ietekmi.
• Ādas krāsa mainās uz bālu, un ar ilgstošiem traucējumiem tā iegūst piezemētu nokrāsu.
• Gaitas izmaiņas, kas kļūst par “pīlei līdzīgu” vāvuļošanu, jo samazinās iegurņa muskuļu tonuss vai izmaiņas gurnu kaula struktūrā.

Vēlākā stadijā kaulu audos rodas traucējumi:

1. Osteoporotisks- attīstās kaulu masas samazināšanās, kā arī to struktūras traucējumi.
2. Osteīts fibrocists- iekaisums kaulos, kas izraisa cistisko audzēju parādīšanos.

Kaulu struktūras pārkāpuma dēļ pacientiem parasto kustību laikā bieži rodas lūzumi, kas nav traumatiski. Tātad cilvēks gultā var salauzt roku vai kāju. Šajā slimības stadijā sāpes rodas bez skaidras lokalizācijas, un visbiežāk tās raksturo kā “kaulu sāpes”. Lūzumi, kas parādās šajā posmā, rada mazāk sāpju nekā veselam cilvēkam, taču tie dziedē sliktāk un biežāk tos pavada komplikācijas. Salauzti kauli bieži sadzīst nepareizi, izraisot ekstremitāšu deformācijas.

Problēmas ar kaulu struktūru izraisa ne tikai lūzumus, bet arī mugurkaula izmaiņas, kuru dēļ cilvēks var kļūt īsāks vai strauji pasliktināties stāja. Bieži sastopams gadījums ir zobu integritātes pārkāpums, kurā tie sāk kļūt vaļīgi, jo ir traucējumi alveolārā kaula un smaganu audos. Bieži šādos gadījumos sāk izkrist pat veseli dzerokļi.

Hiperparatireozi, kuras simptomi ir nespecifiski, sauc par visceropātisku. Tas ir ļoti reti. Šis slimības gadījums attīstās pakāpeniski, kas apgrūtina diagnozi. Sākotnēji cilvēkam parādās intoksikācijas pazīmes, bieži atkārtojas vemšana vai caureja, palielinās meteorisms, kā arī samazinās ēstgriba un strauji samazinās svars.

Kuņģa-zarnu traktā var parādīties čūlas, ko pavada asiņošana, savukārt gļotādas ārstēšana ir neefektīva, tāpēc bieži notiek saasinājumi un recidīvi. Iespējami aizkuņģa dziedzera, aknu vai žultspūšļa bojājumi. Viņi arī bieži fiksē izdalītā urīna daudzuma palielināšanos virs dienas normas, tāpēc pacientiem rodas pastāvīgas slāpes, kuras nevar remdēt. Slimībai attīstoties, nieru audos nogulsnējas kalcija sāļi, kas izraisa to izmaiņas un ar laiku arī nieru mazspēju.

Diagnostika

Sākotnēji slimībai nav specifisku simptomu, kas apgrūtina diagnozi. Bet ir vairāki vispārīgi testi, kas var parādīt kalcija līmeņa paaugstināšanos organismā:

1. Vispārējā urīna analīze - šķidrums kļūst sārmaināks, tajā tiek konstatēti kalcija sāļi, un palielinās arī fosfora daudzums. Dažreiz olbaltumvielas tiek konstatētas urīnā, kas norāda uz iekaisumu nierēs. Tajā pašā laikā sekrēciju blīvums samazinās, bet to daudzums palielinās.
2. Bioķīmiskā asins analīze - ļauj noskaidrot asins sastāvu un precīzi noteikt proporciju nelīdzsvarotību. Ar hiperparatireozi palielinās kopējā un jonizētā kalcija daudzums asinīs un samazinās fosfora daudzums.

Īpaši testi:

1. Ķīmiluminiscējošs imūntests- venozo asiņu savākšana, lai noteiktu parathormona daudzumu.
2. Vairogdziedzera ultraskaņa- ļauj noteikt izmaiņas audos, kā arī atklāt anomālijas limfmezglos.
3. Rentgena, CT vai MRI- veic gan kaklā, gan ekstremitātēs, ja pacients sūdzas par sāpēm, negaidītiem lūzumiem vai kustīguma izmaiņām.
4. Dziedzera scintigrāfija- ļauj noteikt, cik normāli atrodas epitēlijķermenīšu dziedzeri, kā arī kādi audi ir to sastāvā, vai nav patoloģiskas izmaiņas un kā orgāns funkcionē.

Papildus vispārējiem un specifiskiem testiem ārsts var noteikt papildu pārbaudes, lai noteiktu slimības cēloni. Tas ir īpaši svarīgi, ja slimība ir sekundāra.

Ārstēšana

Ja tiek atklāts hiperparatireoze, ārstēšanai jābūt visaptverošai, tas būs atkarīgs no slimības pamatcēloņa. Tā kā bieži ir audzēji vai citas vairogdziedzera anomālijas, operācijas un zāļu terapijas kombinācija tiek uzskatīta par optimālu.

Sākotnēji diagnosticējot hiperparatireozi, ārstu klīniskie ieteikumi visbiežāk ietver audzēja izņemšanu vai epitēlijķermenīšu displāziju. Ja izmainīto audu izmērs ir mazs, tad tiek izmantota speciāla endoskopiskā iekārta, kas samazina traucējumus organismā, kas labvēlīgi ietekmē atveseļošanās ātrumu.

Turklāt ārsti nosaka dažādus pasākumus, kas palīdz samazināt kalcija līmeni asinīs. Lai to izdarītu, intravenozi var ievadīt nātrija hlorīda šķīdumu, kā arī furosemīdu, kālija hlorīdu un 5% glikozes šķīdumu. Bet šādi pasākumi ir nepieciešami tikai tad, ja kalcija saturs ir pārāk augsts, kas var izraisīt krīzi. Tas palielina slodzi uz nierēm, tāpēc visas zāles jālieto tikai ārsta uzraudzībā, lai samazinātu patoloģisku izmaiņu iespējamību.

Ja slimību izraisa ļaundabīgi audzēji, tad pēc to noņemšanas tiek ievadīts staru vai ķīmijterapijas kurss, ko izvēlas individuāli atkarībā no slimības gaitas.

Ja slimība tiek diagnosticēta agrīnās stadijās, un organismā nav nopietnu hronisku slimību, tad ārstēšanas prognoze ir diezgan labvēlīga. Kad slimība sāk skart kaulu audus, bet nav aizgājusi pārāk tālu, terapija ilgst no 4 līdz 24 mēnešiem. Smagāks gadījums ir nieru bojājums orgānu patoloģisku izmaiņu dēļ.

Slimības hiperparatireoze, simptomi un ārstēšana sievietēm neatšķiras no vīriešiem raksturīgās, taču nestabilā hormonālā līmeņa dēļ endokrīnie dziedzeri ir jutīgāki pret izmaiņām. Tāpēc dzimumnobriedušām sievietēm ir svarīgi uzraudzīt vairogdziedzera veselību un regulāri pārbaudīt kalcija daudzumu asinīs.

Lai saņemtu citātu: Antsiferovs M.B., Markina N.V. Mūsdienu pieejas primārā hiperparatireozes diagnostikai un ārstēšanai // Krūts vēzis. 2014. Nr.13. 974. lpp

Ievads

Vēl nesen primārā hiperparatireoze (PHPT) tika uzskatīta par vienu no retajām endokrīnām slimībām, ko pavada fosfora-kalcija metabolisma pārkāpums ar urolitiāzes (KD) attīstību, skeleta sistēmas bojājumiem un patoloģiskiem (maztraumatiskiem). ) lūzumi.

Vēl nesen tika runāts par primāro hiperparatireozi (PHPT) kā vienu no retajām endokrīnām slimībām, ko pavada fosfora-kalcija vielmaiņas traucējumi, attīstoties urolitiāzei (UCD), skeleta sistēmas bojājumi ar patoloģiskiem (maztraumatiski) lūzumi.

Izmaiņas izpratnē par šīs slimības patieso izplatību notika pēc tam, kad standarta bioķīmiskajās asins analīzēs plaši tika ieviesta kopējā un jonizētā kalcija noteikšana. Tas ļāva mums runāt par PHPT kā biežāku endokrīno slimību. Saskaņā ar epidemioloģiskiem pētījumiem PHPT izplatība svārstās no 3,2 gadījumiem uz 100 tūkstošiem iedzīvotāju Šveicē līdz 7,8 gadījumiem uz 100 tūkstošiem iedzīvotāju ASV. PHPT izplatība jaunu vīriešu un sieviešu vidū ir gandrīz vienāda, savukārt ar vecumu sieviešu uzņēmība pret šo slimību kļūst 3 reizes lielāka nekā vīriešiem. Saskaņā ar Maskavas Veselības departamenta Endokrinoloģisko dispanseru (ED) PHPT ir izplatīta visās iedzīvotāju grupās, bet tā pārsvars tiek atzīmēts vecākajā vecuma grupā. PHPT visbiežāk tiek diagnosticēts sievietēm, kas vecākas par 55 gadiem. Starp 302 pacientiem, kuri vērsās ED ar nesen diagnosticētu PHPT, bija 290 sievietes un 12 vīrieši.

Primārā hiperparatireozes diagnostika

PHPT attīstību 80-85% gadījumu izraisa viena no četriem epitēlijķermenīšu (PTG) adenoma, 10-15% gadījumu ir viena vai vairāku PTG vai vairāku adenomu hiperplāzija. Parathormona adenomas lokālā diagnostika tiek veikta, izmantojot ultraskaņas izmeklēšanu (ultraskaņu). Šīs metodes informācijas saturs sasniedz 95%, bet, kad dziedzera masa ir mazāka par 0,5 g, tas samazinās līdz 30%. Parasti epitēlijķermenīšu adenomas tiek vizualizētas scintigrāfijas laikā, izmantojot tehnetrilu. Šīs metodes jutīgums PTG adenomai sasniedz 100%, bet PTG hiperplāzijai - 75%. Ārpusdzemdes epitēlijķermenīšu adenomu var novērot 20% gadījumu, un to ne vienmēr atklāj scintigrāfijā. Šajā gadījumā papildus tiek veikta galvas un kakla orgānu daudzslāņu datortomogrāfija, lai identificētu adenomas priekšējā videnes, perikarda un retroezofageālajā telpā.

Laboratoriskās metodes PHPT diagnosticēšanai balstās uz parathormona (PTH), brīvā un jonizētā kalcija, fosfora, sārmainās fosfatāzes, kreatinīna, D vitamīna noteikšanu asinīs, kalcija un fosfora noteikšanu ikdienas urīnā.

Primārā hiperparatireozes osteoviscerālo komplikāciju patoģenēze un klīniskās izpausmes

Galvenie mērķa orgāni, kas tiek ietekmēti PHPT pārmērīgas PTH sekrēcijas un hiperkalciēmijas dēļ, ir muskuļu un skeleta sistēmas, urīnceļu sistēmas un kuņģa-zarnu trakts (GIT). Ir konstatēta tieša saistība starp PTH un kalcija līmeni un paaugstinātu saslimstību un mirstību no sirds un asinsvadu patoloģijām.

Muskuļu un skeleta sistēmas bojājumi PHPT izpaužas kā kaulu minerālā blīvuma (KMB) samazināšanās un sekundāras osteoporozes veidošanās. Osteoporozes attīstība ir tieši saistīta ar PTH ietekmi uz kaulaudiem. PTH ir iesaistīts osteoklastu diferenciācijas un proliferācijas procesos. Lizosomu enzīmu un ūdeņraža jonu ietekmē, ko ražo nobrieduši osteoklasti, kaulu matrica izšķīst un noārdās. PHPT apstākļos kaulaudu rezorbcijas procesi dominē pār jaunu kaulaudu veidošanās procesiem un ir maztraumatisku lūzumu attīstības cēlonis.

PTH netiešā ietekme uz kaulu audiem ir saistīta ar tā ietekmi uz nieru kanāliņiem. PTH, samazinot fosfātu reabsorbciju nieru kanāliņos, palielina fosfatūriju, kas izraisa fosfātu līmeņa pazemināšanos asins plazmā un kalcija mobilizāciju no kauliem.

Osteoporotiskās izmaiņas mugurkaula kaulos svārstās no nelielām kaulu deformācijām līdz kompresijas lūzumiem. Vislielākās izmaiņas ir konstatētas kaulos ar garozas struktūru. Parasti pacienti slimības gaitā sūdzas par muskuļu vājumu, kaulu sāpēm, biežiem lūzumiem un auguma samazināšanos. Lūzumu attīstības risks ar PHPT ir 2 reizes lielāks kauliem, kuriem ir gan kortikāla, gan trabekulāra struktūra.

Lai identificētu PHPT kaulu komplikācijas, tiek veikta distālā rādiusa, mugurkaula jostas daļas un proksimālo augšstilba kaula dubultās enerģijas rentgena absorbcija. Nepieciešamība iekļaut distālo rādiusu pētījumā ir saistīta ar visnozīmīgāko KMB samazināšanos šajā jomā PHPT.

Smagas izpausmes PHPT gaitas gadījumā rentgena izmeklēšana atklāj smagus kaulu bojājumus: cistisko šķiedru osteodistrofiju, subperiosteālu kaulu rezorbciju. Galvenais viscerālo traucējumu attīstības cēlonis PHPT fona apstākļos ir hiperkalciēmija. Palielināta kalcija izdalīšanās ar urīnu izraisa nieru kanāliņu jutības samazināšanos pret antidiurētisko hormonu, kas izpaužas kā ūdens reabsorbcijas samazināšanās nierēs un nieru koncentrēšanās spējas. Ilgstoša hiperkalciēmija izraisa nefrokalcinozes attīstību un līdz ar to glomerulārās filtrācijas ātruma samazināšanos un hroniskas nieru mazspējas attīstību. GFR samazināšanās par mazāku par 60 ml/min ir indikācija PHPT ķirurģiskai ārstēšanai. Atkārtota urolitiāze pacientiem ar PHPT rodas vairāk nekā 60% gadījumu. Nefrolitiāzes noteikšana ir arī absolūta indikācija epitēlijķermenīšu adenomas ķirurģiskai noņemšanai. Neskatoties uz radikālu ārstēšanu, nefrolitiāzes attīstības risks saglabājas nākamo 10 gadu laikā.

Visiem pacientiem ar PHPT tiek veikta nieru ultraskaņa, un tiek noteikts glomerulārās filtrācijas ātrums (GFR), lai identificētu iekšējo orgānu traucējumus.

Strukturālas izmaiņas koronārajos asinsvados, ja nav sirds un asinsvadu sistēmas bojājumu simptomu, ir pacientiem ar vieglu PHPT formu. Arteriālā hipertensija (AH) tiek atklāta ar PHPT 15-50% gadījumu. Smagākos PHPT gadījumos sirds un asinsvadu sistēmas bojājumus pavada koronāro artēriju un sirds vārstuļu pārkaļķošanās un kreisā kambara hipertrofija. Līdz ar hiperkalciēmiju hipertensijas attīstības mehānisms ietver arī intracelulārā kalcija satura palielināšanos, plazmas renīna aktivitātes palielināšanos, hipomagniēmiju un glomerulārās filtrācijas ātruma samazināšanos, attīstoties hroniskai nieru mazspējai. Vairāki populācijas pētījumi ir apstiprinājuši tiešu saistību starp paaugstinātu saslimstību un mirstību no sirds un asinsvadu slimībām un PTH un kalcija līmeni asinīs.

Kuņģa-zarnu trakta slimības ir arī tieši saistītas ar hiperkalciēmiju, kas izraisa pastiprinātu gastrīna un sālsskābes sekrēciju. 50% pacientu ar PHPT attīstās kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas peptiskas čūlas. Peptiskās čūlas slimības gaitu pacientiem ar PHPT pavada slikta dūša, vemšana, anoreksija un sāpes epigastrālajā reģionā. Lai identificētu PHPT viscerālās kuņģa-zarnu trakta komplikācijas, tiek veikta ezofagogastroduodenoskopija (EGDS).

Pacientu ar dažādām primārā hiperparatireozes formām ārstēšana un ārstēšana

Atkarībā no kalcija līmeņa izšķir kaulu, viscerālu vai osteoviscerālu komplikāciju esamību, izteiktas un vieglas PHPT formas. Vieglā PHPT forma savukārt tiek iedalīta oligosimptomātiskā un asimptomātiskā formā.

Vieglu PHPT formu var diagnosticēt:

• ar normokalciēmiju vai kalcija līmeni serumā, kas pārsniedz normas augšējo robežu ne vairāk kā par 0,25 mmol/l;
• ja nav PHPT viscerālo izpausmju;
• pēc densitometrijas rezultātiem KMB samazinās atbilstoši T kritērijam ne vairāk kā par 2,5 SD;
• Anamnēzē nav norādes par maztraumatiskiem lūzumiem.

Pēdējā laikā pacientu ar vieglām PHPT formām atklāšanas līmenis ir pieaudzis līdz 80%.

40% pacientu ar PHPT normokalciēmisko formu 3 gadu novērošanas periodā tika konstatēta smaga hiperkalciūrija ar nefrolitiāzes attīstību, kā arī KMB samazināšanās, attīstoties maztraumatiskiem lūzumiem. Tajā pašā laikā lielākajai daļai pacientu, kas novēroti 8 gadus, neattīstījās PHPT kaulu un iekšējo orgānu komplikācijas. Tādējādi lēmums par pacienta ķirurģisku ārstēšanu ir jāpieņem katrā gadījumā atsevišķi. Progresējot urolitiāzei, GFĀ samazināšanās zem 60 ml/min, osteoporozes vai maztraumatisku lūzumu attīstība, kā arī negatīva laboratorisko parametru dinamika (paaugstināts kalcija un PTH līmenis asins serumā), ķirurģiska ārstēšana. ir ieteicams.

Pacientu ar vieglu, asimptomātisku PHPT formu ar osteopēniju bez lūzumiem anamnēzē ārstēšana parasti ir konservatīva. Visiem pacientiem ieteicams ievērot diētu, ierobežojot kalcija uzņemšanu līdz 800-1000 mg/dienā un palielinot šķidruma uzņemšanu līdz 1,5-2,0 l. Ja dinamiskās novērošanas laikā, attīstoties osteoporozei, samazinās KMB, pacientiem tiek nozīmētas bisfosfonātu grupas zāles. Bisfosfonāti (BP) ir neorganisko pirofosfātu analogi. BF fosfātu grupām ir divas galvenās funkcijas: saistīšanās ar šūnu minerāliem un šūnu mediēta antiresorbtīvā aktivitāte. Galvenā BP darbības mērķa šūna ir osteoklasti. Kad tie endocitozes ceļā nonāk osteoklastā, BP ietekmē mevalonāta ceļu - tie bloķē fermentu farnezilpirofosfāta sintāzi, kas noved pie osteoklastu normālai darbībai nepieciešamo signalizācijas proteīnu modifikācijas kavēšanas un tā rezorbcijas aktivitātes samazināšanās. Pacientu aktīvās uzraudzības taktikā obligāti jāietver tādu rādītāju kā PTH, kopējā un jonizētā kalcija, kreatinīna, ikdienas kalcija izdalīšanās ar urīnu uzraudzība (reizi 3 mēnešos, pēc tam reizi 6 mēnešos). Ik pēc 12 mēnešiem Jāveic nieru ultraskaņa un densitometrija.

Nesen ir kļuvis iespējams ārstēt sekundāro osteoporozi pacientiem ar PHPT, izmantojot monoklonālās cilvēka antivielas pret RANKL (denosumabu). Atšķirībā no citām pretresorbcijas zālēm (bisfosfonātiem), denosumabs samazina osteoklastu veidošanos, neietekmējot nobriedušu šūnu darbību. Denosumabs (60 mg x 6 mēneši) uzrādīja labākus rezultātus attiecībā uz kortikālo un trabekulāro kaulu minerālā blīvuma palielināšanos, salīdzinot ar alendronātu (70 mg x 1 nedēļa). Denosumaba lietošana pēc terapijas ar bisfosfonātiem (alendronātu) izraisa turpmāku KMB palielināšanos.

Manifesta PHPT forma tiek diagnosticēta, ja:

• kopējā kalcija līmenis asinīs ir vairāk nekā 0,25 mmol/l virs normas augšējās robežas;
• ir PHPT kaulu, viscerālas vai osteoviscerālas komplikācijas.

Ja kalcija līmenis pārsniedz 3,0 mmol/l, pacientiem var attīstīties psihoze. Kalcija līmenis 3,5-4,0 mmol/l robežās var izraisīt hiperkalciēmiskas krīzes attīstību, kurā mirstība sasniedz 50-60%.

Ja tiek atklāta acīmredzama PHPT forma ar noteiktu epitēlijķermenīšu adenomas lokalizāciju, ieteicama ķirurģiska ārstēšana. Ja epitēlijķermenīšu ultraskaņas un scintigrāfijas rezultāti, videnes un kakla orgānu MSCT ir negatīvi pacientiem ar augstu kalcija un PTH līmeni, kā arī kaulu un iekšējo orgānu komplikāciju klātbūtnē, ķirurģiska iejaukšanās ar visu iespējamās lokalizācijas zonu pārskatīšanu. ir iespējama epitēlijķermenīšu darbība. Lai apstiprinātu veiksmīgu epitēlijķermenīšu adenomas izņemšanu, ieteicams intraoperatīvi noteikt PTH līmeni.

Parathormona adenomas noņemšana ir radikālākā PHPT ārstēšanas metode. PHPT pēcoperācijas komplikācija ir pastāvīga vai pārejoša hipokalciēmija. Šajā sakarā pacientiem ilgstoši jālieto aktīvie D vitamīna metabolīti (alfakalcidols, kalcitriols) un kalcija preparāti. Pēcoperācijas periodā alfakalcidola vidējā deva var būt 1,75 mkg/dienā, vidējā kalcija deva var būt līdz 2000 mg/dienā. Ar pastāvīgu normokalciēmiju zāļu devu pakāpeniski samazina līdz uzturēšanai - 1,0-1,5 mikrogrami aktīvo D vitamīna metabolītu un 1000 mg kalcija dienā. Ķirurģiskā ārstēšana un pēcoperācijas aktīvo D vitamīna metabolītu un kalcija piedevu uzņemšana izraisa ievērojamu KMB palielināšanos 12 mēnešu laikā. Sievietēm menopauzes periodā ar smagas osteoporozes simptomiem pēc kalcija un alfakalcidola lietošanas vienu gadu nepieciešams izrakstīt zāles no bisfosfonātu grupas.

Pacientiem ar izteiktu PHPT formu tiek veikta konservatīva ārstēšana:

• ar atkārtotu hiperparatireozi;
• pēc neradikālas operācijas;
• ja ir kontrindikācijas ķirurģiskai ārstēšanai (smagas vienlaicīgas slimības);
• ar netipiski lokalizētu epitēlijķermenīšu adenomu;
• ja nav iespējams vizualizēt adenomu epitēlijķermenīšu scintigrāfijā, videnes un kakla orgānu MSCT.

Pacienti tiek dinamiski novēroti adenomas attēlveidošanā reizi 12 mēnešos.

Manifestētajā PHPT formā asinīs ir augsts kalcija līmenis. Šajā sakarā pacientiem tiek nozīmēts kalcija sensora receptora (CaSR) allosteriskais modulators - cinakalcets. Sākotnējā zāļu deva ir 30 mg dienā, pēc tam titrēšana ik pēc 2-4 nedēļām. līdz tiek sasniegts mērķa kalcija līmenis. Maksimālā zāļu deva ir 90 mg x 4 reizes dienā. Zāles lieto iekšķīgi ēšanas laikā vai tūlīt pēc ēšanas. Zāļu devu titrē, kontrolējot kopējā un jonizētā kalcija, kalcija un fosfora ekskrēcijas līmeni urīnā.

Ņemot vērā 3 gadus ilgu cinakalceta (30-90 mg/dienā) lietošanu 65 pacientiem ar izteiktu PHPT formu, pirmajos 2 mēnešos tika konstatēta ne tikai kalcija līmeņa pazemināšanās asinīs, bet arī iegūtā rezultāta saglabāšana visā novērošanas periodā. Vidējais kopējā kalcija līmenis asinīs pirms ārstēšanas bija 2,91 mmol/l, pēc 3 gadiem ārstēšanas laikā - 2,33 mmol/l (p<0,001; норма — 2,15-2,57 ммоль/л). Также отмечалось уменьшение уровня ионизированного кальция с 1,50 ммоль/л до 1,22 ммоль/л (р<0,001; норма — 1,02-1,30 ммоль/л).

Pacientiem ar izteiktu PHPT ar smagām kaulu komplikācijām tiek nozīmēta antiresorbtīva terapija ar zālēm no bisfosfonātu grupas, lai novērstu turpmāku kaulu zudumu un samazinātu lūzumu risku.

Primārā hiperparatireoze kā daļa no multiplās endokrīnās neoplāzijas sindroma (MEN sindroma)

Jāņem vērā, ka adenomas vai epitēlijķermenīšu hiperplāzijas izraisīta hiperparatireoze 1-2% gadījumu var būt daļa no multiplās endokrīnās neoplāzijas (MEN sindroma) sindroma.

MEN 1. tipa sindromam ir autosomāli dominējošs mantojuma modelis, un tas ir saistīts ar audzēja supresora gēna mutāciju 11. hromosomas garajā rokā. 90% gadījumu PHPT ir pirmā slimības izpausme, kas ilgu laiku paliek asimptomātiska. Parasti ar MEN 1. tipa sindromu tiek konstatēta epitēlijķermenīšu adenomas ārpusdzemdes atrašanās vieta vai visu dziedzeru hiperplāzija. 1. tipa MEN sindroma gadījumā PHPT tiek kombinēta ar vairākiem citu endokrīno dziedzeru veidojumiem: 70% - ar hipofīzes priekšējās daļas audzējiem (prolaktinomu, somatostatinomu, kortikotropinomu), 40% gadījumu - ar saliņu šūnu audzējiem (insulinoma, glikagonoma). , gastrinoma).

MEN 2. tipa sindroms ir autosomāli dominējošs RET sindroms, kas saistīts ar gēnu mutāciju. Slimību raksturo parathormona hiperplāzija, medulārā vairogdziedzera vēža un feohromocitomas attīstība. 50% gadījumu tas ir iedzimts.

Secinājums

Tādējādi PHPT ir smagi invalidizējoša slimība. PHPT noteikšana agrīnā stadijā un epitēlijķermenīšu adenomas ķirurģiska noņemšana var novērst osteoviscerālu komplikāciju attīstību. Tajā pašā laikā ir pacientu grupa, kuru nevar operēt vairāku iemeslu dēļ. Šo pacientu konservatīvā terapija ietver terapiju ar cinakalcetu. Kaulu komplikāciju klātbūtnē zāles no bisfosfonātu grupas tiek parakstītas ilgu laiku. Uzmanīga uzmanība jāpievērš jauniem pacientiem ar nesen diagnosticētu PHPT, jo tā var būt daļa no MEN 1. vai 2. tipa sindroma. Algoritmi diferenciāldiagnozei un pacientu ar PHPT ārstēšanai ir parādīti 1. un 2. shēmā.

Literatūra

1. Blagosklonnaya Ya.V., Shlyakhto E.V., Babenko A.Yu. Sanktpēterburga, 2007. 189 lpp.
2. Mokrysheva N. G. Primārā hiperparatireoze. Epidemioloģija, klīniskā aina, mūsdienu diagnostikas un ārstēšanas principi: Darba kopsavilkums. dis. ... doc. medus. Sci. M., 2011. 23 lpp.
3. Rozhinskaya L.Ya., Mokrysheva N.G., Kuznetsov N.S. Endokrinoloģijas pacientu izmeklēšanas un ārstēšanas algoritmi: Krievijas Federācijas Veselības ministrijas Federālās valsts iestādes Endokrinoloģijas centra II daļa, hiperparatireoze. M., 2009. gads.
4. Rozhinskaya L. Ya Mūsdienu idejas par primārā hiperparatireozes etioloģiju, patoģenēzi, klīnisko ainu, diagnostiku un ārstēšanu // Ārstējošais ārsts. 2009. -Nr. 3. P. 22-27.
5. AACE/AAES nostājas paziņojums par primārā hiperparatireoidisma diagnostiku un pārvaldību // Endokr. Prakse. 2005. 11. sēj. 49.-54.lpp.
6. SilverbergS.J. un citi. 10 gadu perspektīvs pētījums par primāro hiperparatireozi ar vai bez epitēlijķermenīšu operācijas //N. Engl. J. Med. 1999. 341. sēj. Nr. 17. 1249. lpp.
7. Khan A.A. un citi. Alendronāts primārā hiperparatireoze: dubultmaskēts, randomizēts, placebo kontrolēts pētījums // J. Clin. Endokrinols. Metab. 2004. sēj. 89 Nr.7. P. 3319-3325.
8. Mack L.A. un citi. Asimptomātisks primārais hiperparatireoze: ķirurģiska perspektīva // ​​Surg. Clin. North Am. 2004. sēj. 84. Nr.3. P. 803-816.
9. Peacock M et al. Cinakalceta hidrohlorīds uztur ilgstošu normokalciēmiju pacientiem ar primāru hiperparatireozi// J. Clin. Endokrinols. Metab. 2005. sēj. 90. Nr.1. P.135-141.
10. Coxon F.P., Thompson K., Rodžers M.J. Jaunākie sasniegumi bisfosfonātu darbības meksānisma izpratnē // Current Options Pharmacol. 2006.Sēj. 6. P.307-312.
11. Thompson K. et al. Bisfosfonātu zāļu citozoliska iekļūšana prasa vezikulu paskābināšanu pēc šķidrās fāzēdocitozes // Mol. Pharmacol. 2006. sēj. 69. Nr.5. P. 148-152.
12. Dunford J.E. un citi. Bisfosfonātu izraisīta proteīnu prenilēšanas kavēšana izraisa ilgstošu Rac, Cdc42 un Rho GTPāzes aktivāciju // J. Bone Mineral Research. 2006. sēj. 21. P. 684-694.
13. Gennari C., Nami R., Gonelli S. Hipertensija primārā hiperparatireoze: adrenerģisko un renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu loma // Mineral and Electrolyte Metabolism.1995. Vol. 21. P. 77-81.
14. Jorde R., Sundsfjord J., Fizgerald P., Bonaa H. K. Seruma kalcija un sirds un asinsvadu riska faktori un slimības Tromso pētījums // Hipertensija. 1999. sēj. 34. P. 484-490.
15. Lowe H., Mc Mahon D.J., Rubin M.R. un citi. Normokalcēmisks primārais hiperparatireoze: jauna klīniskā fenotipa turpmāka raksturošana // J. Clin. Endokrinols. Metab. 2007. sēj. 92. P. 3001-3005.
16. Perrier N. D. Asimptomātiska hiperparatireoze: medicīnisks nepareizs nosaukums? //Ķirurģija. 2005. sēj. 137. Nr.2. P.127-131.
17. Marcocci C. et al. Prezentēts: 10. Eiropas endokrinoloģijas kongresā. 2008. gada 3.-7. maijs. Berlīne, Vācija. Abstract 244 un plakāts
18. Peacock et al. Prezentēts: Amerikas kaulu un minerālu pētījumu biedrības 28. sanāksmē. 2006. gada 14.-19. septembris; Filadelfija, ASV. Abstrakts 1137/M
19. Boonen S et al. Primārā hiperparatireoze: diagnostika un ārstēšana gados vecākiem cilvēkiem // Eur. J. Endokrinols. 2004. sēj. 151. Iss.3. P.297-304.
20. Schlutter K. D. PTH un PTHrP: līdzīgas struktūras, bet dažādas funkcijas // NewsPhysiol. Sci. 1999. 14. sēj. 243-249 lpp.
21. Silverberg S. J. Asimptomātiska primārā hiperparatireozes diagnostika un ārstēšana Silverberg S. J., Bilezikian J. P. //Nat. Clin. Prakse. Endokrinols. Metab. 2006. sēj. 2. Iss.9. 494. lpp.
22. Silverbergs S.J., Bilezikian J.P. Sākotnējais "primārā hiperparatireoze: vecas slimības forma" // J. Clin. Endokrinols. Metab. 2003. 88. sēj. P. 5348-5352.
23. Bilezikian J.P. et al Kopsavilkums no semināra par asimptomātisku primāro hiperparatireozi: 21. gadsimta perspektīva // J. Clin. Endokrinols. Metab. 2002.Sēj. 87. Nr.12. P. 5353-5361.
24. Šobeks D.M. un citi. Kalcimimētiskais cinakalcets normalizē kalcija līmeni serumā pacientiem ar primāru hiperparatireozi// J. Clin. Endokrinols. Metab. 2003. sēj. 88. Nr.12. P. 5644-5649.
25. Vestergaard P., Mollerup C.L., Frokjaer v. G. et al. Kohortas pētījuma lūzumu risks pirms un pēc primārā hiperparatireozes operācijas // BMJ. 2000. sēj. 321 (7261). P. 598-602.
26. Weber T., Keller M., Hense I. et al. Paratireoidektomijas ietekme uz dzīves kvalitāti un neiropsiholoģiskiem simptomiem primārā hiperparatireozes gadījumā // World J. Surg. 2007. sēj. 31. P. 1202-1209.
27. Kendler D.L., Roux C., Benhamou C.L. un citi. Denosumaba ietekme uz kaulu minerālvielu blīvumu un kaulu apriti sievietēm pēcmenopauzes periodā, pārejot no alendronāta terapijas // JBMR. 2010. sēj. 25. P. 837-846.