Odnos aldosteron-renin (ARR) je koeficijent koji ukazuje na osobenosti funkcionisanja renin-angiotenzin-aldosteron sistema. Preporučuje se kao skrining test za dijagnozu primarnog hiperaldosteronizma (PHA). Dijagnostički je poželjniji u odnosu na mjerenje pojedinačnih pokazatelja. Klinički značaj PHA je povezan sa većom incidencom kardiovaskularnih događaja i mortalitetom u poređenju sa sličnim stepenom povišenja krvnog pritiska kod esencijalne hipertenzije. Pravovremena dijagnoza i adekvatan patogenetski tretman mogu značajno poboljšati kvalitetu života i smanjiti učestalost komplikacija.
Sinonimi ruski
ARS, dijagnoza hiperaldosteronizma.
Metoda istraživanja
Hemiluminiscentni imunoesej.
Jedinice mjerenja
Pg/ml (pikogram po mililitru), pg/µIU (pikogram po mikromeđunarodnoj jedinici), µIU/ml (mikromeđunarodna jedinica po mililitru).
Koji se biomaterijal može koristiti za istraživanje?
Venska krv.
Kako se pravilno pripremiti za istraživanje?
- Uklonite alkohol iz ishrane 24 sata pre testa.
- Nemojte jesti 12 sati prije testa, možete piti čistu negaziranu vodu.
- Izbjegavajte (u konsultaciji sa svojim ljekarom) uzimanje inhibitora renina 7 dana prije testa.
- Izbjegavajte (u dogovoru sa svojim ljekarom) uzimanje sljedećih lijekova: kaptopril, hlorpropamid, diazoksid, enalapril, gvanetidin, hidralazin, lizinopril, minoksidil, nifedipin, nitroprusid, diuretike koji štede kalij (amilorid, spironolakton, itd.), diuretici, triamteren, (bendroflumetiazid, hlortalidon) u roku od 24 sata prije studije.
- U potpunosti izbegavajte (u dogovoru sa lekarom) uzimanje lekova 24 sata pre testa.
- Izbjegavajte fizički i emocionalni stres 24 sata prije testa.
- Prije vađenja krvi u stojećem ili ležećem položaju, preporučuje se da se odmorite ili ostanete u tom položaju 120 minuta.
- Nemojte pušiti 3 sata prije testa.
Opće informacije o studiji
Aldosteron je visoko aktivan hormon koji proizvode nadbubrežne žlijezde. Njegova glavna funkcija je regulacija količine natrijevih i kalijevih soli u ljudskoj krvi. Ako je aldosteron abnormalan, ovo je alarmantan simptom koji ukazuje na probleme u tijelu. Prilikom pregleda stanja pacijenta to je važno odstupanje omjera aldosteron-renin- to znači da kada se ovaj hormon smanji povećava se količina renina i obrnuto. Utvrđuje se ako postoji sumnja na insuficijenciju nadbubrežne žlijezde; liječenje hipertenzije ne donosi željeni rezultat; smanjen je nivo kalijuma u krvi; Postoje sumnje na tumore u nadbubrežnim žlijezdama.
Sintezu aldosterona reguliše mehanizam renin-angiotenzin sistema, koji je sistem hormona i enzima koji kontrolišu krvni pritisak i održavaju ravnotežu vode i elektrolita u telu. Sistem renin-angiotenzin se aktivira kada se bubrežni protok krvi smanji i ulazak natrijuma u bubrežne tubule se smanji. Pod uticajem renina (enzima renin-angiotenzin sistema) nastaje oktapeptidni hormon angiotenzin, koji ima sposobnost kontrakcije krvnih sudova. Izazivajući renalnu hipertenziju, angiotenzin II stimulira oslobađanje aldosterona u korteksu nadbubrežne žlijezde. Normalno lučenje aldosterona zavisi od koncentracije kalijuma, natrijuma i magnezijuma u plazmi, aktivnosti renin-angiotenzinskog sistema, stanja bubrežnog krvotoka, kao i sadržaja angiotenzina i ACTH u organizmu.
Aldosteron se proizvodi neravnomjerno tokom dana: maksimum u 8 ujutro, minimum u 23 sata. Da biste izbjegli nepouzdano određivanje i tumačenje njenog nivoa, morate zapamtiti faktore koji na to mogu utjecati: zloupotreba kuhinjske soli; uzimanje diuretika, laksativa i hormonskih kontraceptiva; povećana opterećenja motora; pušenje; trudnoća; dijete; stresne situacije.
Primarni hiperaldosteronizam je klinički sindrom uzrokovan pojačanim lučenjem aldosterona tijekom tumora ili hiperplastičnog procesa u korteksu nadbubrežne žlijezde. Patogeneza primarnog hiperaldosteronizma povezana je s prekomjernom proizvodnjom aldosterona u korteksu nadbubrežne žlijezde. Povećana sinteza aldosterona povećava reapsorpciju natrijuma u glomerulima i dovodi do gubitka kalija (hipokalemije). Razvijanje hipokalijemije (nedostatak kalija) doprinosi stvaranju niza patofizioloških promjena koje čine kliniku primarnog hiperaldosteronizma: umor, slabost mišića, pojačano izlučivanje mokraće, grčevi mišića lista, pareze, crijevna hipokinezija, aritmije, povišen krvni tlak. Kod primarnog hiperaldosteronizma detektuju se povećani nivoi aldosterona i sniženi nivoi renina. Stoga je izračunavanje omjera aldosterona i renina važno u diferencijalnoj dijagnozi primarnog hiperaldosteronizma.
Za šta se koristi istraživanje?
- Diferencijalna dijagnoza hipertenzivnih stanja.
Kada je predviđeno učenje?
- Diferencijalna dijagnoza hipertenzije;
- pacijenti sa arterijskom hipertenzijom 2 ili 3 stadijuma (krvni pritisak > 160/100);
- arterijska hipertenzija otporna na terapiju lijekovima;
- kombinacija arterijske hipertenzije i dobrovoljne (ili diureticima izazvane) hipokalijemije;
- kombinacija arterijske hipertenzije i incidentaloma nadbubrežne žlijezde (tumor nadbubrežne žlijezde otkriven slučajno tokom pregleda iz drugog razloga);
- kombinacija hipertenzije i porodične anamneze ranog razvoja arterijske hipertenzije ili akutnih cerebrovaskularnih poremećaja prije 40. godine života;
- svi srodnici u prvom stepenu pacijenata sa primarnim hiperaldosteronizmom koji imaju manifestacije arterijske hipertenzije.
Šta znače rezultati?
Referentne vrijednosti
Za osobe starije od 15 godina
Aldosteron
Vertikalni položaj: 22,1 – 353 pg/ml;
horizontalni položaj: 11,7 – 236 pg/ml.
Renin
Vertikalni položaj: 4,4 – 46,1 µIU/ml;
horizontalni položaj: 2,8 – 39,9 µIU/ml.
Odnos aldosteron-renin:
APC prag za djecu nije potvrđen.
APC povećanje:
- vjerojatnost primarnog hiperaldosteronizma (potrebna je potvrdna studija);
- lažno pozitivan rezultat.
Šta može uticati na rezultat?
Lažno pozitivan rezultat može se pojaviti u sljedećim slučajevima:
- hiperkalijemija;
- kronično zatajenje bubrega;
- višak natrijuma, starost (preko 65 godina);
- uticaj lekova (β-blokatori, centralni α2-mimetici, NSAIL);
- pseudohiperaldosteronizam.
Lažno negativan rezultat:
- lijekovi (diuretici koji štede kalij, diuretici koji štede kalij, ACE inhibitori, blokatori AT receptora, Ca2 blokatori (dihidropiridinska grupa), inhibitori renina);
- hipokalemija;
- ograničenje natrija;
- trudnoća, renovaskularna hipertenzija, maligna hipertenzija.
Važne napomene
- Prilikom tumačenja podataka treba uzeti u obzir efekte mnogih lijekova na proizvodnju aldosterona i renina.
- Prilikom određivanja APC mogući su lažno pozitivni i lažno negativni rezultati. Ako su rezultati upitni zbog različitih uticaja (lijekovi, neusklađenost sa uslovima uzimanja krvi), studija se mora ponoviti.
Kalijum, natrijum, hlor u dnevnom urinu
Kalijum, natrijum, hlor u serumu
Laboratorijski pregled arterijske hipertenzije
Književnost
- Primarni hiperaldosteronizam. Kliničke preporuke. J Clin Endocrin Metab. 13. juna 2008.
Primarni hiperaldosteronizam(PGA) je klinički sindrom karakteriziran povećanom koncentracijom aldosterona, koja je relativno nezavisna od sistema renin-angiotenzin i ne opada s opterećenjem natrijuma. Povećanje koncentracije aldosterona uzrokuje smanjenje renina u plazmi, zadržavanje natrijuma i ubrzano izlučivanje kalija, arterijsku hipertenziju, kao i niz kardiovaskularnih bolesti.
Aldosteron Formira se u zoni glomeruloze kore nadbubrežne žlijezde i jedini je ljudski mineralokortikoid koji ulazi u krv. Regulaciju sinteze i lučenja aldosterona vrši uglavnom angiotenzin II, što daje osnovu da se aldosteron smatra dijelom renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS), koji obezbjeđuje regulaciju metabolizma vode i soli i hemodinamike. Budući da aldosteron reguliše sadržaj Na+ i K+ jona u krvi, povratna informacija u regulaciji se ostvaruje direktnim dejstvom jona, posebno K+, na zonu glomeruloze. U RAAS, povratna sprega se aktivira kada dođe do pomaka u sadržaju Na+ u urinu distalnih tubula, volumenu krvi i tlaku. Mehanizam djelovanja aldosterona, kao i svih steroidnih hormona, je direktan učinak na genetski aparat ćelijskog jezgra uz stimulaciju sinteze odgovarajuće RNK, aktivaciju sinteze proteina i enzima koji transportuju katione, kao i povećanje propusnost membrane za aminokiseline. Glavni fiziološki efekti aldosterona su održavanje metabolizma vode i soli između vanjskog i unutrašnjeg okruženja tijela. Jedan od glavnih ciljnih organa hormona su bubrezi, gdje aldosteron uzrokuje povećanu reapsorpciju natrijuma u distalnim tubulima uz njegovo zadržavanje u tijelu i pojačano izlučivanje kalija u urinu. Pod utjecajem aldosterona dolazi do zadržavanja klorida i vode u organizmu, pojačanog oslobađanja H-iona i amonijaka, povećava se volumen cirkulirajuće krvi i formira se pomak kiselinsko-baznog stanja prema alkalozi. Djelujući na vaskularne i tkivne ćelije, hormon potiče transport Na+ i vode u unutarćelijski prostor. Sadržaj aldosterona u krvnom serumu određen radioimunološkom metodom je normalno 100-150 pg/ml; izlučivanje hormona u urinu je 5-20 mcg/dan.
Indikacije za laboratorijsku dijagnozu PHA su(prema Smjernicama za kliničku praksu Endocrine Society):
pacijent ima arterijsku hipertenziju I stadijuma (AH) (prema klasifikaciji Zajedničke nacionalne komisije - krvni pritisak veći od 160-179/100-109 mm Hg) i hipertenziju II stadijuma (krvni pritisak veći od 180/110 mm Hg);
pacijent ima hipertenziju otpornu na terapiju lijekovima;
pacijent ima hipertenziju i hipokalemiju, spontanu ili izazvanu uzimanjem diuretika;
pacijent ima hipertenziju i incidentalom nadbubrežne žlijezde;
pacijent ima hipertenziju i porodičnu anamnezu ranog razvoja hipertenzije ili akutnih cerebrovaskularnih poremećaja mlađih od 40 godina;
pacijent ima srodnika prvog stepena (rođake) sa PHA koji ima hipertenziju.
Trenutno je najpouzdaniji i najpristupačniji metod skrininga na PHA omjer aldosteron-renin(ARS): rezultati brojnih studija potvrđuju dijagnostičku superiornost APC u odnosu na odvojeno korištene metode za određivanje nivoa kalija ili koncentracije aldosterona (oba indikatora imaju nisku osjetljivost), nivoa renina (niska specifičnost).
Unatoč činjenici da je APC široko korišten test za primarnu dijagnozu PHA, postoje značajne varijacije u rasponu dijagnostičkih vrijednosti, povezane kako s nedostatkom standardizacije uslova za određivanje APC, tako i sa upotrebom različitih mjernih jedinica. koncentracije aldosterona i aktivnosti renina u plazmi. U različitim studijama, APC vrijednost varira od 20 do 100. Međutim, većina istraživača koristi APC vrijednost u rasponu od 20 - 40. Prema Smjernicama kliničke prakse, APC od 30 u tradicionalnim mjernim jedinicama smatra se dijagnostičkim za prisustvo PHA (ekvivalentno 830 kada se meri aldosteron u SI). Prema Uputstvu za kliničku praksu, postoji niz pravila za određivanje APC. Ispitivanje treba obaviti ujutro (od 8:00 do 10:00 prije uzimanja uzorka krvi, pacijent treba sjediti 5 - 10 minuta); Prije provođenja studije kod pacijenata s hipokalemijom, potrebno je normalizirati razinu kalija. Pacijente treba savjetovati da jedu neograničenu količinu soli (najmanje 5 do 6 g kuhinjske soli dnevno) 3 dana prije uzimanja krvi. Najhitnije pitanje je ukidanje antihipertenzivnih lijekova, koji potencijalno utiču na koncentraciju aldosterona, aktivnost renina u plazmi i, kao posljedicu, ARS. Za pouzdanu interpretaciju rezultata ARS-a, preporučuje se prestanak uzimanja spironolaktona, eplerenona, amilorida, triamterena, tiazidnih diuretika, preparata iz korijena sladića najmanje 4 sedmice unaprijed, kao i inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, blokatora aldosteronskih receptora, -blokatora, dihidropiridina blokatori kalcijumskih kanala, inhibitori renina, centralni adrenomimetici, nesteroidni antiinflamatorni lekovi najmanje 2 nedelje unapred. Ukoliko je nemoguće u potpunosti prekinuti primjenu ovih antihipertenzivnih lijekova, preporučljivo je prebaciti pacijenta na lijekove s minimalnim utjecajem na koncentraciju aldosterona i aktivnost renina u plazmi, tj. ne-dihidropiridin blokatori kalcijumskih kanala, adrenergički blokatori, vazodilatatori. To je moguće kod pacijenata sa umjerenom hipertenzijom, ali može postati opasno po život u teškoj hipertenziji, pa brojni autori dozvoljavaju određivanje ARS uz uzimanje različitih antihipertenziva, uz obavezan uslov prestanka primjene verošpirona, eplerenona, amilorida 6 sedmica prije dijagnostičke procedure. Postoji i niz bolesti i stanja čije prisustvo kod pacijenta može otežati tumačenje ARS (starost, trudnoća, hronično zatajenje bubrega – hronično zatajenje bubrega).
Nakon inicijalne dijagnoze PHA pomoću APC (tj. detekcije povišenih nivoa APC), provode se potvrdni testovi. Upotreba jednog od potvrdnih testova je obavezna, jer omogućava sa visokim stepenom pouzdanosti smanjenje broja lažno pozitivnih dijagnoza PHA. Postoje 4 testa koji potvrđuju prisustvo PHA:
(1
) Test sa natrijumom: povećanje unosa natrijuma (najmanje 5 g dnevno) tokom 3 dana, pod kontrolom dnevnog izlučivanja natrijuma, stalno praćenje normokalijemije uz uzimanje suplemenata kalijuma; dnevna ekskrecija aldosterona se utvrđuje ujutro 3. dana testa. PHA je malo vjerojatna kada je dnevno izlučivanje aldosterona manje od 10 mg ili 27,7 nmol, vrlo vjerovatno kada je dnevno izlučivanje aldosterona više od 12 mg (33,3 nmol) prema Mayo Clinic, i više od 14 mg (38,8 nmol)
- prema Klivlendskoj klinici. Test je kontraindiciran kod teških oblika hipertenzije, hroničnog zatajenja bubrega, zatajenja srca, aritmije ili teške hipokalijemije. Sakupljanje dnevnog urina je nezgodno. Kod kronične bubrežne insuficijencije, povećano lučenje 18-oksoglukuronid aldosterona se možda neće primijetiti.
(2
) Testirajte izotonični rastvor natrijum hlorida: ležeći položaj 1 sat prije početka jutra (8:00 - 9:30) 4-satna intravenska infuzija 2 l 0,9% NaCl; nakon čega se uzima krv za analizu aldosterona, aktivnosti renina u plazmi, kortizola, kalija u bazalnoj tački i nakon 4 sata; Tokom testa se prati krvni pritisak i puls. PGA je malo vjerojatan kada su postinfuzijske koncentracije aldosterona manje od 5 ng/dL. Dijagnoza PHA je vrlo vjerojatna kada su koncentracije aldosterona veće od 10 ng/dL. “Siva zona” je između 5 i 10 ng/dL. Test je kontraindiciran kod teških oblika hipertenzije, hroničnog zatajenja bubrega, srčane insuficijencije,
aritmija ili teška hipokalemija.
(3 ) Test supresije fludrokortizona: propisano 0,1 mg fludrokortizona oralno svakih 6 sati tokom 4 dana; takođe sprovoditi: uzimanje KCl preparata dugog dejstva svakih 6 sati pod kontrolom K+ 4 puta dnevno (ciljni nivo oko 4,0 mmol/l), kao i sporu infuziju 30 mmol NaCl 3 puta dnevno; bez ograničenja kuhinjske soli, za održavanje dnevne natriurije na nivou od 3 mmol/kg tjelesne težine; 4. dana određuje se jutarnja aktivnost aldosterona i renina u plazmi u sjedećem položaju pacijenta i kortizol u 7.00 i 10.00 sati. Koncentracija aldosterona 4. dana veća od 6 ng/dl potvrđuje PHA, sa aktivnošću renina u plazmi manjom od 1 ng/ml/h i nižim nivoom kortizola nego kada se uzima u 7.00 (da bi se isključio uticaj kortikotropina). Neki centri sprovode test ambulantno, uz samokontrolu nivoa K+ od strane pacijenata. U ostalim centrima testiranje se radi na stacionarnoj osnovi. Mora se uzeti u obzir uticaj kalijuma i kortikotropina (potrebno je iskustvo).
(4 ) Kaptopril test: Pacijenti primaju 25 - 50 mg kaptoprila oralno najkasnije sat vremena nakon jutarnjeg buđenja. Krv za analizu plazmatske aktivnosti renina, aldosterona i kortizola uzima se prije uzimanja lijeka i nakon 1 - 2 sata, tokom kojih pacijent sjedi. Kaptopril normalno smanjuje koncentraciju aldosterona za više od 30% od prvobitne razine. Kod PHA koncentracija aldosterona ostaje povišena uz nisku aktivnost renina u plazmi. Kod idiopatskog hiperaldosteronizma, za razliku od adenoma nadbubrežne žlijezde koji proizvodi aldosteron (ili Connov sindrom), može se primijetiti blagi pad koncentracije aldosterona. Postoje izvještaji o značajnom broju lažno negativnih i dvosmislenih rezultata.
— Razvojni tim je uključivao: Podkomitet za kliničke smjernice (CGS) Endokrine društva, šest dodatnih stručnjaka, jednog metodologa i medicinskog urednika. Radna grupa nije dobila korporativno finansiranje ili kompenzaciju.
— Da bi se izrazio kvalitet određenih preporuka, termini „preporučeno“ koriste se za teze izrađene na osnovu ogromne većine stručnog mišljenja (označene sa 1), a „predloženo“ za preporuke koje nisu praćene ogromnom stručnom podrškom ( označeno kao 2). Prema kriterijumima medicine zasnovane na dokazima, oznaka OOOO se koristi kada je nivo dokaza preporuke nizak, OOOO - kada je dokaz srednji, OOOO - kada je dokaz visok, OOOO - kada je dokaz apsolutan.
— Proces konsenzusa uključivao je preispitivanje sistematskih pregleda pitanja, diskusije na grupnim sastancima, nekoliko konferencijskih poziva i razmjene e-pošte.
— Projekte koje je pripremio razvojni tim uzastopno su pregledali Endokrinološko društvo CGS, klinički komitet i vijeće. Verzija koju su odobrili CGS i CAS objavljena je na web stranici Društva za endokrine bolesti radi komentara od strane članova. U svakoj fazi pregleda, razvojni tim je dobio pisane komentare i sve potrebne izmjene uključene.
1. Indikacije za primarnu dijagnozu primarnog hiperaldosteronizma (PHA)
1.1. Preporučuje se dijagnosticiranje PHA u grupama s relativno visokom prevalencijom PHA (1|ӨӨ OO):
— arterijska hipertenzija 1. stupnja prema klasifikaciji Zajedničke nacionalne komisije (JNC) — > 160-179/100-109 mm Hg; 2. stadijum arterijske hipertenzije (> 80/110 mm Hg);
— 1. stepen rodbine pacijenata sa PHA koji imaju hipertenziju (1|Ө OOO).
1.2. Za primarno otkrivanje PHA kod pacijenata ovih grupa preporučuje se određivanje omjera aldosteron-renin (ARR).
2.1. Kod pacijenata sa pozitivnim APC, pre postavljanja diferencijalne dijagnoze oblika PHA, preporučuje se sprovođenje jednog od 4 potvrdna PHA testa (1|ɨ OOO).
3.1. CT skeniranje nadbubrežnih žlijezda da bi se odredio podtip PHA i isključio adrenokortikalni karcinom preporučuje se za sve pacijente sa PHA (1|ӨӨ OO).
3.2. Ako je pacijentu indicirano hirurško liječenje, tada se za potvrdu dijagnoze PHA preporučuje komparativno selektivno uzimanje uzoraka venske krvi (CVBS) od strane iskusnog (!) specijaliste (1|ӨӨӨ O).
3.3. Kod pacijenata s pojavom PHA prije 20 godina i sa porodičnom anamnezom PHA ili moždanim udarom prije 40 godina, predlaže se genetsko testiranje na glukokortikoidno zavisnu PHA (GDGA) (2|ӨӨ OO).
4. Tretman
4.1. Laparoskopska adrenalektomija (1|ӨӨ OO) preporučuje se kao optimalna opcija liječenja jednostranog PHA (adenoma nadbubrežne žlijezde koji proizvodi aldosteron (APA) i jednostrane adrenalne hiperplazije (UNH). U slučaju neoperabilnosti ili odbijanja operacije, preporučuje se liječenje antagonistima mineralokortikoidnih receptora (MCRA) (1|ӨӨ OO).
4.2. U slučaju obostrane adrenalne hiperplazije, preporučuje se zbrinjavanje pacijenata uz primjenu AMCR (1|ӨӨ OO): kao primarni lijek predlaže se spironolakton ili, kao alternativa, eplerenon (2|Ө OO).
Definicija i klinički značaj PHA
PHA je kolektivna dijagnoza koju karakteriziraju povišeni nivoi aldosterona, koji su relativno nezavisni od sistema renin-angiotenzin i ne opadaju s opterećenjem natrijuma. Povećani nivoi aldosterona uzrokuju kardiovaskularne poremećaje, sniženi nivo renina u plazmi, arterijsku hipertenziju, zadržavanje natrijuma i ubrzano izlučivanje kalija, što dovodi do hipokalijemije. Uzroci PHA uključuju adenom nadbubrežne žlijezde, jednostranu ili bilateralnu hiperplaziju nadbubrežne žlijezde, au rijetkim slučajevima i nasljedni GPH.
Epidemiologija PGA
Ranije je većina stručnjaka procjenjivala prevalenciju PHA na manje od 1% pacijenata s esencijalnom hipertenzijom, a pretpostavljalo se i da je hipokalijemija nezamjenjiv kriterij za postavljanje dijagnoze. Akumulirani dokazi doveli su do revizije stopa: prospektivne studije su pokazale incidencu PHA od više od 10% među pacijentima s hipertenzijom.
Učestalost hipokalijemije kod PHA
U novijim studijama, hipokalemija je otkrivena kod malog broja pacijenata sa PHA (9-37%). Dakle, najčešća i najčešća manifestacija PHA je hipertenzija koja se otkriva u najtežim slučajevima. Koncentracije kalijuma u serumu manje od 3,5 mmol/l detektuju se kod polovine pacijenata sa APA i kod 17% pacijenata sa idiopatskim hiperaldosteronizmom. Dakle, u pogledu dijagnoze PHA, hipokalijemija ima nisku osjetljivost i specifičnost, također nije visoka vrijednost ovog simptoma u odnosu na prognozu bolesti.
Klinički i epidemiološki značaj PHA
PHA je od velikog patološkog značaja kako zbog svoje prevalencije, tako i zbog veće incidencije kardiovaskularnih oštećenja i mortaliteta u poređenju sa randomiziranim pacijentima prema dobi i spolu sa sličnim stepenom povećanja krvnog tlaka kod esencijalne hipertenzije. Mogućnost poboljšanja kvaliteta života uz adekvatnu terapiju povećava važnost pravovremene dijagnoze.
1. Indikacije za primarnu dijagnozu PHA
1.1. Preporučuje se dijagnosticiranje primarnog hiperaldosteronizma u grupama sa relativno visokom prevalencijom PHA (1| ӨӨ
OO):
— arterijska hipertenzija 1. stupnja prema klasifikaciji Zajedničke nacionalne komisije — > 160-179/100-109 mmHg; 2. stadijum arterijske hipertenzije (> 180/110 mm Hg);
- arterijska hipertenzija otporna na terapiju lijekovima;
- kombinacija arterijske hipertenzije i dobrovoljne (ili diureticima izazvane) hipokalijemije;
- kombinacija arterijske hipertenzije i incidentaloma nadbubrežne žlijezde;
- kombinacija hipertenzije i porodične anamneze ranog razvoja arterijske hipertenzije ili akutnih cerebrovaskularnih poremećaja prije 40. godine života;
— 1. stepen rodbine pacijenata sa PHA koji imaju hipertenziju (1|Ө LLC).
Otkrivanje PHA indirektno utiče na prognozu. Klinička ispitivanja nisu pokazala učinak PHA skrininga na morbiditet, kvalitet života ili smrtnost. Mora se uzeti u obzir da na rezultate ovih kliničkih ispitivanja utiču faktori koji privremeno pogoršavaju stanje pacijenata sa PHA: ukidanje antihipertenzivne terapije, invazivne vaskularne studije, adrenalektomija, u poređenju sa pacijentima koji imaju stalnu efektivnu kontrolu krvnog pritiska i angioprotekcija. S druge strane, uvjerljivo je dokazan efekat smanjenja nivoa aldosterona na efikasnost kontrole krvnog pritiska i smanjenje kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih komplikacija. Dok se rezultati prospektivnih studija ne promene, ostaje preporuka da se ARS odredi za sve prvostepene srodnike pacijenata sa PHA koji imaju manifestacije hipertenzije.
Najveća vrijednost preporuke ograničenog skrininga je smanjenje rizika od „propuštenih“ nedijagnosticiranih opažanja PHA. Identifikacija pacijenata omogućava pravovremeno efikasno uklanjanje hormonski aktivnog tumora ili optimizaciju kontrole krvnog pritiska specifičnim tretmanom. U manjoj mjeri, pozitivan utjecaj preporuke 1.1 očituje se u smanjenju broja lažno pozitivnih PGA zaključaka u odnosu na „neograničenu“ skrining grupu i ekonomskom efektu kao rezultat uštede u dijagnostičkim alatima (Tablica 1) .
1.2. Za primarno otkrivanje PHA kod pacijenata ovih grupa preporučuje se određivanje odnosa aldosteron-renin (1|ӨӨ OO).
ARS je trenutno najpouzdanija i najpristupačnija metoda za skrining na PHA. Uprkos uočenim nedostacima u studijama dijagnostičke vrednosti ARS (uglavnom zbog neadekvatnog dizajna istraživanja ovog problema), brojne studije potvrđuju dijagnostičku superiornost ARS u odnosu na odvojeno korišćene metode za određivanje nivoa kalijuma ili aldosterona (oba indikatora imaju niska osjetljivost), renin (niska specifičnost).
Prilikom određivanja APC, kao i kod drugih biohemijskih testova, mogući su lažno pozitivni i lažno negativni rezultati. Uticaj lijekova i laboratorijskih uslova na ARS prikazan je u tabeli. 2.
/99/2.png)
ARS se smatra testom koji se koristi u primarnoj dijagnozi. Ako su rezultati upitni zbog različitih uticaja (lijekovi, neusklađenost sa uslovima uzimanja krvi), studija se mora ponoviti.
Praćenje preporuke za definisanje APC ima pozitivan uticaj na dijagnozu ne samo u grupama sa visokom učestalošću PHA, definisanom u preporuci 1.1. Posebno se opravdanim smatraju troškovi izvođenja ovog testa za sve pacijente sa esencijalnom hipertenzijom. Ovo je u suprotnosti sa gornjom preporukom za selektivno testiranje. Međutim, mora se uzeti u obzir rizik od propuštenog PGA kod nekih hipertenzivnih pacijenata. Posljedice ove greške uključuju kasniji razvoj teže i upornije hipertenzije kao posljedicu dugotrajnog zadržavanja visokih nivoa aldosterona. Osim toga, brojni istraživači navode da trajanje hipertenzije negativno utječe na postoperativnu prognozu adrenalektomije za APA.
Tehnički aspekti potrebni za ispravnu implementaciju i tumačenje preporuke 1.2
Uslovi ispitivanja su predstavljeni u nastavku.
Određivanje APC je najosjetljivije kod uzimanja krvi ujutro, nakon što je pacijent bio u uspravnom položaju oko 2 sata, nakon što je bio u sedećem položaju 5-15 minuta.
Prije izvođenja testa, pacijent ne bi trebao biti na dijeti bez soli.
U većini zapažanja, ARS se može individualno tumačiti razumijevanjem prirode efekata dugotrajne terapije ili drugih mogućih negativnih utjecaja na ARS. Eliminacija svih antihipertenziva koji utiču na ishod ARS-a moguća je kod pacijenata sa umerenom hipertenzijom, ali može dovesti do ozbiljnih problema kod teške hipertenzije. Ova zapažanja preporučuju upotrebu antihipertenzivnih lijekova koji imaju minimalan učinak na ARS.
Mjerenje omjera aldosteron-renin: smjernice
A. Priprema za određivanje APC:
1. Korekcija hipokalijemije je neophodna nakon mjerenja kalijuma u plazmi. Da bi se isključili artefakti i precenjivanje stvarnog nivoa kalijuma, uzorkovanje krvi mora ispuniti sledeće uslove:
- izvršeno metodom šprica;
- izbjegavajte stiskanje šake;
— vaditi krv ne ranije od 5 sekundi nakon skidanja podveza;
— odvajanje plazme najmanje 30 minuta nakon sakupljanja.
2. Pacijent ne bi trebao ograničavati unos natrijuma.
3. Prekinite uzimanje lijekova koji utiču na nivoe ARS-a najmanje 4 sedmice unaprijed:
a) spironolakton, eplerenon, triamteren, amilorid;
b) diuretici;
c) proizvodi od korijena sladića.
4. Ukoliko rezultati ARS-a tokom uzimanja gore navedenih lijekova nisu dijagnostički i ako se hipertenzija kontroliše lijekovima sa minimalnim djelovanjem na nivo aldosterona (Tabela 2), prekinuti najmanje 2 sedmice sa drugim lijekovima koji mogu utjecati na nivo ARS-a:
a) β-blokatori, centralni α-adrenergički agonisti (klonidin, α-metildopa), NSAIL;
b) ACE inhibitori, blokatori angiotenzinskih receptora, inhibitori renina, dihidropiridin blokatori kalcijumskih kanala.
5. Ukoliko je potrebno kontrolisati hipertenziju, lečenje se sprovodi lekovima sa minimalnim dejstvom na nivo aldosterona (tabela 2).
6. Potrebno je imati informacije o uzimanju oralnih kontraceptiva (OC) i hormonskoj nadomjesnoj terapiji, jer lijekovi koji sadrže estrogen mogu sniziti nivo direktne koncentracije renina (RCC), što će uzrokovati lažno pozitivan rezultat ARS. Nemojte prekidati OC, koristite nivo aktivnosti renina u plazmi (PRA), a ne PCR.
B. Uslovi za uzimanje uzoraka krvi:
1. Sakupljanje ujutru, nakon što je pacijent bio u uspravnom položaju 2 sata, nakon što je bio u sedećem položaju oko 5-15 minuta.
2. Sakupljanje u skladu sa stavom A.1, staza i hemoliza zahtevaju ponovljeno prikupljanje.
3. Pre centrifugiranja, epruvetu držite na sobnoj temperaturi (a ne na ledu, pošto hladni uslovi povećavaju ARP nakon centrifugiranja, brzo zamrznite komponentu plazme).
/99/3.png)
B. Faktori koji utječu na interpretaciju rezultata (Tabela 3):
1. Starost > 65 godina utiče na smanjenje nivoa renina, APC se veštački povećava.
2. Doba dana, ishrana (solna) dijeta, vremenski period posturalnog položaja.
3. Lijekovi.
4. Kršenja tehnika uzimanja uzoraka krvi.
5. Nivo kalijuma.
6. Nivo kreatinina (bubrežna insuficijencija dovodi do lažno pozitivnog APC).
Pouzdanost studije
Uprkos razvoju novih tehnika, imunometrijska metoda za određivanje aktivnosti renina u plazmi ili direktne koncentracije renina je poželjna metoda. Prilikom određivanja ARP-a treba uzeti u obzir faktore kao što je uzimanje lijekova koji sadrže estrogen. Treba koristiti pažljivo odabrane, dobro usklađene alikvote ljudske plazme. Ova tehnika je poželjnija od upotrebe liofiliziranih kontrola koje se nalaze u komercijalnim setovima za skrining.
Reproducibilnost metode
Budući da APC indikator matematički značajno ovisi o ARP-u, određivanje ARP-a bi trebalo biti prilično osjetljivo, posebno kada se mjeri nivo aktivnosti pri niskim vrijednostima - 0,2-0,3 ng/ml/h (PCR - 2 mU/l ). Za ARP (ali ne i RCC), osjetljivost za nivoe manje od 1 ng/mL/h može se povećati produžavanjem vremena inkubacije testa, kao što su predložili Sealey i Laragh. Iako većina laboratorija koristi radioimunološki test za određivanje aldosterona u urinu i plazmi, nivo standarda određivanja u nekim slučajevima neprihvatljivo varira. Tandem masena spektrometrija se sve više koristi i čini se da su rezultati studija konzistentniji (Tabela 3).
Interpretacija laboratorijskih rezultata
Postoje značajne razlike u proceni nivoa aldosterona i renina, koje zavise od metode ispitivanja i mernih jedinica. Nivo aldosterona od 1 ng/dL odgovara 27,7 pmol/L u SI. Za imunometrijske metode, nivo aktivnosti renina u plazmi od 1 ng/ml/h (12,8 pmol/l/min u SI jedinicama) odgovara direktnoj koncentraciji renina od približno 8,2 mU/l (ili 5,2 ng/l u tradicionalnim jedinicama). Faktori konverzije su dobijeni na Nichols Diagnostic Institute koristeći dvije metode: automatiziranu imunohemiluminiscenciju ili radioimmunometriju (Bio-Rad Renin II). Budući da je definicija RCC-a u razvoju, faktori konverzije se mogu promijeniti.
Zbog nepostojanja jedinstvenog pristupa u dijagnostičkim protokolima i metodama, postoji značajna varijabilnost u određivanju dijagnostičke vrijednosti APC za PHA; u različitim grupama istraživača indikator varira od 20 do 100 (od 68 do 338). Velika većina istraživačkih grupa koristi APC vrijednost u rasponu od 20-40 (68-135) pod uslovom da se vađenje krvi obavlja ambulantno u jutarnjim satima sa pacijentom u sjedećem položaju. U tabeli U tabeli 4 navedene su dijagnostičke vrijednosti APC-a kada se koriste u različitim jedinicama proračuna za nivo koncentracije aldosterona, ARP i RCC.
/99/4.png)
Neki istraživači vjeruju da je za konačnu dijagnozu PHA, pored povećane vrijednosti APC, obavezno povećanje nivoa aldosterona (> 15 ng/dL) kao dijagnostički kriterij. Drugi istraživači vjeruju da treba izbjegavati formalnu gornju granicu normalne vrijednosti za aldosteron, ali treba priznati da postoji povećana vjerovatnoća lažno pozitivnog rezultata ARS kada su razine renina niske. Predstavljamo studiju koja ilustruje neprikladnost razmatranja formalne vrijednosti gornje granice normale za aldosteron kao strogog dijagnostičkog kriterija za PHA. 36% od 74 pacijenata kojima je dijagnosticirana PHA skriningom imalo je APC > 30 (> 100) na vađenju krvi, a nivoi aldosterona su bili< 15 нг/дл (< 416 пмоль/л). Диагноз ПГА у этих больных был подтвержден отсутствием подавления уровня альдостерона при подавляющем тесте с флудрокортизоном (ПТФ) (кортинеффом), и у 4 из 21 пациента выявлена односторонняя гиперпродукция альдостерона по данным ССВЗК, пролеченная затем хирургически . В другом исследовании уровень альдостерона 9-16 нг/дл (250-440 пмоль/л) отмечен у 16 из 37 пациентов с ПГА, подтвержденным ПТФ .
Dakle, dvosmislena mišljenja stručnjaka i kontradiktorni literaturni podaci, varijabilnost laboratorijskih parametara nivoa aldosterona i renina, ovisno o korištenoj tehnici uzimanja krvi, laboratorijskim karakteristikama, utjecaju lijekova, starosti itd., tjeraju nas da odustanemo od strogih preporuka o dijagnostička vrijednost ARS. Važnije je navesti sve relativne prednosti i nedostatke tehnike, faktore koji utiču na rezultat ARS, uz zadržavanje mogućnosti kliničara da individualno tumače podatke.
2. Potvrda dijagnoze PHA
2.1. Za pacijente s pozitivnim ARS, prije diferencijalne dijagnoze PHA oblika, preporučuje se da se uradi jedan od 4 potvrdna PHA testa (1/ӨӨ OO)
Stručnjaci trenutno ne mogu odlučiti o dijagnostičkoj metodi izbora (zlatni standard) za PHA. Rezultati testova se obično procjenjuju retrospektivno na malim grupama pacijenata s inicijalno povećanom vjerovatnoćom PHA na osnovu rezultata prethodnih testova.
Pogrešan dizajn istraživanja ilustriran je sljedećim primjerom. Giacchetti et al. daju podatke o 61 pacijentu sa PHA (od toga 26 je imalo potvrđen APA) i 157 pacijenata sa značajnom hipertenzijom. Autori su otkrili da je za test infuzije natrijuma (fiziološki test - SST), smanjenje nivoa aldosterona u plazmi od 7 ng/dL pokazalo osjetljivost od 88% i specifičnost od 100%. U prospektivnoj PAPY studiji od 317 pacijenata koji su bili podvrgnuti TPR-u, analiza osjetljivosti/specifičnosti pokazala je dijagnostičku vrijednost za nivoe aldosterona za PHA od 6,8 ng/dL. Osetljivost i specifičnost su bile niske (83 i 75%, respektivno); Korištenje kontrola kortizola nije poboljšalo tačnost testa.
Od 4 istraživačke metode (oralni test opterećenja natrijem, TGF, test supresije fludrokortizona (Cortineff), test kaptoprila), nijedna se ne može predložiti kao poželjna s dovoljno pouzdanosti. Značajna varijabilnost podataka o osjetljivosti, specifičnosti i pouzdanosti (ponovljivosti) omogućava odabir specifične metode u zavisnosti od finansijskih aspekata, usklađenosti pacijenata, laboratorijskih karakteristika i preferencija određenih ljekara (Tabela 5). Upotreba testova opterećenja natrijem je nepoželjna kod teških oblika hipertenzije i restriktivnih oblika zatajenja srca. Prilikom testiranja preporučuje se upotreba antihipertenzivnih lekova sa minimalnim dejstvom na sistem renin-angiotenzin-aldosteron (tabela 2).
/99/5.png)
Upotreba jednog od 4 potvrdna testa sa visokim stepenom efikasnosti smanjuje broj lažno pozitivnih PGA rezultata za APC nivo, što eliminiše potrebu za skupim složenim dijagnostičkim procedurama.
Bilješke
Za svaki od četiri potvrdna testa, karakteristike interpretacije su opisane u tabeli. 5.
3. Diferencijalna dijagnoza oblika PHA
Prema rezultatima CT-a, PHA može otkriti „normu“: unilateralni makroadenom (više od 1 cm), minimalno jednostrano zadebljanje nadbubrežnih peduna, unilateralni mikroadenom (manje od 1 cm), bilateralni makro- ili mikroadenom (ili kombinacija ). Da bi se razlikovali oblici PHA, dobijene rezultate treba analizirati u kombinaciji sa CVAD i, ako je potrebno, sa pomoćnim testovima. Na CT, adenom koji proizvodi aldosteron može se pojaviti kao mali hipodenzni čvorovi (obično manje od 2 cm u promjeru). Istovremeno, kod idiopatskog hiperaldosteronizma (IHA), nadbubrežne žlijezde na CT-u mogu izgledati ili nepromijenjene ili sa nodularnim promjenama. Adrenokortikalni karcinom (ACC) sa prekomjernom proizvodnjom aldosterona je tumor gotovo uvijek veći od 4 cm u promjeru, a kod većine pacijenata s ACC, CT skeneri mogu otkriti znakove sumnjive na malignu prirodu tumora.
Ograničenja CT-a: mali aldosteromi se mogu tumačiti kao IGA u slučaju bilateralnih ili višestrukih nadbubrežnih nodula ili se ne mogu otkriti zbog njihove male veličine. Osim toga, "očigledni" mikroadenomi nadbubrežne žlijezde mogu se zapravo pokazati kao područja fokalne hiperplazije - dijagnostička greška u ovom slučaju dovodi do nerazumnog izvođenja jednostrane adrenalektomije. Osim toga, jednostrani hormonski neaktivni makroadenomi nadbubrežne žlijezde prilično su tipični za pacijente starije od 40 godina i ne razlikuju se od APA na CT-u. ONG se može otkriti na CT-u u vidu povećanja veličine nadbubrežne žlijezde ili u potpunosti odgovara rendgenskoj slici normalne nadbubrežne žlijezde.
U jednoj studiji, nalazi CT-a su bili u skladu sa lateralizacijom aldosterona u CVBD kod samo 59 od 111 pacijenata sa hirurški dokazanom APA. Istovremeno, CT je otkrio manje od 25% aldostera, ne dostižući 1 cm u prečniku. U drugoj studiji od 203 pacijenta sa PHA pregledanim pomoću CT i CVBD, tačna CT dijagnoza je ustanovljena kod 53% pacijenata. Prema CT podacima, 42 pacijenta (22%) dala su lažno negativan nalaz (iako im je bila potrebna operacija), a 48 (25%) je možda bilo neodgovarajuće operisano zbog lažno pozitivnog rezultata. U nedavnoj studiji, rezultati SIBD-a izvedeni kod 41 pacijenta sa PHA bili su u skladu sa nalazima CT-a kod samo 54% pacijenata. U vezi s navedenim, izvođenje CVAD-a je izuzetno važno za pravilno liječenje pacijenata kojima je potencijalno potrebno kirurško liječenje. Najveća vrijednost CT-a je otkrivena kod tumora većih od 2,5 cm, kada se razmatraju indikacije za uklanjanje nadbubrežne žlijezde zbog malignog potencijala tumora. Preporučljivo je koristiti CT prilikom navigacije kanulacijom nadbubrežnih vena u CVBD.
Bilješke
MRI nema prednost u odnosu na CT u procjeni oblika PHA, skuplji je i ima nižu prostornu rezoluciju od CT-a.
3.2. Ako je pacijentu indicirano hirurško liječenje, tada se za potvrdu dijagnoze PHA preporučuje komparativno selektivno uzimanje uzoraka venske krvi od strane iskusnog specijaliste (1|ӨӨӨ O)
Lateralizacija izvora hiperprodukcije aldosterona izuzetno je važna za odabir adekvatne metode liječenja PHA. Diferencijalna dijagnoza unilateralne ili bilateralne bolesti nadbubrežne žlijezde neophodna je zbog činjenice da unilateralna adrenalektomija za APA ili ONH dovodi do normalizacije nivoa kalija i poboljšanja hipertenzije kod svih pacijenata i potpunog izlječenja hipertenzije kod 30-60% pacijenata; sa bilateralnim lezijama IHA i DHHA, i unilateralna i totalna adrenalektomija rijetko poboljšavaju tijek hipertenzije: konzervativna terapija je tretman izbora. Kod jednostranih lezija može se razmotriti terapija lijekovima ako je pacijent neoperabilan ili odbija kirurško liječenje.
Metode snimanja ne mogu pouzdano otkriti mikroadenome ili pouzdano razlikovati hormonski neaktivne tumore od APA, što SIBD čini najpreciznijom metodom za diferencijalnu dijagnozu oblika PGA. CVAD metoda je skupa i invazivna. S tim u vezi, o potrebi njegove upotrebe govori se samo za pacijente s dokazanom dijagnozom PHA. Određivanje APC je povezano sa određenim brojem lažno pozitivnih rezultata, pa je za izvođenje CVID-a neophodno izvršiti potvrdne testove.
Osetljivost i specifičnost CVID u otkrivanju lateralizacije hiperprodukcije aldosterona je 95 i 100% (CT - 78 i 75%, respektivno). Važno je razumjeti da CT nalazi očiglednog jednostranog adrenalnog čvora mogu biti istinski pogrešni, što može dovesti do nepotrebne operacije.
CVID je standardni test za razlikovanje unilateralnih lezija (APA ili ONG) od bilateralnih lezija (IGA i GZGA). Najteži aspekt CVAD-a je kateterizacija desne nadbubrežne vene (koja je kraća od lijeve i drenira direktno u donju šuplju venu, a ne u bubrežnu venu), ali broj uspješnih određivanja brzo raste s povećanjem iskustva angiografa .
Prema pregledu 47 izvještaja, stopa uspješnosti kateterizacije vene desne nadbubrežne žlijezde kod 384 pacijenta bila je 74%. Sa povećanjem iskustva, performanse su porasle na 90-96%. Intraoperativno brzo testiranje koncentracije kortizola značajno poboljšava tačnost postavljanja katetera i efikasnost metode. Neki centri izvode SVBD kod svih pacijenata sa PHA, dok drugi selektivno koriste ovu metodu (na primjer, smatraju da SVBD nije indiciran za pacijente mlađe od 40 godina s jednim unilateralnim adenomom vidljivim na CT-u).
U centrima sa iskusnim radiolozima, stopa komplikacija KVB je manja od 2,5%. Rizik od nadbubrežnog krvarenja može se svesti na minimum kada pregled obavi iskusni tehničar koji ne radi venografiju nadbubrežne žlijezde, ali koristi minimalnu količinu kontrasta da odredi položaj vrha katetera. Rizik od tromboembolije može se smanjiti proučavanjem hemostaze prije zahvata i upotrebom heparina prema indikacijama nakon zahvata.
Upotreba CVAD-a u diferencijalnoj dijagnozi oblika PHA efektivno smanjuje rizik od nepotrebne adrenalektomije na osnovu CT podataka, uz relativno nizak rizik od potencijalnih komplikacija zahvata.
Bilješke
Postoje tri protokola za SSVZK:
— nestimulisano uzimanje uzoraka krvi;
- nestimulirano uzimanje uzoraka krvi u kombinaciji s kosintropinom/kortikotropinom stimuliranom (bolus injekcija) uzorkovanjem krvi;
- uzorkovanje krvi stimulirano kortikotropinom (kontinuirana infuzija kap po kap).
Simultani bilateralni CVAD je teška tehnika za izvođenje i koristi je nekoliko istraživača; Većina stručnjaka preferira upotrebu kontinuirane infuzije kortikotropina tokom KVB za:
— minimizirati fluktuacije nivoa aldosterona izazvane stresom;
- povećati gradijent kortizola između nadbubrežne i donje šuplje vene;
— potvrditi selektivnost uzorkovanja krvi iz nadbubrežnih vena;
- maksimizirati nivoe aldosterona iz APA i izbjeći nesekretornu fazu.
Kriterijumi za efikasnost metode razlikuju se u zavisnosti od činjenice stimulacije kortikotropinom. Razliku između nivoa koncentracije aldosterona i kortizola na desnoj i lijevoj strani treba korigirati prema učinku razrjeđivanja njihovih koncentracija donjom freničnom venom, koja drenira u lijevu nadbubrežnu venu; ako je desno, uzimanje krvi se vrši neselektivno - zbog protoka u donjoj šupljoj veni. U takvim slučajevima koristi se izraz “nivo aldosterona korigirani kortizolom” ili “aldosteron korigiran kortizolom”. Kada se koristi kontinuirana infuzija stimulacije kortikotropinom za potvrdu unilateralne proizvodnje aldosterona, omjer aldosterona korigiranih kortizolom 4:1 između strane sa visokim i niskim izlučivanjem je dijagnostička vrijednost. Omjer manji od 3:1 ukazuje na bilateralni uzrok hipersekrecije aldosterona. Kada se koriste gore navedene dijagnostičke vrijednosti za otkrivanje unilateralne hiperprodukcije aldosterona (sa APA i ANG), osjetljivost CVID je 95%, specifičnost je 100%. Kod pacijenata sa omjerom lateralizacije proizvodnje aldosterona od 3:1 do 4:1, dijagnoza se ne može pouzdano procijeniti, rezultati CVBD moraju biti u korelaciji s kliničkim manifestacijama, CT podacima i pomoćnim laboratorijskim testovima.
Neki istraživači, u odsustvu stimulacije kortikotropinom, smatraju da efektivni lateralizirajući indikator jednostrane hipersekrecije aldosterona premašuje odnos 2:1. Drugi autori predlažu fokusiranje na poređenje nivoa kortizola i aldosterona tokom selektivnog uzorkovanja sa istovremeno određenim indikatorima u perifernoj krvi. Kada su vrijednosti dobijene iz jedne nadbubrežne vene značajno (obično najmanje 2,5 puta) veće od onih na periferiji (kubitalna ili inferiorna vena cava), a u drugoj nadbubrežnoj veni praktično odgovaraju perifernoj krvi, ova činjenica ukazuje na supresiju sekrecije u kontralateralnoj nadbubrežnoj žlijezdi i predstavlja osnovu za zadovoljavajuću prognozu za hipertenziju nakon unilateralne adrenalektomije.
Upotreba kortikotropina (kosintropina)
U nedostatku stimulacije kortikotropinom, CVAD treba izvesti ujutro nakon što je pacijent noću u ležećem položaju. Ovaj pristup pomaže da se izbjegnu fluktuacije koncentracije aldosterona kod pacijenata sa angiotenzin zavisnim varijantama PHA, a koristi se i jutarnji visoki nivo endogenog kortikotropina, koji ima stimulativni učinak u svim varijantama PHA.
Koriste se i bolus i kontinuirana infuzijska stimulacija kortikotropinom. Za kontinuiranu stimulaciju, doza lijeka je 50 mg na sat, počevši 30 minuta prije početka postupka kateterizacije, a infuzija se nastavlja tijekom studije. Kada se koristi bolus kortikotropina, CVAD se izvodi dva puta: prije i poslije primjene 250 mg kortikotropina. Međutim, neki istraživači vjeruju da bolus tehnika primjene kortikotropina i istovremenog uzimanja uzoraka krvi iz nadbubrežnih vena pati od dijagnostičke točnosti SIBD-a, budući da kortikotropin primijenjen kao bolus može zapravo povećati prekomjernu proizvodnju aldosterona iz nadbubrežne žlijezde bez APA do većeg nego kod APA.
Selektivna kateterizacija
Suprarenalne vene se kateteriziraju kroz femoralnu venu, a položaj vrha katetera se provjerava pažljivim ubrizgavanjem minimalne količine nejonizujućeg kontrasta. Krv dobijena iz nadbubrežnih vena i sa periferije (da bi se eliminisala unakrsna preslušavanja, uzima se periferni uzorak iz kubitalne ili ilijačne vene) procjenjuje se na koncentracije kortizola i aldosterona. Selektivno uzimanje uzoraka na lijevoj strani se obično izvodi s vrhom katetera postavljenim na spoju donje frenične i lijeve nadbubrežne vene. Poteškoće u kateterizaciji desne nadbubrežne vene nastaju zbog činjenice da je vrlo kratka i uliva se u donju šuplju venu pod oštrim uglom. Koncentracije kortizola se određuju kako bi se potvrdio uspjeh kateterizacije. Odnos koncentracija kortizola u nadbubrežnim i perifernim venama je veći od 10:1 uz stimulaciju infuzijom kortikotropina i više od 3:1 bez upotrebe stimulacije.
Neefikasan SSVZK
U nedostatku nalaza KVB, koji je povezan s neadekvatnim položajem katetera i upitnim lateralizacijskim odnosima, kliničar može:
- ponoviti SVZK;
— sprovesti tretman za AMCR;
- poduzeti jednostranu adrenalektomiju, opravdanu rezultatima drugih studija (na primjer, CT);
— provesti dodatne studije (marš test, scintigrafija sa jodoholesterolom).
Test posturalnog opterećenja (martovski test)
U slučaju neefikasnog CVAD-a i prisutnosti jednostranog tumora nadbubrežne žlijezde na CT-u, neki stručnjaci koriste marš test. Ovaj test, koji je razvijen 1970-ih godina, zasniva se na činjenici da nivo aldosterona u APA ne reaguje na posturalni (pri prelasku iz dužeg boravka u horizontalnom položaju u vertikalni) stimulativni uticaj nivoa angiotenzin II, dok je kod IHA nivo aldosterona osetljiv na najmanje promene u nivou angiotenzina II. U pregledu 16 studija, tačnost marš testa bila je 85% kod 246 pacijenata sa hirurški potvrđenim APA. Nedostaci metode se objašnjavaju činjenicom da su neki pacijenti sa APA osetljivi na angiotenzin II, a neki pacijenti sa IHA ne doživljavaju promene nivoa aldosterona tokom posturalnog testa. Dakle, test ima samo pomoćnu vrijednost (u slučaju neefikasnog CVAD-a i prisustva jednostranog tumora nadbubrežne žlijezde na CT-u).
Scintigrafija sa jodoholesterolom
Scintigrafija jodoholesterola - I 131 -19-jodoholesterol korištena je 1970-ih, a poboljšana verzija 6β-I 131 -jodometil-19-norholesterol (NP-59) se koristi od 1977. godine. Studija sa NP-59, izvedena uz supresiju deksametazonom, pokazuje korespondenciju hiperfunkcije sa tumorskim procesom u nadbubrežnim žlijezdama. Međutim, osjetljivost ovog testa u velikoj mjeri ovisi o veličini adenoma. Budući da postoji mali unos lijeka u adenome manjeg od 1,5 cm u promjeru, ova tehnika nije korisna u tumačenju mikronodularnih promjena u poređenju sa CT-om visoke rezolucije. S tim u vezi, metoda je neefikasna u diferencijalnoj dijagnostici oblika PHA i većina centara je ne koristi.
18-Hydroxycorticosterone Study
18-hidroksikortikosteron (18-HCS) je rezultat hidroksilacije kortikosterona. Kod pacijenata sa APA, početni jutarnji (u 8.00) nivo 18-GCS u plazmi obično prelazi 100 ng/dL, dok je kod pacijenata sa IHA ova brojka niža od 100 ng/dL. Međutim, tačnost testa nije dovoljna za diferencijalnu dijagnozu oblika PHA.
3.3. Kod pacijenata sa pojavom PHA pre 20 godina i sa porodičnom anamnezom PHA ili moždanim udarom pre 40 godina, predlaže se genetsko testiranje na glukokortikoid zavisnu PHA (2|Ө LLC).
Testiranje na porodične oblike PHA
Porodični hiperaldosteronizam tipa I (FH I) (sinonim - hiperaldosteronizam ovisan o glukokortikoidima)
FH sindrom I se nasljeđuje na autosomno dominantan način i uzrokuje manje od 1% slučajeva PHA. Početak OHHA je promjenjiv i predstavljen je ili normalnim krvnim tlakom, blago povišenim razinama aldosterona i potisnutim nivoom renina, ili ranim manifestacijama hipertenzije otporne na antihipertenzivnu terapiju.
Neki autori govore o visokoj vjerovatnoći OHHA u djetinjstvu i adolescenciji s visokoamplitudnom ili perzistentnom hipertenzijom u kombinaciji sa porodičnom anamnezom ranog početka hipertenzije ili moždanog udara u mladoj dobi. U studiji Dluhy et al. U vrijeme postavljanja dijagnoze OHHA, 50% djece (mlađe od 18 godina) imalo je umjerenu ili tešku hipertenziju (krvni tlak prelazi 99. percentil norme za dob i spol). Litchfield et al. navode 27 genetski dokazanih DHGA kod 376 pacijenata. U porodičnoj anamnezi kod 48% ovih pacijenata i kod 18% samih pacijenata, zabeležene su cerebrovaskularne komplikacije, prosečna starost nastanka hipertenzije bila je 32,0 ± 11,3 godine. 70% cerebrovaskularnih komplikacija su moždani udari hemoragijskog tipa sa stopom mortaliteta od 61%. Dizajn studije ne dozvoljava procjenu stope incidencije u populaciji.
Genetsko testiranje korištenjem Southern blot metode i lančane reakcije polimerazom su osjetljive metode za otkrivanje DHGA. Korištenjem metode izbjegava se upotreba ne-visoke preciznih metoda istraživanja: dnevno izlučivanje 18-hidroksikortizola i 18-hidroksikortizola i supresivni test sa deksametazonom. Genetsko testiranje na PGA se radi kod pacijenata sa PGA koji imaju porodičnu anamnezu: 1) PGA; 2) moždani udar u mladosti; 3) početak hipertenzije u mladoj dobi (na primjer, ispod 20 godina).
Porodični hiperaldosteronizam tip II (FH II)
FH II sindrom se nasljeđuje autosomno dominantno i moguće je genetski heterogen. Za razliku od FH I, nivo aldosterona u FH II nije potisnut tokom supresivnog testa sa deksametazonom, a genetsko testiranje na GZGA mutaciju je negativno. Porodice sa FH II mogu imati APA, IHA i klinički se ne mogu razlikovati od pacijenata sa očiglednim sporadičnim PHA. Iako je FH II češći od FH I (incidencija je najmanje 7% pacijenata sa PHA), prevalencija ovog sindroma je nepoznata. Molekularni supstrat FH II nije potpuno jasan. Nekoliko studija pokazuje povezanost sindroma s promjenama u hromozomskom području 7p22.
Konačno, APA se vrlo rijetko može otkriti kod MEN sindroma tipa 1.
4. Tretman
4.1. Endoskopska adrenalektomija (1|ӨӨ OO) preporučuje se kao optimalna opcija liječenja jednostrane PHA (APA i ONH). U slučaju neoperabilnosti ili odbijanja operacije, preporučuje se liječenje AMKR (1|ӨӨ OO).
Jednostrano endoskopsko uklanjanje nadbubrežne žlijezde eliminira hipokalemiju i poboljšava tok hipertenzije kod gotovo 100% pacijenata s unilateralnim varijantama PHA. Potpuno izlječenje hipertenzije (BP)< 140/90 мм рт.ст. на фоне антигипертензивной терапии) отмечается примерно у 50 % (от 35 до 60 %) пациентов с АПА , послеоперационная курабельность АГ увеличивается до 56-77 % при целевом АД на фоне лечения < 160/95 мм рт.ст. . На момент опубликования наших рекомендаций не получено доказательных данных о связи односторонней адреналэктомии с улучшением качества жизни, снижением заболеваемости и смертности.
Među faktorima povezanim s potrebom korekcije krvnog tlaka u postoperativnom razdoblju pouzdano se ukazuje na prisutnost prvostepenih srodnika s hipertenzijom i prijeoperativnu primjenu dva ili više antihipertenziva. Sa manjom sigurnošću zbog univarijantne analize i upotrebe dijagnostičkog kriterijuma za inicijalnu terapiju AD< 160/95 мм рт.ст. , перечисляются другие факторы, определяющие необходимость послеоперационного лечения АГ. Среди них: продолжительность гипертензии < 5 лет , высокое (по отношению к диагностической для ПГА величине) АРС перед операцией , высокий уровень суточной экскреции альдостерона , хороший терапевтический эффект спиронолактона перед операцией . Более общие причины для персистирующей АГ после адреналэктомии — сопутствующая АГ неизвестной этиологии , пожилой возраст и/или большая длительность АГ.
U usporedbi s otvorenom adrenalektomijom, primjena endoskopskih tehnika povezana je sa smanjenjem vremena hospitalizacije i komplikacija. Budući da CVBD može identificirati samo stranu povećane sinteze aldosterona, taktike očuvanja organa (subtotalna adrenalektomija uz očuvanje dijela “nepromijenjene” nadbubrežne žlijezde) mogu dovesti do trajne postoperativne hipertenzije. Visoki postoperativni nivoi aldosterona detektuju se kod 10% pacijenata sa unilateralnom APA i kod 27% pacijenata sa identifikovanim multinodularnim lezijama.
Za pacijente s unilateralnom varijantom PHA, kod kojih iz nekog razloga nije izvršena operacija, indicirano je liječenje lijekovima. U retrospektivnoj studiji na 24 pacijenta sa ARA liječenim spironolaktonom ili amiloridom tokom 5 godina, krvni tlak se u prosjeku smanjio sa 175/106 na 129/79 mmHg. . Od toga, 83% je primalo dodatne antihipertenzivne lijekove kako bi postigli ovaj rezultat. Nuspojave spironolaktona uključivale su mastalgiju (54%), ginekomastiju (33%), grčeve mišića (29%) i smanjen libido (13%). Za pacijente s jednostranom PHA, adrenalektomija je dugoročno isplativija od doživotne konzervativne terapije.
Preporuka za izvođenje endoskopske adrenalektomije kod pacijenata sa unilateralnom PHA kao metoda izbora je od velike važnosti u pogledu efikasnosti snižavanja krvnog pritiska ili smanjenja broja i količine antihipertenzivnih lekova, snižavanja nivoa aldosterona i normalizacije nivoa kalijuma u krvi. Prednosti metode su nemjerljivo veće od rizika operacije i postoperativnog liječenja.
Preoperativna priprema
Osnovni cilj preoperativne pripreme je normalizacija krvnog pritiska i hipokalijemije. Ovo može zahtijevati primjenu AMCR-a i odgoditi hirurško liječenje.
Postoperativno upravljanje
Nivo aldosterona i aktivnost renina treba izmjeriti odmah nakon operacije, infuzije kalija i spironolaktona treba prekinuti, a antihipertenzivnu terapiju treba svesti na minimum ili prekinuti.
Za postoperativnu infuziju općenito se koriste izotonične fiziološke otopine bez kalijevog hlorida, osim u situacijama s upornom hipokalemijom (< 3,0 ммоль/л). Послеоперационная гиперкалиемия может являтся следствием гипоальдостеронизма из-за хронического подавления минералкортикоидной функции контралатерального надпочечника . В редких случаях может требоваться временная терапия флудрокортизоном (кортинеффом).
Normalizacija krvnog pritiska ili maksimalno poboljšanje u toku hipertenzije u tipičnim slučajevima nastaje 1-6 meseci nakon unilateralne adrenalektomije za APA, ali trajanje ovog perioda kod nekih pacijenata je i do 1 godine. Neki istraživači koriste test supresije sa fludrokortizonom 3 mjeseca nakon operacije kako bi odredili daljnju postoperativnu prognozu i procijenili funkciju kontralateralne nadbubrežne žlijezde.
4.2. U slučaju bilateralne hiperplazije nadbubrežne žlijezde, preporučuje se liječenje pacijenata korištenjem antagonista mineralkortikoidnih receptora (1|ӨӨ OO), spironolakton ili, kao alternativa, eplerenon (2|Ө OO) kao primarni lijek.
Bilateralnu verziju PGA predstavljaju IGA, bilateralna APA i GZGA. Prema zbirnim literaturnim podacima, pri analizi postoperativnog stanja 99 pacijenata sa IHA (unilateralnom ili totalnom adrenalektomijom), samo 19% je pokazalo poboljšanje toka hipertenzije. Trenutno ne postoje randomizirane placebom kontrolirane studije o djelotvornosti liječenja lijekovima za PHA. Ipak, poznavanje patofizioloških aspekata IHA i veliko kliničko iskustvo omogućavaju nam da predložimo nekoliko farmakoloških standarda liječenja.
Antagonisti mineralokortikoidnih receptora
AMCR efikasno smanjuju krvni pritisak i pružaju zaštitu organa od viška mineralkortikoida, nezavisno od hipertenzije.
Spironolakton
Više od četrdeset godina bio je lijek izbora u medicinskom liječenju PHA. Objedinjeni podaci iz studije na 122 pacijenta sa IHA pokazali su smanjenje sistolnog krvnog pritiska za 25% i dijastoličkog krvnog pritiska za 22% kao odgovor na 50-400 mg spironolaktona dnevno tokom 1-96 meseci. U drugoj studiji na 28 pacijenata sa hipertenzijom i nivoima APC > 750 pmol/l (27 ng/dl)/ng/ml/h, PGA nije potvrđen fiziološkim testom, međutim, nije pokazao tumor nadbubrežne žlezde; terapija (25-50 mg/dan) smanjila je potrebu za antihipertenzivnim lijekovima.
Pojava ginekomastije tokom terapije spironolaktonom je efekat ovisan o dozi. Studije daju podatke o prisutnosti ginekomastije kod 6,9% pacijenata nakon 6 mjeseci liječenja dozom< 50 мг в день и у 52 % пациентов при лечении спиронолактоном в дозе >150 mg dnevno.
Nepoznata je tačna incidencija menstrualnih poremećaja kod pacijenata u premenopauzi liječenih spironolaktonom. Strukturno sličan lijek kanrenon (kalijum kanrenoat) karakteriše manje seksualnih poremećaja povezanih sa nuspojavama steroida. Tiazidni diuretici (triamteren, amilorid), propisani u malim dozama, mogu smanjiti dozu spironolaktona i time smanjiti njegove nuspojave.
Eplerenone
Eplerenon je novi selektivni AMKR, za razliku od svojih prethodnika, nije agonist progesterona i nema antiandrogeni učinak, te je stoga broj štetnih endokrinih nuspojava manji od spironolaktona. Koristi se u liječenju esencijalne hipertenzije u SAD-u i Japanu te za korekciju postinfarktnog zatajenja srca u SAD-u i mnogim drugim zemljama. Aktivnost eplerenona kao AMCR-a je približno 60% aktivnosti spironolaktona; Prednosti lijeka su donekle zasjenjene visokim troškovima i privremenim nedostatkom trenutnih kliničkih studija zasnovanih na dokazima o njegovoj djelotvornosti u PHA. Za optimalan učinak, lijek se primjenjuje dva puta dnevno, što je povezano s kraćim poluživotom od spironolaktona.
Druge droge
Povećana reapsorpcija natrijuma u distalnom tubulu nefronske petlje je glavni mehanizam kojim aldosteron utiče na nivoe kalijuma i natrijuma u plazmi. Među dostupnim antagonistima natrijumovih kanala razmatraju se amilorid i triamteren. Efekat amilorida je najviše proučavan u odnosu na PHA. Uprkos tome što je manje efikasan od spironolaktona, amilorid je dobro podnošljiv diuretik koji štedi kalijum i može poboljšati hipertenziju i ispraviti hipokalemiju kod pacijenata sa PHA bez izazivanja nuspojava povezanih sa steroidima. Za razliku od AMKR, amilorid nije endotelni protektor.
Postoji nekoliko studija o efikasnosti blokatora kalcijumskih kanala, inhibitora enzima koji konvertuje angiotenzin i blokatora angiotenzin receptora kod pacijenata sa PHA. Antihipertenzivni učinak lijekova iz ovih grupa ne zavisi od nivoa aldosterona. Studije u kojima su dobijeni pozitivni rezultati rađene su na malim grupama, metodološki su slabe i ne vrednuju dugoročne rezultate terapije. Razvoj inhibitora aldosteron sintetaze obećava.
Preporuka je efikasna za liječenje hipertenzije, hipokalijemije, specifične (mineralkortikoidne) zatajenja srca i nefropatije samo jednim lijekom. Vrijednost preporuke je smanjena zbog nuspojava spironolaktona (ginekomastija i erektilna disfunkcija kod muškaraca, menstrualni poremećaji kod žena). Unatoč visokoj cijeni, u slučaju teških nuspojava spironolaktona, selektivniji eplerenon je alternativni lijek.
Bilješke
Za bilateralnu adrenalnu hiperplaziju, početna doza spironolaktona je 12,5-25 mg jednom dnevno. Efektivna doza se postepeno titrira do maksimalne doze od 100 mg dnevno. Početna doza eplerenona je 25 mg dva puta dnevno. Za pacijente sa stadijumom III hronične bubrežne insuficijencije, spironolakton i eplerenon imaju veći rizik od hiperkalemije za pacijente sa stadijumom IV hronične bubrežne insuficijencije, lekovi su kontraindicirani.
4.3. Pacijentima sa HHGA preporučuje se primjena minimalne titrirane doze glukokortikoida, koja normalizira krvni tlak i razinu kalija u serumu. Tretman AMKR nije poželjan u ovom slučaju (1|ӨӨ OOO).
Liječenje GPH provodi se glukokortikoidima s ciljem djelomične supresije kortikotropina. Preporučuje se upotreba sintetičkih glukokortikoida (deksametazon ili prednizolon), koji djeluju duže od hidrokortizona. U idealnom slučaju, lijek treba uzimati noću kako bi se efikasno suzbili jutarnji, fiziološki povišeni nivoi kortikotropina. Za procjenu efikasnosti terapije i prevenciju predoziranja potrebno je odrediti koncentraciju ARP i aldosterona. Jatrogeni Cushingov sindrom uzrokuje usporavanje rasta kod djece, pa treba koristiti minimalnu dozu glukokortikoida koji normalizira krvni tlak i korigira hipokalemiju. Tretman koji se razmatra ne normalizuje uvijek krvni pritisak u ovim zapažanjima, AMCR je propisan. Zbog činjenice da se djeca često liječe od HHGA, efekti spironolaktona povezani sa usporavanjem rasta i antiandrogeni efekti čine primjenu eplerenona relevantnom.
Liječenje HHHA je efikasno u prevenciji potencijalnih posljedica hiperaldosteronizma, ali vrijednost terapijskog efekta se smanjuje nuspojavama kronične primjene glukokortikoida.
Bilješke
Početna doza deksametazona za odrasle je 0,125-0,25 mg dnevno, za prednizolon 2,5-5 mg dnevno. Preporučljivo je uzimati lijek noću.