Posttransfuziona bolest transfuzije protiv domaćina (PT-GVHD) je vrlo rijetka, ali smrtonosna komplikacija koja se javlja nakon transfuzije krvnih komponenti. Liječnici koji se bave transfuzijom komponenti krvi trebaju imati na umu mogućnost razvoja posttransfuzijske reakcije transfuzije nasuprot domaćina radi pravovremene dijagnoze i započinjanja specifične terapije za ovu komplikaciju.
Istorijska referenca
Bolest graft-versus-host (GVHD) prvi je uočio američki istraživač B. Murphy 1916. godine. On je otkrio da se neobični čvorići formiraju u tkivima pilećih embriona kada su ćelije odraslih životinja inokulirane i tako, zapravo, prvi koji opisuje imunološku upalu.
Kasnije, 1957. godine, R. Billingham i L. Brent, kao i M. Simonsen, nezavisno jedan od drugog u eksperimentima na miševima, uočili su da injekcija limfoidnih ćelija zrelih životinja u embrion miša izaziva bolest koju karakteriše specifična klinička slika. sliku i visok mortalitet. Većina životinja je umrla od sindroma sličnog akutnom GVHD-u, dok je manjina životinja razvila sindrom koji se zove Runtova bolest.
Godine 1959. R. Terasaki je ustanovio da su glavne efektorske ćelije odgovorne za imunološku upalu u GVHD reakciji donorski limfociti. U Japanu je 1955. godine T. Shimoda registrovao 12 pacijenata sa “postoperativnom eritrodermijom”. Ovu novu bolest karakterizirali su eritem na koži, povišena temperatura i teško stanje pacijenata nakon kardiohirurških operacija i transfuzije krvi. Od 12 slučajeva, 6 je bilo smrtno. Svi ovi slučajevi mogu predstavljati prvi klinički opis posttransfuzijske bolesti transplantata protiv domaćina (PT-GVHD).
Budući da je kultura limfocita periferne krvi kod recipijenata nakon transfuzije krvi sadržavala dvije populacije limfocita – donora i primaoca, sindrom je opisan kao „mogući GVHD“. Prvi slučaj PT-GVHD, dokazan biopsijom kože i tipizacijom tkiva, opisao je 1968. R. Hong.
Godine 1984, Y. Aoki et al. prvi je prijavio razvoj "postoperativne eritrodermije" kod imunokompetentnog pacijenta i pronašao infiltraciju limfocita donatora u pacijentovu kožu i koštanu srž. Zaključeno je da „postoperativna eritroderma“ i GVHD imaju iste uslove nastanka i mehanizme. Ova studija je uticala na dalji razvoj transfuziologije.
T. Sakakibara i dr. 1986. godine dokazali su prisustvo limfocita u perifernoj krvi pacijenta koji imaju drugačiji HLA fenotip (humani leukocitni antigeni - antigeni histokompatibilnosti) od limfocita pacijenta sa PT-GVHD. K. Ito i dr. pokazalo je da je eritem kod imunokompetentnih pacijenata u postoperativnom periodu jedan od simptoma PT-GVHD na osnovu činjenice da se limfocitni fenotip homozigotnog donora razlikovao od heterozigotnog fenotipa pacijenta.
1988. N. Matsushita et al. prijavili su prisustvo limfocita sa spolnim Y-hromatinom od muških donora u koži, slezeni i koštanoj srži dva pacijenta sa PT-GVHD. Godine 1989. u Japanu je obavljen pregled medicinske dokumentacije 63.257 pacijenata nakon kardiohirurgije (od 1980. do 1985.). Otkriveno je 96 slučajeva PT-GVHD (1 od 658 pacijenata). Od 14 slučajeva transfuzije krvi novorođenčadi, njih 13 je primilo krv svojih očeva. Ovo zapažanje je formiralo osnovu za prevenciju rizika od PT-GVHD od transfuzije krvi od bliskih rođaka.
Epidemiologija
Incidencija PT-GVHD kreće se od 0,1 do 1% tokom transfuzije u rizičnim grupama. Matematički model rizika predložen na osnovu kombinacije seroloških i molekularno-genetičkih testova pokazao je da je vjerovatnoća razvoja PT-GVHD sljedeća: za bijelce u SAD-u - 1 od 17.700 do 39.000, Nijemce - 1 na 6.900-48.500, Japance - 1 sa 1600-7900. Uz transfuziju krvnih komponenti (BC) od roditelja, rizik od PT-GVHD se povećava za 21 puta za bijelce u Sjedinjenim Državama, 18 puta za Nijemce i 11 puta za Japance. Među svim komplikacijama nakon transfuzije krvi, PT-GVHD je na posljednjem mjestu - 0,14%.
Patogeneza
Smatra se da je glavni mehanizam PT-GVHD efekat održivih limfocita donatora sadržanih u CK na tkiva primaoca i nemogućnost imunog sistema domaćina da prepozna i eliminiše limfocite zbog defekta ćelijskog imuniteta ili zbog zajedničkog HLA haplotipa. između davaoca i primaoca. Imuni sistem primaoca obično prepoznaje i uništava održive limfocite donatora.
U slučaju zajedničkog haplotipa, donorski limfociti nose iste HLA antigene kao i oni primaoca, te stoga nisu prepoznati kao strani. Istovremeno, krvna zrnca i tkiva primaoca razlikuju se u HLA antigenima, te stoga pokreću imuni odgovor limfocita donatora. U slučaju stanja imunodeficijencije, težina imunog odgovora limfocita donora je veća od one kod primatelja, pa dolazi do njihove nekontrolisane proliferacije.
Dalja patogeneza u svojim glavnim fazama odgovara GVHD-u nakon alogenske transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (alo-HSCT), koja je prilično dobro proučena. Limfociti donora stupaju u interakciju sa stanicama koje predstavljaju antigen primaoca, proliferiraju i diferenciraju se u sljedeće subpopulacije T ćelija: Tconl, koje imaju direktnu citotoksičnost zbog lučenja granzima i perforina, T pomoćni tipovi 1, 2 i 17, koji uzrokuju apoptozu uglavnom preko Fas liganda signalnog sistema.
Aktivirane T ćelije također luče veliki broj citokina, od kojih su glavni faktor tumorske nekroze, interferon-gama, interleukini 2, 6, 8, 17, koji podržavaju perzistentnost GVHD-a, a također mogu privući mijeloidne stanice primatelja na mjesta upala. Tipično oštećenje kože, jetre, gastrointestinalnog trakta i hematopoetskog sistema nastaje zbog prisustva velikog broja ćelija koje predstavljaju antigen u ovim organima.
Osim toga, klonovi B ćelija donora su dobijeni kloniranjem limfocita periferne krvi pacijenata sa PT-GVHD. B ćelije su proizvele citotoksični IgG usmjeren protiv pacijentovih ćelija HLA klase II. Kao rezultat, dolazi do destrukcije ciljnih tkiva, što se odražava u kliničkoj slici PT-GVHD.
Ovaj sindrom, u kojem donorski limfociti napadaju tkivo domaćina i uzrokuju akutnu imunološku upalu, glavni je problem kod alogenih primatelja koštane srži. Zove se bolest transplantata protiv domaćina. PT-GVHD se češće javlja nakon transfuzije krvi kod imunokompromitovanih pacijenata. Pod određenim okolnostima, pacijent može razviti stečeni ćelijski imunološki defekt bilo kao rezultat bolesti ili primljene terapije (kemoterapija, radioterapija, terapija glukokortikosteroidima (GCS) itd.).
PT-GVHD se također može pojaviti kod imunokompetentnih pacijenata kada HLA-heterozigotni primatelj primi krv od donora homozigotnog za jedan od haplotipova pacijenta. U ovom slučaju, primalac je tolerantan na ćelije donora; limfociti donatora se ukorijenjuju, razmnožavaju i reagiraju na antigen prisutan u primaocu.
Populacije sa manjom HLA diverzitetom, kao što je japanska populacija, imaju veće stope PT-GVHD zbog veće vjerovatnoće da će naići na nepovezanog donora sa homozigotnim haplotipom i heterozigotnog pacijenta. Incidencija PT-GVHD u japanskoj populaciji je 10-20 puta veća nego u Sjevernoj Americi.
Klinička slika
Klinička slika PT-GVHD i GVHD nakon alo-HSCT imaju mnogo zajedničkog. Poraz je multisistemske prirode. Ciljni organi: koža, gastrointestinalni trakt (GIT), jetra i koštana srž. Prvi znaci bolesti, po pravilu, su febrilna temperatura iznad 38°C (kod 67,5% pacijenata) i osip na koži (kod 80,2% pacijenata).
Prosječni interval između transfuzije i pojave febrilne groznice je 4-10 dana. Kod djece, interval od transfuzije do pojave groznice je u prosjeku 28 dana.
Klinička slika oštećenja kože može varirati od makulopapuloznog, eritematoznog osipa do hemoragičnog buloznog osipa. Elementi osipa mogu se spojiti i zahvatiti velike površine kože. Češće se osip pojavljuje na trupu, a zatim se širi na ekstremitete, palmarne i plantarne površine.
Manifestacije PT-GVHD iz gastrointestinalnog trakta: bol u trbuhu, dijareja različite težine (kod 43,1% pacijenata), anoreksija, mučnina, povraćanje, nelagoda u epigastričnoj regiji. Zahvaćenost jetre je povremeni simptom. Hepatomegalija kod PT-GVHD javlja se u 13,5% slučajeva, sindrom citolize (povećan nivo transaminaza) i/ili intrahepatična kolestaza (povećan nivo alkalne fosfataze, direktnog bilirubina) kod 66,4% pacijenata.
Uprkos sjajnosti manifestacija PT-GVHD u koži, gastrointestinalnom traktu i jetri, glavni ciljni organ za limfocite davaoca postaje primateva koštana srž. Komplikacije povezane s pancitopenijom najčešći su uzrok smrti pacijenata. Zatajenje koštane srži manifestuje se prvenstveno leukopenijom, neutropenijom i po pravilu je kasni (medijan 16 dana) simptom PT-GVHD. Kod djece je interval od transfuzije do leukopenije duži nego kod odraslih (medijan 43 dana).
Dijagnostika
Dijagnoza PT-GVHD zasniva se na kombinaciji karakterističnih kliničkih podataka, rezultata biopsije tkiva u skladu sa GVHD kriterijumima, određivanja himerizma leukocita i limfocita donatora u tkivima primaoca. Dijagnozu PT-GVHD treba postaviti kod svih pacijenata koji razviju simptome unutar 1-2 mjeseca. nakon transfuzije CC javljaju se: visoka temperatura, kožni osip, simptomi iz gastrointestinalnog trakta i hepatobilijarnog sistema, pancitopenija.
Histološke studije kože, jetre, sluznice debelog crijeva provodi kada su ti organi zahvaćeni. Diferencijalna patološka i anatomska dijagnoza mora se provesti s toksikodermom i alergijskom reakcijom na lijekove.
Karakteristike promena na koži sa GVHD: vakuolizacija bazalnih ćelija epiderme (I stepen); infiltracija mononuklearnih ćelija i degeneracija bazalne membrane epidermisa (stepen II); formiranje bula (III stepen); ulcerozne promene na koži (IV stepen). GVHD na koži stepena I i II je najčešći kod PT-GVHD. Histološki pregled GVHD kože karakteriše prisustvo apoptotičkih figura, smanjenje sadržaja T-regulatornih ćelija (kada su obojene FOXP3) i Langerhansovih ćelija (obojenih CD 1a) na mestu upale, što ovu dermatozu razlikuje od toksikoderme. i reakcije na lijekove.
Histološki pregled jetre otkriva degenerativne promjene u žučnim kanalima i periportalnu mononuklearnu infiltraciju.
Histološke promjene na sluznici debelog crijeva uključuju limfocitnu infiltraciju s apoptozom epitelnih stanica ili potpuni gubitak pojedinačnih kripti u teškim oblicima.
Histološki pregled koštane srži. Aplazija koštane srži javlja se kod 22,7% pacijenata. Hipocelularna koštana srž sa limfocitnom ili histiocitnom infiltracijom - kod 17,2% pacijenata sa PT-GVHD. Teška hemofagocitoza je česta.
HLA kucanje Upotreba lančane reakcije polimeraze (PCR) je od fundamentalnog značaja u dijagnozi PT-GVHD. Detekcija donorskih ćelija ili donorske DNK (deoksiribonukleinske kiseline) koja se nalazi u perifernoj krvi, koštanoj srži ili ćelijskim infiltratima (u ciljnim tkivima) pacijenta, u kombinaciji sa kliničkom slikom, potvrđuje dijagnozu PT-GVHD. Identifikacija donora DNK kod pacijenta potvrđuje usađivanje stranih ćelija.
U nekim slučajevima, kada pacijent sa PT-GVHD razvije neutropeniju i aplaziju koštane srži, nije moguće dobiti "čistu" DNK (samo DNK pacijenta) iz periferne krvi i koštane srži. U ovim slučajevima, alternativna tkiva kao što su fibroblasti kože, kosa, nokti ili ćelije dobijena bukalnim struganjem koriste se kao izvor DNK domaćina. Ako je još uvijek nemoguće izolirati DNK od primatelja, onda se pacijentovi rođaci (roditelji i braća i sestre) mogu koristiti kao alternativni izvor DNK.
Allelic Discrimination Assessment visoko polimorfni markeri. Određivanje himerizma donora vrši se korišćenjem visoko polimorfnih markera - mikrosatelitskih tandem ponavljanja (STR). Nakon reakcije amplifikacije, provodi se kapilarna elektroforeza, nakon čega slijedi analiza alelne diskriminacije pomoću analize fragmenata.
Studija kariotipa ćelije pacijent i donator. Detekcija Y hromozoma PCR-om u uzorcima tkiva pacijenata sa sumnjom na PT-GVHD. Limfociti transfuzirani sa ćelijskim CC mogu, iako ostaju održivi, opstati u tijelu domaćina i ne uzrokovati kliničke manifestacije PT-GVHD. Ovaj fenomen se naziva mikrohimerizam. Prisustvo donorskih limfocita u tijelu primatelja bez kliničke slike ne potvrđuje dijagnozu PT-GVHD.
Mješoviti himerizam, odnosno prisustvo donorskih hematopoetskih ćelija u tijelu domaćina, zabilježen je kod pacijenata nakon alogene transplantacije HSC, što je očekivani rezultat terapije. Mikrohimerizam je identificiran kod primalaca transplantiranih čvrstih organa, ali kod ovih pacijenata nisu pronađeni dokazi o GVHD-u. Ispitivano je prisustvo donorskih limfocita do 7 dana bez znakova GVHD kod pacijenata koji su podvrgnuti transfuziji krvnih produkata nakon operacije.
Diferencijalna dijagnoza
PT-GVHD je bolest koja zahtijeva veliku sumnju. Budući da je PT-GVHD izuzetno rijetka komplikacija, liječnici prvenstveno povezuju kliničke simptome s reakcijom na lijekove, virusnim egzantemima i autoimunim stanjima.
Često glavna popratna dijagnoza koja je posljedica PT-GVHD su infektivne komplikacije na pozadini agranulocitoze: teška sepsa, septički šok s višestrukim zatajenjem organa. Osim toga, u rutinskoj kliničkoj praksi dijagnoza PT-GVHD se postavlja sa zakašnjenjem ili se tačna dijagnoza uopće ne postavlja.
Stoga treba posumnjati na PT-GVHD kod svih pacijenata s anamnezom kožnog osipa, groznice, disfunkcije jetre, pancitopenije i dijareje nakon nedavne (60 dana) transfuzije krvi. Posebno je teško posumnjati na PT-GVHD kod novorođenčadi. Osip na koži kod ove kategorije pacijenata je vrlo čest (eritem se javlja kod 9-12% pacijenata) zbog fiziološkog eritema novorođenčeta, upotrebe inkubatora za održavanje tjelesne temperature i fototerapije. Crvenilo kože i kožni osip mogu se potcijeniti. A dug period od transfuzije do prvih manifestacija PT-GVHD (prosječni interval od 4 sedmice) tjera nas da simptome PT-GVHD smatramo znakovima nedonoščadi ili osnovne bolesti.
Tretman
Isti lijekovi se tradicionalno koriste kao terapija za PT-GVHD kao i za liječenje GVHD nakon alo-HSCT: HCT, inhibitori kalcineurina (ciklosporin A, takrolimus), antitimocitni globulin, intravenski imunoglobulin G. Jedan slučaj uspješnog alo-HSCT ima opisano u literaturi.
Uprkos pokušajima upotrebe novih lijekova kao što su antagonisti faktora nekroze tumora-alfa i antitijela na receptor interleukina-2, oni nisu značajno poboljšali prognozu pacijenata sa PT-GVHD. Stopa preživljavanja i 1990-ih i 2000-ih nije prelazila 10%.
Allo-HSCT može biti radikalna metoda liječenja. Međutim, s obzirom na brzu progresiju bolesti i loš fizički status pacijenata, često nema dovoljno vremena za HLA tipizaciju i traženje potencijalnih donatora GCS. Postoje i izolirani izvještaji da se u prisustvu prethodno sakupljene autologne koštane srži može primijeniti terapija: GCS, ciklosporin A, zatim kondicioniranje korištenjem visokih doza ciklofosfamida, antitimocitnog globulina, nakon čega slijedi auto-HSCT.
Smrtnost i uzrok smrti
Nekontrolisane infekcije - sepsa, krvarenje i višeorganska disfunkcija najčešći su uzrok smrti. Vrijeme do smrti je oko 3 sedmice. nakon pojave prvih simptoma PT-GVHD ili 51 dan nakon transfuzije CC. Stopa mortaliteta pacijenata sa razvojem PT-GVHD kreće se od 90 do 100%.
Komponente krvi povezane sa PT-GVHD
Do danas nije dokazano da CK koji su zamrznuti mogu uzrokovati PT-GVHD, iako sadrže vitalne limfocite nakon odmrzavanja. Upotreba svježe krvi je dodatni faktor rizika za razvoj PT-GVHD. Transfuzija svježe krvi (sa periodom skladištenja kraćim od 3 dana) je češće uzrokovala PT-GVHD od krvi koja je bila pohranjena duže vrijeme (više od 7 dana).
To može biti zbog činjenice da održivi limfociti prolaze kroz apoptozu i gube svoj proliferacijski kapacitet. Broj limfocita se ne smanjuje, ali se aktivnost površinskih antigena populacije limfocita CD3, CD4, CD28, CD2, CD45 brzo smanjuje tokom prva 24 sata i nastavlja opadati na 20% od početnog nivoa do 9. dana ispod uslovi skladištenja na 4°C. Nakon 3 sedmice U pohranjenoj krvi nisu otkrivene održive T ćelije. 62% pacijenata sa PT-GVHD primilo je krv sa rokom trajanja kraćim od 72 sata.
Postoji rizik od PT-GVHD kod transfuzije ćelijskih proizvoda, kao što su trombociti sa rokom trajanja do 5 dana i granulociti koji su transfuzirani u roku od 24 sata nakon nabavke. Transfuzija granulocita ima povećan rizik od razvoja PT-GVHD zbog sadržaja velikog broja (5-10 x 10 x 9) vitalnih limfocita. Obično se transfuzije granulocita izvode kod pacijenata sa neutropenijom i imunosupresijom.
Transfuzija svježe plazme sa relativno malim brojem limfocita (1,5 x 10 x 5) također može uzrokovati AT-GVHD. Transfuzija svježe smrznute plazme, krioprecipitata, frakcioniranih proizvoda kao što su albumin, koncentrati faktora zgrušavanja i intravenski imunoglobulin ne nosi rizik od razvoja PT-GVHD.
Nema dokumentovanih slučajeva PT-GVHD nakon transfuzije kriokonzerviranih crvenih krvnih zrnaca uprkos visokom broju limfocita (1 x 10 x 7/L).
Svaki CC od srodnih donatora nosi veći rizik od razvoja PT-GVHD zbog zajedničkog haplotipa između donora i primaoca. Proračuni su pokazali da davaoci drugog stepena predstavljaju veći rizik od razvoja PT-GVHD nego davaoci prvog stepena (braća i sestre, roditelji, djeca). Ovaj rizik je povećan u populacijama sa manje HLA-različitih haplotipova, kao što je japanska populacija. Ovo objašnjava potpunu zabranu transfuzije krvi od rođaka u Japanu.
Prevencija
Budući da ne postoji efikasna terapija, prevencija PT-GVHD je od najveće važnosti. Neophodno je identifikovati rizične pacijente kojima je potrebna transfuzija samo ozračenih CC. Zračenje potiskuje proliferaciju donorskih limfocita i jedina je efikasna metoda za prevenciju PT-GVHD.
Ozračenje se provodi pomoću posebnih uređaja koji sadrže izvor gama zračenja s dugim poluživotom ili zračenjem rendgenskim zracima pomoću linearnog akceleratora. Doza zračenja se bira tako da ne utiče na funkciju crvenih krvnih zrnaca, trombocita i granulocita, ali istovremeno treba da potisne reaktivnost limfocita. Limfociti su radiosenzitivniji od ostalih ćelija krvi.
Studije su pokazale da je CB zračenje u dozi od 25-50 Gy sigurno za primaoce i potpuno inhibira proliferaciju T-ćelija i sprječava PT-GVHD. Međutim, zračenje i dalje može uticati na membranu eritrocita, što se manifestuje oslobađanjem kalijuma i hemoglobina iz ćelije čije se koncentracije značajno povećavaju (K+ sa 55 na 100 mmol/l) do 35. dana skladištenja ozračenog proizvoda. .
Iz tog razloga, CC za pedijatrijske transfuzije ili transfuzijske transfuzije treba zračiti samo prije upotrebe. Ovi učinci zračenja na ćelijske krvne produkte su osnova preporuke da se crvena krvna zrnca zrače do 14 dana nakon prijema i čuvaju još 14 dana nakon ozračivanja. Ako se crvena krvna zrnca ozrače u prva 24 sata nakon prijema, rok trajanja crvenih krvnih zrnaca je 28 dana (neozračena krv se čuva 42 dana). Zračenje u dozi od 25-35 Gy od 1. do 5. dana ne utiče na kvalitet trombocita kada se čuvaju 7 dana. Granulociti mogu umjereno smanjiti svoju kemotaktičku funkciju pri niskim dozama od 5 Gy, što je učinak koji postaje klinički značajan samo pri dozama većim od 10 Gy. Fagocitoza i baktericidna funkcija granulocita se smanjuju pri dozama zračenja većim od 40 Gy.
Preporuke o dozi zračenja krvnih produkata i indikacijama za različite grupe pacijenata neznatno se razlikuju u Velikoj Britaniji, SAD-u i Japanu. Potrebna doza za zračenje krvnih sudova u SAD (American Association of Blood Banks (AABB) i Velikoj Britaniji (British Council for Standards in Hematology (BCSH) 2010)) je 25 Gy, u Japanu - od 15 do 50 Gy. indikacije za njegovo zračenje u Japanu su mnogo šire nego u SAD i Evropi.
U Japanu se CB zračenje preporučuje tokom transfuzije: za pacijente nakon kardiovaskularnih operacija - od 1992. godine, onkološke operacije - od 1995. godine, primaoce preko 65 godina, pacijente sa velikim gubitkom krvi ili teškim traumama. Efikasnost preventivnog zračenja može se vidjeti u podacima iz Japana. Od 1981. do 1986. godine, više od 60.000 pacijenata je podvrgnuto operaciji srca, od kojih je 96 pacijenata imalo PT-GVHD (0,15%). Broj slučajeva se povećavao do 1990. godine. Nakon pooštravanja preventivnih mjera, zabilježeno je smanjenje PT-GVHD.
Upotreba leukocitnih filtera ne može se smatrati alternativom CC zračenju, uprkos činjenici da filter zadržava do 99,9% leukocita. Prvi izvještaj o PT-GVHD-u nakon leukofiltracije kod pacijenta s Hodgkinovom bolešću bio je 1992. Kao alternativa zračenju, trenutno se razvijaju protokoli koji koriste fotokemijske metode za suzbijanje proliferacije donorskih limfocita. Ultraljubičasto zračenje krvne plazme i trombocita tretiranih psoralenom dovodi do inaktivacije patogena (virusa i bakterija) i inhibicije proliferacije T-stanica.
Zaključak
CC transfuzija je neizbježan terapijski događaj u životima mnogih ljudi. Da bi se zajamčila sigurnost transfuzije, potrebno je prije svega poznavati kliničku sliku, dijagnozu, patogenezu, terapiju i metode prevencije komplikacija koje mogu pratiti ovu metodu terapije.
Sve do 90-ih godina XX veka. od 14.083 ljekara anketiranih u Japanu, 47,4% nije razumjelo da se PT-GVHD može javiti kod imunokompetentnih primatelja. Kako bi se spriječio PT-GVHD, stotine hiljada primjeraka brošura koje opisuju PT-GVHD sindrom podijeljene su među ljekarima.
Unatoč brojnim patofiziološkim i terapijskim pristupima liječenju, PT-GVHD je praćen visokim mortalitetom. Stoga je širenje informacija među ljekarima o etiopatogenezi, kliničkoj slici PT-GVHD i primjeni preventivnih mjera jedini način smanjenja incidencije ove posttransfuzijske komplikacije.
O. V. Gološčapov, I. S. Moisejev, D. E. Pevcov
Bolest graft protiv domaćina
Neki pacijenti sa transplantacijom razvijaju potencijalno fatalnu reakciju odbacivanja transplantata protiv domaćina, kada pacijentov novi imunološki sistem, ponovo kreiran sa ćelijama donora, napada ćelije u telu primaoca.
Bolest graft-versus-host karakteriše oštećenje imunog sistema primaoca i razvoj imunodeficijencije kao rezultat. Ovo je reakcija uzrokovana citotoksičnom aktivnošću imunokompetentnih limfocita alografta, koji prepoznaju ćelijske strukture primatelja kao strane.
Ova reakcija se manifestuje:
- 1) ako primalac ima najmanje jedan antigen koji je odsutan kod davaoca;
- 2) sa smanjenjem imunokompetentnosti organizma primaoca;
- 3) kod transplantacije imunokompetentnih ćelija:
- a) fetus ili novorođenče (bolest rane);
- b) životinje koje su prethodno razvile toleranciju na donorske antigene;
- c) ljudi ili životinje sa jasnim oštećenjem imunološkog sistema, na primjer, nakon zračenja rendgenskim zrakama (sekundarna homologna bolest).
- * Kod odraslih se opisano stanje naziva homologna ili transplantacijska bolest.
- * Kod djece se razvija runtova bolest - bolest malog rasta (od engleskog runt, najmanja jedinka). Potonje je povezano s poremećenim fizičkim razvojem djeteta, zatajenjem više organa i tendencijom razvoja zaraznih bolesti i neoplazmi.
Bolest graft-versus-host, ili bolest inkompatibilnosti tkiva, razvija se kada se alogeni zreli T limfociti transplantiraju u primaoca sa nedostatkom imunološkog sistema koji nije u stanju da se bori protiv stranog tkiva i izazove reakciju odbacivanja (bolest domaćina protiv transplantata). U takvim slučajevima, transplantirane ćelije prepoznaju "domaćina" (primatelja) kada počinje bolest stranog tkiva i transplant protiv domaćina. Ova reakcija se uočava kod 10-80% primatelja sa alogenom transplantacijom koštane srži (u zavisnosti od stepena nekompatibilnosti tkiva, broja T-limfocita u transplantiranim tkivima, starosti primaoca i preventivnih mjera). Bolest graft-versus-host, iako rijetka, javlja se kod transplantacija organa, posebno jetre i tankog crijeva, zbog velikog broja limfocita u ovim organima. Po pravilu, ciljni organi za razvoj bolesti transplantata protiv domaćina su imuni sistem, koža, jetra i tanko crevo primaoca. Važnost ranog otkrivanja bolesti transplantata protiv domaćina kod pacijenata sa bolovima u abdomenu je da takvi slučajevi ne zahtevaju hiruršku intervenciju dok se ne razviju teške komplikacije kao što je perforacija creva.
U kliničkoj praksi, da bi se nadoknadio urođeni imunološki nedostatak ili stečeni nedostatak, ponekad je potrebno pribjeći transplantaciji stanica hematopoetskog i limfoidnog tkiva. Budući da presađena stanica sadrži imunokompetentne stanice, u pravilu se razvija reakcija tih stanica na antigene primatelja. Reakcija se naziva bolest graft-versus-host (GVHD).
GVHD je stanje opasno po život koje može dovesti do teškog oštećenja unutrašnjih organa. Prepoznavanje antigena primaoca od strane limfocita davaoca izaziva imunološki odgovor, tokom kojeg ćelije primaoca napadaju donatorovi citotoksični T-limfociti. Karakteristična manifestacija GVHD-a je teška pancitopenija.
Klinička slika. Makulopapulozni osip je tipičan na ušnim resicama, vratu, dlanovima, gornjem dijelu grudi i leđima. Na sluznici usne šupljine formiraju se čirevi koji joj daju izgled kaldrmisane ulice; ponekad se pojavljuje bijeli premaz nalik na čipku. Groznica je tipična. U ranim fazama primjećuje se hiperbilirubinemija. Pancitopenija perzistira tokom čitave bolesti. U teškim slučajevima dolazi do obilne krvave dijareje. Pacijenti umiru od zatajenja jetre, dehidracije, metaboličkih poremećaja, sindroma malapsorpcije, gubitka krvi i pancitopenije.
GVHD se razvija u sljedećim slučajevima:
Prilikom transfuzije neozračenih komponenti krvi u slučajevima imunodeficijencije, na primjer, u slučaju malignih neoplazmi (posebno limfogranulomatoze), primarnih imunodeficijencija i pacijenata nakon transplantacije organa. HIV infekcija ne povećava rizik od GVHD.
GVHD se rijetko javlja kada se neozračene komponente krvi koje odgovaraju HLA transfuzuju imunokompetentnim pacijentima. Međutim, opisani su slučajevi GVHD-a nakon transfuzije roditeljske krvi koja odgovara HLA od njihove djece. Očigledno, u ovim slučajevima GVHD je uzrokovan činjenicom da su roditelji heterozigotni za jedan od HLA gena, a njihova djeca su homozigotna.
Tokom transplantacije unutrašnjih organa. Najčešće se GVHD inokulira tijekom transplantacije jetre, jer sadrži mnogo limfocita. GVHD se obično javlja kada postoji mala sličnost između HLA antigena donora. GVHD se rijetko javlja kod transplantacije bubrega i srca.
Slabljenje imunosupresije neophodne za odbacivanje donorskih limfocita može dovesti do odbacivanja presađenog organa.
GVHD koji se javlja unutar prvih 100 dana nakon alogenske transplantacije koštane srži liječi se visokim dozama kortikosteroida. Ako su neefikasni, propisuje se antitimocitni imunoglobulin ili muromonab-CD3.
Hronični GVHD, koji se razvija ne ranije od 100 dana nakon transplantacije, liječi se kombinacijom kortikosteroida, azatioprina i ciklosporina. Vremenom, kako primalac razvije imunološku toleranciju na antigene donora, GVHD može spontano nestati. U nekim slučajevima, GVHD može čak biti od koristi. Dakle, kod pacijenata s leukemijom koji razviju GVHD nakon alogene transplantacije koštane srži, relapsi su manje vjerojatni.
Za eksperimentalnu reprodukciju GVHD-a, moraju biti ispunjeni sljedeći uvjeti:
(A*B)F1 miševima se ubrizgavaju limfociti jednog od roditelja (A ili B) u jastučić jedne od šapa. Primalac je imunološki tolerantan na unesene ćelije, jer su antigeni roditelja u potpunosti zastupljeni u hibridu. Nakon 7 dana određuje se masa ili broj ćelija u poplitealnom (regionalno do mjesta injekcije ćelije) limfnom čvoru. Odnos broja ćelija u "eksperimentalnom" limfnom čvoru prema broju ćelija u "kontrolnom" čvoru daje GVHD indeks. Ako omjer eksperiment:kontrola daje indeks veći od 1,3, reakcija se smatra pozitivnom.
Uvedeni strani limfociti prepoznaju nepovezane antigene primaoca i formiraju antigen-specifičnu reakciju. Proces prepoznavanja uključuje dvije subpopulacije limfocita: prekursore CD8 T ćelija i prekursore CD4 T ćelije. Reakcija rezultira akumulacijom zrelih CD8 T ćelija.
Broj stanica u slezeni ili limfnom čvoru povećava se ne samo zbog proliferacije ubrizganih limfocita, već i kao rezultat privlačenja vlastitih stanica primatelja u zonu reakcije.
Sažetak. Graft protiv domaćina (graftversus-domaćin, lat. transplantare- transplant) - - odbacivanje presađenog organa kod primaoca kao rezultat napada T-limfocita zbog razlika u proteinima glavnog kompleksa histokompatibilnosti između donora i primaoca. Reakcija graft-versus-host, koja se razvija, na primjer, nakon transplantacije koštane srži, manifestira se atrofijom limfoidnog tkiva, eritritisom i drugim patologijama. Termin “kalem protiv domaćina” uveo je M. Simonsen 1957. godine.
Pošaljite svoj dobar rad u bazu znanja je jednostavno. Koristite obrazac ispod
Studenti, postdiplomci, mladi naučnici koji koriste bazu znanja u svom studiranju i radu biće vam veoma zahvalni.
Objavljeno na http://www.allbest.ru/
Međunarodni ekološki institut nazvan po Saharovu
Test
disciplina: Imunologija
REAKCIJA "TRANSPLANTACIJA VERSUS HOST".
1. Osnovni koncepti i definicije reakcije “graft protiv domaćina” u savremenoj transplantologiji
Bolest graft-versus-host, ili bolest inkompatibilnosti tkiva, razvija se kada se alogeni zreli T limfociti transplantiraju u primaoca sa nedostatkom imunološkog sistema koji nije u stanju da se bori protiv stranog tkiva i izazove reakciju odbacivanja (bolest domaćina protiv transplantata).
U takvim slučajevima, transplantirane ćelije prepoznaju "domaćina" (primatelja) kada počinje bolest stranog tkiva i transplant protiv domaćina. Ova reakcija se uočava kod 10-80% primatelja sa alogenom transplantacijom koštane srži (u zavisnosti od stepena nekompatibilnosti tkiva, broja T-limfocita u transplantiranim tkivima, starosti primaoca i preventivnih mjera). Bolest graft-versus-host, iako rijetka, javlja se kod transplantacija organa, posebno jetre i tankog crijeva, zbog velikog broja limfocita u ovim organima. Po pravilu, ciljni organi za razvoj bolesti transplantata protiv domaćina su imuni sistem, koža, jetra i tanko crevo primaoca. Važnost ranog otkrivanja bolesti transplantata protiv domaćina kod pacijenata sa bolovima u abdomenu je da takvi slučajevi ne zahtevaju hiruršku intervenciju dok se ne razviju teške komplikacije kao što je perforacija creva. Prepoznavanje antigena primaoca od strane limfocita davaoca izaziva imunološki odgovor, tokom kojeg ćelije primaoca napadaju donatorovi citotoksični T-limfociti. Akutna bolest graft-versus-host se obično razvija u prva dva mjeseca nakon transplantacije. Prije svega, zahvaćena je koža. Pojavljuje se makulopapulozni osip koji svrbi, uglavnom na koži dlanova, tabana i ušiju. Postepeno se razvija eritrodermija (crvenilo i ljuštenje) kože cijelog tijela. Simptomi povezani s oštećenjem gastrointestinalnog trakta i jetre pojavljuju se kasnije. Kod takvih pacijenata postepeno se razvija nedostatak apetita, povraćanje, bol u trbuhu i nadutost. Jetra je obično bezbolna pri palpaciji abdomena, ali biohemijski test krvi otkriva hiperbilirubinemiju, povišene razine alkalne fosfataze i aminotransferaza. Imuni sistem primaoca je "napadnut" stranim T-limfocitima transplantata, što dovodi do razvoja stanja teške imunodeficijencije, koja je pojačana djelovanjem imunosupresivnih lijekova koji se koriste u liječenju bolesti transplantat protiv domaćina. Takvi pacijenti postaju podložni mnogim oportunističkim (oportunističkim) infekcijama, koje mogu dodatno zakomplicirati tok bolesti. Hronična bolest presatka protiv domaćina obično se razvija kasnije od dva mjeseca nakon alogene transplantacije koštane srži i može biti ili nastavak akutne reakcije ili se javiti prvi put. Glavne kliničke manifestacije bolesti su lezije kože, holestatska bolest jetre i imunodeficijencija. Gastrointestinalni trakt je rijetko zahvaćen, s izuzetkom razvoja disfagije zbog jake suhe usta (tzv. sindrom suve sluzokože, ili Sjogrenov sindrom) i teške upale sluznice jednjaka. Konačno, izoložna, ili singenična, bolest transplantata protiv domaćina opisana je kod primatelja koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji koštane srži. Ova reakcija je oblik autoimune bolesti, sklona je samoograničavanju i manifestira se prvenstveno kao lezije kože. Ako takvi pacijenti razviju simptome gastrointestinalne bolesti, to su obično manifestacije komplikacija osnovne bolesti, kemoterapije ili razvoja oportunističkih (oportunističkih) infekcija.
2. Moderno razumijevanje mehanizama GVHD (graft protiv domaćina)
Kada donorski T-limfociti uđu u tijelo pacijenta s kompromitovanim imunitetom (zbog urođenih uzroka, zračenja ili kemoterapije), oni mogu biti aktivirani primaočevom HLA i izazvati bolest transplantata protiv domaćina (GVHD). Smrt stanica primaoca uzrokovana je citotoksičnom aktivnošću ćelija donora (na primjer, NK stanica) i djelovanjem limfokina (na primjer, TNF) koje oslobađaju aktivirani limfociti. Neophodni uslovi za nastanak GVHD-a su prisustvo kompetentnih ćelija u transplantatu, oslabljen imunitet primaoca i odsustvo reakcije na transplantat čiji se HLA razlikuje od onog kod primaoca. Postoje akutna (koja se razvija najkasnije 100 dana nakon transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija (HSCT)) i hronična (kasnija) bolest transplantata protiv domaćina (GVHD). U ovom slučaju može doći do efekta „graft protiv tumora“, smanjujući rizik od recidiva leukemije. U slučajevima malignih bolesti, oslanja se upravo na ovaj GVHD efekat, koji omogućava upotrebu niskih doza (nemijeloablativnih) režima kondicioniranja. Imunosupresija dovoljna za usađivanje donorskih ćelija pruža mogućnost uništavanja tumorskih ćelija. GVHD odražava gubitak "tolerancije", koji je normalno uzrokovan eliminacijom aloreaktivnih limfocita u timusu, modulacijom T-ćelijskih receptora, anergijom aloreaktivnih stanica i T-supresorskih stanica. Akutna bolest graft-versus-host (GVHD) nastaje zbog oslobađanja inflamatornih citokina (IFN, IL, TNF) od strane stanica primaoca oštećenih prethodnim izlaganjem (režim kondicioniranja). APC primaoci predstavljaju izmijenjene autoantigene donorskim T ćelijama u okruženju bogatom citokinima, što dovodi do aktivacije i proliferacije donatorskih T ćelija. Aktivirani T-limfociti CD4 i CD8 donora oslobađaju dodatne količine citokina („citokinska oluja”), kao rezultat toga, aktiviraju se citotoksični T-limfociti i NK ćelije, što uzrokuje smrt stanica i tkiva primaoca. Klinički, akutna bolest graft-versus-host (GVHD) karakteriziraju eritroderma, intrahepatična kolestaza i enteritis. U tipičnim slučajevima, odmah nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HSCT), pojavljuje se makulopapulozni osip koji svrbi na ušima, dlanovima i tabanima. U budućnosti se može proširiti na trup i udove, postajući konfluentni, bulozni i eksfoliativni.
Groznica se ne javlja uvijek. Akutni GVHD treba razlikovati od toksičnih manifestacija režima kondicioniranja, osipa zbog lijekova i virusnih i drugih infektivnih egzantema. Disfunkcija jetre se manifestuje holestatskom žuticom sa povišenim nivoom jetrenih enzima u krvi. Diferencijalna dijagnoza uključuje hepatitis, veno-okluzivnu bolest jetre ili efekte lijekova. Intestinalni simptomi akutnog GVHD-a (grčevi abdominalni bol i dijareja, često pomiješani s krvlju) slični su onima povezanim s režimom kondicioniranja ili infekcijom.
Mogu se javiti eozinofilija, limfocitoza, enteropatija sa gubitkom proteina i aplazija koštane srži (neutropenija, trombocitopenija, anemija). Razvoj akutne bolesti transplantata protiv domaćina (GVHD) je olakšan razlikama u davaocu i primaocu u HLA, nepravilnim odabirom donora prema spolu i starosti, anamnezi davaoca porođaja, HSCT u aktivnoj fazi ili tokom relapsa leukemije, kao i previsoke doze zračenja primaoca. Za prevenciju i liječenje GVHD-a koriste se različiti imunosupresivni lijekovi. GVHD se može pojaviti nakon transfuzije krvnih komponenti kod pacijenata sa relativno oslabljenim imunitetom, uključujući one koji su podvrgnuti HSCT ili imunosupresivnoj terapiji karcinoma, pacijente zaražene HIV-om, one s urođenim imunodeficijencijama i nedonoščad. Stoga se transfuzirana krv u takvim slučajevima mora prethodno ozračiti (25-50 Gy); acelularne komponente krvi (svježe smrznuta plazma ili krioprecipitat) ne zahtijevaju zračenje.
Ugrađivanje može biti praćeno hroničnom GVHD. Obično se razvija 100 dana nakon transplantacije, ali ponekad i 60. dana. Vjerovatnoća razvoja kronične bolesti graft-versus-host (GVHD) nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HSCT) od HLA-identične braće i sestara je 24%, a nakon nepovezanog HSCT-a - 37%.
Patogeneza hroničnog GVHD-a nije dobro shvaćena, ali čini se da uključuje aloreaktivne donorske T limfocite zajedno sa prekursorima T limfocita primaoca koji su, zbog aberantne selekcije u timusu, ostali autoreaktivni.
Hronična bolest transplantata protiv domaćina (GVHD) podsjeća na multisistemske autoimune bolesti, oponašajući odabrane manifestacije Sjögrenovog sindroma (suhe oči i oralna sluznica), SLE i sklerodermu, lihen planus, obliterans bronhiolitisa i primarnu bilijarnu cirozu. Često se javljaju infekcije (sepsa, sinusitis, upala pluća) uzrokovane inkapsuliranim bakterijama, gljivicama i virusima. Ovo u velikoj mjeri određuje morbiditet i mortalitet povezan s transplantacijom hematopoetskih matičnih stanica (HSCT). Profilaktička primjena trimetoprima/sulfametaksazola smanjuje učestalost pneumonije uzrokovane Pneumocystis carinii. Rizik od kronične bolesti transplantat protiv domaćina (GVHD) raste sa povećanjem starosti donora ili primaoca, nakon akutne bolesti transplantat protiv domaćina (GVHD), kada se primaju limfociti donatora i kada se koriste ćelije od višerodnih donora. U liječenju kronične bolesti graft-versus-host (GVHD) dodatno se koriste imunosupresivni lijekovi, uglavnom prednizon i ciklosporin, što zauzvrat doprinosi nastanku zaraznih bolesti. Opsežne lezije kože, trombocitopenija (broj trombocita manji od 100.000 na 1 μl) i brzi razvoj reakcije značajno pogoršavaju prognozu. Imunosupresivni agensi se koriste za prevenciju i liječenje odbacivanja alografta i bolesti presatka protiv domaćina (GVHD). Budući da je odbacivanje alografta uzrokovano aktivacijom T-limfocita primaoca (zbog razlike u njegovom HLA od antigena donora), imunosupresija se može izbjeći samo kod transplantacije tkiva od identičnih blizanaca, kao i kod nekih teških imunodeficijencija kod primaoca. Transplantacija unutrašnjih organa zahteva doživotnu imunosupresiju, dok primaoci matičnih ćelija moraju da primaju imunosupresivne lekove 6-12 meseci dok ne dođe do ugrađivanja alografta. Posebna selekcija matičnih ćelija donora i T-limfocita eliminiše bolest transplantata protiv domaćina (GVHD) i omogućava upotrebu snažnijih imunosupresiva, a to zauzvrat omogućava transplantaciju od manje kompatibilnih donora.
Idealan imunosupresiv treba da potisne aktivnost ne samo limfocita primaoca, koji izazivaju odbacivanje, već i limfocita davaoca, od kojih zavisi razvoj bolesti transplantata protiv domaćina (GVHD). Istovremeno, ne bi trebalo da interferira sa imunološkim odgovorima protiv infektivnih agenasa i tumorskih ćelija (tj. odgovor graft-versus-tumor).
Za različite bolesti koriste se različiti načini pripreme (kondicioniranja) pacijenata za transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica. Većina korištenih lijekova ima ne samo imunosupresivno, već i antitumorsko djelovanje. Najčešće korišteni lijek je ciklofosfamid (i njegov izomer ifosfamid), derivat hlormetina koji zahtijeva metaboličku aktivaciju da bi postao bifunkcionalni alkilirajući metabolit.
Široko se koristi i totalno zračenje koje ima snažno antitumorsko i imunosupresivno djelovanje i djeluje na sva tkiva. Totalno zračenje se kombinuje sa lekovima čija je antitumorska aktivnost veća od imunosupresivne aktivnosti: busulfan, etopozid, melfalan, karmustin, citarabin, tioTEF i karboplatin. Ova kombinacija osigurava dovoljnu imunosupresiju za brzo presađivanje, izbjegavajući prekomjernu toksičnost i održavajući mogućnost eliminacije malignog klona. Kada se koriste niže doze ovih agenasa u kombinaciji sa fludarabinom, transplantat se takođe ugrađuje u 90-100% slučajeva, ali se GVHD često razvija. Još uvijek nije jasno da li odgovor transplantata protiv tumora daje iste rezultate kao standardna kemoterapija s visokim dozama.
Čini se da su nemijeloablativni režimi najefikasniji kod nemalignih bolesti kod kojih je dovoljno prisustvo normalnih donorskih ćelija (grafta).
Smanjenje broja T limfocita prije transplantacije matičnih stanica. Koriste se različiti pristupi za prevenciju odbacivanja transplantata i bolesti graft-versus-host (GVHD), kao i za liječenje bolesti transplantata protiv domaćina (GVHD). Budući da su donorski T limfociti uključeni u razvoj GVHD-a, transplantat je lišen ovih stanica korištenjem monoklonskih antitijela ili fizičkih metoda (na primjer, aglutinacija sojinog lektina). To dovodi do naglog smanjenja incidencije GVHD-a, ali se istovremeno povećava vjerovatnoća odbacivanja transplantata i relapsa bolesti, budući da T-limfociti donatora igraju ključnu ulogu u eliminaciji preostalih T-limfocita primatelja. iu reakciji graft-versus-tumor.
Istražuju se i drugi pristupi (npr. dodavanje odabranih podskupova T limfocita) koji bi mogli potaknuti presađivanje i održati antitumorsko djelovanje dok istovremeno sprječavaju GVHD.
Metotreksat, kompetitivni inhibitor dihidrofolat reduktaze, ima ne samo antikancerogeno, već i snažno imunosupresivno djelovanje. Primjena metotreksata 1., 3., 6. i 11. dana nakon transplantacije pouzdano sprječava GVHD, a njegova kombinacija sa ciklosporinom je još efikasnija. Metotreksat može pojačati upalu sluznice koja se javlja u pripremi za transplantaciju, a pacijenti s oštećenom funkcijom bubrega ili edemom (npr. pleuralni izljev) moraju se istovremeno liječiti kalcijum folinatom. U slučaju teškog zatajenja bubrega može se koristiti drugi antagonist folne kiseline, trimetreksat, koji je strukturno sličan metotreksatu i koji se eliminira putem jetre.
Ciklosporin je lipofilni (hidrofobni) ciklični peptid koji se sastoji od 11 aminokiselinskih ostataka i ima moćna i specifična imunosupresivna svojstva. On blokira aktivaciju T limfocita ometajući sintezu IL-2 na nivou transkripcije. Ciklosporin takođe inhibira sintezu IL-1, IL-3 i IFN-γ. U visokim dozama ometa formiranje IL-2 receptora, i iako su njegovi mijelosupresivni i antiinflamatorni efekti ograničeni na T ćelije, ovaj lijek je vrlo efikasan u prevenciji odbacivanja transplantata. Ciklosporin se uništava jetrenim enzimskim sistemom citokroma P450, a na nivoe u krvi utiče prisustvo drugih lijekova. Ketokonazol, eritromicin, varfarin, verapamil, etanol, imipenem sa cilastatinom, metoklopramidom, itrakonazolom i flukonazolom povećavaju nivo ciklosporina, a fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, natrijum valproat, nafoktrefocilin i to smanjuju. Osim što je imunosupresiv, ciklosporin ima mnogo nuspojava: utiče na nervni sistem, izazivajući drhtanje, parestezije, glavobolju, zbunjenost, pospanost, konvulzije i komu. Osim toga, uzrokuje hipertrihozu, hipertrofiju gingive, anoreksiju, mučninu i povraćanje. Disfunkcija jetre se manifestuje holestazom, holelitijazom i hemoragijskom nekrozom, disfunkcijom endokrinog sistema - ketozom, hiperprolaktinemijom, povišenim nivoom testosterona, ginekomastijom i poremećenom spermatogenezom. Djelovanje ciklosporina je praćeno hipomagnezemijom, hiperurikemijom, hiperglikemijom, hiperkalemijom, hipoholesterolemijom, arterijskom hipertenzijom, aktivacijom simpatičkog nervnog sistema, oštećenjem malih krvnih žila (sliči hemolitičko-uremijskom sindromu) i ubrzanjem aterogena. Primjena ciklosporina je u velikoj mjeri ograničena njegovim nefrotoksičnim efektima - povećanjem nivoa kreatinina, oligurijom, renalnom hipertenzijom, zadržavanjem tekućine, smanjenom glomerularnom sekrecijom (zbog konstrikcije aferentnih arteriola), oštećenjem bubrežnih tubula i malih žila bubrega. Razvoj intersticijalne fibroze i bubrežne tubularne atrofije često zahtijeva smanjenje doze ciklosporina ili njegovu zamjenu drugim imunosupresivima. Aminoglikozidi, amfotericin B, aciklovir, digoksin, furosemid, indometacin i trimetoprim pojačavaju nefrotoksične efekte ciklosporina. Ove reakcije se mogu oslabiti odabirom doza koje održavaju određeni nivo lijeka u krvi. Njegov nivo zavisi i od apsorpcije u gastrointestinalnom traktu, na koju utiču dijareja, crevni poremećaji (zbog GVHD, virusnih infekcija ili terapijskih mera) i poremećena funkcija jetre.
Uprkos lipofilnosti ciklosporina, gojaznost ne utiče na njegovu distribuciju u organizmu i doze se propisuju na osnovu idealne telesne težine pacijenta. Imunosupresivna aktivnost ciklosporina nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HSCT) nije inferiorna u odnosu na metotreksat, a kombinacija oba lijeka daje bolji učinak nego bilo koji od njih sam. Takrolimus. Takrolimus je makrolid sa imunosupresivnom aktivnošću koju proizvodi gljiva Streptomyces tsukubaensis. Ima drugačiju hemijsku strukturu od ciklosporina, ali deluje na imuni sistem na sličan način. Uprkos vezivanju za specifične proteine, takrolimus utiče na ekspresiju IL-2 i njegovog receptora na isti način kao ciklosporin. Određena korist takrolimusa povezana je s njegovom akumulacijom u jetri i većom supresijom jetrenih manifestacija bolesti transplantata protiv domaćina (GVHD).
Nuspojave i interakcije takrolimusa s lijekovima su također slične onima kod ciklosporina. Svaka od ovih supstanci povećava toksičnost druge. Kortikosteroidi. Prednizon se često koristi za liječenje ili prevenciju bolesti graft-versus-host (GVHD) i sprječavanje odbacivanja, obično u kombinaciji s drugim imunosupresivima. Kortikosteroidi indukuju sintezu rastvorljivog antagonista interleukina receptora i na taj način sprečavaju aktivaciju i proliferaciju T limfocita pod uticajem IL-1 i IL-6. Pošto lučenje IL-2 delimično zavisi od IL-1 i IL-6, kortikosteroidi indirektno blokiraju efekte ovog interleukina. Stimulirajući proizvodnju lipokortina inhibitora fosfolipaze A2, kortikosteroidi inhibiraju stvaranje upalnih prostaglandina i ubrzavaju protuupalne reakcije. Osim toga, uništavaju male grupe aktiviranih limfocita i inhibiraju migraciju monocita u područja upale. Nespecifični imunosupresivni efekti kortikosteroida (kao i drugih imunosupresiva) značajno povećavaju pacijentov rizik od oportunističkih infekcija. Dugotrajna upotreba ovih spojeva prepuna je usporavanja rasta, promjena u izgledu (kušingoidni izgled), arterijske hipertenzije, katarakte, gastrointestinalnog krvarenja, pankreatitisa, psihoze, hiperglikemije, osteoporoze i aseptičke nekroze glave femura. Antitijela. Antitimocitni imunoglobulin je preparat heterolognih antitela na humane timocite dobijen iz seruma konja, zečeva i drugih životinja. Ova antitijela imaju snažna imunosupresivna svojstva i koriste se kako u pripremi pacijenata za transplantaciju tako i u liječenju rezistentnog GVHD-a. Nuspojave antitimocitnog imunoglobulina uključuju groznicu, sniženi krvni pritisak, urtikariju, tahikardiju, kratak dah, zimicu, mijalgiju i serumsku bolest. Mogući razvoj anafilaktičkog šoka. Za smanjenje ovih efekata koriste se difenhidramin, acetaminofen i hidrokortizon. Druga antitijela se također koriste sama ili u kombinaciji sa citotoksičnim agensima, na primjer na CD33 (gemtuzumab ozogamicin) ili CD20 (rituksimab).
Oni ne djeluju samo na ćelije imunog sistema, već i na tumorske ćelije koje eksprimiraju ove proteine. U slučaju relapsa GVHD-a, preparati takvih antitijela su omogućili potpunu remisiju. Trenutno se koriste u kombinaciji sa konvencionalnim sredstvima za pripremu pacijenata za transplantaciju. Rituksimab je lijek izbora za posttransplantacijske limfoproliferativne bolesti uzrokovane Epstein-Barr virusom. Antitijela na citokine (TNF, IL-1, IFN-γ) koja blokiraju kaskadu citokina također mogu biti korisna u liječenju refraktorne GVHD. U početku korišten kao sedativ, talidomid je prošao prve dvije faze kliničkih ispitivanja kod pacijenata s kroničnom refraktornom GVHD-om ili s visokim rizikom od razvoja ove reakcije. U prvom slučaju bio je efikasan u 59% slučajeva (ukupna stopa preživljavanja 76%), au drugom - u 48%. U kliničkim ispitivanjima faze III, visoke doze lijeka su se loše podnosile, što je zahtijevalo njihovo smanjenje. Nije bilo profilaktičkog efekta. Sa povećanjem broja i stope preživljavanja djece koja se podvrgavaju transplantaciji hematopoetskih matičnih stanica (HSCT) za različite indikacije, individualne posljedice transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HSCT), koje utječu na zdravlje i kvalitetu života, postaju sve važnije. Ove posljedice uključuju kašnjenje u rastu i razvoju, neuroendokrinu i reproduktivnu disfunkciju, sekundarne tumore, kronični GVHD, katarakte, leukoencefalopatiju i disfunkciju imunološkog sistema. Nervni sistem nakon transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija (HSCT). Infekcije, hepatična encefalopatija, kao i lijekovi i zračenje mogu igrati ulogu u disfunkciji nervnog sistema nakon transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija (HSCT). Ciklosporin može uzrokovati glavobolju, koja se obično ublažava propranololom, kao i tremor, zbunjenost, smetnje vida, konvulzije i očiglednu encefalopatiju. Nakon prestanka uzimanja lijeka, većina ovih poremećaja nestaje. Klinički sindrom leukoencefalopatije karakterizira somnolencija, oštećenje govora, ataksija, napadi, konfuzija, disfagija i rigidnost decerebracije. Simptomi mogu biti minimalni, ali najteži oblik leukoencefalopatije dovodi do kome i smrti. MRI i CT skenovi otkrivaju višestruka područja degeneracije i nekroze bijele tvari mozga. Leukoencefalopatija se javlja gotovo isključivo kod pacijenata koji su primili intratekalnu kemoterapiju ili kranijalno zračenje prije transplantacije. Među ovim pacijentima ova komplikacija se razvija u 7% slučajeva. Incidencija katarakte nakon jednokratnog totalnog zračenja (u dozi od 8-10 Gy) je približno 80%, nakon frakcionisanog zračenja - 20-50%, a nakon same kemoterapije - 20%. Hronični GVHD je često praćen suhim konjuktivitisom. U tim slučajevima koriste se umjetne suze ili druge hidratantne kreme za oči.
Sekundarni maligni tumori nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HSCT). Rizik od sekundarnih oblika raka je 6-8 puta veći nego u populaciji. Najveći broj slučajeva javlja se tokom prve godine nakon transplantacije. Otprilike 50% sekundarnih tumora koji se razvijaju u ovim periodima su ne-Hodgkinovi limfomi, a Epstein-on-Barr virus se nalazi u 2/3 njih.
Od 3182 djece oboljele od leukemije koja su bila podvrgnuta HSCT-u 1964-1992, solidni tumori su se razvili kod 25, dok bi se samo jedan slučaj očekivao među istim brojem djece u općoj populaciji. 14 od 25 tumora (n = 14) nalazi se u štitnoj žlijezdi i mozgu. Faktori rizika za sekundarni karcinom uključuju imunodeficijenciju, upotrebu antitimocitnog imunoglobulina, transplantaciju koštane srži osiromašene T-limfocitima, mladu dob pacijenata u vrijeme transplantacije i prethodno totalno zračenje. B-ćelijske limfome izazvane Epstein-Barr virusom karakterizira agresivan tok i otpornost na većinu terapijskih mjera. U ovim slučajevima, efikasne su infuzije donorskih T limfocita ili anti-CD20 antitela.
Štitna žlijezda, imuni sistem nakon transplantacije matičnih ćelija Potpuno zračenje sa ili bez dodatnog zračenja štitne žlijezde može uzrokovati hipotireozu. Nakon jednokratnog totalnog zračenja, subklinička hipotireoza se razvija u 28-56% djece, a očigledna hipotireoza kod 9-13%. Kod frakcionisanog zračenja, učestalost oba je značajno niža (10-14 i manje od 5%). Čini se da je rizik od hipotireoze povezan samo s izlaganjem zračenju i ne ovisi o dobi, spolu ili razvoju GVHD-a kod pacijenata. Zračenje oštećuje štitnu žlijezdu, a ne hipofizu ili hipotalamus. Za očiglednu hipotireozu, liječenje tiroksinom je vrlo efikasno, ali manje je jasno da li treba liječiti kompenzirani (subklinički) hipotireozu. Rizik od raka štitnjače ostaje bez obzira na liječenje hipotireoze. Budući da hipotireoza može potrajati mnogo godina da se razvije, funkciju štitne žlijezde treba procjenjivati svake godine. Samom kemoterapijom (bez zračenja) štitna žlijezda pati u mnogo manjoj mjeri. Obnavljanje imunološkog sistema nakon transplantacije matičnih ćelija Hemoterapija prije transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HSCT) potpuno lišava dijete B- i T-ćelija imuniteta. Potrebno je mnogo mjeseci i godina da se obnovi funkcija imunološkog sistema nakon transplantacije koštane srži. Transplantirani B limfociti stiču sposobnost da odgovore na mitogenu stimulaciju u roku od 2-3 mjeseca. Ali pošto proizvodnja antitela zahteva interakciju B limfocita sa T ćelijama, nivo IgM dostiže normalan tek nakon 4-6 meseci. nakon transplantacije nivo IgG je nakon 7-9 mjeseci, a nivo IgA može ostati smanjen čak 2 godine. Obnavljanje broja T limfocita također traje mnogo mjeseci. Broj CD8 ćelija se obnavlja nakon otprilike 4 mjeseca, ali broj CD4 T limfocita ostaje nizak 6-9 mjeseci, a u ovom trenutku nakon transplantacije detektuje se inverzni omjer CD4/CD8 ćelija. Transplantacija koštane srži osiromašene T-limfocitima, imunosupresija nakon transplantacije i hronični GVHD produžavaju ovaj interval. Kod kronične GVHD, broj citotoksičnih T-limfocita i Th-ćelija se konstantno smanjuje, a povećava broj T-supresorskih stanica. Žive virusne vakcine ne treba davati pacijentima sa narušenim imunitetom. Ponovljena imunizacija će biti uspješna tek nakon dovoljnog obnavljanja imuniteta. U nedostatku hronične GVHD, imunizacija toksoidima difterije i tetanusa, podjediničnom komponentom hripavca (kod djece mlađe od 7 godina), inaktiviranom vakcinom protiv dječje paralize, hepatitisa B, kao i Haemophilus influenzae tip b i Streptococcus pneumoniae može se provoditi samo nakon 12 mjeseci. nakon transplantacije, a vakcina protiv malih boginja, zaušnjaka i rubeole - tek nakon 24 mjeseca.
Vakcinacija protiv gripa vrši se svake jeseni. U slučajevima kroničnog GVHD-a, ponovljena imunizacija treba biti odgođena i IgG treba primijeniti do oporavka. Alergeni. T pomoćne ćelije tipa 2 (Th2) za alergijske reakcije. U posljednjih 30 godina značajno je porasla incidencija alergijskih bolesti kao što su bronhijalna astma, alergije na hranu, difuzni neurodermatitis i alergijski rinitis. Termin "alergija" prvi je predložio von Pirke 1906. godine da se odnosi na "poremećenu reaktivnost na uobičajene antigene iz okoline". Od kasnih 1960-ih, kada je otkriveno da većina alergičnih osoba reaguje na antigene tako što proizvodi IgE antitijela, termin "alergija" se koristi kao sinonim za bolesti posredovane IgE. Ovo je, naravno, previše pojednostavljeno razumijevanje mehanizma razvoja alergijskih bolesti, jer kod određenog broja pacijenata sa bronhijalnom astmom, difuznim neurodermatitisom i alergijskim rinitisom bolest nije povezana s IgE, iako je praćena eozinofilijom. i aktivacija mastocita. Osim toga, u patogenezi alergijskih bolesti (na primjer, kontaktni dermatitis), T-limfociti igraju glavnu ulogu, a IgE reakcija općenito izostaje. Termin atopija (od grčkog atopos - bez mjesta) često se primjenjuje na bolesti posredovane IgE.
Takvi pacijenti imaju nasljednu predispoziciju za alergijske bolesti, koja se manifestira povećanom reaktivnošću niza organa i tkiva (npr. pluća, kože, sluznice nosa). Važno je naglasiti da mehanizam ove povećane reaktivnosti uključuje i IgE povezane i nezavisne upalne komponente, koje smanjuju prag za odgovor ciljnog organa na izlaganje alergenu. Alergeni su antigeni koji uzrokuju proizvodnju IgE antitijela kod genetski predisponiranih osoba. Većina alergena su proteini sa molekulskom težinom od 10-70 kDa. Proteini niže molekularne težine ne vezuju se za molekule IgE na površini mastocita ili bazofila, a proteini veće molekularne težine uglavnom ne prodiru u mukozne membrane, ne preuzimaju ih APC i stoga ne stimulišu imuni sistem. Alergeni često imaju aktivnost proteolitičkih enzima i, eventualno, povećavajući permeabilnost sluzokože, dovode do senzibilizacije organizma. Mnogi alergeni, uključujući Der p 1 i Der p 2 iz grinja kućne prašine (Dermatophagoides pteronyssinus), Fel d 1 iz mačje dlake i alergene iz polena drveća, trave i algi (uključujući Bet v 1 iz breze, Phl p 1 i PI p 5 trave timothyja i Amb a 1, 2, 3 i 5 divovske ambrozije) su izolovani i njihovi geni su klonirani.
T pomoćne ćelije tipa 2 (Th2) za alergijske reakcije.
Svi ljudi su izloženi potencijalnim alergenima. Kod osoba koje nemaju nasljednu predispoziciju za alergijske bolesti, kao odgovor na izlaganje alergenima, T pomoćne ćelije tipa 1 (Th1) proliferiraju, luče citokine (uključujući IFN-γ), koji stimuliraju proizvodnju IgG antitijela specifičnih za svaki alergen . THI su obično uključeni u uništavanje intracelularnih mikroorganizama, kao što su mikobakterije, budući da citokini koje luče ove stanice aktiviraju fagocite i pospješuju stvaranje opsonizirajućih i antitijela koja fiksiraju komplement.
Fetalni T limfociti su pretežno Th2 tipa, što smanjuje reaktivnost imunološkog sistema majke na fetalne aloantigene. Normalno, Th1 ćelije prevladavaju kod djeteta nakon rođenja, koje posreduju u reakcijama na alergene iz okoline. Kod djece s nasljednom predispozicijom za atoničnim reakcijama nastavlja se povećavati broj Th2 ćelija koje bi tokom trudnoće mogle naići na alergene majke zbog prolaska kroz placentu.
Glavni stimulans za reakcije posredovane Th1 ćelijama su mikrobi. Makrofagi ili dendritične ćelije (DC), pod uticajem mikrobnih produkata kao što je endotoksin, luče IL-12, najvažniji aktivator Thl ćelija.
Budući da Thl ćelije inhibiraju razvoj Th2 ćelija, faktori koji stimulišu diferencijaciju Th1 ćelija ublažavaju alergijske reakcije. Ovi faktori uključuju interakcije T limfocita visokog afiniteta sa APC, velike količine antigena, citokina Thl ćelija (IL-12 i IL-18) i mikrobnu DNK koja sadrži citidin fosfat-guanozin ponavljanja. Nasuprot tome, citokini Th2 ćelija (IL-4), prostaglandin E2, dušikov oksid, interakcije T limfocita niskog afiniteta sa APC i male količine antigena doprinose formiranju Th2 fenotipa.
Antigen-prezentirajuće (dendritske) ćelije u alergijskim reakcijama Dendritske ćelije, Langerhansove ćelije, monociti i makrofagi igraju važnu ulogu u alergijskoj upali, jer predstavljaju alergene T limfocitima i potiču akumulaciju efektorskih ćelija na mestima upale. Ćelije koje predstavljaju antigen (APC) su raznolika grupa ćelija ujedinjenih zajedničkom sposobnošću da predstave antigene vezane za MHC molekule. Među različitim ćelijama koje predstavljaju antigen (APC), samo DC i Langerhansove ćelije su sposobne da nagrađuju naivne T limfocite. Dakle, oni su odgovorni za primarni imunološki odgovor, odnosno za fazu senzibilizacije alergijske reakcije. Ćelije koje predstavljaju antigen (APC) su lokalizovane prvenstveno u limfnim organima i koži. Monociti i makrofagi vjerovatno igraju veliku ulogu u aktivaciji memorijskih T limfocita i fazi implementacije alergijske reakcije. Dendritske ćelije koje se nalaze u perifernim tkivima kao što su koža, lamina propria i pluća su relativno nezrele. Imaju fagocitnu aktivnost, ali eksprimiraju manje HLA i kostimulatornih molekula na površini od zrelih APC. Nakon što apsorbiraju antigene, oni migriraju u područja T-ćelija limfnog čvora drenirajući ovo područje tkiva. Tokom procesa migracije, dendritske ćelije prolaze kroz fenotipske i funkcionalne promene: na njihovoj površini se pojavljuje više HLA klasa I i II i kostimulatornih molekula koji mogu da stupe u interakciju sa CD28 T limfocitima. U limfnim čvorovima, dendritične ćelije direktno predstavljaju obrađene antigene T limfocitima, pokrećući proliferaciju i diferencijaciju potonjih. U skladu sa sposobnošću induciranja proliferacije Th1 ili Th2 limfocita, dendritske ćelije se dijele na DC1 i DC2. Glavna uloga u indukciji proliferacije Thl ćelija pripada IL-12, koji luči DC1. Moćan stimulator ovog lučenja je IFN-γ. DC2 ne luče IL-12 i stoga se Th22 ćelije razmnožavaju. Histamin i prostaglandin E2 inhibiraju proizvodnju IL-12 i učestvuju u formiranju DC2. Karakteristika atopijskih reakcija je prisustvo IgE specifičnog za alergen na površini APC. Formiranje kompleksa receptora Fc fragmenta I (FceRI) sa IgE i alergenom (FceRI/IgE/alergen) na površini APC uvelike olakšava unos i prezentaciju alergena.
Klinički značaj ovog fenomena potvrđuje činjenica da je za nastanak ekcematoznih lezija od alergena zraka apliciranih na kožu pacijenata s difuznim neurodermatitisom neophodno prisustvo FceRI-pozitivnih Langerhansovih stanica koje nose IgE molekule na površini. Uloga niskoafinitetnog receptora II Fc fragmenta IgE (FceRII, CD23) na monocit-makrofagima je manje jasna, iako se čini da pod nekim uslovima takođe olakšava uzimanje antigena. Unakrsno povezivanje ovog receptora, poput FceRI, na monocit-makrofagima potiče oslobađanje inflamatornih medijatora.
bolest transplantacije mozga
3. Glavni uzroci i simptomi razvoja GVHD-a
Glavni razlog je činjenica da koštana srž proizvodi različite krvne ćelije, uključujući i limfocite, koji provode imunološki odgovor. Normalno, matične ćelije se nalaze u koštanoj srži.
Pošto samo identični blizanci imaju potpuno identične tipove tkiva, koštana srž donora ne odgovara u potpunosti tkivu primaoca. Upravo ta razlika uzrokuje da donorovi T-limfociti (vrsta bijelih krvnih zrnaca) percipiraju primateljevo tijelo kao strano i napadaju ga.
Akutni oblik GVHD obično se razvija u prva tri mjeseca nakon operacije, dok se kronična reakcija javlja kasnije i može trajati cijeli život pacijenta. Rizik od GVHD-a pri primanju transplantata od srodnog donora je 30-40%, a kod nesrodne transplantacije povećava se na 60-80%. Što je niži indeks kompatibilnosti između donora i primaoca, veći je rizik od razvoja GVHD-a kod potonjeg.
Nakon operacije, pacijent je primoran da uzima lijekove koji potiskuju imunološki sistem: to pomaže u smanjenju šanse za pojavu bolesti i smanjenju njene težine.
Objavljeno na Allbest.ru
...Slični dokumenti
Pojam i funkcije matičnih ćelija, njihove vrste u zavisnosti od načina proizvodnje, potencijal. Karakteristike embrionalnih matičnih ćelija. Diferencijacija matičnih ćelija koštane srži. Organi i tkiva koja su naučnici uz njihovu pomoć uspeli da rastu.
prezentacija, dodano 11.04.2013
Istorijski podaci o prvoj transplantaciji kostiju, koštane srži, jetre, bubrega. Pretpostavka pristanka na donaciju organa umrle osobe. Etička razmatranja u vezi s prodajom živih ljudskih organa. Problem odbacivanja stranog tijela od strane tijela.
sažetak, dodan 12.05.2010
Učestalost cerebralnih komplikacija u zavisnosti od vremena i vrste kardiohirurgije. Osnovni mehanizmi oštećenja mozga tokom operacije. Proučavanje faktora rizika za nastanak neuroloških komplikacija nakon kardiohirurgije.
prezentacija, dodano 03.02.2014
Istorijski aspekti transplantacije koštane srži. Hematopoetske matične ćelije. Uloga mikrookruženja. Izgledi za liječenje mijeloma. Opseg neophodnih studija za odabir pacijenata za transplantaciju koštane srži i praćenje sistema.
disertacija, dodata 05.09.2015
Glavne metode dobijanja matičnih ćelija u ćelijskoj medicini. Istorija njihovog otkrivanja i proučavanja u dvadesetom veku. Jedinstvenost njihove strukture, Uzgoj organa za transplantaciju. Vrste tkivno specifičnih matičnih ćelija. Područja primjene ćelijskih tehnologija.
prezentacija, dodano 30.03.2014
Opis mehanizama aktivne i pasivne senzibilizacije. Imunološke reakcije koje dovode do odbacivanja transplantata. Vrste transplantacija: singene, alogene, ksenogene. Reakcija odbacivanja transplantata kao imuni odgovor primaoca na transplantaciju tkiva.
prezentacija, dodano 02.04.2014
Problemi i pravci transplantologije. Vrste transplantacije. Proces odbacivanja presađenog organa. Izgledi za korištenje svinja kao donatora za ljude. Vještačke ruke i noge, proteze. Uzgoj novih organa iz matičnih ćelija.
prezentacija, dodano 11.03.2014
Glavno svojstvo matičnih ćelija je diferencijacija u druge tipove ćelija. Vrste matičnih ćelija. Regrutacija (mobilizacija) matičnih ćelija, njihova proliferacija. Bolesti matičnih ćelija, njihova imunologija i genetika. Genska terapija i matične ćelije.
kurs, dodan 20.12.2010
sažetak, dodan 17.10.2013
Urođeni poremećaji imunološkog sistema. Klasifikacija primarnih imunodeficijencija. Dugotrajna hipertermička reakcija. Upotreba zamjenske terapije i transplantacije koštane srži. Kontinuirana prevencija zaraznih bolesti.
A. Klinička slika. Makulopapulozni osip je tipičan na ušnim resicama, vratu, dlanovima, gornjem dijelu grudi i leđima. Na sluznici usne šupljine stvaraju se čirevi koji joj daju izgled kaldrme, ponekad se pojavljuje bijeli premaz nalik čipki. Groznica je tipična. U ranim fazama primjećuje se hiperbilirubinemija. Pancitopenija perzistira tokom čitave bolesti. U teškim slučajevima dolazi do obilne krvave dijareje. Pacijenti umiru od zatajenja jetre, dehidracije, metaboličkih poremećaja, sindroma malapsorpcije, gubitka krvi i pancitopenije. Bolest graft protiv domaćina razvija se u sljedećim slučajevima.
1. Za transfuziju neozračenih komponenti krvi u slučajevima imunodeficijencije, na primjer, kod malignih neoplazmi (posebno limfogranulomatoze), primarnih imunodeficijencija i pacijenata nakon transplantacije organa. HIV infekcija ne povećava rizik od bolesti transplantata protiv domaćina.
2. Kod transfuzije neozračenih komponenti krvi kompatibilnih sa HLA antigenima u pacijente sa normalnim imunitetom, bolest transplantata protiv domaćina retko se javlja. Međutim, opisani su slučajevi bolesti transplantata protiv domaćina nakon transfuzije krvi roditelja s HLA podudarnom krvi od njihove djece. Očigledno, u ovim slučajevima, bolest graft-versus-host dolazi zbog činjenice da su roditelji heterozigotni za jedan od HLA gena, a njihova djeca homozigotna.
3. Transplantacija unutrašnjih organa. Najčešće se bolest graft-versus-host javlja tokom transplantacije jetre, jer sadrži mnogo limfocita. Bolest graft-versus-host se obično javlja kada postoji visok stepen sličnosti između HLA antigena donora i primaoca. Bolest graft-versus-host retko se javlja kod transplantacije bubrega i srca.
4. Alogena transplantacija koštane srži. Bolest graft-versus-host je česta komplikacija alogene transplantacije koštane srži. Oštećenje unutrašnjih organa primaoca tokom razvoja reakcije slično je oštećenju transplantiranih organa prilikom njihovog odbacivanja. Da bi se spriječila reakcija, propisuju se ciklosporin, metotreksat i kortikosteroidi. Uprkos prevenciji, prevalencija blage bolesti transplantata protiv domaćina je oko 30-40%, a umjerene do teške bolesti je 10-20%. Bolest graft-versus-host tokom alogene transplantacije koštane srži rjeđe je praćena supresijom hematopoeze nego tokom transplantacije drugih organa.
B. Dijagnostika. Dijagnoza se zasniva na anamnezi i fizičkom pregledu. Biopsija kože, jetre, oralne sluznice i gastrointestinalnog trakta otkriva limfocitne infiltrate. U gastrointestinalnoj sluznici često se opaža obrazac apoptoze. Međutim, dijagnoza bolesti presatka protiv domaćina ne može se postaviti na osnovu podataka biopsije. Pregled koštane srži otkriva aplaziju (osim ako reakcija nije uzrokovana transplantacijom koštane srži). Ako je iz limfocitnog infiltrata moguće dobiti dovoljan broj limfocita za određivanje HLA antigena, otkriva se da su oni donorskog porijekla i slični limfocitima primaoca u HLA antigenima. Ovo potvrđuje dijagnozu.
B. Prevencija i liječenje. Faktori rizika uključuju hemoterapiju i terapiju zračenjem malignih novotvorina, primarne imunodeficijencije, prethodnu transplantaciju organa, transfuziju komponenti krvi od bliskih srodnika, intrauterinu transfuziju krvnih komponenti. U prisustvu faktora rizika, transfuzuju se samo ozračena crvena krvna zrnca (30 Gy) kako bi se spriječila bolest presatka protiv domaćina. Treba izbjegavati transfuziju komponenti krvi od braće i sestara imunokompromitovanim pacijentima. Ako se takva transfuzija ne može izbjeći, komponente krvi se zrače. Liječenje bolesti graft-versus-host je neefikasno; u većini slučajeva završava smrću: 84% pacijenata umire unutar prve 3 sedmice bolesti.
1. Antitimocitni i antilimfocitni imunoglobulini su neefikasni kod bolesti transplantata protiv domaćina uzrokovane transfuzijom komponenti krvi.
2. Prilikom sprovođenja imunosupresivne terapije za prevenciju bolesti transplantat protiv domaćina uzrokovane transplantacijom unutrašnjih organa, javljaju se sljedeće poteškoće.
A. Upotreba kortikosteroida, citostatika, antilimfocitnog imunoglobulina, muromonaba-CD3 za supresiju limfocita donatora u pozadini imunosupresije uzrokovane bolešću transplantat protiv domaćina povećava rizik od oportunističkih infekcija.
B. Slabljenje imunosupresije neophodne za odbacivanje donorskih limfocita može dovesti do odbacivanja presađenog organa.
3. Bolest graft-versus-host koja se javlja u prvih 100 dana nakon alogene transplantacije koštane srži liječi se visokim dozama kortikosteroida. Ako su neefikasni, propisuje se antitimocitni imunoglobulin ili muromonab-CD3. Hronična bolest transplantata protiv domaćina, koja se razvija ne ranije od 100 dana nakon transplantacije, liječi se kombinacijom kortikosteroida, azatioprina i ciklosporina. Vremenom, kako primalac razvije imunološku toleranciju na antigene donora, bolest transplantata protiv domaćina može spontano prestati. U nekim slučajevima može čak biti korisno. Prema tome, kod pacijenata sa leukemijom kod kojih se nakon alogenske transplantacije koštane srži razviju bolest graft-versus-host, relapsi su manji.