Αναστολείς υποδοχέων αγγειοτενσίνης (αναστολείς υποδοχέων AT1)
Πώς λειτουργούν οι αναστολείς AT; 1 -υποδοχείς;
Σύμφωνα με τον μηχανισμό δράσης, οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (ARBs), όπως και οι αναστολείς ΜΕΑ, επηρεάζουν το σύστημα ρενιναγγειοτασίνης. Ωστόσο, αυτή η κατηγορία λειτουργεί «πιο στοχευμένα», καθώς αφαιρεί την υπερβολική επίδραση της αγγειοτενσίνης και της αλδοστερόνης μπλοκάροντας τους υποδοχείς ΑΤ, στους οποίους δρουν αυτοί οι παράγοντες πίεσης (αύξησης της αρτηριακής πίεσης). Οι BAR εμποδίζουν τον σχηματισμό αγγειοτενσίνης, μιας ουσίας που προκαλεί αγγειοσυστολή και τα αγγεία διαστέλλονται. Ως αποτέλεσμα, η αρτηριακή πίεση μειώνεται.
Τι είναι οι αναστολείς AT; 1 -υποδοχείς;
Επί του παρόντος, στο οπλοστάσιο των γιατρών υπάρχει ένας αριθμός εκπροσώπων αυτής της ομάδας. Ο πιο ευρέως χρησιμοποιούμενος ήταν ο πρώτος εκπρόσωπος αυτής της ομάδας - η λοσαρτάνη. Η δράση όλων των φαρμάκων αυτής της ομάδας είναι συγκρίσιμη σε αποτελεσματικότητα και διάρκεια (έως 24 ώρες). Το Telmisartan έχει τη μεγαλύτερη διάρκεια δράσης (έως 36 ώρες), επιτρέποντας μακροχρόνιο έλεγχο της αρτηριακής πίεσης. Αυτό το φάρμακο έχει μια σειρά από άλλα χαρακτηριστικά, καθώς έχει θετική επίδραση στον μεταβολισμό των υδατανθράκων και θα πρέπει να προτιμάται στον σακχαρώδη διαβήτη. Ενδείκνυται για ασθενείς με νεφρική νόσο.
Έχετε πάρει αναστολείς των υποδοχέων AT1, αναστολείς ΜΕΑ στο παρελθόν, πώς αντιδρούσατε σε αυτούς, υποφέρατε από ξηρό βήχα.
Έχετε διαγνωστεί με αλλαγές στα νεφρά ή στο ήπαρ;
Είστε έγκυος ή θέλετε να αποκτήσετε μωρό στο άμεσο μέλλον, τι αντισυλληπτικά χρησιμοποιείτε.
Για παραπομπή: Podzolkov V.I., Osadchiy K.K. Αναστολείς των υποδοχέων AT1-αγγειοτενσίνης στη θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης: εστίαση στη βαλσαρτάνη // π.Χ. 2009. Νο 8. S. 552
Η επιλογή ενός φαρμάκου για τη θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης (ΑΥ) παραμένει πρόκληση. Επί του παρόντος, οι γιατροί έχουν στη διάθεσή τους τουλάχιστον 7 ομάδες αντιυπερτασικών φαρμάκων, εκ των οποίων οι 5 είναι, σύμφωνα με σύγχρονες διεθνείς και εγχώριες συστάσεις, φάρμακα πρώτης γραμμής. Αφενός η παρουσία πολλών φαρμάκων παρέχει στον γιατρό άφθονες ευκαιρίες για ατομική επιλογή της απαραίτητης θεραπείας σε κάθε μεμονωμένη περίπτωση και αφετέρου δημιουργεί πρόβλημα επιλογής συγκεκριμένου φαρμάκου. Αυτή η επιλογή πρέπει να γίνει λαμβάνοντας υπόψη πολλούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων τόσο των χαρακτηριστικών του ασθενούς όσο και της πορείας της ασθένειάς του, καθώς και των ιδιοτήτων του φαρμάκου.
Τα τελευταία χρόνια, οι απαιτήσεις για φάρμακα για τη θεραπεία της υπέρτασης έχουν αλλάξει σημαντικά. Αν και η μείωση της αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) από μόνη της παραμένει το πιο σημαντικό καθήκον της αντιυπερτασικής θεραπείας, η παρουσία ενός φαρμάκου μόνο στην αντιυπερτασική δράση σήμερα δεν μπορεί να θεωρηθεί επαρκής. Ένα σύγχρονο φάρμακο για τη θεραπεία της υπέρτασης πρέπει να πληροί ένα σύνολο απαιτήσεων. Πρώτον, είναι η αντιυπερτασική αποτελεσματικότητα. Σήμερα, εννοείται όχι μόνο ως μείωση της αρτηριακής πίεσης καθαυτή, αλλά και ως η ικανότητα του φαρμάκου να έχει σταθερό αντιυπερτασικό αποτέλεσμα, δηλαδή τη δυνατότητα μακροχρόνιας διατήρησης των τιμών-στόχων της αρτηριακής πίεσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Ταυτόχρονα, είναι επιθυμητό το φάρμακο να έχει θετική επίδραση στο ημερήσιο προφίλ αρτηριακής πίεσης και να είναι αποτελεσματικό σε ειδικές ομάδες ασθενών: σε ηλικιωμένους, σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ), με απομονωμένη συστολική ΑΗ (ISAH) , κλπ. Δεύτερον, αυτή είναι η ικανότητα του φαρμάκου να έχει θετική επίδραση στην κατάσταση των οργάνων-στόχων (καρδιά, νεφρά, αιμοφόρα αγγεία), δηλαδή οργανοπροστατευτικές ιδιότητες. Αυτές οι ιδιότητες αξιολογούνται κυρίως από την ικανότητα των φαρμάκων να επηρεάζουν δείκτες όπως η μυοκαρδιακή μάζα της αριστερής κοιλίας (LVMM), η μικρολευκωματουρία (MAU), το πάχος του συμπλέγματος έσω/μέσου κ.λπ. τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές (RCTs). Κατά προτίμηση, αυτά θα πρέπει να είναι «σκληρά» τελικά σημεία, όπως το καρδιαγγειακό, και ιδανικά, η συνολική θνησιμότητα. Τέταρτον, ένα σύγχρονο αντιυπερτασικό φάρμακο πρέπει να είναι ασφαλές. Με αυτό εννοούμε όχι μόνο ένα ευνοϊκό προφίλ ανεπιθύμητων παρενεργειών και τη γενική ανεκτικότητα της θεραπείας, αλλά και την απουσία αρνητικής επίδρασης σε διάφορα όργανα και συστήματα του σώματος μακροπρόθεσμα. Σήμερα, είναι ιδιαίτερα σημαντικό ένα αντιυπερτασικό φάρμακο να μην συμβάλλει στην ανάπτυξη ΣΔ de novo, δηλαδή να μην έχει το λεγόμενο «προδιαβητογόνο» αποτέλεσμα, να είναι μεταβολικά ουδέτερο, να μην συμβάλλει στην εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης. και δεν βλάπτει τη σεξουαλική λειτουργία. Και, τέλος, ένα σύγχρονο αντιυπερτασικό φάρμακο θα πρέπει να είναι βολικό στη χρήση, κατά προτίμηση μία φορά την ημέρα, το οποίο συμβάλλει στην αύξηση της συμμόρφωσης των ασθενών στη θεραπεία.
Από τις 5 κύριες κατηγορίες διαθέσιμων αντιυπερτασικών φαρμάκων, οι αναστολείς των υποδοχέων AT1 της αγγειοτενσίνης II (ARBs) είναι οι πιο πρόσφατοι. Ταυτόχρονα όμως, στη σύντομη ιστορία τους, έχουν αποδείξει ότι πληρούν όλες τις προϋποθέσεις, σε αντίθεση με ορισμένες τάξεις, για τις οποίες η συζήτηση συνεχίζεται.
Οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις των ARB σχετίζονται με την ικανότητά τους να μπλοκάρουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) στο επίπεδο του υποδοχέα αγγειοτενσίνης τύπου 1 (AT1). Μέσω της ενεργοποίησης αυτών των υποδοχέων, σύμφωνα με τις σύγχρονες αντιλήψεις, επιτυγχάνεται η παθολογική επίδραση των υψηλών συγκεντρώσεων του κύριου τελεστή RAAS αγγειοτενσίνης II σε καρδιαγγειακά νοσήματα (Εικ. 1).
Η πρώτη κατηγορία φαρμάκων που μπλοκάρουν το RAAS, που εισήχθη στην κλινική πράξη, ήταν η κατηγορία των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (αναστολείς ΜΕΑ). Αυτά τα φάρμακα έχουν αποδειχθεί στη θεραπεία της υπέρτασης, της στεφανιαίας νόσου (CHD), της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας (CHF) και της χρόνιας νεφρικής νόσου. Ωστόσο, όπως είναι γνωστό, εκτός από τα κλασσικά μονοπάτια που εξαρτώνται από το ΜΕΑ για το σχηματισμό της αγγειοτενσίνης II, υπάρχουν εναλλακτικές που σχετίζονται με την επίδραση στο αγγειοτενσινογόνο και την αγγειοτενσίνη Ι των χυμασών, της καθεψίνης G και των ενζύμων που μοιάζουν με καλλικρεΐνη. Επομένως, η αναστολή του ΜΕΑ δεν μπορεί να εμποδίσει πλήρως τον σχηματισμό της αγγειοτενσίνης ΙΙ, ειδικά σε ιστούς όπου οι εναλλακτικές οδοί για τον σχηματισμό της είναι πιο ενεργές. Αυτό έχει μεγάλη σημασία, γιατί Είναι η δραστηριότητα του ιστού RAAS που παίζει τον πρωταγωνιστικό ρόλο στην ανάπτυξη βλάβης οργάνων-στόχων στην ΑΗ. Από την άλλη πλευρά, μια μείωση στο σχηματισμό της αγγειοτενσίνης II υπό τη δράση των αναστολέων ΜΕΑ οδηγεί σε μείωση της διέγερσης των υποδοχέων ΑΤ2, οι οποίοι πιθανώς έχουν κάποια αντιρυθμιστική επίδραση στις επιδράσεις των υποδοχέων ΑΤ1 (Εικ. 1). Αντίθετα, ο άμεσος αποκλεισμός των υποδοχέων ΑΤ1 με ARBs παρέχει διέγερση των υποδοχέων ΑΤ2 με σταθερή συγκέντρωση αγγειοτενσίνης ΙΙ και, επιπλέον, δεν επηρεάζει τις διαδικασίες αποικοδόμησης της βραδυκινίνης. Ως αποτέλεσμα, η συχνότητα του βήχα, η κύρια παρενέργεια των αναστολέων ΜΕΑ, μειώνεται απότομα.
Το πρώτο συνθετικό ARB, που δημιουργήθηκε το 1971 (παρεμπιπτόντως, νωρίτερα από τον πρώτο αναστολέα ΜΕΑ), ήταν το πεπτίδιο σαραλαζίνη. Ωστόσο, είχε τις ιδιότητες ενός μερικού αγωνιστή και μπορούσε να χρησιμοποιηθεί μόνο για παρεντερική χορήγηση. Για πρώτη φορά, τα μη πεπτιδικά ARB συντέθηκαν με βάση τα παράγωγα ιμιδαζολίνης στα μέσα της δεκαετίας του 1980 και ήταν τα πρωτότυπα για τη σύγχρονη γενιά αυτών των φαρμάκων. Αυτές οι ουσίες είχαν τα πλεονεκτήματα της επαρκής απορρόφησης από τη γαστρεντερική οδό, της βιοδιαθεσιμότητας, της έλλειψης μερικής αγωνιστικής δράσης και της εκλεκτικότητας στον αποκλεισμό των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης τύπου 1. Τα ARB εισήχθησαν στην κλινική πράξη το 1994, όταν το πρώτο φάρμακο αυτής της ομάδας, η λοσαρτάνη, καταχωρήθηκε για τη θεραπεία της υπέρτασης. Αργότερα δημιουργήθηκαν η βαλσαρτάνη, η ιρβεσαρτάνη, η καντεσαρτάνη, η τελμισαρτάνη και η επροσαρτάνη. Οι κύριες φαρμακοκινητικές ιδιότητες των σύγχρονων ARBs παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.
Στις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία της υπέρτασης, τα ARB θεωρούνται φάρμακα πρώτης γραμμής κατάλληλα για την αρχική θεραπεία της μη επιπλεγμένης υπέρτασης. Επιπλέον, οι πρόσθετες επιδράσεις των ARBs που εντοπίστηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών κατέστησαν δυνατό να σχηματιστούν ορισμένες πρόσθετες ενδείξεις για τη χρήση αυτών των φαρμάκων σε υπερτασικούς ασθενείς με βλάβη στα όργανα-στόχους, σε διάφορες κλινικές καταστάσεις και παρουσία συνοδών καταστάσεων (Πίνακας 2), το οποίο αντικατοπτρίστηκε στις εθνικές κατευθυντήριες γραμμές για τη θεραπεία της υπέρτασης.
Το πιο σημαντικό χαρακτηριστικό των ARB είναι το μοναδικό προφίλ ανεκτικότητάς τους. Τα αποτελέσματα πολλών RCT δείχνουν σταθερά ότι η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τη χρήση φαρμάκων αυτής της ομάδας, ακόμη και σε υψηλές δόσεις, είναι εξαιρετικά χαμηλή και συγκρίσιμη με το εικονικό φάρμακο. Για μεγάλο χρονικό διάστημα, αυτό χρησίμευσε ως βάση για να θεωρηθούν τα ARB ως ένα είδος αντικατάστασης των αναστολέων ΜΕΑ σε περίπτωση δυσανεξίας στους τελευταίους. Ωστόσο, τα τελευταία χρόνια, έχει συσσωρευτεί μια μεγάλη βάση αποδεικτικών στοιχείων, που υποδηλώνει ότι τόσο ως προς τις κύριες φαρμακοδυναμικές επιδράσεις όσο και ως προς τις επιδράσεις στα τελικά σημεία, τα ARB δεν είναι κατώτερα από άλλες κατηγορίες αντιυπερτασικών φαρμάκων.
Μια σημαντική μετα-ανάλυση δημοσιεύθηκε το 2008 συγκρίνοντας την αποτελεσματικότητα των ARB και των αναστολέων ΜΕΑ στην υπέρταση. Αναλύθηκαν αποτελέσματα από 61 μελέτες άμεσης σύγκρισης ARB και αναστολέων ΜΕΑ, συμπεριλαμβανομένων 47 RCT. Ως αποτέλεσμα, αποδείχθηκε σχεδόν η ίδια ικανότητα των ARB και των αναστολέων ΜΕΑ να μειώνουν την αρτηριακή πίεση σε υπερτασικούς ασθενείς. Τριάντα επτά RCT δεν βρήκαν διαφορά στην αντιυπερτασική αποτελεσματικότητα των ARB και των αναστολέων ΜΕΑ, 8 RCT έδειξαν υψηλότερη αποτελεσματικότητα των ARB και 2 μελέτες έδειξαν υψηλότερη αποτελεσματικότητα των αναστολέων ΜΕΑ. Ταυτόχρονα, σημειώθηκε ότι η συχνότητα διακοπής της θεραπείας είναι πολύ μεγαλύτερη με τη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, ενώ τα ARB ήταν καλύτερα ανεκτά από τους ασθενείς και ως εκ τούτου εξασφάλιζαν μεγαλύτερη τήρηση της θεραπείας. Τα ARB και οι αναστολείς ΜΕΑ δεν διέφεραν σημαντικά στη συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών όπως πονοκέφαλος και ζάλη, αλλά ο βήχας παρατηρήθηκε 3 φορές λιγότερο συχνά με τα ARB και σε μελέτες κοόρτης η συνολική συχνότητά του δεν ξεπερνούσε το 0,6%. Σε αυτή τη μετα-ανάλυση, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των αναστολέων ΜΕΑ και των ARB ως προς την επίδραση στα κύρια τελικά σημεία (έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό επεισόδιο, CHF), καθώς και στην ποιότητα ζωής, τα επίπεδα λιπιδίων, την LVH κ.λπ.
Μια άλλη πρόσφατη μετα-ανάλυση 46 RCTs που αφορούσε 13.451 υπερτασικούς ασθενείς αξιολόγησε την αντιυπερτασική αποτελεσματικότητα 9 διαφορετικών ARBs. Όλα τα ARB έχουν αποδειχθεί ότι έχουν παρόμοια ικανότητα μείωσης της ΑΠ, συγκρίσιμη με αυτή των αναστολέων ΜΕΑ. Ταυτόχρονα, από 60 έως 70% του μέγιστου αντιυπερτασικού αποτελέσματος επιτεύχθηκε χρησιμοποιώντας το 1/8-1/4 της μέγιστης συνιστώμενης δόσης ARB και η χρήση του 1/2 της μέγιστης δόσης παρείχε το 80% του αποτελέσματος .
Ένα κοινά χρησιμοποιούμενο ARB είναι η βαλσαρτάνη. Απορροφάται γρήγορα από τη γαστρεντερική οδό, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται 2-4 ώρες μετά την κατάποση. ταυτόχρονα, εκδηλώνεται η αντιυπερτασική δράση του φαρμάκου. Ένας μακρύς χρόνος ημιζωής (περίπου 9 ώρες), καθώς και μια ισχυρή σύνδεση με τους υποδοχείς AT1, παρέχει 24ωρη διατήρηση του αποτελέσματος, το οποίο σας επιτρέπει να παίρνετε το φάρμακο μία φορά την ημέρα. Φέτος, η Valsacor (φαρμακευτική εταιρεία Krka) εμφανίστηκε στη ρωσική φαρμακευτική αγορά, δισκία 40 mg, 80 mg και 160 mg βαλσαρτάνης.
Η αντιυπερτασική αποτελεσματικότητα της βαλσαρτάνης έχει επιβεβαιωθεί σε έναν αριθμό RCT, συμπεριλαμβανομένης της σύγκρισης με άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα. Συγκεκριμένα, σε δύο μελέτες, η βαλσαρτάνη σε δόση 80 mg/ημέρα. όχι κατώτερη σε αποτελεσματικότητα από τα 20 mg εναλαπρίλης.Ταυτόχρονα, η συχνότητα του βήχα στο πλαίσιο της βαλσαρτάνης ήταν σχεδόν 6 φορές χαμηλότερη από ό,τι στο πλαίσιο της εναλαπρίλης.
Μεγαλύτερα δεδομένα ελήφθησαν κατά τη διάρκεια μιας ανοιχτής, πολυκεντρικής, τυχαιοποιημένης δοκιμής Val-MARC για την αξιολόγηση της επίδρασης της μείωσης της αρτηριακής πίεσης στη συγκέντρωση της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης σε 1668 ασθενείς με στάδιο 2 AH. . Η χρήση βαλσαρτάνης σε δόση 160-320 mg παρείχε μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης (ΣΑΠ) και της διαστολικής αρτηριακής πίεσης (ΔΑΠ) κατά 18 και 9 mm Hg. αντίστοιχα. Είναι ενδιαφέρον ότι η αντιυπερτασική δράση της βαλσαρτάνης εμφανίζεται ξεκινώντας από πολύ χαμηλές δόσεις (20-40 mg/ημέρα) και αυξάνεται όσο αυξάνεται η δόση. Ταυτόχρονα, η μείωση της αρτηριακής πίεσης κατά τη λήψη βαλσαρτάνης σε δόση 80-320 mg συμβαίνει διατηρώντας έναν φυσιολογικό ημερήσιο ρυθμό. Αργότερα, αυτά τα δεδομένα επιβεβαιώθηκαν από μια συγκεντρωτική ανάλυση των αποτελεσμάτων 9 μελετών, συμπεριλαμβανομένων 803 ασθενών με υπέρταση σταδίου 1, οι οποίες έδειξαν τόσο αύξηση της αντιυπερτασικής δράσης όσο και συχνότητα επίτευξης της αρτηριακής πίεσης στόχου με αύξηση της δόσης της βαλσαρτάνης από 80 έως 160 mg / ημέρα. . Η αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα σε ένα ευρύ φάσμα δόσεων καθιστά τη βαλσαρτάνη βολική για χρήση σε υπερτασικούς ασθενείς με ποικίλους βαθμούς αυξημένης αρτηριακής πίεσης και σε συνδυαστική θεραπεία, όταν οι χαμηλές δόσεις του φαρμάκου μπορεί να είναι χρήσιμες.
Ενδιαφέροντα δεδομένα προήλθαν από μια μικρή δοκιμή βαλσαρτάνης με χρήση περιπατητικής 24ωρης παρακολούθησης της ΑΠ. Σε 90 ασθενείς με υπέρταση 1-2 κ.σ. ίση μείωση στις μέσες ημερήσιες τιμές SBP και DBP σημειώθηκε τόσο με πρωινές όσο και βραδινές εφάπαξ δόσεις των 160 mg του φαρμάκου. Έτσι, ο χρόνος λήψης της βαλσαρτάνης δεν επηρεάζει τη σταθερότητα της αντιυπερτασικής της δράσης. Αυτά τα δεδομένα είναι απαραίτητα, καθώς επιτρέπουν στον γιατρό να χρησιμοποιεί το φάρμακο πιο ευέλικτα, να λαμβάνει υπόψη τα ατομικά χαρακτηριστικά του ασθενούς σε συνθήκες πολυνοσηρότητας και αναπόφευκτης πολυφαρμακίας. Τελικά, αυτό μπορεί να αυξήσει τη συμμόρφωση στη θεραπεία, η οποία είναι απαραίτητη προϋπόθεση για την αποτελεσματική θεραπεία της υπέρτασης.
Κατά τη σύγκριση της αντιυπερτασικής αποτελεσματικότητας της βαλσαρτάνης και της εναλαπρίλης σε ηλικιωμένους ασθενείς, ο βαθμός μείωσης της αρτηριακής πίεσης ήταν ο ίδιος. Η αποτελεσματικότητα της βαλσαρτάνης στο ISAH μελετήθηκε στη μελέτη Val-Syst σε σύγκριση με την αμλοδιπίνη. Αποδείχθηκε ότι και τα δύο φάρμακα μείωσαν αποτελεσματικά την SBP, ωστόσο, στο πλαίσιο της βαλσαρτάνης, η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν μιάμιση φορά χαμηλότερη. Έτσι, η λήψη βαλσαρτάνης σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να είναι μια εναλλακτική λύση στη συμβατική θεραπεία της υπέρτασης σε ηλικιωμένους ασθενείς.
Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι τα ARB έχουν έντονες οργανοπροστατευτικές ιδιότητες. Έτσι, μια μετα-ανάλυση που περιελάμβανε 3767 ασθενείς από 146 ομάδες θεραπείας και 346 ασθενείς από 17 ομάδες εικονικού φαρμάκου, τυποποιημένες για τη διάρκεια της θεραπείας και το DBP, έδειξε ότι τα ARB παρέχουν τη μεγαλύτερη μείωση στον δείκτη μάζας της αριστερής κοιλίας (-13%). , ανώτερη από τους ανταγωνιστές ασβεστίου (-11%), τους αναστολείς ΜΕΑ (-10%), τα διουρητικά (-8%) και β
-αδρενεργικοί αποκλειστές (-6%).
Η ικανότητα της βαλσαρτάνης να μειώνει τη σοβαρότητα της LVH σε υπερτασικούς ασθενείς έχει αποδειχθεί σε αρκετές μελέτες. Συγκεκριμένα, σε μια συγκριτική μελέτη με αμλοδιπίνη, σημειώθηκε ότι με την ίδια μείωση της αρτηριακής πίεσης, ο δείκτης LVML στην ομάδα της βαλσαρτάνης μειώθηκε σημαντικά κατά 16%, και στην ομάδα της αμλοδιπίνης - μόνο κατά 1,2%, και όχι σημαντικά.
Σημαντικά αποτελέσματα έχουν ληφθεί στις μελέτες Val-PREST και VALVACE. Έχει αποδειχθεί ότι η θεραπεία με βαλσαρτάνη μειώνει τον κίνδυνο επαναστένωσης και επανεπεμβάσεων σε ασθενείς που υποβάλλονται σε διααυλική αγγειοπλαστική με μπαλόνι των στεφανιαίων αρτηριών. Οι καρδιοπροστατευτικές ιδιότητες αποδεικνύονται επίσης από την ικανότητα της βαλσαρτάνης, που έχει αποδειχθεί στις μελέτες VALUE και Val-HeFT, να μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης νέων περιπτώσεων κολπικής μαρμαρυγής σε ασθενείς με υπέρταση και CHF.
Τα πλεονεκτήματα των ARB περιλαμβάνουν την αποδεδειγμένη νεφροπροστατευτική τους δράση, το πιο σημαντικό συστατικό της οποίας είναι η αντιπρωτεϊνουρική δράση. Μια πρόσφατα δημοσιευμένη μετα-ανάλυση αξιολόγησε την επίδραση των ARBs έναντι του εικονικού φαρμάκου ή άλλων αντιυπερτασικών φαρμάκων και του συνδυασμού των ARB και των αναστολέων ΜΕΑ στην πρωτεϊνουρία στη χρόνια νεφρική νόσο. Αναλύσαμε δεδομένα από 49 μελέτες (συνολικά 6181 ασθενείς), συμπεριλαμβανομένων 72 συγκρίσεων με περίοδο παρακολούθησης από 1 έως 4 μήνες. και 38 συγκρίσεις με περίοδο παρακολούθησης από 5 έως 12 μήνες. Τα αποτελέσματα μιας μετα-ανάλυσης έδειξαν ότι τα ARBs είναι πιο αποτελεσματικά από τους ανταγωνιστές εικονικού φαρμάκου και ασβεστίου στη μείωση της πρωτεϊνουρίας τόσο για 1-4 μήνες όσο και για 5-12 μήνες. Είναι ενδιαφέρον ότι ο συνδυασμός ARB και αναστολέων ΜΕΑ ήταν πιο αποτελεσματικός στη μείωση της πρωτεϊνουρίας από ό,τι οποιαδήποτε από τις ομάδες φαρμάκων μόνη της.
Οι νεφροπροστατευτικές ιδιότητες της βαλσαρτάνης σε ασθενείς με υπέρταση στο πλαίσιο του διαβήτη τύπου 2 μελετήθηκαν στην πολυκεντρική τυχαιοποιημένη συγκριτική μελέτη MARVAL. Ως αποτέλεσμα, με την ίδια μείωση της αρτηριακής πίεσης και στις δύο ομάδες, το επίπεδο απέκκρισης λευκωματίνης (AE) στην ομάδα της βαλσαρτάνης μειώθηκε κατά 44%, και στην ομάδα της αμλοδιπίνης - μόνο κατά 8%, η διαφορά μεταξύ των ομάδων ήταν σημαντική . Το ποσοστό των ασθενών που έφτασαν στο επίπεδο της φυσιολογικής αλβουμινουρίας ενώ έπαιρναν βαλσαρτάνη (29,9%) ήταν σημαντικά υψηλότερο από αυτό κατά τη λήψη αμλοδιπίνης (14,5%). Ταυτόχρονα, η μείωση της UEA στην ομάδα της βαλσαρτάνης ξεκίνησε ήδη από τις πρώτες εβδομάδες θεραπείας και σε χαμηλές δόσεις (80 mg/ημέρα). Αντίθετα, στην ομάδα της αμλοδιπίνης, τις πρώτες 8 εβδομάδες, η UEA αυξήθηκε και η μείωσή της άρχισε μόνο μετά τον διπλασιασμό της δόσης του φαρμάκου (έως 10 mg / ημέρα), δηλαδή στο πλαίσιο της αύξησης της την αντιυπερτασική δράση. Επιπλέον, η βαλσαρτάνη είχε επίδραση στο UEA όχι μόνο σε υπερτασικούς ασθενείς, αλλά και σε ασθενείς με αρχικά φυσιολογική αρτηριακή πίεση. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η βαλσαρτάνη είναι σε θέση να μειώσει τον βαθμό της λευκωματουρίας, ανεξάρτητα από την ικανότητα μείωσης της αρτηριακής πίεσης.
Αργότερα, η αντιπρωτεϊνουρική αποτελεσματικότητα της βαλσαρτάνης στην υπέρταση και τον διαβήτη τύπου 2 επιβεβαιώθηκε στην ιαπωνική ανοιχτή μονοκεντρική συγκριτική μελέτη SMART. Φάνηκε ότι με την ίδια αντιυπερτασική αποτελεσματικότητα, η αναλογία λευκωματίνης/κρεατινίνης (UAC) στα ούρα στην ομάδα θεραπείας με βαλσαρτάνη μειώθηκε σημαντικά κατά 32%, και στην ομάδα θεραπείας με αμλοδιπίνη αυξήθηκε κατά 18%. Το ποσοστό των ασθενών με ύφεση ή ύφεση της MAU ήταν σημαντικά υψηλότερο στην ομάδα της βαλσαρτάνης σε σύγκριση με την αμλοδιπίνη. Και σε αυτή τη μελέτη, κατά τη λήψη βαλσαρτάνης, παρατηρήθηκε συνεχής προοδευτική μείωση του συνολικού όγκου αίματος. Στην ομάδα της αμλοδιπίνης, μείωση της αρτηριακής πίεσης ανιχνεύθηκε μόνο σε ασθενείς που έφτασαν τις τιμές-στόχους της αρτηριακής πίεσης. Εάν η αρτηριακή πίεση στόχος δεν επιτεύχθηκε στην ομάδα της αμλοδιπίνης, η συνολική αρτηριακή πίεση αυξήθηκε κατά 40%. Έτσι, η υπόθεση ότι η βαλσαρτάνη μειώνει την MAU, ανεξάρτητα από τη μείωση της αρτηριακής πίεσης, επιβεβαιώθηκε και πάλι.
Στη μελέτη DROP ελήφθησαν ενδιαφέροντα δεδομένα σχετικά με την επίδραση διαφορετικών δόσεων βαλσαρτάνης στο επίπεδο πρωτεϊνουρίας σε ασθενείς με υπέρταση και διαβήτη τύπου 2. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 3 ομάδες, στις οποίες η βαλσαρτάνη συνταγογραφήθηκε σε μία από τις δόσεις - 160, 320 ή 640 mg την ημέρα. Ως αποτέλεσμα, σημειώθηκε σημαντική μείωση του UEA κατά τη χρήση του φαρμάκου σε δόση 160 mg κατά 36%, και σε δόσεις 320 και 640 mg - κατά 44 και 48%, αντίστοιχα. Ποσοστό ασθενών που πέτυχαν φυσιολογικές τιμές AER (<20 мкг/мин.), составила 12,4% в группе, получавшей 160 мг валсартана, 19,2% - на дозе 320 мг и 24,3% - на дозе 640 мг. При оценке влияния разных доз валсартана на уровень АД выявилась аналогичная картина: снижение САД/ДАД на дозах 160 и 320 мг достигало 13,7/8 мм рт.ст. и 14,7/8 мм рт.ст. соответственно, а на дозе 640 мг - 17,4/10 мм рт.ст., что достоверно превзошло эффект меньших доз по влиянию на ДАД и эффект 160 мг по влиянию на САД. Важно, что доля пациентов, достигших целевых значений АД (<130 и 80 мм рт.ст.) составила для доз 160, 320 и 640 мг - 30, 32 и 47% соответственно. Таким образом, в исследовании DROP не только подтверждена антигипертензивная эффективность валсартана и его способность существенно уменьшать протеинурию у больных АГ и СД 2 типа, но и была показана эффективность и безопасность применения препарата в высокой дозе - 640 мг/сут. Этот факт имеет большое значение, учитывая трудности достижения целевых значений АД и обеспечения нефропротекции у больных АГ на фоне СД 2 типа.
Η επίδραση της βαλσαρτάνης στα τελικά σημεία καταδείχθηκε πειστικά στη Μελέτη Καρδιάς Jikei, μια μελέτη που ξεκίνησε από τον ερευνητή. Αυτή η RCT περιελάμβανε 3081 ασθενείς με υπέρταση και/ή ΣΝ και/ή CHF. Τυχαιοποιήθηκαν σε 2 ομάδες, έλαβαν βαλσαρτάνη (40–160 mg/ημέρα) ή συμβατική θεραπεία (χωρίς τα ARBs) επιπλέον της τυπικής θεραπείας. Η μελέτη τερματίστηκε πρόωρα για ηθικούς λόγους, καθώς μετά από 3,1 χρόνια παρακολούθησης, σημειώθηκαν σημαντικά οφέλη της βαλσαρτάνης. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βαλσαρτάνη, υπήρξε σημαντική μείωση του κινδύνου καρδιαγγειακής θνησιμότητας και νοσηρότητας κατά 39%. Επιπλέον, σημειώθηκε μείωση 40% στον κίνδυνο πρωτοπαθούς ή υποτροπιάζοντος εγκεφαλικού επεισοδίου, 65% μείωση του κινδύνου νοσηλείας για στηθάγχη, 47% μείωση του κινδύνου νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια και 81% μείωση του τον κίνδυνο ανατομικού ανευρύσματος αορτής.
Μια σημαντική θετική ιδιότητα των ARB είναι η ικανότητά τους να μειώνουν τον κίνδυνο εμφάνισης νέων περιπτώσεων διαβήτη σε υπερτασικούς ασθενείς, ξεπερνώντας από αυτή την άποψη άλλες κατηγορίες αντιυπερτασικών φαρμάκων. Αυτή η επίδραση έχει αποδειχθεί σε επιλεγμένες RCT, ιδιαίτερα για τη βαλσαρτάνη στη μελέτη VALUE και στην κλινική πράξη. Μια μεγάλη μετα-ανάλυση 22 RCTs που αφορούσαν 143.153 υπερτασικούς ασθενείς που δεν είχαν ΣΔ κατά τη στιγμή της ένταξης στις μελέτες έδειξε ότι τα ARB μείωσαν τον κίνδυνο de novo ΣΔ κατά σχεδόν 2 φορές, υπερβαίνοντας όλες τις άλλες κατηγορίες αντιυπερτασικών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων αναστολείς ΜΕΑ. Αυτή η ιδιότητα των ARBs φαίνεται να είναι πολύ σημαντική, καθώς η σταθερή αύξηση του αριθμού των ασθενών με διαβήτη τύπου 2 σε όλο τον κόσμο αποτελεί μείζον ιατρικό και κοινωνικό πρόβλημα.
Τα ARB έχουν ευνοϊκό μεταβολικό προφίλ. Έχει αποδειχθεί, για παράδειγμα, ότι η βαλσαρτάνη βελτιώνει την ευαισθησία των περιφερικών ιστών στη γλυκόζη σε ασθενείς με υπέρταση. Επομένως, τα ARB συνιστώνται για χρήση σε υπερτασικούς ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο.
Μεταξύ των πλεονεκτημάτων των ARBs, είναι απαραίτητο να σημειωθεί ο θετικός αντίκτυπος σε μια τόσο σημαντική πτυχή της ποιότητας ζωής όπως η σεξουαλική λειτουργία σε άνδρες και γυναίκες με υπέρταση. Αυτό έχει αποδειχθεί πειστικά για τη βαλσαρτάνη. Αυτός μπορεί να είναι ένας από τους πιο σημαντικούς παράγοντες που εξηγούν τη μεγαλύτερη συμμόρφωση του ασθενούς στη συνταγογραφούμενη θεραπεία ARB.
Έτσι, οι αναστολείς των υποδοχέων ΑΤ1-αγγειοτενσίνης έχουν έντονο αντιυπερτασικό αποτέλεσμα, ένα σύμπλεγμα οργανοπροστατευτικών ιδιοτήτων και αποδεδειγμένη επίδραση στα πιο σημαντικά τελικά σημεία. Η εξαιρετική ανεκτικότητα και το προφίλ ασφάλειας σε ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο και σακχαρώδη διαβήτη, καθώς και τα υψηλά ποσοστά συμμόρφωσης στη θεραπεία με ARB, μας επιτρέπουν να προτείνουμε ευρύτερη χρήση αυτής της ομάδας φαρμάκων, ιδιαίτερα της βαλσαρτάνης, στη θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης.
Βιβλιογραφία
1. 2003 European Society of Hypertension - European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Επιτροπή κατευθυντήριων γραμμών. J Hypertens 2003;21(6):1011-53.
2. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A et al. Οδηγίες για τη Διαχείριση της Αρτηριακής Υπέρτασης: Η Ομάδα Εργασίας για τη Διαχείριση της Αρτηριακής Υπέρτασης της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Υπέρτασης (ESH) και της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας (ESC). J Hypertens 2007; 25:1105-87.
3. Πρόληψη, διάγνωση και θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης. Συστάσεις της Ρωσικής Ιατρικής Εταιρείας για την Αρτηριακή Υπέρταση και της Πανρωσικής Επιστημονικής Καρδιολογικής Εταιρείας. 2008
4. Pals D.T., Massucci F.D., Sipos F., Dennig Jr G.S. Ένας ειδικός ανταγωνιστικός ανταγωνιστής της αγγειακής δράσης της αγγειοτενσίνης II. Cirs Res. 1971; 29:664-12.
5. Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.H. Ανταγωνιστές υποδοχέα αγγειοτενσίνης ΙΙ: Μια νέα προσέγγιση στον αποκλεισμό του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης. Am heart J. 1994; 127:1388-401.
6. Matchar DB, McCrory DC, Orlando LA, et al. Συστηματική ανασκόπηση: συγκριτική αποτελεσματικότητα των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και των αναστολέων των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ για τη θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης. Ann Intern Med. 2008 Ιαν. 1, 148 (1): 16-29.
7. Heran BS, Wong MM, Heran IK, Wright JM. Αποτελεσματικότητα μείωσης της αρτηριακής πίεσης των αναστολέων υποδοχέα αγγειοτενσίνης για την πρωτοπαθή υπέρταση. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Οκτ 8;(4):CD003822.
8 Holwerda et al. J Hypertens 1996;14(9):1147-1151.
9 Mallion et al. Blood Press Monit 1997;2(4):179-184.
10 Ridker et al. Hypertension 2006;48(1):73-79.
11 Neutel et al. Clin Ther 1997;19(3):447-458.
12 Weir et al. J Clin Hypertens 2006;8(5;suppl A):A102 (Ρ-232).
13. Hermida et al. Hypertension 2003;42:283-290.
14 Fogari et al. Eur J Clin Pharmacol 2004 Feb;59(12):863-8.
15. Malacco et al. Clin Ther 2003; 25:2765-2780.
16. Malacco Ε et al. Am J Hypertens. 2003; 16:126Α.
17. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P, Messerli FH, Schmieder RE. Μια μετα-ανάλυση των επιδράσεων της θεραπείας στη μάζα της αριστερής κοιλίας στην ιδιοπαθή υπέρταση. Am J Med. 2003 Jul;115(1):41-6.
18. Mutlu Η, Ozhan Η, Okcun Β et αϊ. Η αποτελεσματικότητα της βαλσαρτάνης στην βασική υπέρταση και οι επιδράσεις της στην υπερτροφία της αριστερής κοιλίας. Blood Pressure 2002; 11:53-5.
19. Thurmann ΡΑ, Kenedi Ρ, Schmidt Α et αϊ. Επίδραση του ανταγωνιστή της αγγειοτενσίνης ΙΙ βαλσαρτάνης στην υπερτροφία της αριστερής κοιλίας σε ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση. Κυκλοφορία 1998; 98:2037-42.
20 Yasunari et al. JACC 2004;43:2116-212.
21. Peters S, Gotting B, Trummel M et al. Η βαλσαρτάνη για την πρόληψη της επαναστένωσης μετά από stenting βλαβών τύπου B2/C: η δοκιμή VAL-PREST. J Invasive Cardiol 2001; 13:93-7.
22. Peters S, Trummel Μ, Meyners W et al. Βαλσαρτάνη έναντι αναστολής ΜΕΑ μετά από εμφύτευση γυμνού μεταλλικού στεντ-αποτελέσματα της δοκιμής VALVACE. Int J Cardiol 2005; 98:331-5.
23. Schmieder R, Hua T. Μειωμένη συχνότητα εμφάνισης κολπικής μαρμαρυγής νέας έναρξης με αποκλεισμό υποδοχέα αγγειοτενσίνης II: Η δοκιμή αξίας. J Hypertens 2006; 24 (Suppl.): S3.
24 Maggioni AP, Latini R, Carson PE et al. Η βαλσαρτάνη μειώνει τη συχνότητα της κολπικής μαρμαρυγής σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια: αποτελέσματα από τη Δοκιμή Καρδιακής Ανεπάρκειας Valsartan (Val-HeFT). Am Heart J 2005; 149:548-57.
25. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JF. Μετα-ανάλυση: επίδραση μονοθεραπείας και συνδυαστικής θεραπείας με αναστολείς του συστήματος αγγειοτενσίνης ρενίνης στην πρωτεϊνουρία σε νεφρική νόσο. Ann Intern Med. 2008 Ιαν. 1, 148 (1): 30-48.
26. Viberti G et al. κυκλοφορία. 2002, 106:672-678.
27. The Shiga Microalbuminuria Reduction Trial (SMART). Μείωση της μικρολευκωματινουρίας σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Φροντίδα διαβήτη; 2007:30.6:1581-1583.
28 Hollenberg et al. American Heart Association 2006 (περίληψη).
29 Mochizuki S, Dahlof B, Shimizu M et al. Βαλσαρτάνη σε ιαπωνικό πληθυσμό με υπέρταση και άλλες καρδιαγγειακές παθήσεις (Μελέτη Καρδιάς Jikei): μια τυχαιοποιημένη, ανοιχτή, τυφλή μελέτη νοσηρότητας-θνησιμότητας τελικού σημείου. Lancet 2007; 369:1431-9.
30. Kjeldsen SE, Julius S, Mancia G et al. Επιδράσεις της βαλσαρτάνης σε σύγκριση με την αμλοδιπίνη στην πρόληψη του διαβήτη τύπου 2 σε υπερτασικούς ασθενείς υψηλού κινδύνου: η δοκιμή VALUE. J Hypertens 2006; 24:1405-12.
31. Weycker D, Edelsberg J, Vincze G et al. Κίνδυνος διαβήτη σε πραγματικό περιβάλλον μεταξύ ασθενών που ξεκινούν αντιυπερτασική θεραπεία με βαλσαρτάνη ή αμλοδιπίνη. J Hum Hypertens 2007; 21:374-80.
32. W. J. Elliott, Ρ. Μ. Meyer. Περιστατικό διαβήτη σε κλινικές δοκιμές αντιυπερτασικών φαρμάκων: μια δικτυακή μετα-ανάλυση. Lancet 2007;369:201-07.
33. Top C, Cingozbay BY, Terekeci Η et al. Οι επιδράσεις της βαλσαρτάνης στην ευαισθησία στην ινσουλίνη σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπέρταση. J Int Med Res 2002; 30:15-20.
34. Διάγνωση και θεραπεία μεταβολικού συνδρόμου. Ρωσικές συστάσεις. Μόσχα, 2007. Καρδιαγγειακή θεραπεία και πρόληψη 2007; παράρτημα 2: 3-26.
35 Fogari R, Preti P, Derosa G et al. Επίδραση της αντιυπερτασικής θεραπείας με βαλσαρτάνη ή ατενολόλη στη σεξουαλική δραστηριότητα και την τεστοστερόνη του πλάσματος σε υπερτασικούς άνδρες. Eur J Clin Pharmacol 2002; 58:177-80.
36 Fogari R, Zoppi A, Poletti L et al. Σεξουαλική δραστηριότητα σε υπερτασικούς άνδρες που έλαβαν θεραπεία με βαλσαρτάνη ή καρβεδιλόλη: μια διασταυρούμενη μελέτη. Am J Hypertens 2001; 14:27-31.
37 Fogari R, Preti P, Zoppi A et al. Επίδραση της βαλσαρτάνης και της ατενολόλης στη σεξουαλική συμπεριφορά σε υπερτασικές μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Am J Hypertens 2004; 17:77-81.
38. Bloom BS. Συνέχιση της αρχικής αντιυπερτασικής αγωγής μετά από 1 έτος θεραπείας. Clin Ther 1998; 20:671-81.
Το 1982, οι Ιάπωνες ερευνητές Furukawa et al. έδειξε ότι τα παράγωγα ιμιδαζόλης μπορούν να δράσουν ως ανταγωνιστές της πιεστικής δράσης της αγγειοτενσίνης II. Στα τέλη της δεκαετίας του '80 και στις αρχές της δεκαετίας του '90 του περασμένου αιώνα, συντέθηκαν φάρμακα που έχουν πιο επιλεκτική και πιο συγκεκριμένη επίδραση στις επιπτώσεις της ενεργοποίησης του RAS. Αυτοί είναι αναστολείς των υποδοχέων ΑΤ1-αγγειοτενσίνης που δρουν ως ανταγωνιστές II για τους υποδοχείς ΑΤ1, οι οποίοι μεσολαβούν στις κύριες καρδιαγγειακές και νεφρικές επιδράσεις της ενεργοποίησης του RAS.
Είναι γνωστό ότι με την παρατεταμένη χρήση αναστολέων ΜΕΑ (καθώς και άλλων αντιυπερτασικών φαρμάκων) υπάρχει μια επίδραση «διαφυγής», η οποία εκφράζεται σε μείωση της επίδρασής της στις νευροορμόνες (αποκατάσταση της σύνθεσης αλδοστερόνης και αγγειοτενσίνης), καθώς η Η μη-ΜΕΑ οδός σχηματισμού του AT II σταδιακά αρχίζει να ενεργοποιείται.
Ένας άλλος τρόπος μείωσης της δράσης του ΑΤ II είναι ο επιλεκτικός αποκλεισμός των υποδοχέων ΑΤ Ι, ο οποίος διεγείρει επίσης τους υποδοχείς ΑΤ2, ενώ δεν υπάρχει καμία επίδραση στο σύστημα καλλικρεΐνης-κινίνης (η ενίσχυση του οποίου καθορίζει μέρος των θετικών επιδράσεων των αναστολέων ΜΕΑ Έτσι, εάν οι αναστολείς ΜΕΑ εκτελούν μη επιλεκτικό αποκλεισμό των αρνητικών δράσεων του AT II, τότε οι αναστολείς των υποδοχέων AT II πραγματοποιούν έναν επιλεκτικό (πλήρη) αποκλεισμό της δράσης του AT II στους υποδοχείς AT 1.
Επί του παρόντος, δύο τύποι υποδοχέων AT II έχουν μελετηθεί καλύτερα, οι οποίοι εκτελούν διαφορετικές λειτουργίες του AT 1 και του AT 2.
αγγειοσυστολή?
διέγερση της σύνθεσης και έκκρισης αλδοστερόνης.
σωληναριακή επαναρρόφηση Na + ;
Μειωμένη νεφρική ροή αίματος
Πολλαπλασιασμός των λείων μυϊκών κυττάρων
Υπερτροφία του καρδιακού μυός
· αυξημένη απελευθέρωση νορεπινεφρίνης.
διέγερση της απελευθέρωσης βαζοπρεσσίνης.
αναστολή του σχηματισμού ρενίνης.
τόνωση της δίψας.
αγγειοδιαστολή?
Νατριουρητική δράση;
απελευθέρωση ΝΟ και προστακυκλίνης.
αντιπολλαπλασιαστική δράση;
διέγερση της απόπτωσης?
διαφοροποίηση και ανάπτυξη των εμβρυϊκών ιστών.
Οι υποδοχείς AT 1 εντοπίζονται στο αγγειακό τοίχωμα, στα επινεφρίδια και στο ήπαρ. Μέσω των υποδοχέων ΑΤ 1, πραγματοποιούνται οι ανεπιθύμητες ενέργειες του ΑΤ II. Οι υποδοχείς AT 2 αντιπροσωπεύονται επίσης ευρέως στο σώμα: ΚΝΣ, αγγειακό ενδοθήλιο, επινεφρίδια, αναπαραγωγικά όργανα.
Οι αναστολείς ΜΕΑ, που μπλοκάρουν το σχηματισμό του AT II, αναστέλλουν τις επιδράσεις της διέγερσης και των δύο υποδοχέων AT 1 και AT 2. Ταυτόχρονα, όχι μόνο οι ανεπιθύμητες, αλλά και οι φυσιολογικές επιδράσεις του AT II, που διαμεσολαβούνται μέσω των υποδοχέων AT 2, εμποδίζονται, ειδικότερα, η επισκευή, η αναγέννηση, η αντιπολλαπλασιαστική δράση και η πρόσθετη αγγειοδιαστολή. Οι αναστολείς των υποδοχέων AT II είναι εκλεκτικοί μόνο για τους υποδοχείς ΑΤ 1, εμποδίζοντας έτσι τις επιβλαβείς επιδράσεις του ΑΤ II.
Η αντιυπερτασική δράση και άλλες φαρμακολογικές επιδράσεις των αναστολέων των υποδοχέων AT 1-αγγειοτενσίνης βασίζονται σε διάφορους μηχανισμούς - έναν άμεσο και τουλάχιστον δύο έμμεσους (μεσολαβούμενο).
Ο άμεσος μηχανισμός των φαρμακολογικών επιδράσεων των αναστολέων των υποδοχέων AT1-αγγειοτενσίνης σχετίζεται με την εξασθένηση των επιδράσεων της αγγειοτενσίνης II (και της αγγειοτενσίνης III), οι οποίες διαμεσολαβούνται από τους υποδοχείς AT1-αγγειοτενσίνης.
Έμμεσοι μηχανισμοί φαρμακολογικών επιδράσεων των αναστολέων υποδοχέων AT1-αγγειοτενσίνης σχετίζονται με αντιδραστική υπερενεργοποίηση του RAS υπό συνθήκες αποκλεισμού των υποδοχέων AT1, που οδηγεί στο σχηματισμό της αγγειοτενσίνης II, καθώς και της αγγειοτενσίνης III και της αγγειοτενσίνης IV. Όλα τα τελεστικά πεπτίδια RAAS υπό συνθήκες αποκλεισμού των υποδοχέων AT 1 προκαλούν πρόσθετη διέγερση των υποδοχέων AT 2 - AT 3 - AT 4 και AT x (Πίνακας 1)
Τραπέζι 1
Φαρμακολογικές επιδράσεις των αναστολέων AT 1 που σχετίζονται με αποκλεισμό
Υποδοχείς ΑΤ 1 και έμμεση διέγερση των υποδοχέων ΑΤ 2
Πώς να ζήσετε χωρίς έμφραγμα και εγκεφαλικό Anton Vladimirovich Rodionov
Αναστολείς υποδοχέων αγγειοτενσίνης (αναστολείς υποδοχέων AT1)
Πώς λειτουργούν οι αναστολείς των υποδοχέων AT1;
Ο μηχανισμός δράσης των αναστολέων των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης είναι πολύ παρόμοιος με τους αναστολείς ΜΕΑ. Αποτρέπουν το σχηματισμό μιας ουσίας που προκαλεί αγγειοσυστολή και τα αγγεία διαστέλλονται. Ως αποτέλεσμα, η αρτηριακή πίεση μειώνεται.
Τι είναι οι αναστολείς των υποδοχέων AT1;
Οι αναστολείς των υποδοχέων AT1 είναι η νεότερη ομάδα φαρμάκων, αν και χρησιμοποιούνται εδώ και περίπου 20 χρόνια. Επί του παρόντος, υπάρχουν 7 εκπρόσωποι αυτής της ομάδας στο οπλοστάσιο των γιατρών. Ο πιο ευρέως χρησιμοποιημένος ήταν ο πρώτος εκπρόσωπος αυτής της ομάδας - λοσαρτάνη ( cozaar, lozap, lorista). Όλα τα φάρμακα, εκτός από τη λοσαρτάνη, μπορούν να ληφθούν μία φορά την ημέρα, η λοσαρτάνη, κατά κανόνα, λαμβάνεται 2 φορές την ημέρα. Το μόνο μειονέκτημα των αναστολέων υποδοχέων ΑΤ 1 είναι το υψηλό κόστος τους.
Λοσαρτάνη (cozaar)- Λαμβάνετε 1-2 φορές την ημέρα
Βαλσαρτάνη (divan, valz, walsacor)- Λαμβάνετε 1 φορά την ημέρα
Ιρβεσαρτάνη (έγκριση)- Λαμβάνετε 1 φορά την ημέρα
Καντεσαρτάνη (atakand)- Λαμβάνετε 1 φορά την ημέρα
Τελμισαρτάνη (micardis)- Λαμβάνετε 1 φορά την ημέρα
Επροσαρτάνη (τεβετέν)- Λαμβάνετε 1 φορά την ημέρα
Olmesartan ( καρδαλική)- Λαμβάνετε 1 φορά την ημέρα
Ποια είναι τα οφέλη των αναστολέων των υποδοχέων AT1;
Οι αναστολείς των υποδοχέων AT 1 έχουν τα πλεονεκτήματα των αναστολέων ΜΕΑ και είναι πολύ λιγότερο πιθανό να προκαλέσουν παρενέργειες.
Οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης είναι μια σχετικά νέα ομάδα φαρμάκων, αλλά τα τελευταία 10 χρόνια έχουν ληφθεί καλά στοιχεία ότι μπορούν να μειώσουν τον κίνδυνο καρδιαγγειακών επιπλοκών, μεταξύ άλλων σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη και καρδιακή ανεπάρκεια.
Σε ποιες περιπτώσεις ο γιατρός συνταγογραφεί αναστολείς των υποδοχέων AT1;
Οι αναστολείς των υποδοχέων AT 1 χρησιμοποιούνται στις ίδιες περιπτώσεις με τους αναστολείς ΜΕΑ. Οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης χρησιμοποιούνται συχνότερα όταν οι αναστολείς ΜΕΑ δίνουν επαρκή δράση, αλλά προκαλούν σοβαρές παρενέργειες (ιδίως, βήχα).
Πότε δεν πρέπει να συνταγογραφούνται αναστολείς των υποδοχέων AT1;
Οι αναστολείς των υποδοχέων AT1 δεν πρέπει να λαμβάνονται από έγκυες γυναίκες. Δεν πρέπει να λαμβάνονται με αυξημένη περιεκτικότητα σε κάλιο στο αίμα (υπερκαλιαιμία), στένωση (στένωση) των νεφρικών αρτηριών.
Φροντίστε να ενημερώσετε το γιατρό σας:
Έχετε πάρει αναστολείς των υποδοχέων AT1, αναστολείς ΜΕΑ στο παρελθόν, πώς αντιδρούσατε σε αυτούς, είχατε ξηρό βήχα.
Έχετε διαγνωστεί με αλλαγές στα νεφρά ή στο ήπαρ;
Είστε έγκυος ή θέλετε να αποκτήσετε μωρό στο άμεσο μέλλον, τι αντισυλληπτικά χρησιμοποιείτε.
Πώς πρέπει να παίρνω αναστολείς των υποδοχέων AT1;
Τα φάρμακα αυτής της ομάδας λαμβάνονται μία φορά την ημέρα ταυτόχρονα. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι το αποτέλεσμα (δηλαδή, μια σταθερή μείωση της αρτηριακής πίεσης) δεν εμφανίζεται αμέσως, αλλά μόνο μετά από 2-4 εβδομάδες συνεχούς θεραπείας.
Ποιες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι δυνατές με τη χρήση αναστολέων υποδοχέων ΑΤ 1;
Αυτά τα φάρμακα είναι συνήθως καλά ανεκτά. Οι περισσότεροι ασθενείς δεν παρουσίασαν ανεπιθύμητες ενέργειες όταν λάμβαναν αναστολείς των υποδοχέων ΑΤ 1. Σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορεί να εμφανιστεί ζάλη, κνίδωση, κνησμός.
Αυτό το κείμενο είναι ένα εισαγωγικό κομμάτι. συγγραφέας Μιχαήλ Μπορίσοβιτς Ινγκερλάιμ Από το βιβλίο Τα πιο δημοφιλή φάρμακα συγγραφέας Μιχαήλ Μπορίσοβιτς Ινγκερλάιμ Από το βιβλίο Τα πιο δημοφιλή φάρμακα συγγραφέας Μιχαήλ Μπορίσοβιτς Ινγκερλάιμ Από το βιβλίο Τα πιο δημοφιλή φάρμακα συγγραφέας Μιχαήλ Μπορίσοβιτς Ινγκερλάιμ Από το βιβλίο Τα πιο δημοφιλή φάρμακα συγγραφέας Μιχαήλ Μπορίσοβιτς Ινγκερλάιμ συγγραφέας Έλενα Γιούριεβνα Χράμοβα Από το βιβλίο Essential Medicines Handbook συγγραφέας Έλενα Γιούριεβνα Χράμοβα συγγραφέας Από το βιβλίο Κανονική Φυσιολογία συγγραφέας Νικολάι Αλεξάντροβιτς Αγκατζανιάν Από το βιβλίο Ψυχολογία της Σχιζοφρένειας συγγραφέας Άντον Κεμπίνσκι Από το βιβλίο Φάρμακα που σε σκοτώνουν συγγραφέας Liniza Zhuvanovna Zhalpanova Από το βιβλίο Ο Yod is your home γιατρός συγγραφέας Anna Vyacheslavovna Shcheglova συγγραφέας Έλενα Αλεξέεβνα Ρομάνοβα Από το βιβλίο Θεραπεία στομαχικών ελκών. Οι πιο πρόσφατες ιατρικές τεχνικές συγγραφέας Έλενα Αλεξέεβνα Ρομάνοβα Από το βιβλίο 5 των συναισθημάτων μας για μια υγιή και μεγάλη ζωή. Πρακτικός οδηγός συγγραφέας Γκενάντι Μιχαήλοβιτς Κιμπαρντίν Από το βιβλίο Υπέρταση συγγραφέας Ντάρια Βλαντιμίροβνα ΝεστέροβαΟι ανταγωνιστές των υποδοχέων ATII είναι μια νέα κατηγορία φαρμάκων που εμποδίζουν τη δραστηριότητα του RAAS. Μπλοκάρουν επιλεκτικά τους υποδοχείς ΑΤ, εξαλείφοντας τις αρνητικές βιολογικές επιδράσεις του ΑΤΡ (αγγειοσυστολή, έκκριση αλδοστερόνης, ενεργοποίηση SAS, πολλαπλασιασμός των λείων μυών των αγγείων και του μυοκαρδίου). Η φαρμακοδυναμική των ανταγωνιστών του υποδοχέα ΑΤΡ μειώνεται σε νευροχυμική και αιμοδυναμική (αγγειοδιασταλτική) επίδραση, η οποία χρησιμοποιείται στη θεραπεία της υπέρτασης και της καρδιακής ανεπάρκειας. Η υποτασική δράση διαρκεί 24 ώρες με μία δόση την ημέρα, ο δείκτης T/p > 60%. Η αντιπολλαπλασιαστική δράση προκαλεί καρδιοπρο- και επαναπροστασία. Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων ATP έχουν λιγότερο έντονη επίδραση στον τόνο των απαγωγών σπειραματικών αρτηριολίων, αυξάνουν την αποτελεσματική νεφρική ροή αίματος σε σύγκριση με τους αναστολείς ΜΕΑ και δεν αλλάζουν τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης. Η νενοπροστατευτική δράση εκδηλώνεται επίσης με μείωση της μικρολευκωματινουρίας σε ασθενείς με υπέρταση και διαβητική νεφροπάθεια. Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων ATP διαφέρουν ως προς τη λιποφιλικότητα και τον χρόνο ημιζωής. μεταβολίζονται ελάχιστα στο ήπαρ και έχουν χολική απέκκριση, η οποία απαιτεί διόρθωση του δοσολογικού σχήματος σε περίπτωση διαταραχής της ηπατικής λειτουργίας (κίρρωση, απόφραξη των χοληφόρων).
Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων ATP είναι καλά ανεκτοί (παρόμοια με το εικονικό φάρμακο).
Αντενδείκνυται σε υπόταση, υπερκαλιαιμία, αφυδάτωση, στένωση νεφρικής αρτηρίας, εγκυμοσύνη (1 τρίμηνο - κατηγορία C, τρίμηνο - κατηγορία Δ), θηλασμός, σε παιδιά
ηλικία.
Λέξεις-κλειδιά: RASS, αγγειοτενσίνη II, υποδοχείς αγγειοτενσίνης II, ανταγωνιστές υποδοχέα αγγειοτενσίνης II, φαρμακοδυναμική, φαρμακοκινητική.
Η δεκαετία του 1990 χαρακτηρίστηκε από τη δημιουργία μιας νέας πολλά υποσχόμενης κατηγορίας αντιυπερτασικών φαρμάκων που δρουν στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) - ανταγωνιστές υποδοχέα AT11. Η εμφάνιση αυτής της κατηγορίας διευκολύνθηκε από μια βαθύτερη μελέτη των μηχανισμών λειτουργίας των εξαρτώμενων από την ΑΤ βιολογικών διεργασιών και την ανακάλυψη στο ανθρώπινο σώμα συγκεκριμένων υποδοχέων μέσω των οποίων η ΑΤ11 αντιλαμβάνεται τα αποτελέσματά της.
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ATP
Η πρώτη ομάδα φαρμάκων που επηρέασε το RAAS ήταν οι αναστολείς ΜΕΑ που εμπλέκονται στη μετατροπή του ανενεργού AT1 σε AT11. Ως αποτέλεσμα, επιτεύχθηκε αγγειοδιασταλτικό αποτέλεσμα, λόγω του οποίου οι αναστολείς ΜΕΑ άρχισαν να χρησιμοποιούνται ευρέως ως αντιυπερτασικά φάρμακα. Ωστόσο, δεν είναι πάντα δυνατό για τους αναστολείς ΜΕΑ να εμποδίσουν το σχηματισμό της AT11 στους ιστούς (ιστός RAAS). Έχει πλέον διαπιστωθεί ότι άλλα ένζυμα που δεν σχετίζονται με το ΜΕΑ (χυμάσες, ενδοθηλιακές και νεφρικές πεπτιδάσες, TPA κ.λπ.), τα οποία δεν επηρεάζονται από τους αναστολείς ΜΕΑ, μπορούν επίσης να συμμετέχουν στον μετασχηματισμό του στους ιστούς. Επιπλέον, η χρήση αναστολέων ΜΕΑ μπορεί ακόμη και να συνοδεύεται από την ενεργοποίηση εναλλακτικών οδών για το σχηματισμό της ΑΤ11 που δεν σχετίζονται με το ΜΕΑ (Εικ. 8.1). Ως αποτέλεσμα, οι αναστολείς ΜΕΑ δεν μπορούν να εξαλείψουν πλήρως τις επιδράσεις του AT11, κάτι που μπορεί να είναι ο λόγος της έλλειψης αποτελεσματικότητάς τους.
Η αναζήτηση μιας διαφορετικής προσέγγισης για τον αποκλεισμό του RAAS οδήγησε στην ανακάλυψη στο σώμα συγκεκριμένων υποδοχέων μέσω των οποίων το AT11 αντιλαμβάνεται τα αποτελέσματά του και στη δημιουργία μιας νέας ομάδας φαρμάκων που μπλοκάρουν αυτούς τους υποδοχείς - ανταγωνιστές υποδοχέα AT11.
Ρύζι. 8.1.Τρόποι σχηματισμού ΑΤ11
Επί του παρόντος, υπάρχουν 2 τύποι υποδοχέων AT11 που εκτελούν διαφορετικές λειτουργίες: AT 1-type και AT 2 -τύπος. (Πίνακας 8.1).
Οι υποδοχείς AT 1 εντοπίζονται στο αγγειακό τοίχωμα, στα επινεφρίδια και στο ήπαρ. Μέσω των υποδοχέων AT 1 πραγματοποιούνται οι δυσμενείς επιδράσεις του AT11: αγγειοσυστολή, έκκριση αλδοστερόνης, αγγειοπιεσίνης, νορεπινεφρίνης, κατακράτηση υγρών, πολλαπλασιασμός λείων μυϊκών κυττάρων και καρδιομυοκυττάρων, ενεργοποίηση του SAS, καθώς και ο μηχανισμός αρνητικής ανάδρασης - ο σχηματισμός ρενίνη.
ΣΤΟ 2 -Οι υποδοχείς εκπροσωπούνται επίσης ευρέως στο σώμα: το κεντρικό νευρικό σύστημα, το αγγειακό ενδοθήλιο, τα επινεφρίδια, τα αναπαραγωγικά όργανα (ωοθήκες, μήτρα), υπάρχουν περισσότερα από αυτά στους ιστούς του εμβρύου παρά στο σώμα ενός ενήλικα. ΣΤΟ 2 -οι υποδοχείς εκτελούν «ευεργετικές» λειτουργίες, όπως αγγειοδιαστολή, επούλωση, διεργασίες επιδιόρθωσης και αναγέννησης, αντιπολλαπλασιαστική δράση, διαφοροποίηση και ανάπτυξη εμβρυϊκών ιστών. Ο αριθμός των υποδοχέων AT 2 στους ιστούς δεν είναι σταθερός: ο αριθμός τους αυξάνεται απότομα με τη βλάβη των ιστών και την ανάγκη για επανορθωτικές διεργασίες.
tviem και μπλοκάρουν μόνο τις βιολογικές επιδράσεις του AT11 στο επίπεδο των υποδοχέων AT 1, χωρίς αλλαγή της δραστηριότητας του ΜΕΑ και χωρίς παρεμβολές στο σύστημα κινίνης.
Οι αναστολείς ΜΕΑ, που μπλοκάρουν το σχηματισμό της ΑΤ11, αφαιρούν τις επιδράσεις της διέγερσης όπως με την ΑΤ 1, το ίδιο και το ΑΤ 2 -υποδοχείς. Ταυτόχρονα, εμποδίζονται όχι μόνο οι «επιβλαβείς», αλλά και οι δυνητικά «ευεργετικές» επιδράσεις της ΑΤ11, που διαμεσολαβούνται μέσω των υποδοχέων ΑΤ2. ειδικότερα, επιδιόρθωση, αναγέννηση, αντιπολλαπλασιαστική δράση και πρόσθετη αγγειοδιαστολή. Οι ανταγωνιστές του υποδοχέα AT11 έχουν εκλεκτικότητα δράσης μόνο σε σχέση με τους υποδοχείς τύπου ΑΤ 1, εμποδίζοντας έτσι τις «βλαβερές» επιδράσεις του AT11 και λόγω της αύξησης του επιπέδου του AT11 και άλλων προϊόντων αποδόμησης AT (ATIII, ATIV, AT 1 -7) λόγω του αποκλεισμού του μηχανισμού των αρνητικών «αντίστροφων» δεσμών οδηγούν σε διέγερση των υποδοχέων ΑΤ2.
Η σύγκριση των χυμικών επιδράσεων των αναστολέων ΜΕΑ και των ανταγωνιστών του υποδοχέα ΑΤΡ παρουσιάζεται στον Πίνακα. 8.2.
Πίνακας 8.2
Σύγκριση των επιδράσεων των ανταγωνιστών των υποδοχέων ΑΤΙ και των αναστολέων ΜΕΑ
στο RAAS
ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ATP
Ο πρώτος μη εκλεκτικός ανταγωνιστής του ΑΤ-υποδοχέα ήταν ένα πεπτιδικό φάρμακο, η σαραλαζίνη, το οποίο δεν βρήκε ευρεία κλινική χρήση λόγω της ταχείας αποσάθρωσής του στον οργανισμό και της ενδοφλέβιας οδού χορήγησης.
Επί του παρόντος, έχουν δημιουργηθεί μη πεπτιδικοί ανταγωνιστές των υποδοχέων ΑΤΡ. Σύμφωνα με τη χημική δομή, οι ανταγωνιστές των υποδοχέων ATP ανήκουν σε 4 ομάδες:
Διφαινυλικά παράγωγα τετραζόλης (λοσαρτάνη, καντεσαρτάνη, ιρβεσαρτάνη).
Μη διφαινυλικά παράγωγα τετραζόλης (τελμισαρτάνη).
Μη διφαινυλ μη τετραζόλες (επροσαρτάνη);
Μη ετεροκυκλικά παράγωγα (βαλσαρτάνη).
Ορισμένοι ανταγωνιστές των υποδοχέων ATP είναι φαρμακολογικά δραστικοί (telmisartan, irbesartan, eprosartan). άλλα είναι προφάρμακα (λοσαρτάνη, καντεσαρτάνη) (Πίνακας 8.3).
Οι ανταγωνιστές υποδοχέα ΑΤΡ διακρίνονται από υψηλότερο βαθμό επιλεκτικότητας για τους υποδοχείς ΑΤ 1 από ό,τι για τους υποδοχείς ΑΤ 2 (η επιλεκτικότητα ΑΤ 1 είναι 10.000-30.000:1).
Πίνακας 8.3
Ταξινόμηση ανταγωνιστών υποδοχέα ATP
Η φαρμακολογία των ανταγωνιστών του υποδοχέα ΑΤ1 διαφέρει ως προς την ισχύ σύνδεσης με τους υποδοχείς (συγγένεια) και τη φύση της σχέσης (ανταγωνιστική ή μη ανταγωνιστική). Ο πρώτος ανταγωνιστής του υποδοχέα AT 1, η λοσαρτάνη, έχει την πιο αδύναμη συγγένεια για τους υποδοχείς AT 1, αλλά ο ενεργός μεταβολίτης του (EXP-3174) είναι 10 φορές πιο ισχυρός από τη λοσαρτάνη. Από αυτή την άποψη, η λοσαρτάνη άρχισε να θεωρείται ως προφάρμακο, η δράση του οποίου σχετίζεται με τον μεταβολίτη της EXP-3174. Οι νέοι ανταγωνιστές υποδοχέα ΑΤ 1 έχουν υψηλότερη συγγένεια (Πίνακας 8.3), η οποία χαρακτηρίζεται επίσης από πιο έντονη κλινική επίδραση. Σύμφωνα με την ισχύ της συγγένειας για τους υποδοχείς ΑΤ 1, τα φάρμακα διατάσσονται ως εξής: καντεσαρτάνη>ιρβεσαρτάνη>λοσαρτάνη n=βαλσαρτάνη=τελμισαρτάνη. Οι διαφορές στην ισχύ σύνδεσης με τους υποδοχείς επηρεάζουν επίσης την ισχύ του δεσμού, ο οποίος χαρακτηρίζεται από τη διάρκεια σύνδεσης με τους υποδοχείς ΑΤ 1 (Τ 1/2)
και τη διάρκεια του αποτελέσματος. Συγκριτικά χαρακτηριστικά της ισχύος και της διάρκειας της επικοινωνίας με τους υποδοχείς ΑΤ 1 παρουσιάζονται στον πίνακα. 8.4.
Πίνακας 8.4
Χαρακτηρισμός της δέσμευσης παραγώγων διφαινυλίου σε υποδοχείς ΑΤ
Η συντριπτική πλειονότητα των ανταγωνιστών του υποδοχέα AT 1 είναι μη ανταγωνιστικοί ανταγωνιστές ATP, γεγονός που, μαζί με την υψηλή ισχύ δέσμευσης στον υποδοχέα, καθιστά τη φαρμακολογική τους κινητική μη αναστρέψιμη (για παράδειγμα, ιρβεσαρτάνη, καντεσαρτάνη, τελμισαρτάνη). Η λοσαρτάνη είναι ένας ασθενής ανταγωνιστικός ανταγωνιστής, αλλά λόγω της παρουσίας ενός ενεργού μεταβολίτη - ενός μη ανταγωνιστικού ανταγωνιστή, ανήκει επίσης στην ομάδα των μη ανταγωνιστικών ανταγωνιστών. Η επροσαρτάνη είναι ο μόνος ανταγωνιστικός ανταγωνιστής του οποίου η δράση ξεπερνιέται από υψηλές συγκεντρώσεις ATP.
ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΩΝ
ΣΤΟ 1 -ΥΠΟΔΟΧΟΙ
Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων AT 1 έχουν έναν πολύπλοκο νευροχυμικό μηχανισμό δράσης, συμπεριλαμβανομένης της επίδρασης στα δύο πιο σημαντικά συστήματα του σώματος - το RAAS και το CAS, που εμπλέκονται στην παθογένεση της ανάπτυξης πολλών καρδιαγγειακών παθήσεων (Πίνακας 8.5).
Πίνακας 8.5
Ο ρόλος της αγγειοτενσίνης ΙΙ στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης
Ο άμεσος μηχανισμός δράσης των ανταγωνιστών του υποδοχέα ΑΤ1 σχετίζεται με τον αποκλεισμό των επιδράσεων του ΑΤΡ που προκαλείται μέσω των υποδοχέων ΑΤ1, όπως η αρτηριακή αγγειοσύσπαση, η κατακράτηση νατρίου και νερού, η αναδιαμόρφωση του αγγειακού τοιχώματος και του μυοκαρδίου. Επιπλέον, τα φάρμακα έχουν κεντρική (ενεργοποίηση της απελευθέρωσης νορεπινεφρίνης στο ΚΝΣ) και περιφερική (μείωση της απελευθέρωσης νορεπινεφρίνης στη συναπτική σχισμή) συμπαθολυτική δράση, η οποία εμποδίζει τη συμπαθητική αγγειοσύσπαση. Ως αποτέλεσμα, οι ανταγωνιστές του υποδοχέα AT 1 οδηγούν σε συστηματική αγγειοδιαστολή και μείωση της περιφερικής αγγειακής αντίστασης χωρίς αύξηση του καρδιακού ρυθμού, ένα νατριουρητικό αποτέλεσμα. Επιπλέον, οι ανταγωνιστές του υποδοχέα ΑΤ1 έχουν αντιπολλαπλασιαστική δράση, κυρίως στο καρδιαγγειακό σύστημα.
Αιμοδυναμικές και νευροχυμικές φαρμακοδυναμικές επιδράσεις των αναστολέων υποδοχέα AT 1 καθορίζουν τη χρήση τους στην αρτηριακή υπέρταση και την καρδιακή ανεπάρκεια.
Σχεδόν όλοι οι ανταγωνιστές των υποδοχέων AT11 εμφανίζουν υποτασική δράση όταν λαμβάνονται μία φορά την ημέρα και παρέχουν έλεγχο της ΑΠ για 24 ώρες. 8.7.
Αντιπολλαπλασιαστική δράση των ανταγωνιστών ΑΤΟι υποδοχείς 1 προκαλούν οργανοπροστατευτικά αποτελέσματα: καρδιοπροστατευτικά λόγω υποχώρησης της υπερτροφίας και της υπερπλασίας του μυοκαρδίου και των μυών του αγγειακού τοιχώματος. επαναπροστατευτικό.
Οι νεφρικές επιδράσεις των ανταγωνιστών του υποδοχέα AT 1 είναι παρόμοιες με την ομάδα των αναστολέων ΜΕΑ, αλλά έχουν ορισμένες σημαντικές διαφορές (Πίνακας 8.8).
Το πιο σημαντικό είναι η έλλειψη επιρροής των ανταγωνιστών του υποδοχέα AT 1 στο επίπεδο της βραδυκινίνης, η οποία φαίνεται να είναι ένας ισχυρός παράγοντας που επηρεάζει τη νεφρική μικροκυκλοφορία.
Πίνακας 8.7
Δείκτης Τ/Ρ των ανταγωνιστών υποδοχέα ΑΤΙΙ
Πίνακας 8.8
Νεφρικές επιδράσεις των αναστολέων ΜΕΑ και των ανταγωνιστών των υποδοχέων ATP
Μελέτες έχουν δείξει ότι η συσσώρευση βραδυκινίνης ως αποτέλεσμα της δράσης των αναστολέων ΜΕΑ οδηγεί σε πιο έντονη μείωση του τόνου των απαγωγών νεφρικών αρτηριδίων. Αυτός μπορεί να είναι ο λόγος για τη μείωση της ενδοσπειραματικής πίεσης, του κλάσματος διήθησης και του ρυθμού σπειραματικής διήθησης στη θεραπεία ασθενών με αναστολείς ΜΕΑ, η οποία είναι ανεπιθύμητη.
Σε αντίθεση με τους αναστολείς ΜΕΑ, οι ανταγωνιστές του υποδοχέα AT 1 έχουν λιγότερο έντονη επίδραση στον τόνο των απαγωγών αρτηριδίων, αυξάνουν την αποτελεσματική νεφρική ροή αίματος και δεν αλλάζουν σημαντικά τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης. Ως αποτέλεσμα, υπάρχει μείωση της σπειραματικής πίεσης και του κλάσματος διήθησης, επιτυγχάνοντας έτσι ένα επαναπροστατευτικό αποτέλεσμα. Η δίαιτα με χαμηλή περιεκτικότητα σε αλάτι ενισχύει τις νεφρικές και νευροχυμικές επιδράσεις των ανταγωνιστών ΑΤ 1 -υποδοχείς: το επίπεδο της αλδοστερόνης μειώνεται πιο σημαντικά, η δραστηριότητα της ρενίνης στο πλάσμα αυξάνεται και η νατριούρηση διεγείρεται, ενώ το σπειραματικό διήθημα δεν αλλάζει
παραδόσεις. Αυτές οι επιδράσεις οφείλονται στον αποκλεισμό των υποδοχέων ΑΤ 1 που ρυθμίζουν την επαναρρόφηση νατρίου στα απομακρυσμένα σωληνάρια των νεφρών. Υπό φορτίο αλατιού, αυτά τα αποτελέσματα εξασθενούν.
Σε ασθενείς με υπέρταση και χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, οι ανταγωνιστές των υποδοχέων ΑΤ διατηρούν αποτελεσματική νεφρική ροή αίματος και δεν αλλάζουν σημαντικά τον μειωμένο ρυθμό σπειραματικής διήθησης.
Η νενοπροστατευτική δράση των ανταγωνιστών του ΑΤ-υποδοχέα εκδηλώνεται επίσης με μείωση της μικρολευκωματινουρίας σε ασθενείς με υπέρταση και διαβητική νεφροπάθεια.
Οι νεφρικές επιδράσεις των ανταγωνιστών του υποδοχέα ΑΤ 1 παρατηρούνται σε χαμηλότερες δόσεις από την υποτασική δράση. Αυτό μπορεί να έχει πρόσθετη κλινική σημασία σε ασθενείς με σοβαρή ΧΝΝ ή καρδιακή ανεπάρκεια, ενώ οι αναστολείς ΜΕΑ, ακόμη και σε μειωμένες δόσεις, οδηγούν σε αυξημένη αζωθαιμία και σοβαρή υπόταση.
Οι πιο σημαντικές διαφορές στις φαρμακοδυναμικές επιδράσεις των ανταγωνιστών του υποδοχέα ATP από τους αναστολείς ΜΕΑ είναι:
1) εξάλειψη των βιολογικών επιδράσεων του ATP στους ιστούς, με τη μεσολάβηση του αποκλεισμού των υποδοχέων AT 1 (πληρέστερος αποκλεισμός των ανεπιθύμητων ενεργειών του ATP).
2) ενίσχυση της επιρροής του ATP στο ΑΤ 2 υποδοχείς, που συμπληρώνει το αγγειοδιασταλτικό και αντιπολλαπλασιαστικό αποτέλεσμα.
3) ηπιότερη επίδραση στη νεφρική αιμοδυναμική (λόγω της απουσίας αλλαγών στη δραστηριότητα του ενδονεφρικού συστήματος κινίνης).
4) η απουσία αντι-ισχαιμικής δράσης λόγω της έλλειψης επιρροής στη δραστηριότητα του συστήματος κινίνης.
5) η απουσία ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την ενεργοποίηση του συστήματος βραδυκινίνης.
ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ATP
Η φαρμακοκινητική των ανταγωνιστών του υποδοχέα ΑΤΡ προσδιορίζεται από τη λιποφιλικότητα (Πίνακας 8.9). Λιποφιλικότητα ανταγωνιστών ΑΤ 1- Ο υποδοχέας χαρακτηρίζει όχι μόνο την ευνοϊκή φαρμακοκινητική, αλλά καθορίζει επίσης τον βαθμό κατανομής των ιστών και την επίδραση στο RAAS των ιστών. Η λοσαρτάνη είναι το πιο υδρόφιλο φάρμακο, η τελμισαρτάνη είναι το πιο λιπόφιλο.
Πίνακας 8.9
Σύγκριση λιποφιλικότητας ανταγωνιστών υποδοχέα ΑΤΡ
Σημείωση.Οι αρνητικές τιμές υποδηλώνουν υδροφιλία.
Η συγκριτική φαρμακοκινητική των ανταγωνιστών του υποδοχέα ΑΤ1 παρουσιάζεται στον πίνακα. 8.12. Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων AT 1 διαφέρουν ως προς τα φαρμακοκινητικά τους χαρακτηριστικά ως προς τη βιοδιαθεσιμότητα, τον χρόνο ημιζωής (Τ 1/2), μεταβολισμού, αλλά η κλινική σημασία αυτών των διαφορών δεν είναι πλήρως κατανοητή.
Οι πρώτοι ανταγωνιστές υποδοχέα ΑΤ1 χαρακτηρίζονται από χαμηλή και μεταβλητή βιοδιαθεσιμότητα. Τα νέα φάρμακα χαρακτηρίζονται από βελτιωμένη σταθερή βιοδιαθεσιμότητα. Μετά την από του στόματος χορήγηση, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Tmax) επιτυγχάνεται μετά από 1-2 ώρες. με μακροχρόνια τακτική χρήση, σταθερή συγκέντρωση (C σταθερή κατάσταση) εγκαθίσταται σε 5-7 ημέρες.
Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων ΑΤ1 χαρακτηρίζονται από υψηλό βαθμό δέσμευσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (πάνω από 90%), κυρίως με λευκωματίνη, εν μέρει με γλυκοπρωτεΐνη 1 οξέος, γ-σφαιρίνη και λιποπρωτεΐνες. Ωστόσο, η υψηλή δέσμευση με πρωτεΐνες δεν περιορίζει την κάθαρση πλάσματος και τον όγκο κατανομής των φαρμάκων, και επομένως ο πιθανός κίνδυνος αλληλεπίδρασης στο επίπεδο της πρωτεϊνικής δέσμευσης είναι χαμηλός.
Όγκος διανομής (V d ) Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων ΑΤ 1 διαφέρουν ανάλογα με τη λιποφιλικότητά τους: η τελμισαρτάνη έχει τον μεγαλύτερο όγκο κατανομής, γεγονός που χαρακτηρίζει την ταχεία διαπερατότητα της μεμβράνης και την υψηλή κατανομή στους ιστούς.
Όλοι οι ανταγωνιστές των υποδοχέων ΑΤ 1 χαρακτηρίζονται από μεγάλο χρονικό διάστημα - από 9 έως 24 ώρες. Ωστόσο, μόνο οι ανταγωνιστές υποδοχέα ΑΤ 1
αντικατοπτρίζει περίπου τη διάρκεια της δράσης:
Η μακροδυναμική υπερβαίνει τη φαρμακοκινητική Τ 1/2; η διάρκεια της δράσης επηρεάζεται επίσης από τη φύση και τη δύναμη της αλληλεπίδρασης με τους υποδοχείς. Λόγω αυτών των χαρακτηριστικών, η συχνότητα χορήγησης των ανταγωνιστών του υποδοχέα ΑΤ 1 είναι 1 φορά την ημέρα.
Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων AT 1 διαφέρουν από τους αναστολείς ΜΕΑ ως προς τις οδούς αποβολής τους, κάτι που είναι κλινικής σημασίας. Η οδός αποβολής των ανταγωνιστών του υποδοχέα ΑΤ1 είναι κυρίως εξωνεφρική: περισσότερο από το 70% αποβάλλεται μέσω του ήπατος και λιγότερο από το 30% από τα νεφρά. Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων AT 1 υφίστανται μερικό μεταβολισμό στο ήπαρ, η αποβολή τους πραγματοποιείται κυρίως στη δραστική μορφή. Ο μεταβολισμός πραγματοποιείται από τη γλυκουρονυλοτρανσφεράση ή το μικροσωμικό σύστημα του ήπατος - το κυτόχρωμα P450. Έτσι, το κυτόχρωμα P450 εμπλέκεται στο μεταβολισμό της λοσαρτάνης, της ιρβεσαρτάνης και της καντεσαρτάνης, η οποία είναι η αιτία των αλληλεπιδράσεων φαρμάκων με άλλα φάρμακα.
Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, μπορεί να υπάρξει αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας της Cmax και της AUC της λοσαρτάνης, της βαλσαρτάνης και της τελμισαρτάνης, καθώς και μείωση της κάθαρσης του φαρμάκου. Ως εκ τούτου, αντενδείκνυνται σε ασθενείς με απόφραξη των χοληφόρων ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, αλλά μπορεί να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική ανεπάρκεια, δεν απαιτείται διόρθωση του δοσολογικού σχήματος των ανταγωνιστών του υποδοχέα ΑΤ1. Ωστόσο, σε σοβαρή χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, μπορεί να παρατηρηθεί αύξηση της Cmax και της AUC, η οποία απαιτεί προσοχή κατά τη χρήση.
Σε ηλικιωμένους ασθενείς, μπορεί να υπάρξει αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας, που οδηγεί σε διπλασιασμό της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα και επιβράδυνση του ρυθμού απορρόφησης, οδηγώντας σε αύξηση των T r1X και T 1/2. Ωστόσο, δεδομένου του μεγάλου εύρους του θεραπευτικού δείκτη του φαρμάκου, δεν υπάρχει ανάγκη μείωσης των δόσεων στους ηλικιωμένους.
Ενδείξεις:αρτηριακή υπέρταση; καρδιακή ανεπάρκεια, διαβητική νεφροπάθεια. Μέχρι στιγμής, η χρήση των ανταγωνιστών του υποδοχέα AT11 στην υπέρταση έχει περιοριστεί σε περιπτώσεις δυσανεξίας σε αναστολείς ΜΕΑ.
Μέχρι σήμερα, οι ανταγωνιστές του υποδοχέα AT11 μελετώνται ενεργά σε μεγάλες κλινικές δοκιμές για να διευκρινιστεί η παρουσία πλεονεκτημάτων σε σχέση με άλλες κατηγορίες φαρμάκων στη θεραπεία.
Πίνακας 8.10
Χαρακτηριστικά κλινικών μελετών ανταγωνιστών υποδοχέων
για μια σειρά από καρδιαγγειακά νοσήματα. Ο Πίνακας 8.11 συνοψίζει αυτές τις μελέτες.
Τα αποτελέσματα της πρώτης μετα-ανάλυσης της αποτελεσματικότητας των ανταγωνιστών του υποδοχέα AT 1 στα κύρια τελικά σημεία σε κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με υπέρταση έχουν δημοσιευθεί (Πίνακας 8.11). Αυτά τα δεδομένα δείχνουν ότι υπάρχουν ορισμένα πλεονεκτήματα σε όλα τα κύρια αποτελέσματα σε σχέση με άλλες κατηγορίες αντιυπερτασικών φαρμάκων.
Πίνακας 8.11
Αποτελέσματα μετα-ανάλυσης μακροχρόνιων ανταγωνιστών υποδοχέα ATP στο
ασθενείς με υπέρταση
Σημείωση. BB - β-αναστολείς, D - διουρητικά, HP - αντιυπερτασικά φάρμακα
Πίνακας 8.12
Συγκριτική φαρμακοκινητική των ανταγωνιστών των υποδοχέων ATP
Έλεγχος θεραπείας.Στη θεραπεία των ανταγωνιστών των υποδοχέων ATII, είναι απαραίτητος ο έλεγχος του επιπέδου της αρτηριακής πίεσης, ειδικά σε ηλικιωμένους ασθενείς και με μειωμένη νεφρική λειτουργία). έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας (επίπεδο καλίου, κρεατινίνη).
Αντενδείξεις:υπερευαισθησία στα φάρμακα, υπόταση, υπερκαλιαιμία, αφυδάτωση, στένωση νεφρικής αρτηρίας, εγκυμοσύνη (Ι τρίμηνο - κατηγορία Γ, ΙΙ-ΙΙΙ τρίμηνο - κατηγορία Δ), θηλασμός, παιδική ηλικία.
ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ
Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων ATII έχουν ένα ευνοϊκό προφίλ PE παρόμοιο με αυτό του εικονικού φαρμάκου. Η μεγαλύτερη κλινική σημασία είναι η συχνότητα βήχα που σχετίζεται με την επίδραση της βραδυκινίνης στη βρογχοκινητική. Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων AT 1, σε αντίθεση με τους αναστολείς ΜΕΑ, δεν επηρεάζουν τον μεταβολισμό των κινινών, ωστόσο, μπορούν να προκαλέσουν βήχα με συχνότητα που δεν διαφέρει από το εικονικό φάρμακο - 1,5-4%. Η συχνότητα άλλων PE που σχετίζονται με τη δραστηριότητα του συστήματος κινίνης (αγγειονευροτικό οίδημα, εξάνθημα) δεν υπερβαίνει το 1%.
Η υπόταση της "πρώτης δόσης", η οποία εμφανίζεται κατά τη λήψη αναστολέων ΜΕΑ και οφείλεται σε αιχμηρό αιμοδυναμικό αποτέλεσμα, είναι λιγότερο έντονη στους αναστολείς των υποδοχέων AT 1 - η συχνότητα της υπότασης είναι μικρότερη από 1%.
Το σύνδρομο στέρησης δεν έχει σημειωθεί για τους ανταγωνιστές των υποδοχέων ΑΤ 1.
ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΜΕ ΑΛΛΑ ΦΑΡΜΑΚΑ
Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων ATP μπορεί να έχουν φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις με αλλαγή στη σοβαρότητα της υποτασικής δράσης, με αυξημένη υπερκαλιαιμία όταν συνδυάζονται με καλιοσυντηρητικά διουρητικά και φάρμακα που περιέχουν K+.
Παρατηρούνται φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με βαρφρίνη, διγοξίνη (Πίνακας 8.13).
Πίνακας 8.13
Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις ανταγωνιστών υποδοχέα ATP