Citokini su oko 100 složenih proteina uključenih u mnoge imunološke i upalne procese u ljudskom tijelu. Ne nakupljaju se u stanicama koje ih proizvode i brzo se sintetiziraju i izlučuju.
Ispravno funkcioniranje citokina osigurava neometano i učinkovito funkcioniranje imunološkog sustava. Njihova karakteristika je svestranost djelovanja. U većini slučajeva oni pokazuju kaskadni učinak, koji se temelji na međusobnoj neovisnoj sintezi drugih citokina. Upalni proces koji se razvija kontroliraju međusobno povezani proupalni citokini.
Što su citokini
Citokini su velika skupina regulatornih proteina čija se molekulska masa kreće od 15 do 25 kDa (kilodalton je atomska jedinica mase). Djeluju kao međustanični signalni posrednici. Njihova karakteristika je prijenos informacija između stanica na kratkim udaljenostima. Oni su uključeni u kontrolu ključnih životnih procesa u tijelu. Oni su zaslužni za početak proliferacija, tj. proces umnažanja stanica, zatim njihove diferencijacije, rasta, aktivnosti i apoptoze. Citokini određuju humoralnu i staničnu fazu imunološkog odgovora.
Citokini se mogu smatrati vrstom hormoni imunološkog sustava. Ostala svojstva ovih proteina uključuju, posebice, sposobnost utjecaja na tjelesnu energetsku ravnotežu kroz promjene u apetitu i brzini metabolizma, učinke na raspoloženje, na funkcije i strukture kardiovaskularnog sustava i povećanu pospanost.
Posebnu pozornost treba posvetiti proupalne i protuupalne citokine. Prevladavanje prvog dovodi do upalne reakcije s vrućicom, povećanom brzinom disanja i leukocitozom. Drugi imaju prednost generiranja protuupalnog odgovora.
Značajke citokina
Glavne karakteristike citokina:
- zalihost- sposobnost da proizvede isti učinak
- pliotropija– sposobnost utjecaja na različite vrste stanica i izazivanja različitih djelovanja u njima
- sinergija- interakcija
- indukcija kaskade pozitivne i negativne povratne sprege
- antagonizam– međusobno blokiranje učinaka djelovanja
Citokini i njihov utjecaj na druge stanice
Citokini posebno djeluju na:
- Limfociti B su stanice imunološkog sustava odgovorne za humoralni imunološki odgovor, tj. proizvodnja antitijela;
- Limfociti T su stanice imunološkog sustava odgovorne za stanični imunološki odgovor; oni proizvode, posebno, Th1 i Th2 limfocite, između kojih se opaža antagonizam; Th1 potporni odgovor stanica i Th2 humoralni odgovor; Th1 citokini negativno utječu na razvoj Th2, i obrnuto;
- NK stanice su skupina stanica imunološkog sustava koje su odgovorne za fenomene prirodne citotoksičnosti (toksični učinci na citokine koji ne zahtijevaju stimulaciju specifičnih mehanizama u obliku protutijela);
- Monociti su morfološki elementi krvi, nazivaju se bijele krvne stanice;
- Makrofagi su populacija stanica u imunološkom sustavu koje potječu od prekursora krvnih monocita; djeluju i u procesima urođene imunosti i stečene (adaptivne);
- Granulociti su vrsta bijelih krvnih stanica koje pokazuju svojstva fagocita, što treba shvatiti kao sposobnost apsorbiranja i uništavanja bakterija, mrtvih stanica i nekih virusa.
Proupalni citokini
Proupalni citokini sudjeluju u regulaciji imunološkog odgovora i hematopoeze (proces stvaranja i diferencijacije morfotskih krvnih elemenata) te iniciraju razvoj upalnog odgovora. Često se nazivaju imunotransmiterima.
Glavni proupalni citokini uključuju:
- TNF ili faktor nekroze tumora, prije nazivan kekqing. Pod tim imenom nalazi se skupina proteina koji određuju aktivnost limfocita. Mogu izazvati apoptozu, prirodni proces programirane smrti stanica raka. Izoliraju se TNF-α i TNF-β.
- IL-1, tj. interleukin 1. Jedan je od glavnih regulatora upalnog imunološkog odgovora. Osobito aktivan kod crijevnih upalnih reakcija. Među njegovih 10 varijanti razlikuju se IL-1α, IL-1β, IL-1γ. Trenutno se opisuje kao interleukin 18.
- IL-6, odnosno interleukin 6, koji ima pleiotropni ili višesmjerni učinak. Njegova koncentracija je povećana u serumu bolesnika s ulceroznim kolitisom. Potiče hematopoezu, pokazujući sinergiju s interleukinom 3. Potiče diferencijaciju B limfocita u plazma stanice.
Protuupalni citokini
Protuupalni citokini smanjuju upalni odgovor supresijom proizvodnje proupalnih citokina od strane monocita i makrofaga, posebice IL-1, IL-6, IL-8.
Među glavnim protuupalnim citokinima posebno se spominju IL-10, odnosno interleukin 10 (čimbenik koji inhibira sintezu citokina), IL 13, IL 4, koji kao rezultat indukcije izlučivanje citokina koji utječu na hematopoezu, pozitivno utječe na proizvodnju krvnih stanica.
Citokini su posebna vrsta proteina koje u tijelu mogu stvarati imunološke stanice i stanice u drugim organima. Glavninu tih stanica mogu generirati leukociti.
Uz pomoć citokina tijelo može prenositi različite informacije između svojih stanica. Takva tvar ulazi u površinu stanice i može kontaktirati druge receptore, prenoseći signal.
Ovi se elementi brzo formiraju i otpuštaju. U njihovom stvaranju mogu sudjelovati različita tkiva. Citokini također mogu imati određene učinke na druge stanice. One mogu jedna drugoj pojačati učinak i smanjiti ga.
Takva tvar može manifestirati svoju aktivnost čak i kada je njezina koncentracija u tijelu mala. Citokin također može utjecati na nastanak različitih patologija u tijelu. Uz njihovu pomoć, liječnici provode različite metode ispitivanja pacijenata, posebno u onkologiji i zaraznim bolestima.
Citokin omogućuje točnu dijagnozu raka i stoga se često koristi u onkologiji za postavljanje rezidualne dijagnoze. Takva se tvar može samostalno razvijati i razmnožavati u tijelu bez utjecaja na njegovo funkcioniranje. Uz pomoć ovih elemenata olakšava se svaki pregled bolesnika, pa tako i onkološki.
Imaju važnu ulogu u tijelu i imaju mnoge funkcije. Općenito, posao citokina je prijenos informacija od stanice do stanice i osiguravanje njihovog koordiniranog rada. Tako, na primjer, mogu:
- Regulirajte imunološke reakcije.
- Sudjelujte u autoimunim reakcijama.
- Regulirajte upalne procese.
- Sudjelujte u alergijskim procesima.
- Odredi životni vijek stanica.
- Sudjelujte u protoku krvi.
- Koordinirajte reakcije tjelesnih sustava kada su izloženi podražajima.
- Omogućite razinu toksičnih učinaka na stanicu.
- Održavajte homeostazu.
Liječnici su otkrili da citokini mogu sudjelovati ne samo u imunološkom procesu. Također sudjeluju u:
- Normalan tijek raznih funkcija.
- Proces oplodnje.
- Humoralni imunitet.
- Procesi oporavka.
Klasifikacija citokina
Danas znanstvenici poznaju više od dvije stotine vrsta ovih elemenata. Ali stalno se otkrivaju nove vrste. Stoga, kako bi poboljšali proces razumijevanja ovog sustava, liječnici su za njih smislili klasifikaciju. Ovaj:
- Regulacija upalnih procesa.
- Stanice koje reguliraju imunitet.
- Regulacija humoralnog imuniteta.
Također, klasifikacija citokina određuje prisutnost određenih podtipova u svakoj klasi. Da biste ih točnije razumjeli, morate pogledati informacije na Internetu.
Upala i citokini
Kada u tijelu započne upala, ono počinje proizvoditi citokine. Oni mogu utjecati na stanice koje su u blizini i prenositi informacije između njih. Također među citokinima možete pronaći one koji sprječavaju razvoj upale. Oni mogu uzrokovati učinke koji su slični manifestaciji kroničnih patologija.
Proupalni citokini
Limfociti i tkiva mogu proizvesti takva tijela. Sami citokini i određeni uzročnici zaraznih bolesti mogu stimulirati proizvodnju. S velikim oslobađanjem takvih tijela dolazi do lokalne upale. Uz pomoć određenih receptora u upalni proces mogu se uključiti i druge stanice. Svi oni počinju proizvoditi i citokine.
Glavni upalni citokini uključuju TNF-alfa i IL-1. Mogu se zalijepiti za stijenke krvnih žila, prodrijeti u krv i potom se proširiti po tijelu. Takvi elementi mogu sintetizirati stanice koje proizvode limfociti i utjecati na žarišta upale, pružajući zaštitu.
Također, TNF-alfa i IL-1 mogu stimulirati funkcioniranje različitih sustava i izazvati oko 40 aktivnih drugih procesa u tijelu. U ovom slučaju, učinak citokina može biti na sve vrste tkiva i organa.
Protuupalni citokini
Protuupalni citokini mogu kontrolirati gore navedene citokine. Oni ne samo da mogu neutralizirati učinke prvog, već i sintetizirati proteine.
Kada dođe do upalnog procesa, važna točka je količina ovih citokina. Složenost patologije, njezino trajanje i simptomi uvelike ovise o ravnoteži. Upravo uz pomoć protuupalnih citokina poboljšava se zgrušavanje krvi, stvaraju enzimi i nastaju ožiljci na tkivu.
Imunitet i citokini
U imunološkom sustavu svaka stanica ima svoju važnu ulogu koju obavlja. Određenim reakcijama citokini mogu kontrolirati interakcije stanica. Omogućuju im razmjenu važnih informacija.
Osobitost citokina je u tome što imaju sposobnost prijenosa složenih signala između stanica te potiskuju ili aktiviraju većinu procesa u tijelu. Uz pomoć citokina dolazi do interakcije između imunološkog sustava i drugih.
Kada se veza prekine, stanice umiru. Tako se složene patologije manifestiraju u tijelu. Ishod bolesti uvelike ovisi o tome mogu li citokini pritom uspostaviti komunikaciju između stanica i spriječiti ulazak uzročnika u organizam.
Kada zaštitna reakcija tijela nije dovoljna da se odupre patologiji, citokini počinju aktivirati druge organe i sustave koji pomažu tijelu u borbi protiv infekcije.
Kada citokini djeluju na središnji živčani sustav, mijenjaju se sve ljudske reakcije, sintetiziraju se hormoni i proteini. Ali takve promjene nisu uvijek slučajne. Oni su ili potrebni za zaštitu ili prebacuju tijelo na borbu protiv patologije.
Analize
Određivanje citokina u tijelu zahtijeva složeno testiranje na molekularnoj razini. Uz pomoć takvog testa, stručnjak može identificirati polimorfne gene, predvidjeti pojavu i tijek određene bolesti, razviti shemu prevencije bolesti itd. Sve se to radi isključivo na individualnoj osnovi.
Polimorfni gen može se naći u samo 10% svjetske populacije. Kod takvih osoba može se primijetiti povećana imunološka aktivnost tijekom operacija ili zaraznih bolesti, kao i drugi učinci na tkivo.
Prilikom testiranja takvih pojedinaca u tijelu se često otkrivaju stanice čuvari. Što može uzrokovati gnojenje nakon gore navedenih postupaka ili septičke poremećaje. Također, povećana imunološka aktivnost u određenim slučajevima u životu može ometati osobu.
Da biste prošli test ne morate se posebno pripremati za njega. Da biste izvršili analizu, morat ćete uzeti dio sluznice iz usta.
Trudnoća
Istraživanja su pokazala da današnje trudnice mogu imati povećanu sklonost stvaranju krvnih ugrušaka. To može uzrokovati pobačaj ili infekciju fetusa.
Kada gen počne mutirati u tijelu majke tijekom trudnoće, to uzrokuje smrt djeteta u 100% slučajeva. U ovom slučaju, kako bi se spriječila manifestacija ove patologije, bit će potrebno prvo ispitati oca.
Upravo ti testovi pomažu u predviđanju tijeka trudnoće i poduzimaju mjere ako postoje moguće manifestacije određenih patologija. Ako je rizik od patologije visok, tada se proces začeća može odgoditi na drugi datum, tijekom kojeg otac ili majka nerođenog djeteta moraju proći složeni tretman.
Citokini- ovo je opsežna obitelj biološki aktivnih peptida koji imaju učinak sličan hormonima i osiguravaju interakciju stanica imunološkog, hematopoetskog, endokrinog i živčanog sustava.
Ovisno o stanicama koje proizvode, razlikuju se interleukini, monokini i limfokini. Skupljanje citokina iz imunološkog sustava tvori "kaskadu citokina". Stimulacija antigenom dovodi do izlučivanja citokina “prve generacije” - faktora nekroze tumora α, interleukina -1 β i - δ, koji induciraju biosintezu središnjeg regulatornog citokina IL-2, kao i IL-3, IL-4, IL-5, γ-interferon (citokini druge generacije). S druge strane, citokini druge generacije utječu na biosintezu ranih citokina. Ovakav princip rada omogućuje uključivanje sve većeg broja stanica u reakciju.
Glavni proizvođači citokina su T-pomoćne stanice i makrofagi.
U procesu rasta i diferencijacije krvnih stanica, kao i razvoja imunološkog odgovora, dolazi do modulacije (indukcije, pojačanja, slabljenja) ekspresije receptora, uslijed čega se smanjuje sposobnost određene stanice da odgovori na određeni promjene citokina. Citokini često služe kao modulatori ekspresije receptora, au nekim slučajevima citokin može promijeniti ekspresiju vlastitog receptora.
Glavna svojstva citokina:
- sintetiziran tijekom imunološkog odgovora;
- regulirati proces imunološkog odgovora;
- aktivni su u vrlo niskim koncentracijama;
- čimbenici su rasta i diferencijacije stanica;
- sposoban za obavljanje nekoliko funkcija u širokom rasponu tkiva i stanica (pleiotropni učinak);
- sposobni proizvesti slične biološke učinke (fenomen duplikacije);
- mogu proizvoditi različite stanice.
Proupalni citokini uključuju IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, γ-IFN, TNF-α, a protuupalni citokini uključuju IL-4, IL-10, IL-13.
Danas se razlikuju sljedeće klase citokina:
- interleukini (obavljaju brojne funkcije);
- interferoni (ograničavaju širenje intracelularnih infekcija i imaju imunoregulacijski učinak);
- čimbenici koji stimuliraju kolonije (reguliraju diferencijaciju i podjelu prekursora leukocita);
- kemokini (probati migraciju stanica na mjesto upale);
- čimbenici tumorske nekroze (imaju proupalni učinak i posreduju u indukciji apoptoze kompromitiranih stanica);
- čimbenici rasta (reguliraju proliferaciju različitih stanica, što potiče zacjeljivanje rana i popravlja nedostatke uzrokovane upalom).
Faktor stimulacije kolonije granulocita-makrofaga α
Faktor stimulacije kolonije granulocita i makrofaga α (GM-CSF-α), zajedno s IL-3, rani je pluripotentni hematopoetski čimbenik. Podržava klonski rast prekursora granulocita-makrofaga koštane srži. Ciljne stanice GM-CSF također uključuju zrele granulocite, monocite i eozinofile. Potiče antimikrobno i antitumorsko djelovanje neutrofila, eozinofila i makrofaga te potiče njihovu biosintezu određenih citokina (TNF-α, IL-1, M-CSF). GM-CSF inhibira migraciju neutrofila, potičući njihovo nakupljanje u području upale. Proizvođači GM-CSF su stimulirani T-limfociti, monociti, fibroblasti i endotelne stanice.
Faktor stimulacije kolonija granulocita
Faktor stimulacije kolonije granulocita (G-CSF) kasniji je hematopoetski čimbenik od GM-CSF-a. Stimulira rast kolonija gotovo isključivo granulocita i aktivira zrele neutrofile. Izlučuju ga makrofagi, fibroblasti, endotelne i stromalne stanice koštane srži. Klinička uporaba G-CSF-a usmjerena je na obnavljanje broja neutrofila u krvi tijekom leukopenije.
Faktor stimulacije kolonije makrofaga
Čimbenik stimulacije kolonije makrofaga (M-CSF) potiče bušenje kolonija makrofaga iz prekursora koštane srži. Uzrokuje proliferaciju i aktivira zrele makrofage, potičući njihovu biosintezu IL-1β, G-CSF, interferona, prostaglandina, povećavajući njihovu citotoksičnost prema inficiranim i tumorskim stanicama. Proizvođači citokina su fibroblasti, endotelne stanice i limfociti.
Eritropoetin
Eritropoetin je glavni citokin koji regulira stvaranje crvenih krvnih stanica iz nezrelih prekursora koštane srži. Glavni organ u kojem se stvara eritropoetin tijekom neonatalnog razvoja je jetra. U postnatalnom razdoblju proizvodi se prvenstveno noću.
Kemokini su specijalizirani citokini koji uzrokuju usmjereno kretanje leukocita. Više od 30 različitih kemokina opisano je kod ljudi.
Kemokine proizvode leukociti, trombociti, endotelne stanice, epitel, fibroblasti i neke druge stanice. Regulacija proizvodnje kemokina provodi se pro- i protuupalnim citokinima. Kemokini se klasificiraju na temelju položaja prva dva cisteinska ostatka u molekuli. U ovom slučaju razlikuju se sljedeće vrste molekula:
- α-kemokini - kemoatraktanti neutrofila (IL-8, IL-10, itd.);
- β-kemokini - sudjeluju u razvoju produljene upale (RANTES, MIP-1, -2, -3, -4);
- γ-kemokini su kemoatraktanti CD4 + i CD8 + T-limfocita, kao i prirodnih stanica ubojica (limfotaktin);
- fraktalkin je kemokin specifičan za T-limfocite;
- kemokini lipidne prirode (osobito faktor aktivacije trombocita).
Faktor nekroze tumora α (TNF-α) jedan je od središnjih regulatora urođene imunosti (uz IL-1β, α/β-IFN). Pokazuje mnoge biološke aktivnosti, od kojih je značajan dio sličan IL-1β. Dugotrajna prisutnost TNF-α u krvotoku dovodi do iscrpljivanja mišićnog i masnog tkiva (kaheksije) i supresije hematopoeze. Mnoge biološke učinke TNF-α potencira γ-IFN. Glavne stanice koje proizvode citokine su makrofagi, koji ih luče kada su stimulirani bakterijskim produktima, kao i prirodne stanice ubojice (NK).
Limfotoksin
Limfotoksin (LT, TNF-β) jedan je od prvih opisanih citokina. Spektri biološke aktivnosti LT i TNF-α su identični. Citokin može igrati ulogu u antitumorskom, antivirusnom imunitetu i imunoregulaciji. Stanice koje proizvode LT su aktivirani T-limfociti. Materijal sa stranice
Transformirajući čimbenik rasta β (TGF-β) je multifunkcionalni citokin, izlučuju ga T limfociti u kasnim fazama aktivacije i ima supresivni učinak na proliferaciju T i B stanica. Mogu ga proizvoditi i makrofagi, trombociti, stanice
Citokini su po svojoj prirodi proteini koje proizvode stanice imunološkog sustava (u literaturi se često nazivaju "čimbenici"). Oni sudjeluju u diferencijaciji novorođenih stanica imunološkog sustava, dajući im određene karakteristike koje su izvor raznolikosti imunoloških stanica, a također osiguravaju međustaničnu interakciju. Kako bismo ovaj proces lakše razumjeli, proces proizvodnje imunoloških stanica možemo usporediti s tvornicom. U prvoj fazi identične praznine stanica napuštaju transporter, a zatim u drugoj fazi, uz pomoć različitih skupina citokina, svaka stanica je obdarena posebnim funkcijama i razvrstava se u skupine za naknadno sudjelovanje u imunološkim procesima. Tako se od identičnih stanica dobivaju T-limfociti, B-limfociti, neutrofili, bazofili, eozinofili i monociti.
Za znanost je zanimljiva osobitost djelovanja citokina na stanicu, što dovodi do stvaranja drugih citokina u toj stanici. To jest, jedan citokin pokreće reakciju proizvodnje drugih citokini.
Citokini se, ovisno o djelovanju na imunološke stanice, dijele u šest skupina:
- Interferoni
- Interleukini
- Čimbenici koji stimuliraju kolonije
- Faktori rasta
- Kemokini
- Čimbenici nekroze tumora
Interferoni su citokini koje proizvode stanice kao odgovor na virusnu infekciju ili druge podražaje. Ovi proteini (citokini) blokiraju reprodukciju virusa u drugim stanicama i sudjeluju u imunološkoj interakciji između stanica.
Prvi tip (ima antivirusno i antitumorsko djelovanje):
interferon-alfa
interferon beta
Interferon-gama
Interferoni alfa i beta imaju sličan mehanizam djelovanja, ali ih proizvode različite stanice.
Interferon alfa proizvode mononuklearni fagociti. Odatle slijedi i njegovo ime - “ leukocitni interferon».
Interferon-beta proizvode fibroblasti. Otuda i njegovo ime - “ fibroblastni interferon».
Interferoni prve vrste imaju svoje zadatke:
- Povećajte proizvodnju interleukina (IL1)
- Smanjite pH razinu u međustaničnom okruženju s povećanjem temperature
- Veže se za zdrave stanice i štiti ih od virusa
- Sposoban inhibirati staničnu proliferaciju (rast) blokiranjem sinteze aminokiselina
- U suradnji s prirodnim stanicama ubojicama, one induciraju ili suzbijaju (ovisno o situaciji) stvaranje antigena
Interferon-gama proizvode T limfociti i prirodne stanice ubojice. Nosi naziv “ imunološki interferon»
Interferon druge vrste također ima zadatke:
- Aktivira T-limfocite, B-limfocite, makrofage, neutrofile,
- Inhibira proliferaciju timocita,
- Jača stanični imunitet i autoimunitet,
- Regulira apoptozu normalnih i inficiranih stanica.
Interleukini(skraćeno IL) su citokini koji reguliraju interakciju između leukocita. Znanost je identificirala 27 interleukina.
Čimbenici koji stimuliraju kolonije su citokini koji reguliraju diobu i diferencijaciju matičnih stanica koštane srži i prekursora krvnih stanica. Ovi citokini odgovorni su za sposobnost limfocita da stvaraju klonove, a također su sposobni stimulirati funkcionalnost stanica izvan koštane srži.
Čimbenici rasta – reguliraju rast, diferencijaciju i funkcionalnost stanica u različitim tkivima
Do danas su otkriveni sljedeći faktori rasta:
- transformirajući faktori rasta alfa i beta
- epidermalni faktor rasta
- faktor rasta fibroblasta
- trombocitni faktor rasta
- faktor rasta živčanih stanica
- faktor rasta sličan inzulinu
- faktor rasta koji veže heparin
- faktor rasta endotelnih stanica
Funkcije transformirajućeg faktora rasta beta smatraju se najviše proučavanim. Odgovoran je za suzbijanje rasta i aktivnosti T-limfocita, suprimira neke funkcije makrofaga, neutrofila i B-limfocita. Iako se ovaj faktor klasificira kao čimbenik rasta, on zapravo sudjeluje u obrnutom procesu, odnosno potiskuje imunološki odgovor (potiskuje funkcije stanica uključenih u imunološku obranu) kada je infekcija eliminirana i rad imunoloških stanica prekinut više nije potrebno. Pod utjecajem ovog čimbenika pojačava se sinteza kolagena i proizvodnja imunoglobulina IgA tijekom cijeljenja rana, te se stvaraju memorijske stanice.
Kemokini su citokini niske molekularne težine. Njihova glavna funkcija je privlačenje leukocita iz krvotoka na mjesto upale, kao i regulacija pokretljivosti leukocita.
Čimbenici nekroze tumora(skraćeno TNF) su dvije vrste citokina (TNF-alfa i TNF-beta). Rezultati njihovog djelovanja: razvoj kaheksije (ekstremni stupanj iscrpljenosti organizma kao posljedica usporavanja aktivnosti enzima, koji potiče nakupljanje masti u tijelu); razvoj toksičnog šoka; inhibicija apoptoze (stanične smrti) stanica imunološkog sustava, indukcija apoptoze tumorskih i drugih stanica; aktivacija trombocita i zacjeljivanje rana; inhibicija angiogeneze (vaskularna proliferacija) i fibrogeneza (degeneracija tkiva u vezivno tkivo), granulomatoze (stvaranje granuloma - proliferacija i transformacija fagocita) i mnogi drugi rezultati.
A. Interferoni (IFN):
1. Prirodno IFN (1. generacija):
2. Rekombinantna IFN (2. generacija):
a) kratkog djelovanja:
IFN a2b: intron-A
IFN β: Avonex itd.
(pegilirani IFN): peginterferon
B. Induktori interferona (interferonogeni):
1. sintetička– cikloferon, tiloron, dibazol i tako dalje.
2. Prirodno– Ridostin itd.
U. Interleukini : rekombinantni interleukin-2 (ronkoleukin, aldesleukin, proleukin, ) , rekombinantni interleukin 1-beta (betaleukin).
G. Čimbenici koji stimuliraju kolonije (molgramostim, itd.)
Peptidni pripravci
Pripravci peptida timusa .
Peptidni spojevi koje proizvodi timusna žlijezda stimuliraju sazrijevanje T limfocita(timopoetini).
Uz početno niske razine, pripravci tipičnih peptida povećavaju broj T stanica i njihovu funkcionalnu aktivnost.
Osnivač prve generacije timusnih lijekova u Rusiji bio je Taktivin, koji je kompleks peptida ekstrahiran iz timusa goveda. Pripravci koji sadrže kompleks peptida timusa također uključuju Timalin, Timoptin i drugi, te onima koji sadrže ekstrakte timusa - Timostimulin i Vilozen.
Peptidni pripravci iz goveđeg timusa Timalin, timostimulin daju se intramuskularno, i taktivin, timoptin- ispod kože, uglavnom u slučaju insuficijencije stanične imunosti:
Za T-imunodeficijencije,
Virusne infekcije,
Za prevenciju infekcija tijekom terapije zračenjem i kemoterapije tumora.
Klinička učinkovitost prve generacije timusnih lijekova je nesumnjiva, ali oni imaju jedan nedostatak: oni su nerazdvojena mješavina biološki aktivnih peptida koje je prilično teško standardizirati.
Napredak u području lijekova timusnog podrijetla odvijao se kroz stvaranje lijekova 2. i 3. generacije - sintetskih analoga prirodnih hormona timusa ili fragmenata tih hormona s biološkom aktivnošću.
Moderni lijek Imunofan – heksapeptid, sintetski analog aktivnog centra timopoetina, koristi se za imunodeficijencije i tumore. Lijek stimulira stvaranje IL-2 od strane imunokompetentnih stanica, povećava osjetljivost limfoidnih stanica na ovaj limfokin, smanjuje proizvodnju TNF-a (faktor nekroze tumora), te ima regulatorni učinak na proizvodnju imunoloških medijatora (upala) i imunoglobulina. .
Peptidni pripravci koštane srži
mijelopidni dobiven iz kulture stanica koštane srži sisavaca (telad, svinja). Mehanizam djelovanja lijeka povezan je s stimulacijom proliferacije i funkcionalne aktivnosti B i T stanica.
U tijelu se cilj ovog lijeka smatra B limfociti. Ako je imuno- ili hematopoeza oštećena, primjena mijelopida dovodi do povećanja opće mitotičke aktivnosti stanica koštane srži i usmjeravanja njihove diferencijacije prema zrelim B-limfocitima.
Myelopid se koristi u kompleksnoj terapiji stanja sekundarne imunodeficijencije s prevladavajućim oštećenjem humoralne imunosti, za prevenciju zaraznih komplikacija nakon operacije, traume, osteomijelitisa, nespecifičnih plućnih bolesti, kronične piodermije. Nuspojave lijeka su vrtoglavica, slabost, mučnina, hiperemija i bol na mjestu ubrizgavanja.
Svi lijekovi iz ove skupine su kontraindicirani u trudnica, mijelopid i imunofan su kontraindicirani u prisutnosti Rh sukoba između majke i fetusa.
Pripravci imunoglobulina
Ljudski imunoglobulini
a) Imunoglobulini za intramuskularnu primjenu
Nespecifično: normalni humani imunoglobulin
Specifično: imunoglobulin protiv humanog hepatitisa B, humani imunoglobulin antistafilokokni, humani imunoglobulin antitetanus, humani imunoglobulin protiv krpeljnog encefalitisa, humani imunoglobulin protiv virusa bjesnoće itd.
b) Imunoglobulini za intravenoznu primjenu
Nespecifično: normalni ljudski imunoglobulin za intravenoznu primjenu (gabriglobin, imunovenin, intraglobin, humaglobin)
Specifično: imunoglobulin protiv humanog hepatitisa B (neohepatect), pentaglobin (sadrži antibakterijske IgM, IgG, IgA), imunoglobulin protiv citomegalovirusa (cytotect), humani imunoglobulin protiv krpeljnog encefalitisa, antirabični IG i dr.
c) Imunoglobulini za oralnu primjenu: pripravak imunoglobulinskog kompleksa (ICP) za enteralnu primjenu kod akutnih crijevnih infekcija; antirotavirusni imunoglobulin za oralnu primjenu.
Heterologni imunoglobulini:
imunoglobulin protiv bjesnoće iz konjskog seruma, polivalentni konjski serum protiv gangrenoze i dr.
Pripravci nespecifičnih imunoglobulina koriste se za primarne i sekundarne imunodeficijencije, pripravci specifičnih imunoglobulina koriste se za odgovarajuće infekcije (u terapijske ili profilaktičke svrhe).
Citokini i lijekovi koji se temelje na njima
Regulaciju razvijenog imunološkog odgovora provode citokini - složeni kompleks endogenih imunoregulacijskih molekula, koji su osnova za stvaranje velike skupine prirodnih i rekombinantnih imunomodulatornih lijekova.
Interferoni (IFN):
1. Prirodno IFN (1. generacija):
Alfaferoni: humani leukocitni IFN itd.
Betaferoni: humani fibroblastni IFN itd.
2. Rekombinantna IFN (2. generacija):
a) kratkog djelovanja:
IFN a2a: reaferon, viferon itd.
IFN a2b: intron-A
IFN β: Avonex itd.
b) produljeno djelovanje(pegilirani IFN): peginterferon (IFN a2b + polietilen glikol) itd.
Glavni smjer djelovanja IFN lijekova su T-limfociti (prirodne stanice ubojice i citotoksični T-limfociti).
Prirodni interferoni dobivaju se u kulturi leukocitnih stanica iz krvi davatelja (u kulturi limfoblastoidnih i drugih stanica) pod utjecajem virusa induktora.
Rekombinantni interferoni dobivaju se metodom genetskog inženjeringa - uzgojem bakterijskih sojeva koji u svom genetskom aparatu sadrže integrirani rekombinantni plazmid gena humanog interferona.
Interferoni imaju antivirusno, antitumorsko i imunomodulatorno djelovanje.
Kao antivirusni lijekovi, pripravci interferona najučinkovitiji su u liječenju herpetičkih bolesti oka (lokalno u obliku kapi, subkonjunktivalno), herpes simpleksa lokaliziranog na koži, sluznicama i genitalijama, herpes zostera (lokalno u obliku hidrogela). na bazi masti), akutni i kronični virusni hepatitis B i C (parenteralno, rektalno u čepićima), u liječenju i prevenciji gripe i ARVI (intranazalno u obliku kapi). U HIV infekciji pripravci rekombinantnog interferona normaliziraju imunološke parametre, smanjuju težinu bolesti u više od 50% slučajeva, uzrokuju smanjenje razine viremije i sadržaja serumskih biljega bolesti. Za AIDS se provodi kombinirana terapija s azidotimidinom.
Antitumorski učinak interferonskih lijekova povezan je s antiproliferativnim učinkom i stimulacijom aktivnosti prirodnih stanica ubojica. Kao antitumorska sredstva koriste se IFN-alfa, IFN-alfa 2a, IFN-alfa-2b, IFN-alfa-n1, IFN-beta.
IFN-beta-lb se koristi kao imunomodulator za multiplu sklerozu.
Interferonski lijekovi uzrokuju slično nuspojave. Karakteristike: sindrom sličan gripi; promjene u središnjem živčanom sustavu: vrtoglavica, zamagljen vid, smetenost, depresija, nesanica, parestezija, tremor. Iz gastrointestinalnog trakta: gubitak apetita, mučnina; na dijelu kardiovaskularnog sustava mogu se pojaviti simptomi zatajenja srca; iz mokraćnog sustava - proteinurija; iz hematopoetskog sustava - prolazna leukopenija. Također se mogu pojaviti osip, svrbež, alopecija, privremena impotencija i krvarenje iz nosa.
Induktori interferona (interferonogeni):
1. sintetička – cikloferon, tiloron, poludan itd.
2. Prirodno – Ridostin itd.
Induktori interferona su lijekovi koji pospješuju sintezu endogenog interferona. Ovi lijekovi imaju brojne prednosti u usporedbi s rekombinantnim interferonima. Nemaju antigensko djelovanje. Stimulirana sinteza endogenog interferona ne uzrokuje hiperinterferonemiju.
Tiloron(amiksin) je sintetski spoj niske molekularne težine i oralni je induktor interferona. Ima široki spektar antivirusnog djelovanja protiv DNA i RNA virusa. Kao antivirusno i imunomodulatorno sredstvo, koristi se za prevenciju i liječenje gripe, ARVI, hepatitisa A, za liječenje virusnog hepatitisa, herpes simplex (uključujući urogenitalni) i herpes zoster, u kompleksnoj terapiji klamidijskih infekcija, neurovirusnih i zarazno-alergijske bolesti i sekundarne imunodeficijencije. Lijek se dobro podnosi. Mogući su dispeptički simptomi, kratkotrajna zimica i povećani opći tonus, što ne zahtijeva prekid lijeka.
Poludan je biosintetski poliribonukleotidni kompleks poliadenilne i poliuridilne kiseline (u ekvimolarnim omjerima). Lijek ima izražen inhibitorni učinak na herpes simplex viruse. Koristi se u obliku kapi za oči i injekcija ispod konjunktive. Lijek se propisuje odraslima za liječenje virusnih bolesti oka: herpetički i adenovirusni konjunktivitis, keratokonjunktivitis, keratitis i keratoiridociklitis (keratouveitis), iridociklitis, korioretinitis, optički neuritis.
Nuspojave javljaju se rijetko i manifestiraju se razvojem alergijskih reakcija: svrbež i osjećaj stranog tijela u oku.
Cikloferon- induktor interferona niske molekulske mase. Djeluje antivirusno, imunomodulatorno i protuupalno. Cikloferon je učinkovit protiv virusa krpeljnog encefalitisa, herpesa, citomegalovirusa, HIV-a itd. Ima antiklamidijski učinak. Učinkovito kod sistemskih bolesti vezivnog tkiva. Utvrđeno je radioprotektivno i protuupalno djelovanje lijeka.
Arbidol propisano interno za prevenciju i liječenje gripe i drugih akutnih respiratornih virusnih infekcija, kao i za herpetičke bolesti.
Interleukini:
rekombinantni IL-2 (aldesleukin, proleukin, roncoleukin ) , rekombinantni IL-1beta ( betaleukin).
Pripravci citokina prirodnog podrijetla, koji sadrže prilično veliki skup upalnih citokina i prvu fazu imunološkog odgovora, karakteriziraju višestruki učinak na ljudsko tijelo. Ovi lijekovi djeluju na stanice uključene u upalu, procese regeneracije i imunološki odgovor.
Aldesleykin- rekombinantni analog IL-2. Ima imunomodulatorno i antitumorsko djelovanje. Aktivira stanični imunitet. Pospješuje proliferaciju T-limfocita i staničnih populacija ovisnih o IL-2. Povećava citotoksičnost limfocita i stanica ubojica, koje prepoznaju i uništavaju tumorske stanice. Pospješuje proizvodnju interferona gama, TNF, IL-1. Koristi se za rak bubrega.
Betaleikin- rekombinantni humani IL-1 beta. Stimulira leukopoezu i imunološku obranu. Ubrizgava se supkutano ili intravenozno za gnojne procese s imunodeficijencijom, za leukopeniju kao rezultat kemoterapije, za tumore.
Ronkolejkin- rekombinantni lijek interleukin-2 - primjenjuje se intravenski za sepsu s imunodeficijencijom, kao i za rak bubrega.
Čimbenici koji stimuliraju kolonije:
Molgramostim(Leukomax) je rekombinantni pripravak ljudskog granulocitno-makrofagnog faktora stimulacije kolonije. Stimulira leukopoezu i ima imunotropno djelovanje. Pospješuje proliferaciju i diferencijaciju prekursora, povećava sadržaj zrelih stanica u perifernoj krvi, rast granulocita, monocita, makrofaga. Povećava funkcionalnu aktivnost zrelih neutrofila, pojačava fagocitozu i oksidativni metabolizam, osiguravajući mehanizme fagocitoze, povećava citotoksičnost protiv malignih stanica.
Filgrastim(Neupogen) je rekombinantni pripravak faktora stimulacije humanih granulocitnih kolonija. Filgrastim regulira stvaranje neutrofila i njihov ulazak u krv iz koštane srži.
Lenograstim- rekombinantni pripravak faktora stimulacije humanih granulocitnih kolonija. To je visoko pročišćeni protein. Imunomodulator je i stimulator leukopoeze.
Sintetski imunostimulansi: levamisol, izoprinozin polioksidonij, galavit.
Levamisol(decaris), derivat imidazola, koristi se kao imunostimulans, a također i kao anthelmintik za ascariasis. Imunostimulirajuća svojstva levamisola povezana su s povećanom aktivnošću makrofaga i T-limfocita.
Levamisol se propisuje oralno za rekurentne herpetičke infekcije, kronični virusni hepatitis, autoimune bolesti (reumatoidni artritis, sistemski eritemski lupus, Crohnova bolest). Lijek se također koristi kod tumora debelog crijeva nakon kirurške, zračne ili medikamentozne terapije tumora.
izoprinozin- lijek koji sadrži inozin. Potiče aktivnost makrofaga, stvaranje interleukina i proliferaciju T-limfocita.
Propisuje se oralno za virusne infekcije, kronične infekcije dišnog i mokraćnog sustava, imunodeficijencije.
Polioksidonij- sintetski polimerni spoj topiv u vodi. Lijek ima imunostimulirajući i detoksikacijski učinak, povećava otpornost tijela na lokalne i generalizirane infekcije. Polioksidonij aktivira sve prirodne čimbenike otpornosti: stanice monocitno-makrofagnog sustava, neutrofile i prirodne stanice ubojice, povećavajući njihovu funkcionalnu aktivnost uz inicijalno smanjene razine.
Galavit– derivat ftalhidrazida. Posebnost ovog lijeka je prisutnost ne samo imunomodulatornih, već i izraženih protuupalnih svojstava.
Lijekovi drugih farmakoloških klasa s imunostimulirajućim djelovanjem
1. Adaptogeni i biljni pripravci (biljni lijekovi): pripravci ehinaceje (imune), eleuterokoka, ginsenga, rodiole ruže i dr.
2. Vitamini: askorbinska kiselina (vitamin C), tokoferol acetat (vitamin E), retinol acetat (vitamin A) (vidjeti odjeljak "Vitamini").
Pripravci ehinaceje imaju imunostimulirajuća i protuupalna svojstva. Kada se uzimaju oralno, ovi lijekovi povećavaju fagocitnu aktivnost makrofaga i neutrofila, stimuliraju stvaranje interleukina-1, aktivnost T-pomoćnih stanica i diferencijaciju B-limfocita.
Pripravci ehinaceje koriste se kod imunodeficijencija i kroničnih upalnih bolesti. Posebno, imuni propisuje se oralno u kapima za prevenciju i liječenje akutnih respiratornih infekcija, kao i zajedno s antibakterijskim sredstvima za infekcije kože, dišnog i mokraćnog sustava.
Opća načela primjene imunostimulansa u bolesnika sa sekundarnom imunodeficijencijom
Čini se da je najopravdanija primjena imunostimulansa u slučajevima imunodeficijencije, koja se manifestira povećanim infektivnim morbiditetom. Glavna meta imunostimulacijskih lijekova ostaju sekundarne imunodeficijencije, koje se manifestiraju čestim recidivima, teško izlječivim zaraznim i upalnim bolestima svih lokalizacija i bilo koje etiologije. Svaki kronični infektivno-upalni proces temelji se na promjenama u imunološkom sustavu, koje su jedan od razloga postojanosti ovog procesa.
· Imunomodulatori se propisuju u kompleksnoj terapiji istovremeno s antibioticima, antifungalnim, antiprotozoalnim ili antivirusnim lijekovima.
· Kod provedbe imunorehabilitacijskih mjera, osobito u slučaju nepotpunog oporavka nakon akutne zarazne bolesti, imunomodulatori se mogu koristiti kao monoterapija.
· Preporučljivo je koristiti imunomodulatore u pozadini imunološkog praćenja, koje treba provoditi bez obzira na prisutnost ili odsutnost početnih promjena u imunološkom sustavu.
· Imunomodulatori koji djeluju na fagocitnu komponentu imuniteta mogu se propisivati bolesnicima s identificiranim i nedijagnosticiranim poremećajima imunološkog statusa, tj. osnova za njihovu primjenu je klinička slika.
Smanjenje bilo kojeg parametra imuniteta, otkriveno tijekom imunodijagnostičke studije u praktički zdrave osobe, Ne Obavezno osnova je za propisivanje imunomodulatorne terapije.
Kontrolna pitanja:
1. Što su imunostimulansi, koje su indikacije za imunoterapiju, na koje se vrste imunodeficijencijskih stanja dijele?
2. Podjela imunomodulatora prema preferencijalnoj selektivnosti djelovanja?
3. Imunostimulansi mikrobnog podrijetla i njihovi sintetski analozi, njihova farmakološka svojstva, indikacije za primjenu, kontraindikacije, nuspojave?
4. Endogeni imunostimulansi i njihovi sintetski analozi, njihova farmakološka svojstva, indikacije za primjenu, kontraindikacije, nuspojave?
5. Pripravci peptida timusa i peptida koštane srži: njihova farmakološka svojstva, indikacije za uporabu, kontraindikacije, nuspojave?
6. Imunoglobulinski pripravci i interferoni (IFN), njihova farmakološka svojstva, indikacije za primjenu, kontraindikacije, nuspojave?
7. Pripravci induktora interferona (interferonogena), njihova farmakološka svojstva, indikacije za primjenu, kontraindikacije, nuspojave?
8. Pripravci interleukina i faktora stimulacije kolonija, njihova farmakološka svojstva, indikacije za primjenu, kontraindikacije, nuspojave?
9. Sintetski imunostimulansi, njihova farmakološka svojstva, indikacije za primjenu, kontraindikacije, nuspojave?
10. Lijekovi drugih farmakoloških klasa s imunostimulirajućim djelovanjem i opći principi primjene imunostimulansa u bolesnika sa sekundarnim imunodeficijencijama?