5.4. Εμβολιασμοί για ενήλικες Κάθε ενήλικας, ειδικά μια γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία, θα πρέπει να είναι σίγουρος ότι έχει εμβολιαστεί κατά της παρωτίτιδας, της ερυθράς και της ιλαράς. Αν στη σοβιετική εποχή η ιλαρά ελαχιστοποιήθηκε, τώρα καρπώνουμε τις συνέπειες

Αυτές οι πληροφορίες προορίζονται για επαγγελματίες υγείας και φαρμακευτικής αγωγής. Οι ασθενείς δεν πρέπει να χρησιμοποιούν αυτές τις πληροφορίες ως ιατρικές συμβουλές ή συστάσεις.

Ανοσοανεπάρκεια Τ-κυττάρων

Οι πρωτογενείς ανεπάρκειες Τ κυττάρων είναι σπάνιες κληρονομικές διαταραχές που επηρεάζουν την ανάπτυξη και τη λειτουργία των Τ κυττάρων. Αυτές οι διαταραχές εμφανίζονται συνήθως στη βρεφική ή πρώιμη παιδική ηλικία. Ωστόσο, η ηλικία έναρξης των συμπτωμάτων μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με το υποκείμενο γονιδιακό ελάττωμα. Αν και οι ανοσοαποκρίσεις των Τ-κυττάρων μπορεί να επηρεαστούν επιλεκτικά, οι μη φυσιολογικές λειτουργίες των Β-κυττάρων συχνά συνδέονται με αυτό, εν μέρει λόγω συνοδών εγγενών ελαττωμάτων Β-κυττάρων, αλλά και επειδή η περισσότερη παραγωγή αντισωμάτων εξαρτάται από τη βοήθεια των κυττάρων Τ.

ΣΟΒΑΡΑ ΣΥΝΔΥΜΑΤΑ ΣΥΝΔΡΟΜΩΝ ΑΝΟΣΟΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ

Το σύνδρομο σοβαρής συνδυασμένης ανοσοανεπάρκειας (SCID) είναι μια κληρονομική διαταραχή σε παιδιά που χαρακτηρίζεται από βαθιά ελαττωματικές ή απούσες λειτουργίες των Τ κυττάρων και των Β κυττάρων. Το SCID είναι συχνά θανατηφόρο κατά το πρώτο έτος της ζωής παρά τη θεραπευτική μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων ή, στην περίπτωση ανεπάρκειας της απαμινάσης της αδενοσίνης (ADA), την αντικατάσταση ενζύμου. Η έγκαιρη αναγνώριση των προσβεβλημένων ασθενών προτού αναπτύξουν ευκαιριακές λοιμώξεις είναι κρίσιμη για την επίτευξη ευνοϊκής έκβασης. Η διάγνωση του SCID επιβεβαιώνεται όταν το προσβεβλημένο παιδί έχει λεμφοπενία (Παρά την παρουσία γενετικής ετερογένειας, οι ασθενείς με SCID έχουν πολλά κοινά σημεία κατά τους πρώτους 6 μήνες της ζωής τους.

Συνήθως, τα προσβεβλημένα παιδιά μπορεί να αναπτύξουν τις ακόλουθες λοιμώξεις:
Βακτηριακός
Gram-αρνητική σήψη
Διάδοση του βακίλλου Calmette-Guerin μετά από ανοσοποίηση
Προκαλείται από μύκητες και πρωτόζωα
καντιντίαση
Ασπεργίλλωση
Pneumocystis carinii
Ιογενής
Κυτομεγαλοϊός
Ιοί παραγρίπης
Αδενοϊοί
αναπνευστικός συγκυτιακός ιός
Διάχυτη ανεμευλογιά (ανεμοβλογιά)
Εμβολιαστική παραλυτική πολιομυελίτιδα
Μολυσματική τέρμινθος

Μπορεί επίσης να υπάρχει έλλειψη αύξησης βάρους λόγω διάρροιας ή δυσαπορρόφησης. Η εμφάνιση ενός πρώιμου ερυθηματώδους κηλιδοβλατιδώδους εξανθήματος που δεν ανταποκρίνεται στην ιατρική θεραπεία μπορεί να υποδηλώνει χρόνια νόσο μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GVHD) σε μεταμόσχευση μητρικών Τ κυττάρων. Οι περισσότεροι ασθενείς με SCID έχουν υποπλασία του θύμου και απουσιάζουν ή μικροί, υπανάπτυκτοι λεμφαδένες και αμυγδαλές. ηπατοσπληνομεγαλία μπορεί να παρατηρηθεί σε παιδιά που επηρεάζονται από μητρική GVHD. Οι ακτινογραφίες θώρακα συχνά δεν δείχνουν σκίαση του θύμου και ένα ήπιο πνευμονικό μοτίβο, παρά την παρουσία σημαντικών αναπνευστικών συμπτωμάτων.

Οι περισσότεροι ασθενείς με SCID έχουν αριθμό περιφερειακών CD3+ Τ κυττάρων 500 κύτταρα/mm3 ή λιγότερο (φυσιολογικό εύρος 3000-6500 κύτταρα/mm3) και ποικίλες ποσότητες λεμφοκυττάρων Β και φυσικών φονέων (ΝΚ) ανάλογα με το υποκείμενο γενετικό ελάττωμα. Το SCID μπορεί να ταξινομηθεί ανάλογα με την παρουσία ή την απουσία Β και ΝΚ κυττάρων σε σύνδρομα Τ-Β+ΝΚ+, Τ-Β+ NK-, Τ-Β-ΝΚ+, Τ-Β-ΝΚ- και άτυπα Τ+Β+ (Πίνακας 1). Οι ασθενείς με ανεπάρκεια ADA έχουν τον χαμηλότερο αριθμό κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων, ενώ οι ασθενείς με άγνωστο αυτοσωμικό υπολειπόμενο (AR) T+B+ SCID, ανεπάρκεια ZAP-70 και ενσωμάτωση μητρικών Τ-κυττάρων έχουν τον υψηλότερο αριθμό λεμφοκυττάρων, συχνά εντός φυσιολογικών ορίων. Οι ασθενείς με SCID είναι ανεργικοί με ένα δερματικό τεστ υπερευαισθησίας καθυστερημένου τύπου και οι in vitro μετρήσεις της λειτουργίας των Τ-κυττάρων μειώνονται σημαντικά στο 10% ή λιγότερο των φυσιολογικών τιμών.

Εκτός από ένα μικρό αριθμό κυκλοφορούντων Τ-λεμφοκυττάρων, σοβαρή υπογαμμασφαιριναιμία, υπάρχει επίσης μια ιδιαίτερη μείωση της IgG. Τα επίπεδα IgG ορού στο φυσιολογικό εύρος είναι συνήθως μια αντανάκλαση των μητρικών αντισωμάτων σε μικρά παιδιά με SCID ή ενδοφλέβια γ-σφαιρίνη (IVIG). Τα επίπεδα IgA και IgM ορού κυμαίνονται από κανένα έως φυσιολογικό για την ηλικία. Η παρουσία ανιχνεύσιμης IgE ορού και ηωσινοφιλίας εμφανίζεται συνήθως σε παιδιά με μητρικό GVHD ή σύνδρομο Omenn (OS). Παρά την παρουσία ανοσοσφαιρινών ορού, ορισμένοι ασθενείς με SCID δεν παράγουν αντιγόνα ειδικά αντισώματα. Ως εκ τούτου, η χρήση μεθόδων που εξαρτώνται από αντίσωμα, όπως η συνδεδεμένη με ένζυμο ανοσοπροσροφητική δοκιμασία για τη διαλογή για έκθεση σε μολυσματικούς παράγοντες σε ασθενείς με SCID είναι ψευδώς αρνητική ή ψευδώς θετική λόγω της χορήγησης IVIG. Αντίθετα, η άμεση ανίχνευση αντιγόνου με ανοσοφθορισμό ή με αλυσιδωτή αντίδραση πολυμερισμού θα πρέπει να χρησιμοποιείται για τη διάγνωση της λοίμωξης σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς.

Η μόνη θεραπεία για το SCID είναι η ανασύσταση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων. Η βέλτιστη θεραπεία είναι η μεταμόσχευση μυελού των οστών (ΜΜΤ) ή η μεταμόσχευση περιφερικών βλαστοκυττάρων από αδερφό συμβατό με ιστούς. Δυστυχώς, για τους περισσότερους ασθενείς, δεν υπάρχει οικογενειακός δότης πανομοιότυπος με το HLA. Η απτοπανομοιότυπη ΒΜΤ χωρίς Τ-κύτταρα από γονείς εκτελείται συχνά και είναι επιτυχής σε πολλούς ασθενείς με SCID. Επίσης, αντιστοιχισμένη άσχετη μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων BMT ή αίματος ομφάλιου λώρου χρησιμοποιήθηκε για την ανασύσταση του ανοσοποιητικού συστήματος. Οι κύριες επιπλοκές της μεταμόσχευσης είναι η απόρριψη μοσχεύματος, η GVHD, οι λοιμώξεις και η τοξικότητα στη χημειοθεραπεία. Μερικοί ασθενείς χρειάζονται μακροχρόνια ανοσοκαταστολή για τον έλεγχο της GVHD ή της ισόβιας IVIG εάν αποτύχει η μεταμόσχευση των Β κυττάρων του δότη και η φυσιολογική λειτουργία των Β-κυττάρων δεν αποκατασταθεί.

Σύνδρομο σοβαρής συνδυασμένης ανοσοανεπάρκειας που συνδέεται με Χ

Το X-συνδεδεμένο SCID (XSCID) αντιπροσωπεύει το 30 έως 40% όλων των περιπτώσεων SCID και πιστεύεται ότι εμφανίζεται σε 1-2 ανά 100.000 γεννήσεις. Ο τρόπος κληρονομιάς του έχει καθιερωθεί με βάση έναν μεγάλο αριθμό γενεαλογικών γενεαλογιών, όπου αγόρια από τις επόμενες γενιές πέθαιναν στην πρώιμη παιδική ηλικία ως αποτέλεσμα ανεξέλεγκτων ιογενών ή μυκητιακών λοιμώξεων. Το ελάττωμα στο XSCID αναγνωρίστηκε το 1993 ως η φυσιολογική αλυσίδα g (gc) του υποδοχέα ιντερλευκίνης (IL)-2. Μεταγενέστερες μελέτες έδειξαν ότι η gc είναι επίσης μέρος των υποδοχέων για τέσσερις επιπλέον κυτοκίνες: IL-4, IL-7, IL-9 και IL-15. Το μόριο gc φαίνεται να είναι απαραίτητο για την ενδοκυτταρική μετάδοση σημάτων ενεργοποίησης που προκύπτουν από αλληλεπιδράσεις κυτοκίνης-υποδοχέα κυτοκίνης, οι οποίες είναι απαραίτητες για τον πολλαπλασιασμό και την ωρίμανση των λεμφοκυττάρων. Η απουσία συμπλοκών υποδοχέα που περιέχουν gc εκδηλώνεται με την πρώιμη διακοπή της ανάπτυξης Τ-κυττάρων και ΝΚ-κυττάρων και την παραγωγή ανώριμων Β-κυττάρων, τα οποία προκαλούν ελαττωματική εναλλαγή ισοτύπου απαραίτητη για την παραγωγή IgG, IgA, IgE. Η αλληλεπίδραση μεταξύ της IL-7 και του υποδοχέα της είναι ιδιαίτερα κρίσιμη για τη διαφοροποίηση των δεσμευμένων από λεμφοειδή προγονικών κυττάρων από πολυδύναμα βλαστοκύτταρα. Αυτή η ανοσοανεπάρκεια φαίνεται να είναι η πρωτότυπη μορφή Τ-Β+ΝΚ του SCID.
Οι περισσότεροι άνδρες ασθενείς XSCID έχουν απόλυτο αριθμό λεμφοκυττάρων μικρότερο από 2000 κύτταρα/mm3 στο περιφερικό αίμα, με λιγότερα από 200 κύτταρα/mm3 CD3+ Τ κύτταρα (εύρος 0-800 κύτταρα/mm3), λιγότερο από 100 κύτταρα/mm3 ΝΚ κύτταρα και αυξημένο ποσοστό (συχνά >75%) των Β λεμφοκυττάρων (Πίνακας 2). Τα επίπεδα IgG και IgA ορού είναι εξαιρετικά χαμηλά και δεν υπάρχει ειδική παραγωγή αντισωμάτων. Αντίθετα, τα επίπεδα IgM και IgE στον ορό μπορεί να είναι φυσιολογικά ως αποτέλεσμα της εισαγωγής Τ-κυττάρων στη μητέρα. Οι in vitro λειτουργίες των Τ-κυττάρων και των ΝΚ-κυττάρων είναι συνήθως αδύναμες. Τα περισσότερα παιδιά που επηρεάζονται από το XSCID έχουν μητρικά Τ-λεμφοκύτταρα ανιχνεύσιμα από HLA στο αίμα τους. Η έκδηλη GVHD μπορεί να αναπτυχθεί εάν υπάρχει σημαντικός αριθμός μητρικών Τ κυττάρων ικανών να ανταποκρίνονται στα γονικά αντιγόνα HLA. Η παρουσία λεμφοκυττάρωσης, φυσιολογικών επιπέδων IgM και IgE, ηπατομεγαλίας, λεμφαδενοπάθειας και χρόνιου εξανθήματος λόγω μητρικής GVHD συχνά καθυστερούν την ανίχνευση του XSCID.
Πολλαπλές διαφορετικές μεταλλάξεις στο γονίδιο IL2RG έχουν ταυτοποιηθεί σε απογόνους XSCID. Σε αντίθεση με την κυστική ίνωση, δεν εμφανίζεται κοινή μετάλλαξη στο XSCID. Ωστόσο, ορισμένα «καυτά σημεία» έχουν εντοπιστεί στο γονίδιο, στα οποία συχνά εντοπίζονται μεταλλάξεις. Ορισμένες μεταλλάξεις έχει αποδειχθεί ότι έχουν σχετικά μικρές επιπτώσεις στη λειτουργία της gc. Αυτοί οι ασθενείς τείνουν να έχουν λιγότερη λεμφοπενία, καλύτερα διατηρημένη λειτουργία των Τ-κυττάρων και πιο φυσιολογικά επίπεδα Ig ορού. Αυτά τα παιδιά συχνά ταξινομούνται ως με άγνωστο AR T+ B+ SCID, καθυστερώντας την αναγνώριση του υποκείμενου γενετικού τους ελλείμματος. Δεδομένου ότι οι περισσότερες οικογένειες XSCID έχουν μεμονωμένες μεταλλάξεις, θα πρέπει να πραγματοποιηθούν διαδοχικές αναλύσεις των κωδικοποιητικών περιοχών του γονιδίου IL2RG για να χαρακτηριστούν επιβλαβείς μεταλλάξεις. Η αλληλουχία του μητρικού DNA μπορεί επίσης να γίνει για να επιβεβαιωθούν οι μεταλλάξεις. Ωστόσο, περισσότερο από το 50% των ανδρών ασθενών με XSCID έχουν μια αυθόρμητη μετάλλαξη IL2RG χωρίς ενδείξεις κληρονομικού μεταλλαγμένου μητρικού χρωμοσώματος Χ στην αλληλουχία DNA ή μη τυφλό πρότυπο αδρανοποίησης του χρωμοσώματος Χ. Η μεταμόσχευση ιστοσυμβατών ή απλοϊόντιων IUD ή περιφερικών ή βλαστικών κυττάρων ομφάλιου λώρου έχει ως αποτέλεσμα την ανοσολογική ανασύσταση στα περισσότερα αγόρια με XSCID. Το In utero TDC θεραπεύει με επιτυχία τα προσβεβλημένα έμβρυα και η γονιδιακή θεραπεία φαίνεται να είναι μια πραγματική πιθανότητα

Ανεπάρκεια ενζύμου JAK3

Τα κορίτσια και μερικά αγόρια με τυπικό φαινότυπο T-B+NK-SCID δεν έχουν μεταλλάξεις στο γονίδιο IL2RG. Αυτοί οι ασθενείς, πολλοί από τους οποίους έχουν γεννηθεί από συγγενείς, έχουν AR SCID που προκαλείται από μεταλλάξεις και στα δύο αλληλόμορφα του ενζύμου JAK3. Η ανεπάρκεια του ενζύμου JAK3 περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1995 και μπορεί να αποτελεί το 10 έως 20% όλων των περιπτώσεων SCID. Το JAK3 είναι μια κυτταροπλασματική κινάση τυροσίνης που σχετίζεται με το gc και απαιτείται για τη μεταγωγή σημάτων που σχετίζονται με την κυτοκίνη από υποδοχείς κυτοκίνης που περιέχουν gc. Οι μεταλλάξεις στο JAK3 εμποδίζουν το σήμα να περάσει μέσα από αυτούς τους υποδοχείς, επιβεβαιώνοντας έτσι την παρατήρηση ότι η λειτουργία του gc εξαρτάται απόλυτα από την ενεργοποίηση του κατάντη JAK3. Οι μεταλλάξεις του JAK3 ποικίλλουν και τείνουν να είναι μοναδικές για κάθε μεμονωμένη οικογένεια. Πολλοί αποκλείουν την έκφραση mRNA του JAK3 ή πρωτεΐνης, αλλά έχουν περιγραφεί εξαιρέσεις που εκδηλώνονται με έναν πιο λεπτό φαινότυπο SCID και την παραγωγή ορισμένων Τ και ΝΚ κυττάρων.

Ανεπάρκεια υποδοχέα ιντερλευκίνης-7

Τα ελαττώματα μιας αλυσίδας του υποδοχέα IL-7 (IL-7Ra) είναι σπάνιες αιτίες AR SCID. Ο φαινότυπος της ανεπάρκειας IL-7Ra είναι παρόμοιος με αυτόν της ανεπάρκειας XSCID και JAK3 με μια σημαντική εξαίρεση. Σε αντίθεση με αυτά τα ανοσολογικά ελαττώματα, η ανεπάρκεια IL-7Ra δεν αναστέλλει την ανάπτυξη των ΝΚ κυττάρων και θεωρείται μια μορφή Τ-Β-ΝΚ+ του SCID.

Ανεπάρκεια ιντερλευκίνης-2

Έχουν δημοσιευθεί αναφορές μεμονωμένων οικογενειών με ελαττώματα στην παραγωγή IL-2. Οι ασθενείς με ανεπάρκεια IL-2 διατηρούν σχετικά φυσιολογικό αριθμό περιφερικών λεμφοκυττάρων (T+ B+ SCID) και υπογαμμαλβουμιναιμία. Η in vitro λειτουργία των Τ-κυττάρων μειώνεται, αλλά μπορεί να διορθωθεί με την προσθήκη ανασυνδυασμένης IL-2. Τα υποκείμενα γενετικά ελαττώματα σε αυτούς τους ασθενείς είναι άγνωστα, αλλά πιστεύεται ότι επηρεάζουν τη μεταγραφική ρύθμιση του γονιδίου IL-2. Η παρεντερική θεραπεία με ανασυνδυασμένη IL-2 μπορεί να δώσει μερική ανοσολογική ανασύσταση σε αυτούς τους ασθενείς.

Ανεπάρκεια RAG 1 και 2

Τα παιδιά με ελαττώματα στα γονίδια ενεργοποίησης της ανασυνδυάσης (RAG) 1 ή 2 ειδικά για λεμφοκύτταρα (RAG1 και RAG2) περιγράφηκαν για πρώτη φορά το 1996. Το RAG 1 ή το RAG 2 παρουσιάζεται ως η κύρια μορφή του T-B-NK+ SCID και μπορεί να αποτελεί το 10 έως 20% όλων των περιπτώσεων. Η λειτουργία των RAG 1 και RAG 2 είναι απαραίτητη για γενιές υποδοχέων αντιγόνων Τ-κυττάρων και Β-κυττάρων (TCR και BCR, αντίστοιχα). Κατά την οντογένεση των Τ-κυττάρων και των Β-κυττάρων, το χρωμοσωμικό DNA που περιέχει διάφορα μεταβλητά (V), διαφοροποιημένα (D) και βοηθητικά (J) τμήματα των γονιδίων TCR ανοσοσφαιρίνης αναδιατάσσεται για να παράγει λειτουργικούς υποδοχείς αντιγόνου. Ο ανασυνδυασμός V(D)J έχει ως αποτέλεσμα τη διαφοροποίηση των υποδοχέων αντιγόνου και την ικανότητα του ανθρώπινου ανοσοποιητικού συστήματος να ανταποκρίνεται σε περισσότερα από 108 αντιγόνα. Η αδυναμία εκτέλεσης ανασυνδυασμού V(D)J εκδηλώνεται με τη διακοπή της ωρίμανσης Τ-κυττάρων και Β-κυττάρων σε πρώιμο στάδιο λεμφοκυτταρικής διαφοροποίησης με πλήρη απουσία όλων των Τ και Β κυττάρων και αγαμμασφαιριναιμία. Τα κύτταρα ΝΚ δεν εκφράζουν αντιγονοειδικούς υποδοχείς και η ανάπτυξή τους δεν επηρεάζεται από την ελαττωματική λειτουργία RAG-1 ή RAG-2. Μεταλλάξεις τόσο στο RAG1 όσο και στο RAG2 έχουν εντοπιστεί σε απογόνους ατόμων με T-B-NK+ SCID. Σοβαρές μεταλλάξεις RAG1 αναπτύσσονται σε εσωτερικά θραύσματα πρωτεΐνης και μπορεί να είναι πιο συχνές από τις ανωμαλίες RAG2.

Σύνδρομο Omenn (OS)

Το OS είναι μια σπάνια διαταραχή AR, που περιγράφεται το 1965 από τον Omenn ως SCID, που χαρακτηρίζεται από τα ακόλουθα συμπτώματα:
Φυσικά Δεδομένα
ερυθροδερμία
Λεμφαδενοπάθεια
Ηπατοσπληνομεγαλία
Αποτυχία αύξησης βάρους λόγω διάρροιας
Γενικευμένο οίδημα
Πυρετός
Εργαστηριακά δεδομένα
Υπολευκωματιναιμία
Ηωσινοφιλία (>1000 κύτταρα/mm3)
Μεταβαλλόμενος αριθμός λεμφοκυττάρων
Μειωμένος έως αυξημένος αριθμός CD3+ Τ κυττάρων
Έλλειψη Β κυττάρων
Φυσιολογικός αριθμός κυττάρων ΝΚ
Σαφώς ελαττωματική λειτουργία Τ-κυττάρων και Β-κυττάρων
Υπογαμμασφαιριναιμία
Σημαντικά μειωμένα επίπεδα IgG, IgM και IgA
Υπερ-IgE (>1000 IU/mL)

Το 1998, μεταλλάξεις στο RAG1 ή στο RAG2 εντοπίστηκαν σε ασθενείς με OS, που εκδηλώθηκαν με μερική δραστηριότητα ανασυνδυάσης V(D)J και την ανάπτυξη σπάνια ενεργοποιημένων, αλλά ανεργικών, ολιγοκλωνικών Τ κυττάρων.
Αυτές οι κλινικές εκδηλώσεις είναι χαρακτηριστικές του OS και το διακρίνουν από άλλες μορφές SCID. Το OS θεωρείτο για πολλά χρόνια ως μια σοβαρή παραλλαγή της μητρικής GVHD, αλλά τα ενσωματωμένα μητρικά Τ λεμφοκύτταρα δεν μπορούσαν να αναγνωριστούν. Στα προσβεβλημένα παιδιά, ο αριθμός των περιφερικών Τ-λεμφοκυττάρων κυμάνθηκε από σημαντικά μειωμένα σε φυσιολογικά επίπεδα. Σε πολλές περιπτώσεις, ο αριθμός των CD3+ Τ λεμφοκυττάρων ήταν φυσιολογικός, αλλά δεν υπήρχαν κυκλοφορούντα Β κύτταρα. Δεν ανιχνεύθηκαν ανοσοσφαιρίνες ορού, εκτός από ένα σημαντικά αυξημένο επίπεδο IgE (συχνά >1000 IU/mL). Εκτός από την πλήρη ανεπάρκεια RAG 1 ή 2, ο αριθμός των ΝΚ κυττάρων παραμένει φυσιολογικός σε ασθενείς με OS. Το OS θεωρείται ως η μορφή T-B-NK+ του SCID, αλλά η παρουσία ολιγοκλωνικών Τ κυττάρων, τα οποία αναπτύσσονται από σπάνιες επιτυχείς εκδηλώσεις ανασυνδυασμού V(D)J, συγχέει τη διάγνωση. Η υπερ IgE προκαλείται από την παρουσία σε μη λεμφικούς ιστούς σπάνιων Β κυττάρων που διεγείρονται να παράγουν IgE από βοηθητικά κύτταρα που κατευθύνονται να παράγουν IL-4 IL-5 και βρίσκονται συνήθως σε υπερευαισθησία ή αλλεργικές ασθένειες. Η παρουσία λεμφαδενοπάθειας διακρίνει το OS από άλλες μορφές SCID χωρίς μητρική GVHD. Η ιστολογική εξέταση των λεμφαδένων στο OS αποκαλύπτει παραβίαση της αρχιτεκτονικής, απουσία σχηματισμού ωοθυλακίων και υπερβολική διήθηση από ηωσινόφιλα, ιστιοκύτταρα και ενεργοποιημένα Τ κύτταρα. Το δέρμα διηθείται επίσης μαζικά από φλεγμονώδη κύτταρα.
Η ανάλυση αλληλουχίας DNA σε ασθενείς με OS αποκαλύπτει μεταλλάξεις στο RAG1 ή RAG2 που δεν καταργούν πλήρως τη δραστηριότητα της ανασυνδυάσης V(D)J. Για άγνωστους λόγους, η μερική λειτουργία RAG1 ή RAG2 φαίνεται να αναδιατάσσει το TCR πιο παραγωγικά από το BCR, καθώς υπάρχουν ολιγοκλωνικά Τ κύτταρα και τα κυκλοφορούντα Β κύτταρα είναι πολύ σπάνια. Είναι ενδιαφέρον ότι τα περισσότερα επηρεαζόμενα παιδιά γεννιούνται από άσχετους γονείς. Πριν από το TDC, η μητρική GVHD πρέπει να αποκλειστεί. Αυτά τα παιδιά είναι επίσης συχνά βαριά άρρωστα με πυρετό, εντεροπάθεια με απώλεια πρωτεΐνης και γενικευμένο οίδημα λόγω φλεγμονής του εντέρου και του δέρματος. Απαιτείται αφαιρετική χημειοθεραπεία και ανοσοκαταστολή για την πρόληψη της απόρριψης μοσχεύματος από ενεργοποιημένα αυτόλογα Τ λεμφοκύτταρα. Το συμβατό με ιστό TDC προτιμάται, καθώς οι ασθενείς με OS διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο αποτυχίας απλοειδούς μεταμόσχευσης.

Σοβαρό συνδυασμένο σύνδρομο Ναβάχο

Το Navaho SCID είναι μια μετάλλαξη AR που εμφανίζεται σε περίπου 1 στις 2000 γεννήσεις ζωντανών γεννήσεων σε ιθαγενείς Αμερικανούς Ath-abascan. Το υποκείμενο γενετικό ελάττωμα παραμένει άγνωστο αλλά χαρτογραφείται στο χρωμόσωμα 10p σε ανάλυση απογόνων. Οι κλινικές εκδηλώσεις του SCID Navajo είναι παρόμοιες με εκείνες άλλων μορφών SCID, με εξαίρεση ένα ασυνήθιστο περιστατικό που παρατηρείται στους περισσότερους ασθενείς κατά τους πρώτους 4 μήνες της ζωής - στοματικά και γεννητικά έλκη που δεν σχετίζονται με τον ιό του έρπητα. Τα προσβεβλημένα παιδιά παρουσιάζουν λεμφοπενία (300-1800 κύτταρα/mm3), με αριθμό Τ και Β κυττάρων μικρότερο από 200 κύτταρα/mm3. In vitro, η λειτουργία των Τ κυττάρων και τα επίπεδα ανοσοσφαιρίνης στον ορό είναι σημαντικά μειωμένα, ενώ τα κύτταρα ΝΚ είναι άφθονα και φυσιολογικά, επομένως το SCID Navajo ταξινομείται ως T-B-NK+ SCID αλλά δεν σχετίζεται με ελαττωματική λειτουργία RAG-1 ή RAG-2. Η παρουσία δραστικότητας ΝΚ περιπλέκει το TDC, αυξάνοντας τον κίνδυνο απόρριψης μοσχεύματος. Η έντονη προ-TDC αφαιρετική προετοιμασία είναι απαραίτητη για τη μεταμόσχευση σε προσβεβλημένα παιδιά.

Ανεπάρκεια απαμινάσης αδενοσίνης

Η ανεπάρκεια ADA αντιπροσωπεύει περίπου το 15% όλων των περιπτώσεων SCID. Περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1972. Σε αντίθεση με άλλες μορφές SCID, στις οποίες οι μεταλλάξεις επηρεάζουν ειδικά τις λειτουργίες των Τ-κυττάρων και συχνά των Β-κυττάρων, η ανεπάρκεια ADA εκδηλώνεται ως μεταβολική δηλητηρίαση όλων των κυττάρων, με τις πιο έντονες επιδράσεις στα λεμφοκύτταρα και στους λεμφοειδείς προγόνους. Η ανεπάρκεια ADA είναι η πιο κοινή μορφή T-B-NK-SCID.
Το ADA είναι ένα ευρέως κατανεμημένο ένζυμο της οδού διάσπασης πουρίνης που καταλύει την απαμίνωση της αδενοσίνης και της δεοξυαδενοσίνης σε ινοσίνη και δεοξυϊνοσίνη. Η απουσία ADA εκδηλώνεται με τη συσσώρευση αυτών των υποστρωμάτων σε ενδοκυτταρικά και εξωκυτταρικά υγρά. Σημαντικά αυξημένα επίπεδα τριφωσφορικής δεοξυαδενοσίνης στα λεμφοκύτταρα σχετίζονται με ενδοκυτταρική πρόσληψη και φωσφορυλίωση της δεοξυαδενοσίνης, γεγονός που μπορεί να εξηγήσει γιατί τα λεμφοκύτταρα είναι τόσο ευαίσθητα στις τοξικές παρενέργειες αυτών των μεταβολιτών. Η αδενοσίνη, η δεοξυαδενοσίνη και η τριφωσφορική δεοξυαδενοσίνη αναστέλλουν διάφορες κυτταρικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένης της δραστηριότητας της ριβονουκλεοϊτιδικής αναγωγάσης, οδηγώντας σε κυτταρικό θάνατο και βλάβη ιστού. Η δραστηριότητα του RBC ADA συνήθως μετράται τη στιγμή της διάγνωσης της ανεπάρκειας ADA, αλλά συνήθως βρίσκεται χαμηλότερη από ότι στα λεμφοκύτταρα.
Το κλινικό και εργαστηριακό φάσμα της ανεπάρκειας ADA είναι αρκετά ευρύ και εξαρτάται από τη σοβαρότητα των υποκείμενων γονιδιακών μεταλλάξεων. Ο προσυμπτωματικός έλεγχος μιας μεγάλης ομάδας υγιών ενηλίκων έδειξε ότι το 7% ή περισσότερο της φυσιολογικής δραστηριότητας ADA των ερυθροκυττάρων σχετίζεται με άθικτη ανοσία. Ως εκ τούτου, το SCID και τα λιγότερο σοβαρά ελαττώματα του ανοσοποιητικού στην ανεπάρκεια ADA σχετίζονται με μεταλλάξεις στο γονίδιο ADA που εξαλείφουν ή σχεδόν απενεργοποιούν τη λειτουργία του ενζύμου. Περίπου το 80% των ασθενών έχουν πρώιμη έναρξη, κλασική ανεπάρκεια ADA και ανάπτυξη τους πρώτους 3 μήνες της ζωής τους. Το διακριτικό κλινικό χαρακτηριστικό σε περίπου 50% αυτών των ασθενών είναι οι σκελετικές ανωμαλίες, οι αρχικές βεντούζες και η σταδιακή εξασθένιση ή προς τα έξω έξαρση των κοστοχόνδριων συνδέσεων που παρατηρούνται στην ακτινογραφία θώρακα. Αυτοί οι ασθενείς διατηρούν το 0,01% ή λιγότερο της δραστηριότητας ADA και έχουν αλμφοκυττάρωση λιγότερο επιβλαβείς μεταλλάξεις στο γονίδιο ADA Τα επηρεαζόμενα παιδιά διατηρούν 0,1% έως 2% δραστηριότητα ADA, ο αριθμός των λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα είναι μικρότερος από 500 κύτταρα/mm3, αλλά λιγότερο σοβαρή υπολευκωματιναιμία στην πρώτο έτος της ζωής και η λειτουργία τους εμφανίζεται μάλλον γρήγορα και η μόλυνση αναπτύσσεται αμέσως μετά. Η όψιμη έναρξη της ανεπάρκειας ADA εμφανίζεται στο 5% ή λιγότερο των ασθενών και χαρακτηρίζεται από διάγνωση συνδυασμένης ανοσοανεπάρκειας μεταξύ 3 και 15 ετών, η οποία είναι συνήθως προηγήθηκε ιστορικό επίμονης λοίμωξης από έρπη και υποτροπιάζουσες λοιμώξεις της ανώτερης αναπνευστικής οδού, συχνά Streptococcus pneumoniae.
Τα αυτοάνοσα νοσήματα, ιδιαίτερα η αιμολυτική αναιμία και η θρομβοπενία, σχετίζονται με όψιμη έναρξη ανεπάρκειας ADA. Τα εργαστηριακά ευρήματα είναι διακριτά και περιλαμβάνουν 2% έως 5% δραστηριότητα ADA, αριθμό κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων μικρότερο από 800 κύτταρα/mm3, αριθμό CD3+ Τ κυττάρων μικρότερο από 500 κύτταρα/mm3 και ηωσινοφιλία. Η υπογαμμασφαιριναιμία μπορεί να αναπτυχθεί με έλλειψη IgG2 και αυξημένα επίπεδα IgE ορού. Η in vitro λειτουργία των Τ-κυττάρων και οι ειδικές αποκρίσεις αντισωμάτων, ιδιαίτερα σε πολυσακχαριδικά αντιγόνα, μειώνονται σημαντικά. Έχουν περιγραφεί μεμονωμένες οικογένειες με έναρξη από ενήλικες και μερική ανεπάρκεια ADA.
Οι μετρήσεις της δραστηριότητας ADA των ερυθροκυττάρων δεν είναι αξιόπιστες σε μεταγγισμένους ασθενείς. Αντίθετα, η ενζυμική λειτουργία σε λεμφοκύτταρα ή ινοβλάστες θα πρέπει να μετράται για να επιβεβαιωθεί η διάγνωση της ανεπάρκειας ADA. Η προγεννητική διάγνωση της ανεπάρκειας ADA πραγματοποιείται με διαλογή για ενζυμική δραστηριότητα σε κύτταρα που προέρχονται από το έμβρυο, αλλά πρέπει να ακολουθείται από αλληλουχία DNA για επιβεβαίωση. Περισσότερες από 60 διαφορετικές μεταλλάξεις έχουν εντοπιστεί σε ασθενείς με ανοσοανεπάρκεια. Τα περισσότερα από αυτά συγκεντρώνονται σε αλληλουχίες DNA που κωδικοποιούν αμινοξέα που εμπλέκονται στη σύνδεση του υποστρώματος ή έχουν καταλυτικές λειτουργίες. Περισσότερο από το 50% των μεταλλάξεων σε ασθενείς με ανεπάρκεια ADA διακόπτουν πλήρως την ενζυμική δραστηριότητα και εκδηλώνονται με πρώιμη έναρξη SCID. Σε αντίθεση με άλλες μορφές AR SCID, στις οποίες οι ασθενείς τείνουν να είναι ομόζυγοι για την ίδια μετάλλαξη, οι περισσότεροι ασθενείς με έλλειψη ADA είναι μικτές ετερόζυγοι για δύο διαφορετικά μεταλλαγμένα αλληλόμορφα ADA.
Η βέλτιστη θεραπεία για SCID με έλλειψη ADA είναι η συμβατή με ιστούς BMT. Η μεταμόσχευση απλοϊόντιου BMT, ακόμη και με αφαίρεση πριν από τη μεταμόσχευση, φαίνεται να είναι μειωμένη στην ανεπάρκεια ADA σε σύγκριση με άλλες διαγνώσεις SCID. Το ποσοστό θνησιμότητας μπορεί επίσης να αυξηθεί. Για αυτούς τους λόγους, η απλοϊότυπη BMT δεν γίνεται συνήθως για τη θεραπεία της ανεπάρκειας ADA. Αντίθετα, οι προσβεβλημένοι ασθενείς απουσία δυνητικού δότη συμβατού με ιστούς συχνά αντιμετωπίζονται με θεραπεία υποκατάστασης ADA. Η αντικατάσταση ενζύμων δεν απαιτεί πρόσληψη ADA στα λεμφοκύτταρα για να έχει ευεργετική επίδραση στις λειτουργίες των Τ και Β κυττάρων. Τοξικοί μεταβολίτες υπάρχουν στο εξωκυτταρικό υγρό και βρίσκονται σε ισορροπία με τα ενδοκυτταρικά προϊόντα. Συνεπώς, η μείωση των επιπέδων των μεταβολιτών στο πλάσμα με την αποικοδόμησή τους από την παρεντερική ADA οδηγεί σε μείωση της συγκέντρωσης των ενδοκυτταρικών μεταβολιτών. Το συνδεδεμένο με πολυαιθυλένιο-γλυκόλη (PEG)-βόειο ADA χρησιμοποιείται από το 1986 και παρέχει μερική ανοσολογική ανασύσταση και μακροπρόθεσμη βελτίωση της κατάστασης και της επιβίωσης των προσβεβλημένων ασθενών. Οι ασθενείς με πρώιμη έναρξη SCID λαμβάνουν συνήθως 30 έως 60 U/kg/εβδομάδα PEG-ADA. η δόση μπορεί να μειωθεί σε παιδιά με την ηλικία. Τα μειονεκτήματα της θεραπείας με PEG-ADA είναι το υψηλό κόστος και η ανάγκη για συχνή χορήγηση και προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων του μεταβολίτη.
Η ανασύσταση της ανοσίας σε παιδιά που έλαβαν θεραπεία με PEG-ADA είναι ατελής, με καλύτερο αριθμό Β-λεμφοκυττάρων και λειτουργία από εκείνες των Τ κυττάρων. Οι ασθενείς παραμένουν λεμφοπενικοί (η ανεπάρκεια ADA ήταν η πρώτη διαταραχή που αντιμετωπίστηκε με γονιδιακή θεραπεία για αιμοποιητικά κύτταρα. Μερικοί ασθενείς με ανεπάρκεια ADA, συμπεριλαμβανομένων τριών νεογνών, έλαβαν αυτόλογα ώριμα Τ λεμφοκύτταρα με διορθωμένα γονίδια ADA ή βλαστοκύτταρα μυελού των οστών ή ομφάλιου λώρου. Αν και φαινόταν ότι Τα διορθωμένα με ADA λεμφοκύτταρα έχουν επιλεκτικό πλεονέκτημα ανάπτυξης έναντι των κυττάρων με έλλειψη ADA, κανένας από τους ασθενείς δεν θεραπεύτηκε από SCID ή διέκοψε εντελώς τη θεραπεία με PEG-ADA Σχεδιάζονται νέες δοκιμές, ο σχεδιασμός φορέα και η ανεπαρκής μεταγωγική αποτελεσματικότητα των ανθρώπινων αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων παραμένουν σημαντικά εμπόδια στην επιτυχία γονιδιακή θεραπεία για ανεπάρκεια ADA.

ΑΤΥΠΙΚΗ ΣΟΒΑΡΗ ΣΥΝΔΥΑΣΜΕΝΗ ΑΝΟΣΟΔΗΓΙΤΙΔΑ ΚΑΙ ΣΥΝΔΥΑΣΜΕΝΗ ΑΝΟΣΟΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ

Έλλειψη ΖΑΠ -70

Η ανεπάρκεια ZAP-70 είναι μια σπάνια AR SCID που περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1994 σε απομονωμένες οικογένειες στενά συγγενών γονέων. Λεμφοκυττάρωση (4000-20.000 κύτταρα/mm3), περίσσεια (55-75%) CD 3+ CD 4+ και λιγότερο από 5% CD 8 + είναι χαρακτηριστικά αυτής της νέας μορφής T + B + SCID. Οι περισσότεροι προσβεβλημένοι ασθενείς παρουσιάζουν μειωμένα επίπεδα IgG ορού, μειωμένες αποκρίσεις Β-κυττάρων και έλλειψη λειτουργίας των Τ-κυττάρων, συμπεριλαμβανομένης της αδυναμίας απόρριψης ενός αλλογενούς μοσχεύματος δέρματος στο παιδί.

Η απουσία CD 8 + Τ κυττάρων σχετίζεται με μεταλλάξεις στην πρωτεϊνική κινάση τυροσίνης, ZAP-70. Η λειτουργία του ZAP-70 είναι κρίσιμη στη μεταγωγή σήματος από το TCR και η απουσία του εκδηλώνεται με ανώμαλη διαφοροποίηση θυμοκυττάρων και ελαττωματική ενεργοποίηση Τ κυττάρων που απαιτείται για τον πολλαπλασιασμό και τη λειτουργία των Τ κυττάρων. Λιγότεροι από 15 ασθενείς με έλλειψη ZAP-70 έχουν περιγραφεί μέχρι σήμερα, οι περισσότεροι από αυτούς έχουν μεταλλάξεις σε μικρό ποσοστό ΖΑΠ-70γονίδια που επηρεάζουν τη σταθερότητα των πρωτεϊνών και την καταλυτική λειτουργία. Απαιτείται προσδιορισμός αλληλουχίας DNA για να επιβεβαιωθεί η κληρονομικότητα των δύο μεταλλαγμένων ΖΑΠ-70αλληλόμορφα σε ασθενείς με SCID που χαρακτηρίζονται από έλλειψη κυκλοφορούντων CD 8 + Τ κυττάρων.

Ελλείψεις CD 3

Τα TCR συναρμολογούνται και εκφράζονται στην επιφάνεια σε συνδυασμό με το CD 3, το οποίο είναι ένα σύμπλεγμα έξι υπομονάδων (π.χ. ed και xx). Δύο μορφές ανεπάρκειας CD 3 έχουν περιγραφεί σε ξεχωριστές οικογένειες, στις οποίες προκλήθηκαν από μεταλλάξεις στην πρωτεΐνη CD 3, οι οποίες εκδηλώθηκαν με ελαττωματική έκφραση TCR. Αν και δεν είναι τόσο σοβαρές όσο τα ελαττώματα στους ανασυνδυασμούς, οι μεταλλάξεις στα CD 3g και CD 3e παρουσιάζονται με ήπιες έως μέτριες ανοσοανεπάρκειες. Οι προσβεβλημένοι ασθενείς έχουν μειωμένο αριθμό Τ κυττάρων και τη λειτουργία τους. Τα Β κύτταρα επηρεάζονται σε διάφορους βαθμούς.

Καθαρά λεμφοκυτταρικά σύνδρομα

Τα αμιγώς λεμφοκυτταρικά σύνδρομα (BLS) μοιάζουν με εκλεκτικές ανοσοανεπάρκειες Τ-κυττάρων, αλλά σε ορισμένους ασθενείς δεν διακρίνονται από εκείνα του SCID. Οι δύο τύποι BLS αντικατοπτρίζουν την ανεπαρκή έκφραση των μορίων κατηγορίας μείζονος συμβατότητας ιστού (MHC) (HLA A, B C) ή κατηγορίας II (HLA DR, DQ ή DP) σε αιμοποιητικά κύτταρα. Η διάγνωση της ανεπάρκειας τύπου 1BLS ή MHC κατηγορίας Ι προτείνεται όταν τα μόρια HLA A, B και C στα λεμφοκύτταρα δεν μπορούν να προσδιοριστούν με ορολογικές μεθόδους. Αυτή η διαταραχή έχει εντοπιστεί σε μικρό αριθμό στενά συγγενών οικογενειών και η κλινική της παρουσία ποικίλλει. Σε αντίθεση με το BLS τύπου 2, οι περισσότεροι ασθενείς με BLS τύπου 1 είναι ασυμπτωματικοί στην παιδική ηλικία. αν και επίμονες λοιμώξεις του αναπνευστικού και χρόνιες πνευμονικές παθήσεις αναπτύσσονται σε αυτά τα παιδιά κατά τα πρώτα δέκα χρόνια της ζωής τους. Η διάγνωση καθυστερεί επειδή οι ασθενείς διατηρούν φυσιολογικό αριθμό περιφερικών Τ και Β κυττάρων και σχετικά διατηρημένες ανοσοποιητικές λειτουργίες. Ο λεμφοκυτταρικός φαινότυπος μπορεί να αποκαλύψει μείωση στα CD 8+Τ κύτταρα.

Το BLS τύπου 1 σχετίζεται με μεταλλάξεις σε ένα από πολλά συγκεκριμένα γονίδια. Μερικοί ασθενείς έχουν ελαττώματα στη μεταγραφή των γονιδίων MHC τάξης 1, ενώ άλλοι έχουν μεταλλάξεις σε γονίδια που κωδικοποιούν τον μεταφορέα που σχετίζεται με την επεξεργασία αντιγόνου (TAP)-1 ή TAP-2. Αυτές οι πρωτεΐνες εμπλέκονται στη μεταφορά επεξεργασμένων αντιγόνων από το κυτταρόπλασμα στο ενδοπλασματικό δίκτυο. Ελλείψει TAP-1 ή TAP-2 MHC τάξης Ι μόρια στο ενδοπλασματικό δίκτυο δεν μπορούν να φορτωθούν με αντιγόνα, γεγονός που εκδηλώνεται με την αποδόμησή τους και τη μείωση της έκφρασης της επιφάνειας των β-κυττάρων. Η θεραπεία για το BLS τύπου 1 είναι υποστηρικτική και το TDC συνήθως δεν ενδείκνυται.

Η ανεπάρκεια τύπου 2 BLS ή MHC τάξης ΙΙ είναι μια αρκετά σπάνια μορφή AR T + B + SCID που επηρεάζει κυρίως παιδιά που γεννιούνται σε στενά συγγενείς οικογένειες βορειοαφρικανικής ή μεσογειακής καταγωγής. Οι ασθενείς με ανεπάρκεια MHC τάξης II συχνά αναπτύσσουν ηπατική νόσο που σχετίζεται με χρόνια λοίμωξη από Cryptosporoium. Οι ασθενείς έχουν φυσιολογικό αριθμό κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων με μείωση του αριθμού των CD 4 + Τ κυττάρων, υπογαμμασφαιριναιμία και σημαντικά ελαττωματικό in vitro πολλαπλασιασμό Τ-κυττάρων και Β-κυττάρων για συγκεκριμένα αντιγόνα.

Ένα διακριτικό χαρακτηριστικό του BLS τύπου 2 είναι η μειωμένη ικανότητα των λεμφοκυττάρων να διεγείρουν αλλογενή λεμφοκύτταρα σε καλλιέργειες in vitro. Αυτή η παρατήρηση ενισχύεται από το εύρημα ότι τα μόρια MHC τάξης II εκφράζονται σε λιγότερο από το 5% της κανονικής έντασης στα αιμοποιητικά κύτταρα των προσβεβλημένων ασθενών. Ωστόσο, η ανάλυση αλληλουχίας DNA δεν αποκάλυψε μεταλλάξεις σε γονάσες MHC τάξης II. Αντίθετα, οι ασθενείς έχουν κληρονομήσει μεταλλάξεις σε ένα από τα πολλά γονίδια που είναι σημαντικά για τη μεταγραφή τους, ειδικά CIITA, RFX-5, RFX-B ή RFX-AP. Η μακροπρόθεσμη πρόγνωση για ασθενείς με BLS τύπου 2 είναι καταστροφική. Οι περισσότεροι ασθενείς πεθαίνουν από προοδευτική ανεπάρκεια οργάνων. Τυπικά, τα συμβατά με ιστό ή απλοομοιότυπα TDC δεν προσδίδουν ανοσολογική ανασύσταση και παρατείνουν την επιβίωση στην ενήλικη ζωή.

Ανεπάρκεια νουκλεοσιδικής φωσφορυλάσης πουρίνης

Η ανεπάρκεια της νουκλεοσιδικής φωσφορυλάσης πουρίνης (PNP) είναι μια σπάνια συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια AR που σχετίζεται με ανοσολογικά ελαττώματα και νευρολογικά συμπτώματα, συμπεριλαμβανομένων σημαντικής αναπτυξιακής καθυστέρησης, προβλημάτων συμπεριφοράς και κινητικών ανωμαλιών. Το SCID με νευρολογικά ελλείμματα θα πρέπει να θεωρείται ως ανεπάρκεια PNP μέχρι να αποδειχθεί το αντίθετο. Οι κλινικές εκδηλώσεις της ανεπάρκειας PNP είναι βασικά οι ίδιες με αυτές του SCID. Ωστόσο, η PNP συχνά ταξινομείται ως συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια επειδή τα ελαττώματα των Β-κυττάρων είναι σχετικά ήπια στην πρώιμη παιδική ηλικία. Συνήθως, οι ασθενείς έχουν λεμφοπενία (in vitro λειτουργία των Τ-κυττάρων. Η μείωση του αριθμού και της λειτουργίας των Β-κυττάρων εμφανίζεται με την πάροδο του χρόνου, που εκδηλώνεται ως χαμηλά επίπεδα IgG και IgA ορού. Παρά τη σημαντική μείωση στη λειτουργία των Β-κυττάρων, περισσότερο από το 30% των ασθενών αναπτύσσονται αυτοάνοσα νοσήματα, όπως αιμολυτική αναιμία, πορφύρα αιμοπεταλίων και αγγειίτιδα. Μερικοί ασθενείς πεθαίνουν από λέμφωμα και άλλους όγκους.

Η PNP συνοδεύει την ADA και προηγείται της φωσφοριβοσυλτρανσφεράσης της υποξανθίνης στην οδό διάσπασης των πουρινών. Καταλύει τη φωσφορυλίωση της ινοσίνης-δεοξυϊνοσίνης και της γουανοσίνης-δεοξυγουανοσίνης σε υποξανθίνη και γουανίνη, αντίστοιχα. Η γουανοσίνη και η δεοξυγουανοσίνη φαίνεται να είναι τοξικές για τα Τ λεμφοκύτταρα και τα μειωμένα επίπεδα της ενδοκυτταρικής τριφωσφορικής γουανοσίνης (GTP) μπορεί να είναι κυρίως επιβλαβή για το ΚΝΣ. Η έλλειψη λειτουργίας PNP τυπικά εκδηλώνεται με επίπεδο ουρικού οξέος στον ορό μικρότερο από 1 mg/dL, το οποίο μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον έλεγχο αυτής της διαταραχής. Η μέτρηση της δραστηριότητας των ερυθροκυττάρων PNP χρησιμεύει για την επιβεβαίωση της διάγνωσης. Η αλληλουχία DNA έχει αποκαλύψει την κληρονομικότητα μεμονωμένων μεταλλάξεων στις περισσότερες οικογένειες. Πολλοί ασθενείς με ανεπάρκεια PNP γεννήθηκαν από συγγενείς και έχουν μεταλλάξεις που εξαλείφουν εντελώς την έκφραση πρωτεΐνης και την ενζυματική δραστηριότητα. Η πρόγνωση για ανεπάρκεια PNP είναι εξαιρετικά κακή. Μόνο ένας μικρός αριθμός ασθενών έχει ολοκληρώσει επιτυχώς μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων για BMT. Η GVHD είναι μια σημαντική επιπλοκή και δεν υπάρχει βελτίωση στα νευρολογικά συμπτώματα μετά την TDC. Η ενζυμική υποκατάσταση και η γονιδιακή θεραπεία για ανεπάρκεια PNP δεν είναι προς το παρόν διαθέσιμες.

Αταξία τελαγγειεκτασία και παραλλαγές

Η αταξία τηλαγγειεκτασία (AT) είναι μια σύνθετη διαταραχή AR που χαρακτηρίζεται από εγκεφαλική αταξία, οφθαλμοδερμική τελαγγειεκτασία, κυτταρική ραδιοευαισθησία, κακοήθη προδιάθεση και συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια. Ο επιπολασμός της ΑΤ στον κόσμο θεωρείται ότι είναι 3 ανά 10 6 γεννήσεις ζώντων. Το μεταλλαγμένο γονιδιακό προϊόν ΑΤ (ATM) αναγνωρίστηκε το 1995 και είναι μια πρωτεϊνική κινάση σηματοδότησης που εμπλέκεται στον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου, στον ανασυνδυασμό DNA, στην απόπτωση και σε άλλες κυτταρικές αποκρίσεις σε βλάβη του DNA.

Το κύριο σύμπτωμα στην ΑΤ είναι η νευρολογική έκπτωση, που συνήθως εκδηλώνεται ως αταξικό βάδισμα στο δεύτερο έτος της ζωής, αλλά παρατηρείται σε περισσότερο από το 84% των ασθενών στην ηλικία των 4 ετών. Η αταξία επηρεάζει προοδευτικά τον κορμό, τα άκρα και τους υπερώιους μύες, η οποία εκδηλώνεται με δυσαρθρική ομιλία, σιελόρροια, οφθαλμική απραξία, χοροαθέτωση και αδυναμία ελεύθερης κίνησης μέχρι την ηλικία των 10 ετών. Η τελαγγειεκτασία του σκληρού χιτώνα και του δέρματος αναπτύσσεται στη συνέχεια μεταξύ των ηλικιών 4 και 8 ετών. Η κυτταρική και χυμική ανοσία στην ΑΤ είναι μεταβλητή αλλά συχνά οδηγεί σε υποτροπιάζουσες λοιμώξεις του ανώτερου και κατώτερου αναπνευστικού συστήματος και χρόνια πνευμονοπάθεια. Μια αυξημένη συχνότητα βακτηριακών και ιογενών λοιμώξεων εμφανίζεται στους περισσότερους ασθενείς με ΑΤ μεταξύ 3 και 6 ετών και μειώνεται κάπως με τη θεραπεία με IVIG. Ένα σημαντικό χαρακτηριστικό της ΑΤ είναι η έντονη προδιάθεση για νεοπλάσματα Τ-κυττάρων και Β-κυττάρων, ιδιαίτερα λευχαιμία και λεμφώματα Hodgkin και non-Hodgkin. Η κακοήθεια είναι η δεύτερη πιο συχνή αιτία θανάτου μεταξύ των ασθενών με ΑΤ, ακολουθούμενη από την πνευμονική νόσο και την πνευμονία από εισρόφηση.

Η γενετική αστάθεια, που εκδηλώνεται ως χρωμοσωμικές μεταθέσεις και υπερβολικές θραύσεις του DNA, είναι το κύριο χαρακτηριστικό της ΑΤ και μπορεί να είναι η αιτία καρκίνου και ανοσοανεπάρκειας στα προσβεβλημένα παιδιά. Επιπρόσθετες κλινικές εκδηλώσεις της ΑΤ είναι η καθυστέρηση της ανάπτυξης, ο υπογοναδισμός και η όψιμη έναρξη της εφηβείας και ο ανθεκτικός στην ινσουλίνη μη κετονικός σακχαρώδης διαβήτης. Τα αυξημένα επίπεδα της α-εμβρυϊκής πρωτεΐνης (AFP) και του καρκινοεμβρυϊκού αντιγόνου στον ορό είναι αρκετά συχνά και μπορεί να βοηθήσουν στη διάγνωση.

Οι ασθενείς με AT έχουν προοδευτική λεμφοπενία που επηρεάζει τόσο τα Τ όσο και τα Β κύτταρα, συμπεριλαμβανομένης της εκλεκτικής απώλειας των κυττάρων CD 4 + Τ με αναστροφή της φυσιολογικής αναλογίας CD 4 προς CD 8. Οι μειώσεις στη λειτουργία των Τ και Β κυττάρων αναπτύσσονται με την πάροδο του χρόνου και πιστεύεται ότι οφείλονται σε υπερβολική θραύση του DNA εντός του γονιδίου TCR και της ανοσοσφαιρίνης στα χρωμοσώματα 7 και 14, αντίστοιχα. Οι ασθενείς με AT εμφανίζουν μειωμένες in vitro πολλαπλασιαστικές αποκρίσεις των Τ-κυττάρων, αλλά η σοβαρότητα της δυσλειτουργίας του ανοσοποιητικού ποικίλλει. Τα χυμικά ελαττώματα περιλαμβάνουν ανεπάρκειες IgA και IgE στους περισσότερους ασθενείς με ΑΤ και μειωμένα επίπεδα ισοαιμοσυγκολλητίνης και IgG 2 ορού σε μικρότερο αριθμό ατόμων. Ειδικές αποκρίσεις αντισωμάτων μπορεί επίσης να επηρεαστούν.

Η υπερευαισθησία στην ιονίζουσα ακτινοβολία και η γενετική αστάθεια είναι αρκετά συχνές μεταξύ των ασθενών με ΑΤ. Το ATM μπορεί να ενεργήσει για να ενεργοποιήσει ορόσημα του κυτταρικού κύκλου ως απόκριση σε βλάβη του DNA, συμπεριλαμβανομένων των φυσιολογικών εκδηλώσεων ανασυνδυασμού V-D-J στα Τ και Β κύτταρα. Οι ανωμαλίες στον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου με τη μεσολάβηση ΑΤΜ δεν εμποδίζουν τη συνέχιση της σύνθεσης DNA παρά τη βλάβη του DNA, η οποία εκδηλώνεται με τη συσσώρευση χρωμοσωμικών υπολειμμάτων με την πάροδο του χρόνου και τον κυτταρικό θάνατο. Τα θυμοκύτταρα, τα ανώριμα Β λεμφοκύτταρα και τα κύτταρα του ΚΝΣ και του αγγειακού ενδοθηλίου μπορεί να είναι πιο ευαίσθητα σε αυτά τα φαινόμενα.

Οι περισσότεροι ασθενείς με ΑΤ είναι ετερόζυγοι για δύο διαφορετικές μεταλλάξεις ΑΤΜ που επηρεάζουν τη σταθερότητα των πρωτεϊνών. Δυστυχώς, η κυτταρική ραδιοευαισθησία δεν επιτρέπει τη μεταμόσχευση ως βιώσιμη επιλογή θεραπείας για την ΑΤ. Επιπλέον, τα τυπικά πρωτόκολλα χημειοθεραπείας δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία κακοηθειών που σχετίζονται με την ΑΤ. Μερικοί ασθενείς με ΑΤ επιβιώνουν για αρκετά χρόνια με λεμφικούς όγκους, αλλά η μακροπρόθεσμη πρόγνωση είναι καταστροφική. Οι περισσότεροι ασθενείς με ΑΤ δεν βιώνουν την τρίτη δεκαετία της ζωής τους. Το AT ετερόζυγο μπορεί επίσης να έχει προδιάθεση για όγκους.

Οι παραλλαγές της ΑΤ περιλαμβάνουν το σύνδρομο έκρηξης Nijmegen (NBS), το οποίο επίσης χαρακτηρίζεται από ανοσολογικά ελαττώματα Τ-κυττάρων και Β-κυττάρων, ραδιοευαισθησία, γενετική αστάθεια και προδιάθεση για καρκίνο. Το NBS διαφέρει από το AT ως προς την παρουσία μικροκεφαλίας σε περισσότερο από το 75% των προσβεβλημένων παιδιών, ήπιας νοητικής καθυστέρησης και δυσμορφίας του προσώπου, απουσία τελαγγειεκτασίας, προοδευτική αταξία και αυξημένα επίπεδα AFP. Το μεταλλαγμένο γονίδιο σε ασθενείς με NBS κωδικοποιεί τη Nibrin, μια πρωτεΐνη παρόμοια με το ATM που εμπλέκεται στην επιδιόρθωση του DNA και στον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου. Η ανοσοανεπάρκεια σε ασθενείς με NBS είναι αρκετά σημαντική και περιλαμβάνει λεμφοπενία, μειωμένο αριθμό κυττάρων CD 4 + και αναστροφή της αναλογίας CD 4-CD 8, αυξημένο αριθμό κυττάρων ΝΚ και μειωμένη in vitro λειτουργία Τ-κυττάρων. Χαμηλή ή απούσα IgG και IgA ορού με φυσιολογικά ή αυξημένα επίπεδα IgM εμφανίζονται σε περισσότερο από το 90% των ασθενών. Μπορεί επίσης να αναπτυχθεί ανεπάρκεια IgG 2 και ελαττωματική παραγωγή πνευμονιοκοκκικών αντισωμάτων.

Σύνδρομο Wiskott-Aldrich

Το σύνδρομο Wiskott-Aldrich (WAS) είναι μια Χ-συνδεδεμένη κληρονομική ανοσοανεπάρκεια που χαρακτηρίζεται από έκζεμα, συγγενή θρομβοπενία με μικρά αιμοπετάλια και υποτροπιάζουσες λοιμώξεις. Επηρεάζει περίπου 1 έως 2 στα 10 6 παιδιά. Το προϊόν του γονιδίου WAS αναγνωρίστηκε ως η πρωτεΐνη WAS (WASP) το 1994. Η κληρονομική Χ-συνδεδεμένη θρομβοπενία (XLT) έχει επίσης αποδειχθεί στη συνέχεια ότι προκύπτει από μεταλλάξεις στο WASP. Το WASP είναι ένα ενδοκυτταρικό σηματοδοτικό μόριο που, μέσω σύνδεσης με άλλες πρωτεΐνες, εμπλέκεται στη μετάδοση του σήματος TCR, παίζοντας σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της δράσης της κυτταροσκελετικής οργάνωσης.

Υπάρχει ισχυρή συσχέτιση μεταξύ του γονότυπου και του φαινοτύπου στο WAS. Αν και όλοι οι ασθενείς έχουν ανωμαλίες των αιμοπεταλίων, οι άνδρες με τις πιο σοβαρές μεταλλάξεις στο γονίδιο WAS (που αντιπροσωπεύουν περίπου το 30% όλων των περιπτώσεων) διατρέχουν τον μεγαλύτερο κίνδυνο να πεθάνουν από αιμορραγία, μόλυνση, αυτοάνοση ή κακοήθεια. Οι ασθενείς με XLT ή ήπιο WAS μπορεί να έχουν έκζεμα και διάφορες ανοσοανεπάρκειες αλλά δεν αναπτύσσουν καρκίνο ή αυτοάνοσα νοσήματα. Οι ασθενείς με σοβαρή ή κλασική WAS συχνά παρουσιάζουν θρομβοπενία σε νεογνικές ή πρώιμες παιδικές πετέχειες και αιμορραγία (συνήθως 10.000-50.000 κύτταρα/mm3). Η αιματηρή διάρροια, η ενδοκρανιακή αιμορραγία και η υπερβολική αιμορραγία από το υπόλοιπο του ομφάλιου λώρου ή μετά την περιτομή βρίσκονται μερικές φορές ως οι αρχικές εκδηλώσεις του κλασικού WAS. Η διάγνωση μπορεί να επιβεβαιωθεί με το μέγεθος των αιμοπεταλίων. Σε αντίθεση με την ιδιοπαθή θρομβοπενική πορφύρα, τα αιμοπετάλια στο WAS έχουν μέσο όγκο 3,8 έως 5,0 fL (φυσιολογικό εύρος 7,1 έως 10,5 fL). Αν και τα WAS δεν ανταποκρίνονται σε στεροειδή ή IVIG, ωστόσο, η σπληνεκτομή μπορεί να πραγματοποιηθεί για σοβαρή θρομβοπενία, αλλά αυξάνει τον κίνδυνο θανάτου που σχετίζεται με τη σήψη. Ωστόσο, στη συνέχεια εμφανίζονται κρίσεις, παρόμοιες με εκείνες στην οξεία ιδιοπαθή θρομβοπενική πορφύρα, η οποία μπορεί να εμφανιστεί με απειλητική για τη ζωή αιμορραγία. Περίπου το 25% των θανάτων χωρίς BMT στο WAS οφείλονται σε αιμορραγικές επιπλοκές.

Το έκζεμα αναπτύσσεται σε περισσότερο από το 80% των ασθενών και συχνά εμφανίζεται πριν από την ηλικία των 6 μηνών. Υποτροπιάζουσες φλεβοπνευμονικές λοιμώξεις με ενθυλακωμένους οργανισμούς αναπτύσσονται σε αγόρια με κλασικό WAS κατά τα πρώτα 2 χρόνια της ζωής. Λιγότερο σοβαρές λοιμώξεις μπορεί να παρατηρηθούν σε ασθενείς με XLT ή ήπιο WAS. Καθώς η λειτουργία των Τ-κυττάρων μειώνεται, ευκαιριακές λοιμώξεις όπως η πνευμονία προκαλούνται από Pneumocystis cariniiκαι επαναλαμβανόμενες λοιμώξεις που προκαλούνται από τον ιό του έρπητα. Περίπου το 40% έως το 50% των θανάτων χωρίς BMT στο WAS προκαλούνται από λοιμώξεις.

Οι ασθενείς χωρίς μεταμόσχευση με κλασικό WAS έχουν σημαντικά αυξημένο επιπολασμό λευχαιμίας, λεμφωμάτων κοιλίας και ΚΝΣ και όγκων που σχετίζονται με τον ιό Ebstein-Barr (EBV), που ευθύνεται για το 25% όλων των θανάτων χωρίς BMT. Αυτοάνοσες ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της αιμολυτικής αναιμίας, της αρθρίτιδας, της αγγειίτιδας, της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου και της σπειραματονεφρίτιδας, εμφανίζονται σε περίπου 40% των μη μεταμοσχευμένων ασθενών με σοβαρές μεταλλάξεις WASP και μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο επακόλουθων κακοηθειών. Κακοήθεια και αυτοάνοση δεν παρουσιάζονται σε ασθενείς με XLT ή ήπιο WAS.

Οι προσβεβλημένοι ασθενείς έχουν φυσιολογικό αριθμό λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα κατά την παιδική ηλικία. Λεμφοπενία (CD3+ και CD8+ Τ κύτταρα εμφανίζονται συνήθως σε ηλικία 6 ετών. Αντίθετα, ο αριθμός των Β και ΝΚ κυττάρων παραμένει φυσιολογικός. Οι περισσότεροι ασθενείς αναπτύσσουν μειωμένη λειτουργία των Τ κυττάρων. Φυσιολογική IgG ορού και μειωμένη IgM σε συνδυασμό με ελαττωματική παραγωγή πνευμονιοκοκκικών αντισωμάτων και Η απουσία ισοαιμοσυγκολλητινών εντοπίζεται σταθερά σε ασθενείς με WAS. Επειδή οι ασθενείς με WAS έχουν μειωμένη λειτουργία Τ- και Β-κυττάρων, οι περισσότεροι από αυτούς λαμβάνουν IVIG.

Η μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων είναι η μόνη θεραπεία για το κλασικό WAS. Η μεγαλύτερη επιτυχία της ανασύστασης του ανοσοποιητικού και των αιμοπεταλίων επιτυγχάνεται σε παιδιά που έλαβαν BMT συμβατό με ιστούς πριν από την ηλικία των 5 ετών. Η μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων αίματος ομφάλιου λώρου και η αντίστοιχη άσχετη BMT φαίνεται επίσης να είναι επιτυχής σε μικρά παιδιά. Η αφαίρεση πριν από τη μεταμόσχευση είναι απαραίτητη για να διασφαλιστεί η εισαγωγή Τ κυττάρων και αιμοπεταλίων δότη. Η απόρριψη του μοσχεύματος στην απλοϊότυπη BMT είναι αποθαρρυντικά υψηλή, αλλά οι επιτυχημένοι ασθενείς με μεταμόσχευση με WAS αναρρώνουν από ανοσοανεπάρκεια και άλλες επιπλοκές της νόσου. Περισσότερες από 100 μεταλλάξεις στο WASP έχουν περιγραφεί και πολλές από αυτές είναι μοναδικές για τις πληγείσες οικογένειες, ωστόσο, ορισμένα hotspots στο γονίδιο WAS έχουν εντοπιστεί στα οποία οι μεταλλάξεις συμβαίνουν με τη μεγαλύτερη συχνότητα. Το κλασικό WAS προκαλείται συνήθως από μεταλλάξεις που καταστέλλουν, αποκλείουν την έκφραση πρωτεΐνης.

Χ-συνδεδεμένη λεμφοπολλαπλασιαστική νόσος

Η Χ-συνδεδεμένη λεμφοϋπερπλαστική νόσος (XLP) ή το σύνδρομο Dunkan είναι μια συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια που εμφανίζεται μετά από έκθεση σε ιούς Ebstein-Barr (EBV). Η συχνότητα του XLP είναι περίπου 1-3 στα 10 6 αγόρια. Το γονίδιο XLP (LYP) αποδείχθηκε το 1998 ότι κωδικοποιεί την ειδική για τα Τ-κύτταρα πρωτεΐνη SAP (πρωτεΐνη σχετιζόμενη με το μόριο των λεμφοκυττάρων σηματοδότησης ενεργοποίησης). Το SAP παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της σηματοδότησης σε ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα, και τα Τ-λεμφοκύτταρα με έλλειψη SAP δεν μπορούν να ελέγξουν τον επαγόμενο από EBV πολλαπλασιασμό Β-λεμφοκυττάρων. Ως εκ τούτου, η μειωμένη ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος να καθαρίζει τα μολυσμένα με EBV λεμφοκύτταρα Β στο XLP σχετίζεται με ελαττώματα στις ειδικές για τον EBV αποκρίσεις Τ κυττάρων παρά στα Β κύτταρα.

Πριν από τη μόλυνση με EBV, τα περισσότερα αγόρια με μεταλλάξεις XLP είναι κλινικά υγιή. Η έκθεση στο EBV εκδηλώνεται με κεραυνοβόλο και συχνά θανατηφόρο λοιμώδη μονοπυρήνωση στο 60% των περιπτώσεων. Η σοβαρή ηπατίτιδα, το σχετιζόμενο με τον ιό αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο, η απλαστική αναιμία και η πολυσυστηματική ανεπάρκεια οργάνων που συνοδεύονται από θάνατο αναπτύσσονται εντός 8 εβδομάδων από την έναρξη της λοιμώδους μονοπυρήνωσης στο 95% των περιπτώσεων. Hodgkin και non-Hodgkin κοιλιακά λεμφώματα και ΚΝΣ αναπτύσσονται σε περίπου 30% των αγοριών με XLP. Πολύ λίγοι ασθενείς με λεμφοπολλαπλασιαστική νόσο που σχετίζεται με τον EBV επιβιώνουν πέραν των 10 ετών. Οι ασθενείς με δυσγαμμασφαιριναιμία, που χαρακτηρίζεται από υπογαμμασφαιριναιμία με αυξημένα επίπεδα IgM ορού, έχουν ευνοϊκή πρόγνωση εάν δεν υπάρχει συσχέτιση με λεμφοπολλαπλασιαστική νόσο. Η πρόγνωση για τους ασθενείς με XLP είναι καταστροφική, με τα περισσότερα παιδιά να πεθαίνουν στην παιδική ή εφηβική ηλικία. Τα αντιιικά ή ανοσοκατασταλτικά φάρμακα δεν είναι αποτελεσματικά στη θεραπεία της κεραυνοβόλο νόσου. Μόνο ένας μικρός αριθμός ασθενών παρουσίασε ανοσολογική ανασύσταση μετά τη μεταμόσχευση. Ωστόσο, η μεταμόσχευση σχετίζεται με την ηλικία του ασθενούς: οι περισσότεροι ασθενείς ηλικίας άνω των 15 ετών δεν επιβιώνουν BMT.

Μετά τη μόλυνση με EBV, οι ασθενείς με XLP εμφανίζουν ελαττώματα Τ-κυττάρων και Β-κυττάρων. Αν και οι ασθενείς έχουν φυσιολογικό αριθμό Τ λεμφοκυττάρων, τα CD 8 + Τ κύτταρα κυριαρχούν με αντιστροφή της φυσιολογικής αναλογίας CD 4-CD 8. In vitro, η λειτουργία των Τ κυττάρων είναι μεταβλητή αλλά συχνά καταστέλλεται σε σύγκριση με τις φυσιολογικές αποκρίσεις. Οι τίτλοι αντισωμάτων στο πυρηνικό αντιγόνο που σχετίζεται με EBV απουσιάζουν ή μειώνονται σημαντικά σε πολλές περιπτώσεις, ενώ η παραγωγή αντισωμάτων στο καψιδικό αντιγόνο ποικίλλει. Αποκλίσεις στη λειτουργία ΝΚ εμφανίστηκαν στο 30% των προσβεβλημένων αγοριών.

ΕΠΙΛΕΚΤΙΚΑ ΕΛΑΤΤΩΜΑΤΑ Τ-ΚΥΤΤΑΡΩΝ

Σύνδρομο DiGeorge

Περισσότερο από το 90% των παιδιών με σύνθετες συγγενείς καρδιακές και κρανιοπροσωπικές δυσπλασίες που αρχικά είχαν διαγνωστεί ως διαφορετικά από διάφορα γενετικά σύνδρομα, συμπεριλαμβανομένων των συνδρόμων DiGeorge (DGS), του Shprintzen, των ανωμαλιών του ταχυκαρδίου και του ομφαλικού προσώπου, έχει αποδειχθεί ότι έχουν μια κοινή μικροδιαγραφή ενός από τα αντίγραφα του χρωμοσώματος 22. Η μικροδιαγραφή του ημιζυγωτικού χρωμοσώματος 22q 11.2 πιστεύεται ότι σχετίζεται με πολλά ιατρικά προβλήματα που επηρεάζουν τα προσβεβλημένα παιδιά, συμπεριλαμβανομένης της αναπτυξιακής καθυστέρησης και της ανοσοανεπάρκειας. Στην ανάλυση in situ υβριδισμού φθορισμού (FISH), αυτή η χρωμοσωμική ανωμαλία μπορεί να διαγνωστεί σε οποιοδήποτε παιδί και σε μέλη της οικογένειάς του που δεν είχαν αναγνωρίσει προηγουμένως.

Το DGS περιλαμβάνει κλασικά την ομφαλική καρδιοπάθεια σε συνδυασμό με επίμονη υπασβεστιαιμία και κυτταρική ανοσοανεπάρκεια δευτερογενή σε ένα πιο διάχυτο αναπτυξιακό ελάττωμα στο πεδίο του τρίτου και τέταρτου ασκού που επηρεάζει τους παραθυρεοειδείς αδένες και τον θύμο αδένα. Οι συγκεκριμένες καρδιακές ανωμαλίες που συνδέονται συχνότερα με το DGS είναι η διακοπή του αορτικού τόξου, η τετραθαλγία Fallot και ο αρτηριακός κορμός. Η φαινοτυπική έκφραση στο DGS και σε άλλες διαταραχές διαγραφής 22q 11.2 ποικίλλει ακόμη και εντός των οικογενειών και συχνά περιλαμβάνει ανωμαλίες της υπερώας σχιστίας και του προσώπου.

Οι μικροδιαγραφές του χρωμοσώματος 22q 11.2 που ανιχνεύονται από το FISH ποικίλλουν σε μέγεθος, αλλά συνήθως περιλαμβάνουν μια αλληλουχία που σχετίζεται με τη λεγόμενη κρίσιμη περιοχή DiGeorge ή τον τόπο DGS-1. Στο 25% περίπου των περιπτώσεων, η διαγραφή κληρονομείται, συχνά από έναν φαινοτυπικά υγιή γονέα. Οι υπόλοιπες διαγραφές του χρωμοσώματος 22q 11.2 συμβαίνουν de novo σε προσβεβλημένα παιδιά. Ο επιπολασμός αυτής της χρωμοσωμικής ανωμαλίας είναι τουλάχιστον 13 περιπτώσεις ανά 100.000 γεννήσεις ζωντανών γεννήσεων, γεγονός που την καθιστά την πιο κοινή γενετική αιτία συγγενούς καρδιοπάθειας. Ωστόσο, το 20% των παιδιών με σύνδρομο διαγραφής 22q 11,2 δεν έχουν καρδιακές ανωμαλίες. Η λεπτομερής ανάλυση χαρτογράφησης εντόπισε μια ελάχιστη κρίσιμη περιοχή DiGeorge, αλλά το συγκεκριμένο γονίδιο(α) που είναι υπεύθυνο για το σύνδρομο διαγραφής του χρωμοσώματος 22q 11.2 δεν βρέθηκε. Παρά το γεγονός αυτό, αυτές οι διαταραχές πιστεύεται ότι προκύπτουν από την ανεπάρκεια οπλισμού των γονιδίων που εμπλέκονται στη διασταυρούμενη μετανάστευση των νευρώνων. Είναι βέβαιο ότι καθώς οι φαινότυποι που παρουσιάζουν τα παιδιά με σύνδρομο διαγραφής 22q 11.2 και τα επηρεαζόμενα μέλη της οικογένειάς τους περιλαμβάνουν ένα ευρύ φάσμα σωματικών ευρημάτων, πολλαπλά γονίδια και τροποποιητικοί παράγοντες καθορίζουν την αιτία τους. Επιπλέον, σπάνιοι ασθενείς με φαινοτυπικές εκδηλώσεις του DGS δεν έχουν ανιχνεύσιμη μικροδιαγραφή του χρωμοσώματος 22q 11.2, αντίθετα ορισμένοι από αυτούς τους ασθενείς είναι ομόζυγοι για μια διαγραφή του χρωμοσώματος 10p που ορίζει έναν τόπο ή τόπο DGS-II.

Το φάσμα των ελαττωμάτων του ανοσοποιητικού συστήματος στο DGS είναι αρκετά ευρύ, αλλά πιο συχνά περιλαμβάνει μειωμένο αριθμό λεμφοκυττάρων Τ CD3+, αριθμό κυττάρων CD4+ Τ λιγότερο από 1000 κύτταρα/mm3 και μέτρια εξασθενημένη κυτταρική ανοσία. Οι περισσότεροι ασθενείς με DGS έχουν 50% ή λιγότερο από το φυσιολογικό ο αριθμός των Τ κυττάρων και το 20% έχουν in vitro πολλαπλασιαστικές αποκρίσεις Τ-κυττάρων μικρότερες από το 50% της φυσιολογικής. Μερικοί ανοσολόγοι πιστεύουν ότι η διάγνωση του DGS πρέπει να περιοριστεί σε παιδιά με σύνδρομο διαγραφής χρωμοσώματος 22q 11,2 που έχουν λιγότερα από 500 κύτταρα CD 3+ Τ κύτταρα ανά mm 3 Οι ερευνητές γενικά πιστεύουν ότι η ωρίμανση Τ κυττάρων είναι φυσιολογική σε ασθενείς με DGS και ότι η λεμφοπενία σχετίζεται άμεσα με την ποσοτική μείωση της λειτουργικής μάζας του θύμου Καμία εργαστηριακή μελέτη ή φαινοτυπικοί δείκτες δεν συσχετίζονται επαρκώς με το ανοσολογικό αποτέλεσμα Συνήθως, το ανοσοποιητικό ελάττωμα βελτιώνεται με την ηλικία και πολλά παιδιά παράγουν φυσιολογικούς αριθμούς λειτουργικών Τ λεμφοκυττάρων μέχρι το τέλος του δεύτερου έτους της ζωής τους. Ωστόσο, ο ρυθμός και το μέγεθος της ανοσολογικής αποκατάστασης είναι απρόβλεπτα και περίπου το 5% των ασθενών με DGS έχουν σημαντικά μειωμένο αριθμό Τ-λεμφοκυττάρων και λειτουργούν ως αποτέλεσμα της απλασίας του θύμου αδένα. Αυτοί οι ασθενείς μπορεί να χρειαστούν BMT. Το πενήντα τοις εκατό των ασθενών έχουν επίσης μειωμένη χυμική ανοσία. Οι συνέπειες της ανοσοανεπάρκειας σε παιδιά με DGS περιλαμβάνουν αυξημένη ευαισθησία σε ιογενείς λοιμώξεις. Αυτή η ανακάλυψη εκδηλώνεται στην πράξη καθυστερώντας τους εμβολιασμούς με ζωντανούς ιούς μέχρι να ληφθούν στοιχεία ανοσοικανότητας. Τα κοινά κριτήρια περιλαμβάνουν τον φυσιολογικό αριθμό Τ-λεμφοκυττάρων, το 75% ή περισσότερο των φυσιολογικών in vitro πολλαπλασιαστικές αποκρίσεις Τ-λεμφοκυττάρων και την παραγωγή ειδικών αντισωμάτων μετά από ανοσοποίηση με τοξοειδές τετάνου. Η παρουσία και η σοβαρότητα των ανοσιακών ελαττωμάτων σε παιδιά με σύνδρομο διαγραφής χρωμοσώματος 22q 11,2 είναι μεταβλητή και δεν συσχετίζεται με άλλες φαινοτυπικές εκδηλώσεις. Επιπλέον, η ανοσοανεπάρκεια Τ-κυττάρων αναπτύσσεται τόσο συχνά σε παιδιά που έχουν διαγνωστεί με σύνδρομο διαγραφής χρωμοσώματος 22q 11.2 μη DGS όσο και σε παιδιά με κλασικό DGS.

Μέχρι πρόσφατα, πολλά παιδιά με χρωμοσωμικό σύνδρομο διαγραφής 22q 11,2 πέθαιναν λόγω των καρδιακών τους ελαττωμάτων. Αυτά τα παιδιά επιβιώνουν τώρα στην ενήλικη ζωή και νέες πτυχές των χρόνιων ασθενειών τους εμφανίζονται. Οι αναγνωρισμένες εκδηλώσεις του χρωμοσωμικού συνδρόμου διαγραφής 22q 11.2 θεωρούνται επί του παρόντος αυτοάνοση, σημαντικά μαθησιακά προβλήματα, συμπεριφορικές και συναισθηματικές δυσλειτουργίες και ψυχιατρικές διαγνώσεις. Είναι σημαντικό να διεξαχθεί μια οικογενειακή διαβούλευση που να περιγράφει λεπτομερώς αυτές τις εκδηλώσεις του συνδρόμου διαγραφής χρωμοσωμάτων 22q 11.2.

Χρόνια βλεννογονοδερματική καντιντίαση

Η χρόνια βλεννογονοδερματική καντιντίαση (CMC) είναι μια ετερόζυγη ομάδα διαταραχών που χαρακτηρίζεται από επίμονη μυκητιασική μόλυνση των νυχιών, του δέρματος και των βλεννογόνων. Περισσότερο από το 50% των ασθενών έχουν μια ασθένεια AR που χαρακτηρίζεται από πολυενδοκρινοπάθεια και έχουν μεταλλάξεις στο γονίδιο AIRE που κωδικοποιεί μια μεταγραφική ρυθμιστική πρωτεΐνη. Το υποκείμενο γενετικό ελάττωμα σε παιδιά με μεμονωμένο SMS δεν είναι γνωστό. Οι περισσότεροι ασθενείς έχουν φυσιολογικό αριθμό λεμφοκυττάρων και λειτουργία. Ωστόσο, το χαρακτηριστικό ορισμένων ασθενών με απομονωμένο SMS είναι η απουσία in vitro πολλαπλασιασμού των Τ-κυττάρων για καντιδιακό αντιγόνο.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ

Τα ανοσολογικά ελαττώματα των Τ-κυττάρων περιλαμβάνουν τις περισσότερες από τις κληρονομικές ανοσοανεπάρκειες που διαγιγνώσκονται στην παιδική ηλικία. Οι περισσότερες κυτταρικές ανοσοανεπάρκειες σχετίζονται με χυμικά ελαττώματα σε διάφορες κλινικές και εργαστηριακές εκδηλώσεις. Τα υποκείμενα γενετικά ελαττώματα είναι γνωστά και ταυτοποιούνται για τα περισσότερα κληρονομικά ελαττώματα του ανοσοποιητικού των Τ-κυττάρων και η ανάλυση μεταλλάξεων γίνεται όλο και περισσότερο αναπόσπαστο μέρος της αξιολόγησης και της διάγνωσης. Μια λεπτομερής συζήτηση με την οικογένεια της συσχέτισης φαινοτύπου-γονότυπου είναι κρίσιμη για την ιατρική διαχείριση και τη μακροπρόθεσμη πρόγνωση.

Πηγή : Melisa E. Elder, / ΑΝΟΣΟΕΛΕΙΩΣΕΙΣ Τ-ΚΥΤΤΑΡΩΝ / ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΒΟΡΕΙΟΥ ΑΜΕΡΙΚΗΣ ΤΟΜ.47. Ν 6.