Παραδείγματα κυτοκινών. Οι κυτοκίνες είναι μια ειδική κατηγορία ρυθμιστών. Η βιολογική σημασία της δράσης των κυτοκινών στη συστηματική φλεγμονή

Οι κυτοκίνες περιλαμβάνουν μια ποικιλία πρωτεϊνών με μοριακό βάρος 15-40 kDa, οι οποίες συντίθενται από διάφορα κύτταρα του σώματος. Οι κυτοκίνες είναι μόρια που διασφαλίζουν την αλληλεπίδραση των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος, του αγγειακού ενδοθηλίου, του νευρικού συστήματος και του ήπατος. Επί του παρόντος, είναι γνωστές περισσότερες από 200 κυτοκίνες.

Οι ίδιες κυτοκίνες μπορούν να συντεθούν από κύτταρα διαφορετικών τύπων - το ανοσοποιητικό σύστημα, ο σπλήνας, ο θύμος, ο συνδετικός ιστός. Από την άλλη πλευρά, ένα συγκεκριμένο κύτταρο είναι ικανό να παράγει πολλές διαφορετικές κυτοκίνες. Η μεγαλύτερη ποικιλία κυτοκινών σχηματίζεται από λεμφοκύτταρα, λόγω αυτού, η λεμφοκυτταρική ανοσία αλληλεπιδρά με άλλους ανοσοποιητικούς μηχανισμούς και με το σώμα ως σύνολο.

Ένα ουσιαστικό χαρακτηριστικό των κυτοκινών, σε αντίθεση με τις ορμόνες και άλλα μόρια σηματοδότησης, είναι το ίδιο, διαφορετικό ή και αντίθετο αποτέλεσμα της δράσης τους για διαφορετικά κύτταρα. Εκείνοι. Το τελικό αποτέλεσμα της επίδρασης μιας κυτοκίνης δεν εξαρτάται από τον τύπο της, αλλά από το εσωτερικό πρόγραμμα του κυττάρου στόχου, από τις επιμέρους εργασίες του!

Λειτουργίες κυτοκινών

Ο ρόλος των κυτοκινών στη ρύθμιση των λειτουργιών του σώματος μπορεί να χωριστεί σε 4 κύρια συστατικά:

1. Ρύθμιση εμβρυογένεσης, ωοτοκίας και ανάπτυξης οργάνων, συμπεριλαμβανομένων των οργάνων του ανοσοποιητικού συστήματος.

2. Ρύθμιση διεργασιών ανάπτυξης ιστών:

3. Ρύθμιση ατομικών φυσιολογικών λειτουργιών:

  • διασφάλιση της λειτουργικής δραστηριότητας των κυττάρων,
  • συντονισμός των αντιδράσεων του ενδοκρινικού, του ανοσοποιητικού και του νευρικού συστήματος,
  • διατήρηση της ομοιόστασης (δυναμική σταθερότητα) του σώματος.

4. Ρύθμιση των προστατευτικών αντιδράσεων του οργανισμού σε τοπικό και συστηματικό επίπεδο:

  • αλλαγές στη διάρκεια και την ένταση των ανοσολογικών αποκρίσεων (αντικαρκινική και αντιική προστασία του σώματος),
  • τροποποίηση των φλεγμονωδών αποκρίσεων,
  • συμμετοχή στην ανάπτυξη αυτοάνοσων αντιδράσεων.
  • διέγερση ή αναστολή της κυτταρικής ανάπτυξης,
  • συμμετοχή στη διαδικασία της αιμοποίησης.

Κρατικό Πανεπιστήμιο του Τσελιάμπινσκ

Με θέμα: "Κυτταροκίνες"

Συμπληρώθηκε από: Ustyuzhanina D.V.

Όμιλος ΒΒ 202-1

Τσελιάμπινσκ

    Γενικά χαρακτηριστικά των κυτοκινών

    Ο μηχανισμός δράσης των κυτοκινών

    Μηχανισμός παραβίασης

    Ιντερλευκίνες

    Ιντερφερόνες

    TNF: Παράγοντας νέκρωσης όγκου

    διεγερτικοί παράγοντες αποικίας

1. Κυτοκίνες

Οι κυτοκίνες είναι συγκεκριμένες πρωτεΐνες με τη βοήθεια των οποίων διάφορα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος μπορούν να ανταλλάσσουν πληροφορίες μεταξύ τους και να συντονίζουν τις δράσεις. Το σύνολο και οι ποσότητες των κυτοκινών που δρουν στους υποδοχείς της κυτταρικής επιφάνειας - το "περιβάλλον κυτοκινών" - αντιπροσωπεύουν μια μήτρα αλληλεπιδρώντων και συχνά μεταβαλλόμενων σημάτων. Αυτά τα σήματα είναι πολύπλοκα λόγω της μεγάλης ποικιλίας υποδοχέων κυτοκίνης και επειδή κάθε κυτοκίνη μπορεί να ενεργοποιήσει ή να αναστείλει διάφορες διεργασίες, συμπεριλαμβανομένης της δικής της σύνθεσης και της σύνθεσης άλλων κυτοκινών, καθώς και του σχηματισμού και εμφάνισης υποδοχέων κυτοκίνης στην κυτταρική επιφάνεια. Διαφορετικοί ιστοί έχουν το δικό τους υγιές «περιβάλλον κυτοκινών». Έχουν βρεθεί περισσότερες από εκατό διαφορετικές κυτοκίνες.

Οι κυτοκίνες διαφέρουν από τις ορμόνες στο ότι δεν παράγονται από ενδοκρινείς αδένες, αλλά από διάφορους τύπους κυττάρων. Επιπλέον, ελέγχουν ένα πολύ μεγαλύτερο εύρος κυττάρων-στόχων από τις ορμόνες.

Οι κυτοκίνες περιλαμβάνουν ορισμένους αυξητικούς παράγοντες όπως π.χιντερφερόνες, παράγοντας νέκρωσης όγκου (TNF) , σειράιντερλευκίνες, παράγοντας διέγερσης αποικιών (ΚΠΣ) και πολλοί άλλοι.

Οι κυτοκίνες περιλαμβάνουν ιντερφερόνες, παράγοντες διέγερσης αποικιών (ΕΝΥ), χημειοκίνες, αυξητικούς παράγοντες μετασχηματισμού. παράγοντας νέκρωσης όγκου; ιντερλευκίνες με καθιερωμένους ιστορικούς σειριακούς αριθμούς και ορισμένους άλλους ενδογενείς μεσολαβητές. Οι ιντερλευκίνες με σειριακούς αριθμούς που ξεκινούν από το 1 δεν ανήκουν σε μία υποομάδα κυτοκινών που σχετίζεται με μια κοινή λειτουργία. Αυτές, με τη σειρά τους, μπορούν να χωριστούν σε προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, παράγοντες ανάπτυξης και διαφοροποίησης των λεμφοκυττάρων και μεμονωμένες ρυθμιστικές κυτοκίνες.

Ταξινόμηση δομής:

Λειτουργική ταξινόμηση:

Ταξινόμηση υποδοχέων κυτοκίνης

Δομική και λειτουργική ταξινόμηση κυτοκινών

Οικογένειες κυτοκινών

Υποομάδες και συνδέτες

Βασικές βιολογικές λειτουργίες

ΙντερφερόνεςΕγώτύπος

IFN, , , , , , IL-28, IL-29 (IFN)

Αντιϊκή δράση, αντιπολλαπλασιαστική, ανοσοτροποποιητική δράση

Παράγοντες ανάπτυξης αιμοποιητικών κυττάρων

παράγοντας βλαστοκυττάρων (εργαλειοθήκη- συνδέτης, συντελεστής χάλυβα), flt-3 συνδέτης, G-CSF, M-CSF, IL-7, IL-11

Διέγερση πολλαπλασιασμού και διαφοροποίηση διαφόρων τύπων προγονικών κυττάρων στο μυελό των οστών, ενεργοποίηση αιμοποίησης

Ligandsgp140:

IL-3, IL-5, GM-CSF

Ερυθροποιητίνη, Θρομβοποιητίνη

Υπεροικογένεια Ιντερλευκίνης-1

και FRF

Οικογένεια FRF:

Όξινο FGF, βασικό FGF, FRF3 - FRF23

Ενεργοποίηση πολλαπλασιασμού ινοβλαστών και επιθηλιακών κυττάρων

οικογένεια IL-1 (φά1-11): IL-1α, IL-1β, ανταγωνιστής υποδοχέα IL-1, IL-18, IL-33, κ.λπ.

Προφλεγμονώδης δράση, ενεργοποίηση ειδικής ανοσίας

Οικογένεια παραγόντων νέκρωσης όγκου

TNF, λεμφοτοξίνες α και β,Fas-συνδετήρας κ.λπ.

Προφλεγμονώδης δράση, ρύθμιση της απόπτωσης και μεσοκυτταρική αλληλεπίδραση ανοσοεπαρκών κυττάρων

Οικογένεια ιντερλευκίνης-6

Ligandsgp130:

IL-6, IL-11, IL-31, Ογκοστατίνη-Μ, Καρδιοτροπίνη-1,Ανασταλτικός παράγοντας λευχαιμίας, Ακτινωτός νευροτροφικός παράγοντας

Προφλεγμονώδης και ανοσορυθμιστική δράση

Χημειοκίνες

SS, SHS (IL-8), SH3S, S

Ρύθμιση χημειοταξίας διαφόρων τύπων λευκοκυττάρων

Οικογένεια ιντερλευκίνης-10

IL-10,19,20,22,24,26

Ανοσοκατασταλτική δράση

ντοοικογένεια ιντερλευκίνης-12

IL-12,23,27

Ρύθμιση διαφοροποίησης Τ-λεμφοκυττάρων βοηθών

Κυτοκίνες των Τ-βοηθών κλώνων και ρυθμιστικές λειτουργίες των λεμφοκυττάρων

T-helpers τύπου 1:

IL-2, IL-15, IL-21, IFN

Ενεργοποίηση της κυτταρικής ανοσίας

T-helpers 2 τύποι:

IL-4, IL-5, IL-10, IL-13

Ενεργοποίηση χυμικής ανοσίας, ανοσοτροποποιητική δράση

Συνδέματα της γ-αλυσίδας του υποδοχέα IL-2:

IL-4 IL-13

IL-7 TSLP

Διέγερση διαφοροποίησης, πολλαπλασιασμού και λειτουργικών ιδιοτήτων διαφόρων τύπων λεμφοκυττάρων, DC, ΝΚ κυττάρων, μακροφάγων κ.λπ.

Οικογένεια Interleukin 17

IL-17 ΕΝΑ, σι, ντο, ρε, μι, φά

Ενεργοποίηση της σύνθεσης προφλεγμονωδών κυτοκινών

Υπεροικογένεια αυξητικού παράγοντα νεύρων, αυξητικού παράγοντα αιμοπεταλίων και αυξητικών παραγόντων μετασχηματισμού

Οικογένεια νευρικών αυξητικών παραγόντων: NGF, νευροτροφικός παράγοντας που προέρχεται από τον εγκέφαλο

Ρύθμιση φλεγμονής, αγγειογένεσης, νευρωνικής λειτουργίας, εμβρυϊκής ανάπτυξης και αναγέννησης ιστών

Αυξητικοί παράγοντες από τα αιμοπετάλια (PDGF), αγγειογόνους αυξητικούς παράγοντες (VEGF)

Οικογένεια TRF:

TRF, ακτιβίνες,αναστολείς,οζώδης, Οστόμορφογενήςπρωτεΐνες, Mullerianαπαγορευτικόςουσία

Οικογένεια επιδερμικών αυξητικών παραγόντων

ERF, TRFα, κ.λπ.

Οικογένεια αυξητικών παραγόντων που μοιάζουν με ινσουλίνη

IRF-Εγώ, IRF-II

Διέγερση πολλαπλασιασμού διαφόρων τύπων κυττάρων

Γενικές ιδιότητες των κυτοκινών:

1. Οι κυτοκίνες είναι πολυπεπτίδια ή πρωτεΐνες, συχνά γλυκοσυλιωμένες, οι περισσότερες από αυτές έχουν ΜΜ από 5 έως 50 kDa. Τα βιολογικά ενεργά μόρια κυτοκίνης μπορεί να αποτελούνται από μία, δύο, τρεις ή περισσότερες ίδιες ή διαφορετικές υπομονάδες. 2. Οι κυτοκίνες δεν έχουν αντιγονική ειδικότητα βιολογικής δράσης. Επηρεάζουν τη λειτουργική δραστηριότητα των κυττάρων που εμπλέκονται στις αντιδράσεις της έμφυτης και επίκτητης ανοσίας. Εντούτοις, δρώντας στα Τ- και Β-λεμφοκύτταρα, οι κυτοκίνες είναι σε θέση να διεγείρουν διεργασίες που προκαλούνται από αντιγόνο στο ανοσοποιητικό σύστημα. 3. Για τα γονίδια κυτοκίνης, υπάρχουν τρεις παραλλαγές έκφρασης: α) ειδική για το στάδιο έκφραση σε ορισμένα στάδια της εμβρυϊκής ανάπτυξης, β) συστατική έκφραση για τη ρύθμιση ενός αριθμού φυσιολογικών φυσιολογικών λειτουργιών, γ) επαγώγιμος τύπος έκφρασης, χαρακτηριστικό οι περισσότερες κυτοκίνες. Πράγματι, οι περισσότερες κυτοκίνες εκτός της φλεγμονώδους απόκρισης και της ανοσολογικής απόκρισης δεν συντίθενται από τα κύτταρα. Η έκφραση των γονιδίων της κυτοκίνης ξεκινά ως απόκριση στη διείσδυση παθογόνων στο σώμα, στον αντιγονικό ερεθισμό ή στη βλάβη των ιστών. Οι μοριακές δομές που σχετίζονται με το παθογόνο χρησιμεύουν ως ένας από τους ισχυρότερους επαγωγείς της σύνθεσης προφλεγμονωδών κυτοκινών. Για να ξεκινήσει η σύνθεση των κυτοκινών Τ-κυττάρων, απαιτείται ενεργοποίηση κυττάρων με συγκεκριμένο αντιγόνο με τη συμμετοχή του υποδοχέα αντιγόνου Τ-κυττάρων. 4. Οι κυτοκίνες συντίθενται ως απόκριση σε διέγερση για σύντομο χρονικό διάστημα. Η σύνθεση τερματίζεται από διάφορους αυτορυθμιστικούς μηχανισμούς, συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης αστάθειας του RNA, και από την ύπαρξη αρνητικών ανατροφοδοτήσεων που διαμεσολαβούνται από προσταγλανδίνες, κορτικοστεροειδή ορμόνες και άλλους παράγοντες. 5. Η ίδια κυτοκίνη μπορεί να παραχθεί από διαφορετικούς τύπους κυττάρων ιστογενετικής προέλευσης του σώματος σε διαφορετικά όργανα. 6. Οι κυτοκίνες μπορούν να συσχετιστούν με τις μεμβράνες των κυττάρων που τις συνθέτουν, έχοντας ένα πλήρες φάσμα βιολογικής δραστηριότητας με τη μορφή μεμβρανικής μορφής και εκδηλώνοντας τη βιολογική τους δράση κατά τη διακυτταρική επαφή. 7. Οι βιολογικές επιδράσεις των κυτοκινών μεσολαβούνται μέσω ειδικών συμπλεγμάτων κυτταρικών υποδοχέων που δεσμεύουν κυτοκίνες με πολύ υψηλή συγγένεια και μεμονωμένες κυτοκίνες μπορούν να χρησιμοποιήσουν κοινές υπομονάδες υποδοχέα. Οι υποδοχείς κυτοκίνης μπορούν να υπάρχουν σε διαλυτή μορφή, διατηρώντας την ικανότητα να δεσμεύουν συνδετήρες. 8. Οι κυτοκίνες έχουν πλειοτροπικό βιολογικό αποτέλεσμα. Η ίδια κυτοκίνη μπορεί να δράσει σε πολλούς τύπους κυττάρων, προκαλώντας διαφορετικά αποτελέσματα ανάλογα με τον τύπο των κυττάρων-στόχων. Το πλειοτροπικό αποτέλεσμα των κυτοκινών παρέχεται από την έκφραση υποδοχέων κυτοκίνης σε κυτταρικούς τύπους διαφορετικής προέλευσης και λειτουργιών και με μεταγωγή σήματος χρησιμοποιώντας αρκετούς διαφορετικούς ενδοκυτταρικούς αγγελιοφόρους και παράγοντες μεταγραφής. 9. Η εναλλαξιμότητα της βιολογικής δράσης είναι χαρακτηριστική των κυτοκινών. Πολλές διαφορετικές κυτοκίνες μπορούν να προκαλέσουν το ίδιο βιολογικό αποτέλεσμα ή να έχουν παρόμοια δραστηριότητα. Οι κυτοκίνες επάγουν ή καταστέλλουν τη σύνθεση των ίδιων, άλλων κυτοκινών και των υποδοχέων τους. 10. Σε απόκριση σε ένα σήμα ενεργοποίησης, τα κύτταρα συνθέτουν ταυτόχρονα πολλές κυτοκίνες που εμπλέκονται στο σχηματισμό ενός δικτύου κυτοκινών. Οι βιολογικές επιδράσεις στους ιστούς και στο επίπεδο του σώματος εξαρτώνται από την παρουσία και τη συγκέντρωση άλλων κυτοκινών με συνεργιστικά, προσθετικά ή αντίθετα αποτελέσματα. 11. Οι κυτοκίνες μπορούν να επηρεάσουν τον πολλαπλασιασμό, τη διαφοροποίηση και τη λειτουργική δραστηριότητα των κυττάρων-στόχων. 12. Οι κυτοκίνες δρουν στα κύτταρα με διάφορους τρόπους: αυτοκρινές - στο κύτταρο που συνθέτει και εκκρίνει αυτήν την κυτοκίνη. παρακρινική - σε κύτταρα που βρίσκονται κοντά στο κύτταρο παραγωγής, για παράδειγμα, στο επίκεντρο της φλεγμονής ή στο λεμφικό όργανο. ενδοκρινικό - εξ αποστάσεως στα κύτταρα οποιωνδήποτε οργάνων και ιστών μετά την είσοδο στην κυκλοφορία. Στην τελευταία περίπτωση, η δράση των κυτοκινών μοιάζει με τη δράση των ορμονών.

Μία και αυτή κυτοκίνη μπορεί να παραχθεί από κυτταρικούς τύπους του σώματος διαφορετικής ιστογενετικής προέλευσης σε διαφορετικά όργανα και να δράσει σε πολλούς τύπους κυττάρων, προκαλώντας διαφορετικά αποτελέσματα ανάλογα με τον τύπο των κυττάρων-στόχων.

Τρεις παραλλαγές της εκδήλωσης της βιολογικής δράσης των κυτοκινών.

Προφανώς, ο σχηματισμός του συστήματος ρύθμισης κυτοκίνης εξελίχθηκε μαζί με την ανάπτυξη πολυκύτταρων οργανισμών και οφειλόταν στην ανάγκη σχηματισμού μεσολαβητών διακυτταρικής αλληλεπίδρασης, που μπορεί να περιλαμβάνουν ορμόνες, νευροπεπτίδια, μόρια προσκόλλησης και μερικά άλλα. Από αυτή την άποψη, οι κυτοκίνες είναι το πιο καθολικό ρυθμιστικό σύστημα, αφού είναι σε θέση να επιδεικνύουν βιολογική δραστηριότητα τόσο από απόσταση μετά την έκκριση από το παραγωγό κύτταρο (τοπικά και συστημικά) όσο και κατά τη διάρκεια της μεσοκυττάριας επαφής, όντας βιολογικά ενεργές με τη μορφή μεμβρανικής μορφής. Αυτό το σύστημα κυτοκινών διαφέρει από τα μόρια προσκόλλησης, τα οποία εκτελούν στενότερες λειτουργίες μόνο με άμεση επαφή με τα κύτταρα. Ταυτόχρονα, το σύστημα των κυτοκινών διαφέρει από τις ορμόνες, οι οποίες συντίθενται κυρίως από εξειδικευμένα όργανα και δρουν αφού εισέλθουν στο κυκλοφορικό σύστημα. Ο ρόλος των κυτοκινών στη ρύθμιση των φυσιολογικών λειτουργιών του σώματος μπορεί να χωριστεί σε 4 κύρια συστατικά: 1. Ρύθμιση εμβρυογένεσης, ωοτοκίας και ανάπτυξης οργάνων, συμπ. όργανα του ανοσοποιητικού συστήματος.2. Ρύθμιση ορισμένων φυσιολογικών φυσιολογικών λειτουργιών.3. Ρύθμιση προστατευτικών αντιδράσεων του οργανισμού σε τοπικό και συστηματικό επίπεδο.4. Ρύθμιση διαδικασιών αναγέννησης ιστών.

Ο Α.Α. Almabekova, A.K. Kusainova, Ο.Α. Αλμαμπέκοφ

Asfendiyarov Εθνικό Ιατρικό Πανεπιστήμιο του Καζακστάν, Τμήμα Χημείας Τεχνολογικό Πανεπιστήμιο Almaty Τμήμα Χημείας, Χημικής Μηχανικής και Οικολογίας

ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΝΕΩΝ ΣΥΝΘΕΤΩΝ ΥΛΙΚΩΝ ΠΥΡΑΝΘΕΚΤΩΝ

Βιογραφικό: Η προσοχή των συγγραφέων αυτού του άρθρου προσέλκυσε πολυϊμίδια με βάση τους διανυδρίτες πολυετερόκυκλων που περιέχουν αρυλ-αλεικυκλικό φθόριο. Οι ενώσεις αυτές έχουν μοναδικές ιδιότητες, όπως υψηλή θερμική και πυραντοχή, χημική αντοχή, διαλυτότητα, γεγονός που μαζί με άλλα θετικά χαρακτηριστικά τις καθιστά απαραίτητες στη σύγχρονη τεχνολογία. Για το σκοπό αυτό, έχουν αναπτυχθεί σύνθετα υλικά με βάση αρυλο-αλεικυκλικά πολυιμίδια που περιέχουν φθόριο, έχουν βρεθεί οι βέλτιστες συνθήκες για τη λήψη εποξειδικών ενώσεων αρυλο-αλεικυκλικής δομής ως σκληρυντές που χρησιμοποιούν λιγνοσουλφονικό και οι φυσικοχημικές, ηλεκτρικές και θερμικές ιδιότητες του συντιθέμενου πολυιμιδίου έχουν έχει μελετηθεί.

Λέξεις κλειδιά: διανυδρίτες, διαμίνες, πολυσυμπύκνωση, εποξειδικές ενώσεις, πολυιμίδιο, θερμοπλαστικότητα, αντοχή στη φωτιά, ιξώδες.

Εθνικό Ιατρικό Πανεπιστήμιο του Καζακστάν που πήρε το όνομά του από τον S.D. Asfendiyarova, Τμήμα Ψυχιατρικής και Ναρκολογίας, Επιστημονικό Κλινικό Διαγνωστικό Εργαστήριο

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΚΥΤΟΚΙΝΩΝ (ΕΠΙΣΚΟΠΗΣΗ)

Σε αυτή την ανασκόπηση, δίνεται μεγάλη προσοχή στα βασικά και επί του παρόντος σχετικά ζητήματα της περιεκτικότητας σε κυτοκίνες σε διάφορα βιολογικά υγρά για την αξιολόγηση της λειτουργικής δραστηριότητας ανοσοεπαρκών κυττάρων και τη ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης. Λέξεις κλειδιά: κυτοκίνες, ανοσοχημεία.

Κυτοκίνες.

Οι κυτοκίνες θεωρούνται επί του παρόντος ως μόρια πρωτεΐνης-πεπτιδίου που παράγονται από διάφορα κύτταρα του σώματος και πραγματοποιούν διακυτταρικές και διασυστημικές αλληλεπιδράσεις. Οι κυτοκίνες είναι καθολικοί ρυθμιστές του κύκλου ζωής των κυττάρων· ελέγχουν τις διαδικασίες διαφοροποίησης, πολλαπλασιασμού, λειτουργικής ενεργοποίησης και απόπτωσης του τελευταίου. Οι κυτοκίνες που παράγονται από κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος ονομάζονται ανοσοκυτταροκίνες. αντιπροσωπεύουν μια κατηγορία διαλυτών πεπτιδικών μεσολαβητών του ανοσοποιητικού συστήματος που είναι απαραίτητοι για την ανάπτυξη, τη λειτουργία και την αλληλεπίδρασή του με άλλα συστήματα του σώματος (Kovalchuk L.V. et al., 1999).

Ως ρυθμιστικά μόρια, οι κυτοκίνες παίζουν σημαντικό ρόλο στην υλοποίηση έμφυτων και προσαρμοστικών αντιδράσεων ανοσίας, διασφαλίζουν τη διασύνδεσή τους, ελέγχουν την αιμοποίηση, τη φλεγμονή, την επούλωση τραυμάτων, το σχηματισμό νέων αιμοφόρων αγγείων (αγγειογένεση) και πολλές άλλες ζωτικές διεργασίες. Επί του παρόντος, υπάρχουν πολλές διαφορετικές ταξινομήσεις κυτοκινών, λαμβάνοντας υπόψη τη δομή, τη λειτουργική τους δραστηριότητα,

προέλευση, τύπος υποδοχέων κυτοκίνης. Παραδοσιακά, σύμφωνα με τις βιολογικές επιδράσεις, είναι σύνηθες να διακρίνουμε τις ακόλουθες ομάδες κυτοκινών.

1) Ιντερλευκίνες (IL-1 - IL-18) - εκκριτικές ρυθμιστικές πρωτεΐνες του ανοσοποιητικού συστήματος που παρέχουν αλληλεπίδραση μεσολαβητή σε

το ανοσοποιητικό σύστημα και η σχέση του με άλλα συστήματα του σώματος.

2) Ιντερφερόνες (IFNa, IFNr, IFNy) - αντιικές πρωτεΐνες με έντονο ανοσορυθμιστικό και αντικαρκινικό αποτέλεσμα.

3) Παράγοντες νέκρωσης όγκου (TNFa, TNFor - λεμφοτοξίνη) - κυτοκίνες με κυτταροτοξική και ρυθμιστική δράση.

4) Παράγοντες διέγερσης αποικιών (CSF) - διεγέρτες ανάπτυξης και διαφοροποίησης αιμοποιητικών κυττάρων (GM-CSF, G-CSF, M-CSF).

5) Χημειοκίνες - χημειοελκυστικά για λευκοκύτταρα.

6) Αυξητικοί παράγοντες - ρυθμιστές ανάπτυξης, διαφοροποίησης και λειτουργικής δραστηριότητας κυττάρων διαφόρων ιστικών συσχετισμών (αυξητικός παράγοντας ινοβλαστών, αυξητικός παράγοντας ενδοθηλιακών κυττάρων, επιδερμικός αυξητικός παράγοντας) και αυξητικός παράγοντας μετασχηματισμού - TGFr. Οι κυτοκίνες διαφέρουν ως προς τη δομή, τη βιολογική δραστηριότητα και μια σειρά άλλων χαρακτηριστικών, αλλά έχουν κοινές ιδιότητες χαρακτηριστικές αυτής της κατηγορίας πεπτιδίων. Τυπικά, οι κυτοκίνες είναι γλυκοζυλιωμένα πολυπεπτίδια μεσαίου μοριακού βάρους (λιγότερο από 30 kD). Οι κυτοκίνες παράγονται από ενεργοποιημένα κύτταρα σε χαμηλές συγκεντρώσεις για μικρό χρονικό διάστημα και η σύνθεσή τους ξεκινά πάντα με τη γονιδιακή μεταγραφή. Οι κυτοκίνες ασκούν τη βιολογική τους επίδραση στα κύτταρα μέσω υποδοχέων στην επιφάνεια των κυττάρων-στόχων. Η δέσμευση των κυτοκινών στον αντίστοιχο υποδοχέα οδηγεί σε κυτταρική ενεργοποίηση, πολλαπλασιασμό, διαφοροποίηση ή θάνατο.

Οι κυτοκίνες ασκούν τη βιολογική τους δράση κυρίως τοπικά, λειτουργώντας με βάση την αρχή του δικτύου. Μπορούν να δράσουν συντονισμένα και να προκαλέσουν μια καταρράκτη αντίδραση, προκαλώντας διαδοχικά τη σύνθεση ορισμένων κυτοκινών από άλλες. Μια τέτοια πολύπλοκη αλληλεπίδραση κυτοκινών είναι απαραίτητη για το σχηματισμό φλεγμονής και τη ρύθμιση των ανοσολογικών αποκρίσεων. Ένα παράδειγμα της συνεργιστικής αλληλεπίδρασης των κυτοκινών είναι η διέγερση φλεγμονωδών αντιδράσεων των IL-1, IL-6 και TNF, καθώς και η σύνθεση IgE από τη συνδυασμένη δράση των IL-4, IL-5 και IL-13. Η ανταγωνιστική αλληλεπίδραση των κυτοκινών μπορεί επίσης να είναι ένας αρνητικός ρυθμιστικός μηχανισμός για τον έλεγχο της ανάπτυξης μιας φλεγμονώδους απόκρισης και της σύνθεσης προφλεγμονωδών και αντιφλεγμονωδών κυτοκινών (αναστολή της παραγωγής IL-6 ως απόκριση σε αύξηση της συγκέντρωσης του TNF). Η ρύθμιση της κυτοκίνης των λειτουργιών των κυττάρων-στόχων μπορεί να πραγματοποιηθεί με έναν αυτόκρινο, παρακρινό ή ενδοκρινικό μηχανισμό. Το σύστημα κυτοκινών περιλαμβάνει κύτταρα παραγωγούς. διαλυτές κυτοκίνες και οι ανταγωνιστές τους. κύτταρα-στόχοι και οι υποδοχείς τους. Παραγωγοί κυττάρων:

I. Η κύρια ομάδα κυττάρων που παράγουν κυτοκίνες στο ανοσοποιητικό σύστημα είναι τα λεμφοκύτταρα.

Το ThO παράγει ένα ευρύ φάσμα κυτοκινών σε πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις.

Το Th1 παράγει IL-2, IFN-a, IL-3, TNF-a, οι οποίες είναι απαραίτητες για την ανάπτυξη αντιδράσεων κυτταρικής ανοσίας (HRT, αντιικά,

αντικαρκινική κυτταροτοξικότητα, κ.λπ.) Ένα σύνολο κυτοκινών που εκκρίνονται από Th2 (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, IL-3) καθορίζει την ανάπτυξη της χυμικής ανοσολογικής απόκρισης. Τα τελευταία χρόνια, έχει περιγραφεί ένας υποπληθυσμός Th3 που παράγει TGFβ, ο οποίος καταστέλλει τη λειτουργία τόσο του Th1 όσο και του Th2.

Τ-κυτταροτοξικά (CD8+), Β-λεμφοκύτταρα, φυσικοί δολοφόνοι είναι αδύναμοι παραγωγοί κυτοκινών.

II. Τα κύτταρα της σειράς μακροφάγων-μονοκυττάρων παράγουν κυτοκίνες που ξεκινούν την ανοσολογική απόκριση και συμμετέχουν στις αντιδράσεις φλεγμονής και αναγέννησης.

III. Κύτταρα που δεν σχετίζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα: κύτταρα του συνδετικού ιστού, επιθήλιο, ενδοθήλιο αυθόρμητα, χωρίς αντιγονική διέγερση, εκκρίνουν κυτοκίνες που υποστηρίζουν τον πολλαπλασιασμό των αιμοποιητικών κυττάρων και αυτοκρινούς αυξητικούς παράγοντες (FGF, EGF, TFRR, κ.λπ.).

Η ανοσολογική κατάσταση είναι ένας πολύπλοκος δείκτης της κατάστασης του ανοσοποιητικού συστήματος, είναι ένα ποσοτικό και ποιοτικό χαρακτηριστικό της κατάστασης

λειτουργική δραστηριότητα των οργάνων του ανοσοποιητικού συστήματος και ορισμένοι μη ειδικοί μηχανισμοί αντιμικροβιακής προστασίας. Μέθοδοι προσδιορισμού κυτοκινών. Ο προσδιορισμός της περιεκτικότητας σε κυτοκίνες σε διάφορα βιολογικά υγρά έχει μεγάλη σημασία για την αξιολόγηση της λειτουργικής δραστηριότητας

ανοσοεπαρκή κύτταρα και ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης. Σε ορισμένες περιπτώσεις (σηπτικό σοκ, βακτηριακή μηνιγγίτιδα), όταν οι κυτοκίνες, ιδιαίτερα ο TNF-a, δρα ως κύριος παράγοντας στην παθογένεση, ο προσδιορισμός του περιεχομένου του στο αίμα ή στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό γίνεται η κύρια μέθοδος ανοσολογικής διάγνωσης.

Μερικές φορές το επίπεδο των κυτοκινών προσδιορίζεται με σκοπό τη διαφορική διάγνωση. Για παράδειγμα, στη βακτηριακή μηνιγγίτιδα, ο TNFα ανιχνεύεται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, ενώ στην ιογενή μηνιγγίτιδα, κατά κανόνα, μόνο IL-1 βρίσκεται σε αυτό. Ωστόσο, ο προσδιορισμός της παρουσίας κυτοκινών στον ορό του αίματος και σε άλλα βιολογικά υγρά μπορεί να δώσει αρνητικά αποτελέσματα λόγω των ιδιαιτεροτήτων αυτών των πεπτιδίων. Όντας κυρίως βραχύβιοι ρυθμιστές, οι κυτοκίνες έχουν μικρό χρόνο ημιζωής (έως 10 λεπτά). Ορισμένες κυτοκίνες περιέχονται στο αίμα σε εξαιρετικά χαμηλές συγκεντρώσεις, συσσωρεύονται κυρίως στο επίκεντρο της φλεγμονής, επιπλέον, η βιολογική δραστηριότητα των κυτοκινών μπορεί να συγκαλυφθεί όταν συνδέονται με μόρια αναστολέα που κυκλοφορούν στο αίμα.

Υπάρχουν τρεις διαφορετικές προσεγγίσεις για τον ποσοτικό προσδιορισμό των κυτοκινών: ανοσοχημικές (ELISA), βιοδοκιμές και μοριακές βιολογικές δοκιμές. Οι βιολογικές δοκιμές είναι οι περισσότερες

ευαίσθητη μέθοδος, αλλά κατώτερη σε ειδικότητα από την ELISA. Υπάρχουν 4 τύποι βιοδοκιμών: σύμφωνα με την κυτταροτοξική δράση, σύμφωνα με την επαγωγή πολλαπλασιασμού, σύμφωνα με την πρόκληση διαφοροποίησης και σύμφωνα με την αντιική δράση. Σύμφωνα με την ικανότητα να επάγουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων-στόχων, οι ακόλουθες κυτοκίνες βιοδοκιμάζονται: 1b-1, 1b-2, 1b-4, 1b-5, 1b-6, 1b-7. Σύμφωνα με την κυτταροτοξική επίδραση σε ευαίσθητα κύτταρα στόχους ^929), ελέγχονται οι Tn-a και TNF-p. Το SHI-y ελέγχεται για την ικανότητα να επάγει την έκφραση των μορίων IHA II σε κύτταρα στόχους. 8 ελέγχεται για την ικανότητα ενίσχυσης της χημειοταξίας των ουδετερόφιλων. Οι βιοδοκιμές χρησιμοποιούνται περισσότερο για ερευνητικούς σκοπούς ή για επιβεβαίωση των αποτελεσμάτων ELISA.

Ο προσδιορισμός της κυτοκίνης στον ορό του αίματος και σε άλλα βιολογικά υλικά με χρήση ELISA στερεάς φάσης έχει γίνει πιο διαδεδομένος. Η μελέτη πραγματοποιείται σύμφωνα με το πρωτόκολλο που επισυνάπτεται στο σύστημα διαγνωστικών δοκιμών. Η πιο συχνά χρησιμοποιούμενη παραλλαγή της ELISA σάντουιτς, η οποία συνίσταται στα εξής: ένας τύπος mAb σε μια συγκεκριμένη κυτοκίνη ακινητοποιείται στην εσωτερική επιφάνεια των φρεατίων των πλακών ανάλυσης. Το υλικό δοκιμής και τα κατάλληλα πρότυπα και μάρτυρες προστίθενται στα φρεάτια του δισκίου. Μετά την επώαση και την πλύση, τα δεύτερα mAbs προστίθενται στα φρεάτια σε άλλο επίτοπο αυτής της κυτοκίνης, συζευγμένο με ένα ένζυμο δείκτη (υπεροξειδάση χρένου). Μετά την επώαση και το πλύσιμο, ένα υπόστρωμα-υπεροξείδιο του υδρογόνου με ένα χρωμογόνο εισάγεται στα κύτταρα. Κατά την ενζυματική αντίδραση αλλάζει η χρωματική ένταση των πηγαδιών, η οποία μετράται σε αυτόματο φωτόμετρο πλακών.

Η ELISA με τη χρήση mAb έναντι μεμονωμένων επιτόπων στο μόριο της κυτοκίνης χαρακτηρίζεται από υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα, επιπλέον, το πλεονέκτημα της μεθόδου είναι η αντικειμενική αυτοματοποιημένη καταγραφή των αποτελεσμάτων. Ωστόσο, αυτή η μέθοδος δεν είναι επίσης χωρίς μειονεκτήματα, καθώς η ανίχνευση της παρουσίας μορίων κυτοκίνης δεν είναι ακόμη δείκτης της βιολογικής τους δραστηριότητας, η πιθανότητα ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων λόγω

λόγω των αντιγονικών επιτόπων που αντιδρούν διασταυρούμενα, η χρήση ELISA δεν επιτρέπει τον προσδιορισμό των κυτοκινών στη σύνθεση των ανοσοσυμπλεγμάτων.

Η ELISA διαφέρει από τη βιοδοκιμή σε χαμηλότερη ευαισθησία με υψηλή ειδικότητα και αναπαραγωγιμότητα. Μια κυτοκίνη ανιχνεύεται από την ικανότητά της να συνδέεται με δύο διαφορετικά μονοκλωνικά αντισώματα που στρέφονται εναντίον δύο διαφορετικών αντιγονικών επιτόπων στο μόριο της κυτοκίνης. Για παράδειγμα, χρησιμοποιείται το σύμπλοκο υποστρώματος στρεπταβιδίνης-ενζύμου-ενζύμου. Ωστόσο, η ικανότητα των περισσότερων κυτοκινών να σχηματίζουν σύμπλοκα με πρωτεΐνες ορού κ.λπ. μπορεί να αλλοιώσει σημαντικά τα αποτελέσματα του ποσοτικού προσδιορισμού των επιπέδων κυτοκίνης. Οι μοριακές βιολογικές μέθοδοι καθιστούν δυνατό τον προσδιορισμό της έκφρασης γονιδίων κυτοκίνης στο υπό μελέτη υλικό, δηλ. την παρουσία του αντίστοιχου mRNA. Η αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης της αντίστροφης μεταγραφάσης (RT-PCR) θεωρείται η πιο ευαίσθητη. Η αντίστροφη μεταγραφάση (ρεβερτάση) χρησιμοποιείται για τη δημιουργία αντιγράφων cDNA από mRNA που απομονώνεται από κύτταρα. Η ποσότητα του cDNA αντανακλά την αρχική ποσότητα του mRNA και έμμεσα αντανακλά τη δραστηριότητα της παραγωγής αυτής της κυτοκίνης.

που προκαλείται από μιτογόνα: Con A, PGA, LPS. Η ερμηνεία των δεδομένων με την πάροδο του χρόνου καθιστά δυνατή την πρόβλεψη της περαιτέρω πορείας σε οργανοειδικά αυτοάνοσα νοσήματα, στη σκλήρυνση κατά πλάκας, στην αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των εφαρμοζόμενων μεθόδων ανοσοθεραπείας όγκων κ.λπ.

Οι δοκιμές για βιολογικές επιδράσεις γενικά δεν είναι αρκετά ευαίσθητες και μερικές φορές δεν είναι αρκετά ενημερωτικές. Η παρουσία μορίων αναστολέα ή ανταγωνιστή στο ίδιο βιολογικό υγρό μπορεί να καλύψει τη βιολογική δραστηριότητα των κυτοκινών. Ταυτόχρονα, διαφορετικές κυτοκίνες συχνά εμφανίζουν την ίδια βιολογική δραστηριότητα. Επιπλέον, η ρύθμιση βιολογικών δοκιμών απαιτεί ειδικό πρόσθετο εξοπλισμό, πραγματοποιείται σε μη τυποποιημένες συνθήκες και χρησιμοποιείται κυρίως για ερευνητικούς σκοπούς. Συμπέρασμα.

Έτσι, προς το παρόν δεν υπάρχει αμφιβολία ότι οι κυτοκίνες είναι οι σημαντικότεροι παράγοντες ανοσοπαθογένεσης. Η μελέτη του επιπέδου των κυτοκινών επιτρέπει τη λήψη πληροφοριών σχετικά με τη λειτουργική δραστηριότητα διαφόρων τύπων ανοσοεπαρκών κυττάρων, την αναλογία των διαδικασιών ενεργοποίησης των Τ-βοηθών τύπων Ι και ΙΙ, η οποία είναι πολύ σημαντική για τη διαφορική διάγνωση ορισμένων μολυσματικών και ανοσοπαθολογικές διεργασίες.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1 Gumilevskaya O.P., Gumilevsky B.Yu., Antonov Yu.V. Η ικανότητα των λεμφοκυττάρων του περιφερικού αίματος σε ασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα να εκκρίνουν IL-4, INF κατά τη διάρκεια πολυκλωνικής διέγερσης in vitro // Κυτοκίνες και φλεγμονή. Υλικά διεθνούς επιστημονικής και πρακτικής σχολής - συνεδρίου. - Αγία Πετρούπολη: 2002. - Τ. 1. - Σ. 94-98.

2 Bulina O.V., Kalinina N.M. Ανάλυση των παραμέτρων του συνδέσμου κυτοκίνης της ανοσίας σε παιδιά που πάσχουν από ατοπική δερματίτιδα // Κυτοκίνες και φλεγμονή. - 2002. - Αρ. 2. - Σ. 92-97.

3 Sklyar L.F., Markelova E.V. Θεραπεία κυτοκίνης με ανασυνδυασμένη ιντερλευκίνη-2 (ρονκολευκίνη) σε ασθενείς με ιογενή ηπατίτιδα // Κυτοκίνες και φλεγμονή. - 2002. - Νο. 4. - Σ. 43-66.

4 Marty C., Misset B, Tamion F, et al. Κυκλοφορούμενες συγκεντρώσεις ιντερλευκίνης-8 σε ασθενείς με ανεπάρκεια πολλαπλών οργάνων σηπτικής και μη σηπτικής προέλευσης // Critical Care Medicine. - 1994. - V. 22. - Σ. 673-679.

5 Shaimova V.A., Simbirtsev, A.Yu.Kotov. Προφλεγμονώδεις κυτοκίνες σε διάφορους τύπους πυώδους ελκών του κερατοειδούς // Κυτοκίνες και φλεγμονή. Υλικά της διεθνούς επιστημονικής – πρακτικής σχολής. - Αγία Πετρούπολη: 2002. - Αρ. 2. - Σ. 52-58.

6 Teitelbaum S.L. Απορρόφηση οστού από οστεοκλάστες // Επιστήμη. - 2000. - V. 289. - Σ. 1504-1508.

7 Borisov L.B. Ιατρική μικροβιολογία, ιολογία, ανοσολογία. - Μ.: 2002. - 736 σελ.

8 W. Paul Immunology. - Μ.: Μιρ, 1987. - 274 σελ.

9 G. Frimel Ανοσολογικές μέθοδοι. - Μ.: Ιατρική, 1987. - 472 σελ.

10 A.V. Karaulov Clinical Immunology. - Μ.: Ιατρικός Οργανισμός Πληροφοριών, 1999 - 604 σελ.

11 Lebedev K.A., Ponyakina I.D. ανοσολογική ανεπάρκεια. - Μ.: Ιατρικό βιβλίο, 2003 - 240 σελ.

12 J. Klaus Lymphocytes. Μέθοδοι. - Μ.: Μιρ, 1990. - 214 σελ.

13 Menshikov I.V., Berulova L.V. Βασικές αρχές της ανοσολογίας. Εργαστηριακή πρακτική. - Izhevsk: 2001. - 134 p.

14 Petrov R.V. Ανοσολογία. - Μ.: Ιατρική, 1987. - 329 σελ.

15 Royt A. Fundamentals of immunology. - Μ.: Μιρ, 1991. - 327 σελ.

16 Totolyan A.A., Freidlin I.S.// Κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. 1.2 τόμ. - Αγία Πετρούπολη, Επιστήμη, - 2000 - 321s.

17 Stephanie D.V., Veltishchev Yu.E. Κλινική ανοσολογία της παιδικής ηλικίας. - Μ.: Ιατρική, 1996. - 383 σελ.

18 Freidlin I.S., Totolyan A.A. Κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. - Αγία Πετρούπολη: Nauka, 2001. - 391 σελ.

19 Khaitov R.M., Ignatieva G.A., Sidorova I.G. Ανοσολογία. - Μ.: Ιατρική, 2000. - 430 σελ.

20 Khaitov R.M., Pinegin B.V., Istamov Kh.I. Οικολογική ανοσολογία. - Μ.: VNIRO, 1995. - 219 σελ.

21 Belyaeva O. V., Kevorkov N. N. Επίδραση της σύνθετης θεραπείας στους δείκτες τοπικής ανοσίας σε ασθενείς με περιοδοντίτιδα // Κυτοκίνες και φλεγμονή. - 2002. - T. 1. - No. 4. - S. 34-37.

22 Υ.Τ. Πολυμορφισμοί γονιδίου Chang Cytokine σε Κινέζους ασθενείς με ψωρίαση // British Journal of Dermatology. - 2007. -Τόμ. 156. - Σελ. 899-905.

23 W. Baran IL-6 και πολυμορφισμοί γονιδίου προαγωγέα IL-10 στη κοινή ψωρίαση // Acta Derm Venereol. - 2008. - Τόμ. 88.-Π. 113-116.

24 L. Borska Ανοσολογικές αλλαγές σε TNF-άλφα, sE-σελεκτίνη, sP-σελεκτίνη, sICAM-1 και IL-8 σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για ψωρίαση με το σχήμα Goeckerman // Παιδιατρική Δερματολογία. - 2007. - Τόμ. 24. - Αρ. 6. - Σ. 607-612.

25 M. O "Kane Αυξημένη έκφραση του ορφανού πυρηνικού υποδοχέα NURR1 στην ψωρίαση και διαμόρφωση μετά την αναστολή του TNF-a // Journal of Investigative Dermatology. - 2008. - Vol. 128. - P. 300-310.

26 G. Fiorino Ανασκόπηση άρθρου: anti TNF-a επαγόμενη ψωρίαση σε ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου // Aliment Pharmacol Ther. - 2009. - Τόμ. 29. - Σ. 921-927.

27 Π.Μ. Tobin, B. Kirby TNFa αναστολείς στη θεραπεία της ψωρίασης και της ψωριασικής αρθρίτιδας // Biodrugs. - 2005. - Τόμ. 19. - Αρ. 1. - Σ. 47-57.

28 Α.Β. Serwin Ογκικός παράγοντας νέκρωσης άλφα (TNF-a) μετατρεπτικό ένζυμο και διαλυτός υποδοχέας TNF-a τύπου 1 σε ασθενείς με ψωρίαση σε σχέση με τη χρόνια κατανάλωση αλκοόλ // Journal European Academy of Dermatology and Venereology. -2008. - Τομ. 22. - Σ. 712-717.

29 O. Arican Επίπεδα ορού TNF-a, IFN-y, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17 και IL-18 σε ασθενείς με ενεργό ψωρίαση και συσχέτιση με τη σοβαρότητα της νόσου // Μεσολαβητές της φλεγμονής . - 2005. - Τόμ. 5. - Σ. 273-279.

30 A. Mastroianni Προφίλ κυτοκινών κατά τη διάρκεια της μονοθεραπείας με infliximab στην ψωριασική αρθρίτιδα // British Journal of Dermatology. -2005. - Τομ. 153. - Σελ. 531-536.

Φλαμουριά. Oradova, K.Z. Saduakasova, S.D. Λέσοβα

S.Zh. Asfendiyarov atyndagy K, azats ¥lttyts ιατρική πανεπιστήμιο Ναρκολογία zhene τμήματα ψυχιατρικής, γυμναστήρια-διαγνωστικά zertkhana

CYTOKINNYN, ZERTKHANALSHCH ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ

Tushn: Sholuy bul ulken nazar man, yzdy belshgen jene sura; kekeikesp K· a3ipri ya· ytta er TYrli biology; suyshtyk· tarda immuno kuzyrly zhasushalardy λειτουργικό; belsendshkt bagalauda cytokinderdsch mazmuniya zhene immunodi zhauaptyn, retteuk

TYYindi sezder: κυτοκίνη, ανοσία, χημεία tysty.

Φλαμουριά. Oradova, K.Z. Saduakasova, S.D. Λέσοβα

Asfendiyarov Εθνικό Ιατρικό Πανεπιστήμιο του Καζακστάν, Τμήμα Ψυχιατρικής και Ναρκολογίας, Επιστημονικό Κλινικό και Διαγνωστικό Εργαστήριο

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΚΥΤΟΚΙΝΩΝ

Βιογραφικό: Σε αυτήν την ανασκόπηση, δόθηκε μεγάλη προσοχή σε κρίσιμα και αναδυόμενα ζητήματα που επί του παρόντος είναι η περιεκτικότητα σε κυτοκίνη σε διάφορα βιολογικά υγρά στην αξιολόγηση της λειτουργικής δραστηριότητας των κυττάρων του ανοσοποιητικού και στη ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης. Λέξεις κλειδιά: κυτοκίνες, ανοσοχημεία.

UDC 616.831-005.1-056:616.12-008.331.1

Φλαμουριά. Oradova, A.D. Sapargaliyeva, B.K. Ντιουσεμπάεφ

Εθνικό Ιατρικό Πανεπιστήμιο του Καζακστάν που πήρε το όνομά του από τον S.D. Asfendiyarova, Τμήμα Παθολογικής Ανατομίας

ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΙΣΧΑΙΜΙΚΟΥ ΕΓΕΦΕΙΑΚΟΥ (ΕΠΙΣΚΟΠΗΣΗ)

Πρόσφατα, ένας σημαντικός αριθμός μελετών έχει αφιερωθεί στην αναζήτηση κληρονομικών παραγόντων που προδιαθέτουν στην ανάπτυξη εγκεφαλοαγγειακών παθήσεων. Μία από τις κύριες κατευθύνσεις σε αυτές τις μελέτες είναι η μελέτη του ρόλου των υποψηφίων γονιδίων. Σε αυτήν την ανασκόπηση, συστηματοποιούμε τα αποτελέσματα πρόσφατων μοριακών γενετικών μελετών σχετικά με τη σχέση μεταξύ διαφόρων κατηγοριών «υποψήφιων γονιδίων» και του κινδύνου ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου στους ανθρώπους. Λέξεις κλειδιά: ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, υποψήφια γονίδια.

Επί του παρόντος, ο ρόλος τέτοιων παραγόντων κινδύνου για την ανάπτυξη ισχαιμικού εγκεφαλικού, όπως η αρτηριακή υπέρταση, η αθηροσκλήρωση, η καρδιακή αρρυθμία, το έμφραγμα, το κάπνισμα, ο σακχαρώδης διαβήτης, οι διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων, οι αλλαγές στο σύστημα αιμόστασης, η χρήση από του στόματος αντισυλληπτικών, κατάχρηση του

αλκοόλ κ.λπ. Είναι γνωστό ότι η σοβαρότητα του ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου αυξάνεται με συνδυασμό πολλών παραγόντων κινδύνου, μεταξύ των οποίων η αρτηριακή υπέρταση, η υπερχοληστερολαιμία, η αύξηση των επιπέδων λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας και το κάπνισμα είναι σημαντικές. Εισαγωγή στην κλινική πράξη του rational

Οι κυτοκίνες είναι περίπου 100 σύνθετες πρωτεΐνες που εμπλέκονται σε πολλές ανοσολογικές και φλεγμονώδεις διεργασίες στο ανθρώπινο σώμα. Δεν συσσωρεύονται στα κύτταρα που τα παράγουν και συντίθενται και εκκρίνονται γρήγορα.

Οι κυτοκίνες που λειτουργούν σωστά διατηρούν την ομαλή και αποτελεσματική λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος. Χαρακτηριστικό τους χαρακτηριστικό είναι η ευελιξία δράσης. Στις περισσότερες περιπτώσεις, παρουσιάζουν ένα φαινόμενο καταρράκτη, το οποίο βασίζεται στην αμοιβαία ανεξάρτητη σύνθεση άλλων κυτοκινών. Η αναπτυσσόμενη φλεγμονώδης διαδικασία ελέγχεται από διασυνδεδεμένες προφλεγμονώδεις κυτοκίνες.

Τι είναι οι κυτοκίνες

Οι κυτοκίνες είναι μια μεγάλη ομάδα ρυθμιστικών πρωτεϊνών των οποίων το μοριακό βάρος κυμαίνεται από 15 έως 25 kDa (το kilodalton είναι μια μονάδα ατομικής μάζας). Λειτουργούν ως μεσολαβητές της μεσοκυττάριας σηματοδότησης. Χαρακτηριστικό τους χαρακτηριστικό είναι η μετάδοση πληροφοριών μεταξύ κυψελών σε μικρές αποστάσεις. Συμμετέχουν στον έλεγχο των βασικών διαδικασιών ζωής του σώματος. Είναι υπεύθυνοι για την έναρξη πολλαπλασιασμός, δηλ. τη διαδικασία του πολλαπλασιασμού των κυττάρων, ακολουθούμενη από τη διαφοροποίηση, την ανάπτυξη, τη δραστηριότητα και την απόπτωση τους. Οι κυτοκίνες καθορίζουν τη χυμική και κυτταρική φάση της ανοσοαπόκρισης.

Οι κυτοκίνες μπορούν να θεωρηθούν ως ένα είδος ορμόνες του ανοσοποιητικού συστήματος. Μεταξύ άλλων ιδιοτήτων αυτών των πρωτεϊνών, ειδικότερα, διακρίνεται η ικανότητα να επηρεάζουν το ενεργειακό ισοζύγιο του σώματος μέσω μεταβολών στην όρεξη και τον μεταβολικό ρυθμό, την επίδραση στη διάθεση, τις λειτουργίες και τις δομές του καρδιαγγειακού συστήματος και την αυξημένη υπνηλία.

Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί προφλεγμονώδεις και αντιφλεγμονώδεις κυτοκίνες. Η επικράτηση του πρώτου οδηγεί σε φλεγμονώδη αντίδραση με πυρετό, επιταχυνόμενο αναπνευστικό ρυθμό και λευκοκυττάρωση. Άλλοι έχουν το πλεονέκτημα της δημιουργίας αντιφλεγμονώδους απόκρισης.

Χαρακτηριστικά των κυτοκινών

Κύρια χαρακτηριστικά των κυτοκινών:

  • πλεονασμός- την ικανότητα να παράγει το ίδιο αποτέλεσμα
  • πλειοτροπία- την ικανότητα να επηρεάζουν διαφορετικούς τύπους κυττάρων και να προκαλούν διαφορετικές ενέργειες σε αυτά
  • συνεργία- ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΗ
  • επαγωγήστάδια θετικής και αρνητικής ανατροφοδότησης
  • ανταγωνισμός– Αμοιβαία παρεμπόδιση των αποτελεσμάτων δράσης

Κυτοκίνες και η επίδρασή τους σε άλλα κύτταρα

Οι κυτοκίνες δρουν ιδιαίτερα σε:

  • Τα Β λεμφοκύτταρα είναι κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος που είναι υπεύθυνα για τη χυμική ανοσοαπόκριση, δηλ. παραγωγή αντισωμάτων?
  • Τ-λεμφοκύτταρα - κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος που είναι υπεύθυνα για την κυτταρική ανοσοαπόκριση. παράγουν, ειδικότερα, λεμφοκύτταρα Th1 και Th2, μεταξύ των οποίων παρατηρείται ανταγωνισμός. Th1 κυτταρική απόκριση υποστήριξης και Th2 χυμική απόκριση. Οι κυτοκίνες Th1 επηρεάζουν αρνητικά την ανάπτυξη του Th2 και αντίστροφα.
  • Κύτταρα NK - μια ομάδα κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος που είναι υπεύθυνη για τα φαινόμενα φυσικής κυτταροτοξικότητας (τοξικές επιδράσεις στις κυτοκίνες που δεν απαιτούν διέγερση ειδικών μηχανισμών με τη μορφή αντισωμάτων).
  • Τα μονοκύτταρα είναι μορφολογικά στοιχεία του αίματος, ονομάζονται λευκά αιμοσφαίρια.
  • Τα μακροφάγα είναι ένας πληθυσμός κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος που προέρχεται από πρόδρομες ενώσεις μονοκυττάρων του αίματος. ενεργούν τόσο στις διαδικασίες της έμφυτης ανοσίας όσο και στην επίκτητη (προσαρμοστική).
  • Τα κοκκιοκύτταρα είναι ένας τύπος λευκών αιμοσφαιρίων που εμφανίζουν τις ιδιότητες των φαγοκυττάρων, οι οποίες θα πρέπει να κατανοηθούν ως η ικανότητα να απορροφούν και να καταστρέφουν βακτήρια, νεκρά κύτταρα και ορισμένους ιούς.

Προφλεγμονώδεις κυτοκίνες

Προφλεγμονώδεις κυτοκίνεςσυμμετέχουν στη ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης και της αιμοποίησης (η διαδικασία παραγωγής και διαφοροποίησης των μορφωτικών στοιχείων του αίματος) και ξεκινούν την ανάπτυξη μιας φλεγμονώδους αντίδρασης. Συχνά ονομάζονται ανοσοδιαβιβαστές.

Οι κύριες προφλεγμονώδεις κυτοκίνες περιλαμβάνουν:

  • TNF ή παράγοντας νέκρωσης όγκου, παλαιότερα λεγόταν κεκτσίν. Κάτω από αυτό το όνομα είναι μια ομάδα πρωτεϊνών που καθορίζουν τη δραστηριότητα των λεμφοκυττάρων. Μπορούν να πυροδοτήσουν την απόπτωση, τη φυσική διαδικασία προγραμματισμένου θανάτου των καρκινικών κυττάρων. Οι TNF-α και TNF-β απομονώνονται.
  • IL-1, δηλ. ιντερλευκίνη 1. Είναι ένας από τους κύριους ρυθμιστές της φλεγμονώδους ανοσολογικής απόκρισης. Συμμετέχει ιδιαίτερα ενεργά στις φλεγμονώδεις αντιδράσεις του εντέρου. Μεταξύ των 10 ποικιλιών του διακρίνονται οι IL-1α, IL-1β, IL-1γ. Αυτή τη στιγμή περιγράφεται ως ιντερλευκίνη 18.
  • IL-6, δηλαδή ιντερλευκίνη 6, που έχει πλειοτροπικό ή πολυκατευθυντικό αποτέλεσμα. Η συγκέντρωσή του αυξάνεται στον ορό ασθενών με ελκώδη κολίτιδα. Διεγείρει την αιμοποίηση, δείχνοντας συνέργεια με την ιντερλευκίνη 3. Διεγείρει τη διαφοροποίηση των Β-λεμφοκυττάρων σε πλασματοκύτταρα.

Αντιφλεγμονώδεις κυτοκίνες

Οι αντιφλεγμονώδεις κυτοκίνες μειώνουν τη φλεγμονώδη απόκριση καταστέλλοντας την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών από μονοκύτταρα και μακροφάγα, ειδικά IL-1, IL-6, IL-8.

Μεταξύ των κυριότερων αντιφλεγμονωδών κυτοκινών, αναφέρεται συγκεκριμένα η IL-10, δηλαδή η ιντερλευκίνη 10 (παράγοντας που αναστέλλει τη σύνθεση των κυτοκινών), η IL 13, η IL 4, η οποία, ως αποτέλεσμα της επαγωγής της έκκρισης κυτοκινών που επηρεάζουν την αιμοποίηση, έχει θετική επίδραση στην παραγωγή αιμοσφαιρίων.

Γενικά χαρακτηριστικά των κυτοκινών. Οι κυτοκίνες είναι η πιο πολυάριθμη, πιο σημαντική και λειτουργικά καθολική ομάδα χυμικών παραγόντων του ανοσοποιητικού συστήματος, εξίσου σημαντικοί για την εφαρμογή της έμφυτης και προσαρμοστικής ανοσίας. Οι κυτοκίνες εμπλέκονται σε πολλές διαδικασίες. δεν μπορούν να ονομαστούν παράγοντες που σχετίζονται αποκλειστικά με το ανοσοποιητικό σύστημα, αφού παίζουν σημαντικό ρόλο στην αιμοποίηση, την ομοιόσταση των ιστών και τη διασυστημική σηματοδότηση.

Οι κυτοκίνες μπορούν να οριστούν ως πρωτεϊνικοί ή πολυπεπτιδικοί παράγοντες που στερούνται εξειδίκευσης αντιγόνου, που παράγονται κυρίως από ενεργοποιημένα κύτταρα του αιμοποιητικού και του ανοσοποιητικού συστήματος και μεσολαβούν στις διακυτταρικές αλληλεπιδράσεις στην αιμοποίηση, τη φλεγμονή, τις ανοσολογικές διεργασίες και τις διασυστημικές επικοινωνίες.

Οι κυτοκίνες διαφέρουν ως προς τη δομή, τη βιολογική δραστηριότητα και άλλες ιδιότητες. Ωστόσο, μαζί με τις διαφορές, οι κυτοκίνες έχουν κοινές ιδιότητες χαρακτηριστικές αυτής της κατηγορίας βιορυθμιστικών μορίων:

  • · Οι κυτοκίνες είναι, κατά κανόνα, γλυκοζυλιωμένα πολυπεπτίδια μεσαίου μοριακού βάρους (λιγότερο από 30 kD).
  • Οι κυτοκίνες παράγονται από κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και άλλα κύτταρα (για παράδειγμα, ενδοθήλιο, ινοβλάστες κ.λπ.) ως απόκριση σε ένα ενεργοποιητικό ερέθισμα (μοριακές δομές που σχετίζονται με το παθογόνο, αντιγόνα, κυτοκίνες κ.λπ.) και συμμετέχουν στην έμφυτη και προσαρμοστική ανοσία αντιδράσεις, ρυθμίζοντας τη δύναμη και τη διάρκειά τους. Μερικές κυτοκίνες συντίθενται συστατικά.
  • · Η έκκριση κυτοκινών είναι μια σύντομη διαδικασία. Οι κυτοκίνες δεν αποθηκεύονται ως προσχηματισμένα μόρια και η σύνθεσή τους ξεκινά πάντα με τη γονιδιακή μεταγραφή. Τα κύτταρα παράγουν κυτοκίνες σε χαμηλές συγκεντρώσεις (πικογραμμάρια ανά χιλιοστόλιτρο).
  • Στις περισσότερες περιπτώσεις, παράγονται κυτοκίνες και δρουν σε κύτταρα στόχους που βρίσκονται σε κοντινή απόσταση (δράση μικρής εμβέλειας). Η κύρια θέση δράσης των κυτοκινών είναι η μεσοκυτταρική σύναψη.
  • · Ο πλεονασμός του συστήματος κυτοκίνης εκδηλώνεται στο γεγονός ότι κάθε κυτταρικός τύπος είναι ικανός να παράγει πολλές κυτοκίνες και κάθε κυτοκίνη μπορεί να εκκριθεί από διαφορετικά κύτταρα.
  • Όλες οι κυτοκίνες χαρακτηρίζονται από πλειοτροπία, ή πολυλειτουργικότητα δράσης. Έτσι, η εκδήλωση σημείων φλεγμονής οφείλεται στην επίδραση των IL-1, TNFb, IL-6, IL-8. Ο διπλασιασμός των λειτουργιών διασφαλίζει την αξιοπιστία του συστήματος κυτοκινών.
  • · Η δράση των κυτοκινών στα κύτταρα-στόχους διαμεσολαβείται από εξαιρετικά ειδικούς, υψηλής συγγένειας μεμβρανικούς υποδοχείς, οι οποίοι είναι διαμεμβρανικές γλυκοπρωτεΐνες, που συνήθως αποτελούνται από περισσότερες από μία υπομονάδες. Το εξωκυτταρικό τμήμα των υποδοχέων είναι υπεύθυνο για τη δέσμευση κυτοκίνης. Υπάρχουν υποδοχείς που εξαλείφουν την περίσσεια κυτοκινών στην παθολογική εστία. Αυτοί είναι οι λεγόμενοι υποδοχείς δόλωμα. Οι διαλυτοί υποδοχείς είναι η εξωκυτταρική περιοχή ενός υποδοχέα μεμβράνης που διαχωρίζεται από ένα ένζυμο. Οι διαλυτοί υποδοχείς είναι σε θέση να εξουδετερώνουν τις κυτοκίνες, να συμμετέχουν στη μεταφορά τους στο επίκεντρο της φλεγμονής και στην απέκκριση από το σώμα.
  • · Οι κυτοκίνες λειτουργούν με βάση την αρχή ενός δικτύου. Μπορούν να δράσουν σε συνεννόηση. Πολλές από τις λειτουργίες που αρχικά αποδίδονταν σε μια μεμονωμένη κυτοκίνη φαίνεται να οφείλονται στη συντονισμένη δράση πολλών κυτοκινών (συνέργεια δράσης). Παραδείγματα συνεργικής αλληλεπίδρασης κυτοκινών είναι η διέγερση φλεγμονωδών αντιδράσεων (IL-1, IL-6 και TNFa), καθώς και η σύνθεση IgE (IL-4, IL-5 και IL-13).

Ταξινόμηση κυτοκινών. Υπάρχουν διάφορες ταξινομήσεις κυτοκινών που βασίζονται σε διαφορετικές αρχές. Η παραδοσιακή ταξινόμηση αντανακλά την ιστορία της μελέτης των κυτοκινών. Η ιδέα ότι οι κυτοκίνες παίζουν το ρόλο των παραγόντων που μεσολαβούν στη λειτουργική δραστηριότητα των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος προέκυψε μετά την ανακάλυψη της ετερογένειας του πληθυσμού των λεμφοκυττάρων και την κατανόηση του γεγονότος ότι μόνο μερικά από αυτά - τα Β-λεμφοκύτταρα - είναι υπεύθυνα για την σχηματισμός αντισωμάτων. Προσπαθώντας να ανακαλύψουν εάν τα χυμικά προϊόντα των Τ κυττάρων παίζουν ρόλο στην υλοποίηση των λειτουργιών τους, άρχισαν να μελετούν τη βιολογική δραστηριότητα παραγόντων που περιέχονται στο μέσο καλλιέργειας των Τ λεμφοκυττάρων (ιδιαίτερα των ενεργοποιημένων). Η λύση αυτού του προβλήματος, καθώς και το ερώτημα που προέκυψε σύντομα για τα χυμικά προϊόντα των μονοκυττάρων/μακροφάγων, οδήγησαν στην ανακάλυψη των κυτοκινών. Αρχικά, ονομάζονταν λεμφοκίνες και μονοκίνες, ανάλογα με τα κύτταρα που τις παρήγαγαν - Τ-λεμφοκύτταρα ή μονοκύτταρα. Σύντομα έγινε σαφές ότι ήταν αδύνατο να γίνει ξεκάθαρη διάκριση μεταξύ λεμφοκινών και μονοκινών και εισήχθη ο γενικός όρος «κυτοκίνες». Το 1979, σε ένα συμπόσιο για τις λεμφοκίνες στο Ιντερλάκεν (Ελβετία), θεσπίστηκαν οι κανόνες για τον προσδιορισμό των παραγόντων αυτής της ομάδας, στους οποίους δόθηκε το όνομα της ομάδας «ιντερλευκίνες» (IL). Ταυτόχρονα, τα δύο πρώτα μέλη αυτής της ομάδας μορίων, IL-1 και IL-2, έλαβαν τα ονόματά τους. Έκτοτε, όλες οι νέες κυτοκίνες (εκτός από τις χημειοκίνες -- βλέπε παρακάτω) έχουν λάβει την ονομασία IL και έναν σειριακό αριθμό.

Παραδοσιακά, σύμφωνα με τις βιολογικές επιδράσεις, είναι σύνηθες να διακρίνουμε τις ακόλουθες ομάδες κυτοκινών:

  • · Ιντερλευκίνες (IL-1-IL-33) - εκκριτικές ρυθμιστικές πρωτεΐνες του ανοσοποιητικού συστήματος, παρέχοντας μεσολαβητικές αλληλεπιδράσεις στο ανοσοποιητικό σύστημα και τη σύνδεσή του με άλλα συστήματα του σώματος. Οι ιντερλευκίνες χωρίζονται ανάλογα με τη λειτουργική τους δράση σε προ- και αντιφλεγμονώδεις κυτοκίνες, αυξητικούς παράγοντες λεμφοκυττάρων, ρυθμιστικές κυτοκίνες κ.λπ.
  • Ιντερφερόνες (IFN) - κυτοκίνες που εμπλέκονται στην αντιική προστασία, με έντονο ανοσορυθμιστικό αποτέλεσμα (IFN τύπου 1 - IFN b, c, d, k, ?, f· ομάδες κυτοκινών που μοιάζουν με IFN - IL-28A, IL-28B και IL -29 IFN τύπου 2 - IFNg).
  • · Παράγοντες νέκρωσης όγκου (TNF) - κυτοκίνες με κυτταροτοξικές και ρυθμιστικές δράσεις: TNF-a και λεμφοτοξίνες (LT).
  • Παράγοντες ανάπτυξης αιμοποιητικών κυττάρων - αυξητικός παράγοντας βλαστοκυττάρων (Κιτ-σύνδεσμος), IL-3, IL-7, IL-11, ερυθροποιητίνη, τρομοποιητίνη, παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων - GM-CSF, κοκκιοκυττάρου ΕΝΥ - G-CSF, μακροφάγος KSF - M-CSF).
  • · Χημειοκίνες - С, СС, СХС (IL-8), СХ3С - ρυθμιστές χημειοταξίας διαφόρων τύπων κυττάρων.
  • Παράγοντες ανάπτυξης μη λεμφοειδών κυττάρων - ρυθμιστές ανάπτυξης, διαφοροποίησης και λειτουργικής δραστηριότητας κυττάρων διαφόρων ιστικών συσχετισμών (αυξητικός παράγοντας ινοβλαστών - FGF, αυξητικός παράγοντας ενδοθηλιακών κυττάρων, επιδερμικός αυξητικός παράγοντας - επιδερμικός EGF) και αυξητικοί παράγοντες μετασχηματισμού (TGFv, TGFb).

Η έννοια των «κυτοκινών» είναι αρκετά δύσκολο να διακριθεί από την έννοια των «αυξητικών παραγόντων». Μια πιο ακριβής κατανόηση της έννοιας της «ιντερλευκίνης» (που στην πραγματικότητα συμπίπτει με την έννοια της «κυτοκίνης») διευκολύνθηκε από την εισαγωγή από την Επιτροπή Ονοματολογίας της Διεθνούς Ένωσης Ανοσολογικών Εταιρειών το 1992 των κριτηρίων που διέπουν την εκχώρηση νέων ιντερλευκινών του επόμενος αριθμός: αυτό απαιτεί μοριακή κλωνοποίηση, αλληλούχιση και έκφραση του γονιδίου της ιντερλευκίνης, που πιστοποιεί τη μοναδικότητα της νουκλεοτιδικής του αλληλουχίας, καθώς και την παραγωγή εξουδετερωτικών μονοκλωνικών αντισωμάτων. Για να διαπιστωθούν διαφορές μεταξύ ιντερλευκινών και παρόμοιων παραγόντων, είναι σημαντικά δεδομένα σχετικά με την παραγωγή αυτού του μορίου από κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος (λευκοκύτταρα) και στοιχεία του ρόλου του στη ρύθμιση των διαδικασιών του ανοσοποιητικού. Έτσι, τονίζεται η υποχρεωτική συμμετοχή των ιντερλευκινών στη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος. Αν λάβουμε υπόψη ότι όλες οι κυτοκίνες που ανακαλύφθηκαν μετά το 1979 (εκτός από τις χημειοκίνες) ονομάζονται ιντερλευκίνες και, επομένως, αυτές οι έννοιες είναι στην πραγματικότητα πανομοιότυπες, τότε μπορούμε να υποθέσουμε ότι τέτοιοι αυξητικοί παράγοντες όπως επιδερμικός, ινοβλάστης, αιμοπετάλια δεν είναι κυτοκίνες, αλλά από μετασχηματιστικούς αυξητικούς παράγοντες. TGF) με βάση τη λειτουργική συμμετοχή στο ανοσοποιητικό σύστημα, μόνο ο TGF μπορεί να ταξινομηθεί ως κυτοκίνη. Ωστόσο, αυτό το θέμα δεν ρυθμίζεται αυστηρά σε διεθνή επιστημονικά έγγραφα.

Δεν υπάρχει σαφής δομική ταξινόμηση των κυτοκινών. Ωστόσο, σύμφωνα με τα χαρακτηριστικά της δευτερεύουσας δομής τους, διακρίνονται διάφορες ομάδες:

  • · Μόρια με υπεροχή κλώνων β-έλικας. Περιέχουν 4 περιοχές 6 ελίκων (2 ζεύγη 6 ελίκων που βρίσκονται υπό γωνία μεταξύ τους). Υπάρχουν κοντές και μακριές (σύμφωνα με το μήκος των β-ελίκων) παραλλαγές. Η πρώτη ομάδα περιλαμβάνει τις περισσότερες κυτοκίνες αιμοποιητίνης -- IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-9, IL-13, IL-21, IL-27, IFNr και M-CSF ; στο δεύτερο - IL-6, IL-10, IL-11 και GM-CSF.
  • · Μόρια με επικράτηση δομών β-φύλλων. Αυτές περιλαμβάνουν κυτοκίνες της οικογένειας των παραγόντων νέκρωσης όγκου και λεμφοτοξίνες ("v-trefoil"), την οικογένεια IL-1 (v-σάντουιτς), την οικογένεια TGF (κόμβος κυτοκίνης).
  • · Βραχεία β / β-αλυσίδα (β-στρώμα με γειτονικές β-έλικες) - χημειοκίνες.
  • · Μικτές δομές μωσαϊκού, για παράδειγμα, IL-12.

Τα τελευταία χρόνια, σε σχέση με τον εντοπισμό ενός μεγάλου αριθμού νέων κυτοκινών, που μερικές φορές σχετίζονται με τις προηγουμένως περιγραφείσες, και το σχηματισμό μεμονωμένων ομάδων με αυτές, έχει γίνει ευρέως διαδεδομένη ταξινόμηση με βάση την αναγωγή των κυτοκινών σε δομικές και λειτουργικές οικογένειες.

Μια άλλη ταξινόμηση των κυτοκινών βασίζεται στα δομικά χαρακτηριστικά των υποδοχέων τους. Όπως γνωρίζετε, μέσω των υποδοχέων και η δράση των κυτοκινών πραγματοποιείται. Σύμφωνα με τα δομικά χαρακτηριστικά των πολυπεπτιδικών αλυσίδων, διακρίνονται διάφορες ομάδες υποδοχέων κυτοκίνης. Η ταξινόμηση που δίνεται εφαρμόζεται ειδικά σε πολυπεπτιδικές αλυσίδες. Ένας υποδοχέας μπορεί να περιλαμβάνει αλυσίδες που ανήκουν σε διαφορετικές οικογένειες. Η σημασία αυτής της ταξινόμησης οφείλεται στο γεγονός ότι διαφορετικοί τύποι πολυπεπτιδικών αλυσίδων υποδοχέα χαρακτηρίζονται από μια συγκεκριμένη συσκευή σηματοδότησης, που αποτελείται από κινάσες τυροσίνης, πρωτεΐνες προσαρμογής και παράγοντες μεταγραφής.

Ο πιο πολυάριθμος τύπος είναι οι υποδοχείς της αιμοποιητίνης κυτοκίνης. Οι εξωκυτταρικές τους περιοχές χαρακτηρίζονται από την παρουσία 4 υπολειμμάτων κυστεΐνης και την παρουσία μιας αλληλουχίας που περιέχει υπολείμματα τρυπτοφάνης και σερίνης - WSXWS. Οι τομείς της οικογένειας φιμπρονεκτίνης που περιέχουν 4 υπολείμματα κυστεΐνης αποτελούν τη ραχοκοκαλιά των υποδοχέων ιντερφερόνης. Ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα των περιοχών που αποτελούν το εξωκυτταρικό τμήμα της οικογένειας των υποδοχέων TNFR είναι η υψηλή περιεκτικότητά τους σε υπολείμματα κυστεΐνης («πλούσιοι σε κυστεΐνη τομείς»). Αυτές οι περιοχές περιέχουν 6 υπολείμματα κυστεΐνης. Η ομάδα των υποδοχέων των οποίων οι εξωκυτταρικοί τομείς ανήκουν στην υπεροικογένεια των ανοσοσφαιρινών περιλαμβάνει δύο ομάδες - υποδοχείς για IL-1 και αρκετούς υποδοχείς, το κυτταροπλασματικό τμήμα των οποίων έχει δραστηριότητα κινάσης τυροσίνης. Η δραστικότητα της τυροσινικής κινάσης είναι χαρακτηριστική του κυτταροπλασματικού μέρους σχεδόν όλων των αυξητικών παραγόντων (EGF, PDGF, FGF, κ.λπ.). Τέλος, μια ειδική ομάδα σχηματίζεται από υποδοχείς χημειοκίνης που μοιάζουν με ροδοψίνη, οι οποίοι διεισδύουν στη μεμβράνη 7 φορές. Ωστόσο, δεν ταιριάζουν όλες οι πολυπεπτιδικές αλυσίδες υποδοχέων σε αυτήν την ταξινόμηση. Έτσι, ούτε b- ούτε b-αλυσίδες του υποδοχέα IL-2 ανήκουν στις οικογένειες που φαίνονται στον Πίνακα 3 (η β-αλυσίδα περιέχει τομείς ελέγχου συμπληρώματος). Οι κύριες ομάδες δεν περιλαμβάνουν επίσης υποδοχείς IL-12, την κοινή β-αλυσίδα των υποδοχέων IL-3, IL-5, GMCSF και κάποιες άλλες πολυπεπτιδικές αλυσίδες υποδοχέων.

Σχεδόν όλοι οι υποδοχείς κυτοκίνης (εκτός από αυτούς που μοιάζουν με ανοσοσφαιρίνη με δραστηριότητα κινάσης) αποτελούνται από πολλές πολυπεπτιδικές αλυσίδες. Συχνά διαφορετικοί υποδοχείς περιέχουν κοινές αλυσίδες. Το πιο εντυπωσιακό παράδειγμα είναι η r-αλυσίδα, κοινή για τους υποδοχείς IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21, που ορίζονται ως r(s). Τα ελαττώματα αυτής της αλυσίδας παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη παθολογίας ανοσοανεπάρκειας. Η κοινή β-αλυσίδα είναι μέρος των υποδοχέων GM-CSF, IL-3 και IL-5. Οι κοινές αλυσίδες έχουν IL-7 και TSLP (b-αλυσίδα), καθώς και IL-2 και IL-15, IL-4 και IL-13 (και οι δύο στην b-αλυσίδα).

Κατά κανόνα, οι υποδοχείς υπάρχουν στην επιφάνεια των κυττάρων ηρεμίας σε μικρή ποσότητα και συχνά σε μια ατελή σύνθεση υπομονάδας. Συνήθως, σε αυτή την κατάσταση, οι υποδοχείς παρέχουν επαρκή απόκριση μόνο όταν εκτίθενται σε πολύ υψηλές δόσεις κυτοκινών. Όταν τα κύτταρα ενεργοποιούνται, ο αριθμός των μεμβρανικών υποδοχέων κυτοκίνης αυξάνεται κατά τάξεις μεγέθους· επιπλέον, αυτοί οι υποδοχείς είναι «υποστελεχωμένοι» με πολυπεπτιδικές αλυσίδες, όπως φάνηκε παραπάνω με το παράδειγμα του υποδοχέα για IL-2. Υπό την επίδραση της ενεργοποίησης, ο αριθμός των μορίων αυτού του υποδοχέα αυξάνεται σημαντικά και εμφανίζεται μια β-αλυσίδα στη σύνθεσή τους, το γονίδιο της οποίας εκφράζεται κατά την ενεργοποίηση. Λόγω αυτών των αλλαγών, το λεμφοκύτταρο αποκτά την ικανότητα να πολλαπλασιάζεται ως απόκριση στη δράση της IL-2.

Μηχανισμοί δράσης κυτοκινών

Ενδοκυτταρική μεταγωγή σήματος υπό τη δράση κυτοκινών. Το Ο-τελικό κυτταροπλασματικό τμήμα ορισμένων υποδοχέων κυτοκίνης (που ανήκουν στην υπεροικογένεια ανοσοσφαιρινών) περιλαμβάνει μια περιοχή με δραστηριότητα κινάσης τυροσίνης. Όλες αυτές οι κινάσες ανήκουν στην κατηγορία των πρωτο-ογκογονιδίων. όταν αλλάζει το γενετικό περιβάλλον, γίνονται ογκογονίδια, παρέχοντας ανεξέλεγκτο κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Αυτές οι κινάσες έχουν το δικό τους όνομα. Έτσι, η κινάση που είναι μέρος του υποδοχέα M-CSF αναφέρεται ως c-Fms. κινάση SCF -- c-Kit; γνωστός αιμοποιητικός παράγοντας κινάση - Flt-3 (Fms-like θυροσινοκινάση 3). Οι υποδοχείς με τη δική τους δραστηριότητα κινάσης πυροδοτούν απευθείας μεταγωγή σήματος, καθώς η κινάση τους προκαλεί φωσφορυλίωση τόσο του ίδιου του υποδοχέα όσο και των μορίων που βρίσκονται δίπλα του.

Η πιο τυπική εκδήλωση δραστηριότητας είναι χαρακτηριστική των υποδοχέων του αιμοποιητικού (κυτοκίνη) τύπου, που περιέχουν 4 6-έλικες περιοχές. Μόρια κινασών τυροσίνης της ομάδας Jak-kinase (κινάσες που σχετίζονται με την οικογένεια Janus) γειτνιάζουν με το κυτταροπλασματικό τμήμα αυτών των υποδοχέων. Στο κυτταροπλασματικό τμήμα των αλυσίδων των υποδοχέων, υπάρχουν ειδικές θέσεις για τη δέσμευση αυτών των κινασών (εγγύς και άπω κουτιά). Συνολικά είναι γνωστές 5 κινάσες Janus - Jak1, Jak2, Jak3, Tyk1 και Tyk2. Σε διάφορους συνδυασμούς, συνεργάζονται με διαφορετικούς υποδοχείς κυτοκίνης, έχοντας μια συγγένεια για συγκεκριμένες πολυπεπτιδικές αλυσίδες. Έτσι, η κινάση Jak3 αλληλεπιδρά με την αλυσίδα r(c). με ελαττώματα στο γονίδιο που κωδικοποιεί αυτή την κινάση, ένα σύμπλεγμα διαταραχών στο ανοσοποιητικό σύστημα αναπτύσσεται παρόμοιο με αυτό που παρατηρείται με ελαττώματα στο γονίδιο της πολυπεπτιδικής αλυσίδας του υποδοχέα.

Όταν η κυτοκίνη αλληλεπιδρά με τον υποδοχέα, δημιουργείται ένα σήμα που οδηγεί στον σχηματισμό μεταγραφικών παραγόντων και στην ενεργοποίηση γονιδίων που καθορίζουν την απόκριση του κυττάρου στη δράση της κυτοκίνης. Ταυτόχρονα, το κύτταρο προσλαμβάνει το σύμπλεγμα της κυτοκίνης με τον υποδοχέα και το διασπά στα ενδοσώματα. Από μόνη της, η εσωτερίκευση αυτού του συμπλέγματος δεν έχει καμία σχέση με τη μετάδοση σήματος. Είναι απαραίτητο για την αξιοποίηση της κυτοκίνης, η οποία εμποδίζει τη συσσώρευσή της στο σημείο ενεργοποίησης των παραγωγών κυττάρων. Η συγγένεια του υποδοχέα για την κυτοκίνη παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση αυτών των διεργασιών. Μόνο σε επαρκώς υψηλό βαθμό συγγένειας (της τάξης των 10-10 M) παράγεται ένα σήμα και το σύμπλεγμα κυτοκίνης-υποδοχέα απορροφάται.

Η επαγωγή σήματος ξεκινά με την αυτοκαταλυτική φωσφορυλίωση των δεσμευμένων στον υποδοχέα κινασών Jak που προκαλείται από διαμορφωτικές αλλαγές στον υποδοχέα που συμβαίνουν ως αποτέλεσμα της αλληλεπίδρασής του με μια κυτοκίνη. Οι ενεργοποιημένες κινάσες Jak φωσφορυλιώνουν τους κυτταροπλασματικούς παράγοντες STAT (Μετατροπείς σήματος και ενεργοποιητές μεταγραφής) που υπάρχουν στο κυτταρόπλασμα σε ανενεργή μονομερή μορφή.

Τα φωσφορυλιωμένα μονομερή αποκτούν συγγένεια μεταξύ τους και διμερίζονται. Τα διμερή STAT μεταναστεύουν στον πυρήνα και δρουν ως παράγοντες μεταγραφής δεσμεύοντας στις περιοχές προαγωγέα των γονιδίων-στόχων. Κάτω από τη δράση των προφλεγμονωδών κυτοκινών, ενεργοποιούνται τα γονίδια των μορίων προσκόλλησης, οι ίδιες οι κυτοκίνες, ένζυμα οξειδωτικού μεταβολισμού κ.λπ. Υπό τη δράση παραγόντων που προκαλούν κυτταρικό πολλαπλασιασμό, η επαγωγή γονιδίων που είναι υπεύθυνα για τη διέλευση του κυττάρου εμφανίζεται κύκλος κ.λπ.

Η οδός σηματοδότησης κυτοκίνης με τη μεσολάβηση Jak/STAT είναι η κύρια, αλλά όχι η μοναδική. Ο υποδοχέας συνδέεται όχι μόνο με τις κινάσες Jak, αλλά και με κινάσες της οικογένειας Src, καθώς και με το PI3K. Η ενεργοποίησή τους ενεργοποιεί πρόσθετες οδούς σηματοδότησης που οδηγούν στην ενεργοποίηση του AP-1 και άλλων μεταγραφικών παραγόντων. Οι ενεργοποιημένοι μεταγραφικοί παράγοντες εμπλέκονται όχι μόνο στη μεταγωγή σήματος από τις κυτοκίνες, αλλά και σε άλλες οδούς σηματοδότησης.

Υπάρχουν μονοπάτια σηματοδότησης που εμπλέκονται στον έλεγχο των βιολογικών επιδράσεων των κυτοκινών. Τέτοιες οδοί συνδέονται με τους παράγοντες της ομάδας SOCS (Suppressors of cytokine signaling), η οποία περιέχει τον παράγοντα SIC και 7 παράγοντες SOCS (SOCS-1 -- SOCS-7). Η ενεργοποίηση αυτών των παραγόντων συμβαίνει κατά την ενεργοποίηση των μονοπατιών σηματοδότησης κυτοκίνης, η οποία οδηγεί στο σχηματισμό ενός βρόχου αρνητικής ανάδρασης. Οι παράγοντες SOCS περιέχουν έναν τομέα SH2 που εμπλέκεται στην υλοποίηση μιας από τις ακόλουθες διαδικασίες:

  • άμεση αναστολή των κινασών Jak με σύνδεση με αυτές και επαγωγή αποφωσφορυλίωσης τους.
  • ανταγωνισμός με παράγοντες STAT για δέσμευση στο κυτταροπλασματικό τμήμα των υποδοχέων κυτοκίνης.
  • Επιτάχυνση της αποικοδόμησης των πρωτεϊνών σηματοδότησης κατά μήκος της οδού ουβικιτίνης.

Η απενεργοποίηση των γονιδίων SOCS οδηγεί σε ανισορροπία των κυτοκινών με επικράτηση της σύνθεσης IFNg και συνοδό λεμφοπενία και αυξημένη απόπτωση.

Χαρακτηριστικά της λειτουργίας του συστήματος κυτοκινών. δίκτυο κυτοκινών.

Από τα παραπάνω προκύπτει ότι κατά την κυτταρική ενεργοποίηση από ξένους παράγοντες (φορείς PAMP κατά την ενεργοποίηση μυελοειδών κυττάρων και αντιγόνων κατά την ενεργοποίηση λεμφοκυττάρων), τόσο η σύνθεση των κυτοκινών όσο και η έκφραση των υποδοχέων τους επάγονται (ή ενισχύονται σε λειτουργικά σημαντικό επίπεδο). . Αυτό δημιουργεί συνθήκες για την τοπική εκδήλωση των επιδράσεων των κυτοκινών. Πράγματι, εάν ο ίδιος παράγοντας ενεργοποιεί τόσο τα κύτταρα που παράγουν κυτοκίνη όσο και τα κύτταρα στόχους, δημιουργούνται οι βέλτιστες συνθήκες για την τοπική εκδήλωση των λειτουργιών αυτών των παραγόντων.

Τυπικά, οι κυτοκίνες δεσμεύονται, εσωτερικεύονται και διασπώνται από το κύτταρο στόχο, με μικρή ή καθόλου διάχυση από τα εκκρινόμενα κύτταρα-παραγωγοί. Συχνά, οι κυτοκίνες είναι διαμεμβρανικά μόρια (για παράδειγμα, IL-1b και TNFb) ή παρουσιάζονται σε κύτταρα στόχους στην κατάσταση που σχετίζεται με πεπτιδογλυκάνες της εξωκυτταρικής μήτρας (IL-7 και μια σειρά από άλλες κυτοκίνες), η οποία επίσης συμβάλλει στην τοπική φύση της δράσης τους.

Κανονικά, εάν οι κυτοκίνες περιέχονται στον ορό του αίματος, τότε σε συγκεντρώσεις ανεπαρκείς για την εκδήλωση των βιολογικών τους επιδράσεων. Στη συνέχεια, χρησιμοποιώντας το παράδειγμα της φλεγμονής, θα εξετάσουμε καταστάσεις στις οποίες οι κυτοκίνες έχουν συστηματική επίδραση. Ωστόσο, αυτές οι περιπτώσεις είναι πάντα μια εκδήλωση παθολογίας, μερικές φορές πολύ σοβαρή. Προφανώς, η τοπική φύση της δράσης των κυτοκινών έχει θεμελιώδη σημασία για τη φυσιολογική λειτουργία του σώματος. Αυτό αποδεικνύεται από το υψηλό ποσοστό απέκκρισής τους μέσω των νεφρών. Τυπικά, η καμπύλη απέκκρισης κυτοκίνης αποτελείται από δύο συστατικά - γρήγορη και αργή. Το T1 / 2 του γρήγορου συστατικού για το IL-1b είναι 1,9 λεπτά, για το IL-2 - 5 λεπτά (T1 / 2 του αργού συστατικού είναι 30-120 λεπτά). Η ιδιότητα μικρής εμβέλειας διακρίνει τις κυτοκίνες από τις ορμόνες - παράγοντες μεγάλης εμβέλειας (επομένως, η δήλωση "οι κυτοκίνες είναι ορμόνες του ανοσοποιητικού συστήματος" είναι θεμελιωδώς λανθασμένη).

Το σύστημα κυτοκινών χαρακτηρίζεται από πλεονασμό. Αυτό σημαίνει ότι σχεδόν κάθε λειτουργία που εκτελείται από μια συγκεκριμένη κυτοκίνη αντιγράφεται από άλλες κυτοκίνες. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο η διακοπή λειτουργίας μιας μεμονωμένης κυτοκίνης, για παράδειγμα, λόγω μιας μετάλλαξης του γονιδίου της, δεν προκαλεί θανατηφόρες συνέπειες για τον οργανισμό. Πράγματι, η μετάλλαξη του γονιδίου για μια συγκεκριμένη κυτοκίνη σχεδόν ποτέ δεν οδηγεί στην ανάπτυξη ανοσοανεπάρκειας.

Για παράδειγμα, η IL-2 είναι γνωστή ως παράγοντας ανάπτυξης Τ κυττάρων. Η τεχνητή αφαίρεση (με γενετικό νοκ-άουτ) του γονιδίου που το κωδικοποιεί δεν αποκαλύπτει σημαντική παραβίαση του πολλαπλασιασμού των Τ-κυττάρων, ωστόσο, καταγράφονται αλλαγές που προκαλούνται από ανεπάρκεια ρυθμιστικών Τ-κυττάρων. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι ο πολλαπλασιασμός των Τ κυττάρων απουσία IL-2 παρέχεται από τις IL-15, IL-7, IL-4, καθώς και συνδυασμούς αρκετών κυτοκινών (IL-1c, IL-6, IL- 12, TNFb). Παρομοίως, ένα ελάττωμα στο γονίδιο IL4 δεν οδηγεί σε σημαντικές διαταραχές στο σύστημα Β-κυττάρων και την αλλαγή ισοτύπου ανοσοσφαιρίνης, καθώς η IL-13 παρουσιάζει παρόμοια αποτελέσματα. Ταυτόχρονα, ορισμένες κυτοκίνες δεν έχουν λειτουργικά ανάλογα. Το πιο γνωστό παράδειγμα βασικής κυτοκίνης είναι η IL-7, της οποίας η λεμφοποιητική δράση, τουλάχιστον σε ορισμένα στάδια της Τ-λεμφοποίησης, είναι μοναδική, και επομένως ελαττώματα στα γονίδια της ίδιας της IL-7 ή στον υποδοχέα της οδηγούν στην ανάπτυξη σοβαρή συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια (SCID).

Εκτός από τον πλεονασμό, μια άλλη κανονικότητα εκδηλώνεται στο σύστημα των κυτοκινών: οι κυτοκίνες είναι πλειοτροπικές (δρούν σε διάφορους στόχους) και πολυλειτουργικές (προκαλούν διάφορα αποτελέσματα). Έτσι, ο αριθμός των κυττάρων-στόχων για IL-1c και TNFb είναι δύσκολο να μετρηθεί. Εξίσου ποικίλες είναι οι επιδράσεις που προκαλούν, οι οποίες εμπλέκονται στο σχηματισμό πολύπλοκων αντιδράσεων: φλεγμονή, ορισμένα στάδια αιμοποίησης, νευροτροπικές και άλλες αντιδράσεις.

Ένα άλλο σημαντικό χαρακτηριστικό που είναι εγγενές στο σύστημα κυτοκινών είναι η σχέση και η αλληλεπίδραση των κυτοκινών. Από τη μία πλευρά, αυτή η αλληλεπίδραση συνίσταται στο γεγονός ότι ορισμένες κυτοκίνες, που δρουν στο φόντο των επαγωγέων ή ανεξάρτητα, προκαλούν ή ενισχύουν (λιγότερο συχνά καταστέλλουν) την παραγωγή άλλων κυτοκινών. Τα πιο εντυπωσιακά παραδείγματα ενισχυτικής δράσης είναι η δραστικότητα των προφλεγμονωδών κυτοκινών IL-1b και TNFb, οι οποίες ενισχύουν τη δική τους παραγωγή και το σχηματισμό άλλων προφλεγμονωδών κυτοκινών (IL-6, IL-8, άλλες χημειοκίνες). Η IL-12 και η IL-18 είναι επαγωγείς IFNg. Ο TGFβ και η IL-10, αντίθετα, καταστέλλουν την παραγωγή διαφόρων κυτοκινών. Η IL-6 επιδεικνύει ανασταλτική δράση έναντι των προφλεγμονωδών κυτοκινών, ενώ η IFNg και η IL-4 αναστέλλουν αμοιβαία την παραγωγή η μία της άλλης και των κυτοκινών των αντίστοιχων (Th1 και Th2) ομάδων. Η αλληλεπίδραση μεταξύ των κυτοκινών εκδηλώνεται επίσης σε λειτουργικό επίπεδο: ορισμένες κυτοκίνες ενισχύουν ή καταστέλλουν τη δράση άλλων κυτοκινών. Έχει περιγραφεί συνεργισμός (π.χ. σε μια ομάδα προφλεγμονωδών κυτοκινών) και ανταγωνισμός κυτοκινών (π.χ. μεταξύ των κυτοκινών Th1 και Th2).

Συνοψίζοντας τα δεδομένα που ελήφθησαν, μπορούμε να συμπεράνουμε ότι καμία από τις κυτοκίνες δεν υπάρχει και δεν δείχνει τη δραστηριότητά της μεμονωμένα - σε όλα τα επίπεδα, οι κυτοκίνες επηρεάζονται από άλλα μέλη αυτής της κατηγορίας μορίων. Το αποτέλεσμα μιας τέτοιας ποικιλόμορφης αλληλεπίδρασης μπορεί μερικές φορές να είναι απροσδόκητο. Έτσι, όταν χρησιμοποιούνται υψηλές δόσεις IL-2 για θεραπευτικούς σκοπούς, εμφανίζονται απειλητικές για τη ζωή παρενέργειες, μερικές από τις οποίες (για παράδειγμα, σοκ παρόμοιο με τοξικό, χωρίς βακτηριαιμία) μπορούν να αφαιρεθούν με αντισώματα που δεν στρέφονται κατά της IL-2, αλλά έναντι του TNFb.

Η παρουσία πολλαπλών διασταυρούμενων αλληλεπιδράσεων στο σύστημα των κυτοκινών ήταν η αιτία για τη δημιουργία της έννοιας του «δικτύου κυτοκινών», που αντικατοπτρίζει αρκετά ξεκάθαρα την ουσία του φαινομένου.

Το δίκτυο κυτοκινών χαρακτηρίζεται από τις ακόλουθες ιδιότητες:

  • επαγωγιμότητα της σύνθεσης κυτοκίνης και έκφραση των υποδοχέων τους.
  • Τοπικότητα δράσης λόγω της συντονισμένης έκφρασης των κυτοκινών και των υποδοχέων τους υπό την επίδραση του ίδιου επαγωγέα.
  • πλεονασμός λόγω αλληλεπικαλυπτόμενων φασμάτων δράσης διαφορετικών κυτοκινών.
  • · διασυνδέσεις και αλληλεπιδράσεις, που εκδηλώνονται σε επίπεδο σύνθεσης και υλοποίησης λειτουργιών κυτοκίνης.

Η ρύθμιση των λειτουργιών των κυττάρων-στόχων από κυτοκίνη πραγματοποιείται με τη χρήση αυτοκρινών, παρακρινών ή ενδοκρινών μηχανισμών. Ορισμένες κυτοκίνες (IL-1, IL-6, TNFb, κ.λπ.) είναι σε θέση να συμμετέχουν στην υλοποίηση όλων των παραπάνω μηχανισμών.

Η απόκριση ενός κυττάρου στην επίδραση μιας κυτοκίνης εξαρτάται από διάφορους παράγοντες:

  • σχετικά με τον τύπο των κυττάρων και την αρχική λειτουργική τους δραστηριότητα·
  • από την τοπική συγκέντρωση της κυτοκίνης.
  • από την παρουσία άλλων μορίων μεσολαβητών.

Έτσι, τα κύτταρα παραγωγοί, οι κυτοκίνες και οι ειδικοί τους υποδοχείς στα κύτταρα-στόχοι σχηματίζουν ένα ενιαίο δίκτυο μεσολαβητών. Είναι ένα σύνολο ρυθμιστικών πεπτιδίων, και όχι μεμονωμένες κυτοκίνες, που καθορίζουν την τελική απόκριση του κυττάρου. Επί του παρόντος, το σύστημα κυτοκινών θεωρείται ως ένα καθολικό σύστημα ρύθμισης σε επίπεδο ολόκληρου του οργανισμού, το οποίο εξασφαλίζει την ανάπτυξη προστατευτικών αντιδράσεων (για παράδειγμα, κατά τη διάρκεια της μόλυνσης).

Τα τελευταία χρόνια, υπάρχει μια ιδέα για ένα σύστημα κυτοκινών που συνδυάζει:

  • 1) παραγωγικά κύτταρα.
  • 2) διαλυτές κυτοκίνες και οι ανταγωνιστές τους.
  • 3) Τα κύτταρα-στόχοι και οι υποδοχείς τους.

Οι παραβιάσεις διαφόρων συστατικών του συστήματος κυτοκίνης οδηγούν στην ανάπτυξη πολυάριθμων παθολογικών διεργασιών και επομένως η ανίχνευση ελαττωμάτων σε αυτό το ρυθμιστικό σύστημα είναι σημαντική για τη σωστή διάγνωση και τον διορισμό κατάλληλης θεραπείας.

Τα κύρια συστατικά του συστήματος κυτοκινών.

Κύτταρα που παράγουν κυτοκίνη

I. Η κύρια ομάδα κυττάρων που παράγουν κυτοκίνες στην προσαρμοστική ανοσοαπόκριση είναι τα λεμφοκύτταρα. Τα σε ηρεμία κύτταρα δεν εκκρίνουν κυτοκίνες. Με την αναγνώριση του αντιγόνου και με τη συμμετοχή των αλληλεπιδράσεων των υποδοχέων (CD28-CD80/86 για τα Τ-λεμφοκύτταρα και CD40-CD40L για τα Β-λεμφοκύτταρα), λαμβάνει χώρα κυτταρική ενεργοποίηση, που οδηγεί σε μεταγραφή των γονιδίων κυτοκίνης, μετάφραση και έκκριση γλυκοζυλιωμένων πεπτιδίων στον εξωκυττάριο χώρο.

Οι CD4 T-βοηθοί αντιπροσωπεύονται από υποπληθυσμούς: Th0, Th1, Th2, Th17, Tfh, οι οποίοι διαφέρουν μεταξύ τους στο φάσμα των εκκρινόμενων κυτοκινών ως απόκριση σε διάφορα αντιγόνα.

Το Th0 παράγει ένα ευρύ φάσμα κυτοκινών σε πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις.

Η κατεύθυνση της διαφοροποίησης Th0 καθορίζει την ανάπτυξη δύο μορφών ανοσοαπόκρισης με κυριαρχία χυμικών ή κυτταρικών μηχανισμών.

Η φύση του αντιγόνου, η συγκέντρωσή του, ο εντοπισμός στο κύτταρο, ο τύπος των κυττάρων που παρουσιάζουν αντιγόνο και ένα συγκεκριμένο σύνολο κυτοκινών ρυθμίζουν την κατεύθυνση της διαφοροποίησης Th0.

Τα δενδριτικά κύτταρα, μετά τη σύλληψη και την επεξεργασία του αντιγόνου, παρουσιάζουν αντιγονικά πεπτίδια στα κύτταρα Th0 και παράγουν κυτοκίνες που ρυθμίζουν την κατεύθυνση της διαφοροποίησής τους σε κύτταρα τελεστές. Η IL-12 επάγει τη σύνθεση της IFNg από Τ-λεμφοκύτταρα και]ChGK. Η IFNy παρέχει διαφοροποίηση της Th1, η οποία αρχίζει να εκκρίνει κυτοκίνες (IL-2, IFNy, IL-3, TNFa, λεμφοτοξίνες), οι οποίες ρυθμίζουν την ανάπτυξη αντιδράσεων σε ενδοκυτταρικά παθογόνα (υπερευαισθησία καθυστερημένου τύπου (DTH) και διάφορους τύπους κυτταρικής κυτταροτοξικότητας ).

Η IL-4 εξασφαλίζει τη διαφοροποίηση του Th0 σε Th2. Το ενεργοποιημένο Th2 παράγει κυτοκίνες (IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, κ.λπ.), οι οποίες καθορίζουν τον πολλαπλασιασμό των Β-λεμφοκυττάρων, την περαιτέρω διαφοροποίησή τους σε πλασματοκύτταρα και την ανάπτυξη αποκρίσεων αντισωμάτων, κυρίως σε εξωκυτταρικά παθογόνα.

Η IFNg ρυθμίζει αρνητικά τη λειτουργία των Th2 κυττάρων και, αντίθετα, η IL-4, IL-10, που εκκρίνεται από το Th2, αναστέλλει τη λειτουργία του Th1. Ο μοριακός μηχανισμός αυτής της ρύθμισης σχετίζεται με μεταγραφικούς παράγοντες. Η έκφραση του T-bet και του STAT4, που προσδιορίζεται από το IFNy, κατευθύνει τη διαφοροποίηση των Τ-κυττάρων κατά μήκος της οδού Th1 και καταστέλλει την ανάπτυξη του Th2. Η IL-4 επάγει την έκφραση των GATA-3 και STAT6, η οποία, κατά συνέπεια, εξασφαλίζει τη μετατροπή του απλού Th0 σε κύτταρα Th2.

Τα τελευταία χρόνια, έχει περιγραφεί ένας ξεχωριστός υποπληθυσμός Τ βοηθητικών κυττάρων (Th17) που παράγουν IL-17. Μέλη της οικογένειας IL-17 μπορούν να εκφραστούν από κύτταρα ενεργοποιημένης μνήμης (CD4CD45RO), κύτταρα y5T, κύτταρα ΝΚΤ, ουδετερόφιλα, μονοκύτταρα υπό την επίδραση των IL-23, IL-6, TGFβ που παράγονται από μακροφάγα και δενδριτικά κύτταρα. Ο κύριος παράγοντας διαφοροποίησης στους ανθρώπους είναι το ROR-C, στα ποντίκια είναι το ROR-gl. Ο βασικός ρόλος της IL-17 στην ανάπτυξη χρόνιας φλεγμονής και αυτοάνοσης παθολογίας έχει αποδειχθεί.

Επιπλέον, τα Τ λεμφοκύτταρα στον θύμο αδένα μπορούν να διαφοροποιηθούν σε φυσικά ρυθμιστικά κύτταρα (Treg) που εκφράζουν τους επιφανειακούς δείκτες CD4+ CD25+ και τον μεταγραφικό παράγοντα FOXP3. Αυτά τα κύτταρα είναι σε θέση να καταστέλλουν την ανοσολογική απόκριση που προκαλείται από τα κύτταρα Th1 και Th2 μέσω άμεσης διακυτταρικής επαφής και σύνθεσης του TGFβ και της IL-10.

Τ-κυτταροτοξικά κύτταρα (CD8+), φυσικοί δολοφόνοι - αδύναμοι παραγωγοί κυτοκινών, όπως ιντερφερόνες, TNF-a και λεμφοτοξίνες.

Η υπερβολική ενεργοποίηση ενός από τους υποπληθυσμούς Th μπορεί να καθορίσει την ανάπτυξη μιας από τις παραλλαγές της ανοσολογικής απόκρισης. Η χρόνια ανισορροπία της ενεργοποίησης Th μπορεί να οδηγήσει στο σχηματισμό ανοσοπαθολογικών καταστάσεων που σχετίζονται με εκδηλώσεις αλλεργιών, αυτοάνοσης παθολογίας, χρόνιων φλεγμονωδών διεργασιών κ.λπ.

II. Στο έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα, οι κύριοι παραγωγοί κυτοκινών είναι τα μυελοειδή κύτταρα. Χρησιμοποιώντας υποδοχείς τύπου Toll (TLR), αναγνωρίζουν παρόμοιες μοριακές δομές διαφόρων παθογόνων, τα λεγόμενα μοριακά μοτίβα που σχετίζονται με το παθογόνο (PAMPs), π.χ. επαναλήψεις CpG, κ.λπ. Ως αποτέλεσμα αυτής της αλληλεπίδρασης με το TLR, μια ενδοκυτταρική μεταγωγή σήματος εκτοξεύεται καταρράκτης, που οδηγεί στην έκφραση γονιδίων δύο κύριων ομάδων κυτοκινών: προφλεγμονώδους και IFN τύπου 1. Αυτές οι κυτοκίνες είναι κυρίως (IL-1, -6, -8, -12, TNFa, GM-CSF, IFN , χημειοκίνες κ.λπ.) προκαλούν την ανάπτυξη φλεγμονής και εμπλέκονται στην προστασία του οργανισμού από βακτηριακές και ιογενείς λοιμώξεις.

III. Τα κύτταρα που δεν αποτελούν μέρος του ανοσοποιητικού συστήματος (κύτταρα του συνδετικού ιστού, επιθήλιο, ενδοθήλιο) εκκρίνουν συστατικά αυτοκρινείς αυξητικούς παράγοντες (GGF, EGF, TGFr, κ.λπ.). και κυτοκίνες που υποστηρίζουν τον πολλαπλασιασμό των αιμοποιητικών κυττάρων.

Η υπερβολική έκφραση των κυτοκινών δεν είναι ασφαλής για τον οργανισμό και μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη μιας υπερβολικής φλεγμονώδους αντίδρασης, μιας απόκρισης οξείας φάσης. Διάφοροι αναστολείς εμπλέκονται στη ρύθμιση της παραγωγής προφλεγμονωδών κυτοκινών. Έτσι, έχει περιγραφεί ένας αριθμός ουσιών που δεσμεύουν μη ειδικά την κυτοκίνη IL-1 και εμποδίζουν την εκδήλωση της βιολογικής της δράσης (α2-μακροσφαιρίνη, C3-συστατικό του συμπληρώματος, ουρομοντουλίνη). Ειδικοί αναστολείς της IL-1 μπορεί να είναι διαλυτοί υποδοχείς δόλωμα, αντισώματα και ο ανταγωνιστής του υποδοχέα IL-1 (IL-1RA). Με την ανάπτυξη της φλεγμονής, παρατηρείται αύξηση της έκφρασης του γονιδίου IL-1RA. Αλλά ακόμη και κανονικά, αυτός ο ανταγωνιστής υπάρχει στο αίμα σε υψηλή συγκέντρωση (έως 1 ng / ml ή περισσότερο), εμποδίζοντας τη δράση της ενδογενούς IL-1.

κύτταρα-στόχοι

Η δράση των κυτοκινών στα κύτταρα στόχους μεσολαβείται μέσω ειδικών υποδοχέων που δεσμεύουν κυτοκίνες με πολύ υψηλή συγγένεια και μεμονωμένες κυτοκίνες μπορούν να χρησιμοποιήσουν κοινές υπομονάδες υποδοχέα. Κάθε κυτοκίνη συνδέεται με τον συγκεκριμένο υποδοχέα της.

Οι υποδοχείς κυτοκίνης είναι διαμεμβρανικές πρωτεΐνες και χωρίζονται σε 5 κύριους τύπους. Ο πιο συνηθισμένος είναι ο λεγόμενος αιμοποιητικός τύπος υποδοχέων, οι οποίοι έχουν δύο εξωκυτταρικές περιοχές, η μία από τις οποίες περιέχει μια κοινή ακολουθία υπολειμμάτων αμινοξέων δύο επαναλήψεων τρυπτοφάνης και σερίνης που διαχωρίζονται από οποιοδήποτε αμινοξύ (μοτίβο WSXWS). Ο δεύτερος τύπος υποδοχέα μπορεί να έχει δύο εξωκυτταρικές περιοχές με μεγάλο αριθμό διατηρημένων κυστεϊνών. Αυτοί είναι οι υποδοχείς της οικογένειας IL-10 και IFN. Ο τρίτος τύπος αντιπροσωπεύεται από υποδοχείς κυτοκίνης που ανήκουν στην ομάδα TNF. Ο τέταρτος τύπος υποδοχέα κυτοκίνης ανήκει στην υπεροικογένεια των υποδοχέων ανοσοσφαιρίνης, οι οποίοι έχουν εξωκυτταρικές περιοχές παρόμοιες στη δομή με αυτές των μορίων ανοσοσφαιρίνης. Ο πέμπτος τύπος υποδοχέων που δεσμεύουν μόρια της οικογένειας χημειοκινών αντιπροσωπεύεται από διαμεμβρανικές πρωτεΐνες που διασχίζουν την κυτταρική μεμβράνη σε 7 σημεία. Οι υποδοχείς κυτοκίνης μπορούν να υπάρχουν σε διαλυτή μορφή, διατηρώντας την ικανότητα να δεσμεύουν συνδετήρες.

Οι κυτοκίνες είναι σε θέση να επηρεάσουν τον πολλαπλασιασμό, τη διαφοροποίηση, τη λειτουργική δραστηριότητα και την απόπτωση των κυττάρων-στόχων. Η εκδήλωση της βιολογικής δραστηριότητας των κυτοκινών στα κύτταρα-στόχους εξαρτάται από τη συμμετοχή διαφόρων ενδοκυτταρικών συστημάτων στη μετάδοση σήματος από τον υποδοχέα, η οποία σχετίζεται με τα χαρακτηριστικά των κυττάρων-στόχων. Το σήμα για την απόπτωση πραγματοποιείται, μεταξύ άλλων, με τη βοήθεια μιας συγκεκριμένης περιοχής της οικογένειας των υποδοχέων TNF, της λεγόμενης περιοχής «θανάτου». Τα διαφορικά και τα σήματα ενεργοποίησης μεταδίδονται μέσω ενδοκυτταρικών πρωτεϊνών Jak-STAT, μετατροπέων σήματος και ενεργοποιητών μεταγραφής. Οι πρωτεΐνες G εμπλέκονται στη μεταγωγή σήματος από τις χημειοκίνες, γεγονός που οδηγεί σε αυξημένη κυτταρική μετανάστευση και προσκόλληση.

Το τελευταίο συστατικό, οι κυτοκίνες και οι ανταγωνιστές τους, έχουν περιγραφεί παραπάνω.